Edicin 1 G
sp.zn.sukls45820/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
EDICIN 0,5 g EDICIN 1 g
prášek pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
EDICIN 0,5 g
Jedna injekční lahvička obsahuje vancomycinum 500 mg (jako vancomycini hydrochloridum).
EDICIN 1g
Jedna injekční lahvička obsahuje vancomycinum 1000 mg (jako vancomycini
hydrochloridum).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro infuzní roztok.
Popis přípravku: bílý nebo téměř bílý lyofilizát.
Po rekonstituci vznikne čirý, bezbarvý až slabě žlutohnědý roztok prakticky prostý viditelných částic o pH přibližně 3.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Intravenózní infuze
Intravenózní podání roztoku vankomycinu je indikováno při léčbě těžkých, potenciálně život ohrožujících infekcích, které jsou vyvolány citlivými grampozitivními mikroorganismy a které nelze léčit jinými účinnými, méně toxickými antibiotiky, např. penicilinem nebo cefalosporiny.
Vankomycin je antibiotikum, vůči kterému jsou téměř všechny kmeny stafylokoků dosud citlivé; aby se minimalizovala možnost vzniku rezistence, je proto třeba jej rezervovat pro ty případy, u nichž existuje specifická indikace.
Vankomycin je jeden z léků volby při léčbě infekcí vyvolaných stafylokoky rezistentními na methicilin.
Stafylokokové infekce
Vankomycin je užitečný při léčbě těžkých stafylokokových infekcí u pacientů, kterým nelze podat peniciliny nebo cefalosporiny anebo kteří na tato antibiotika nereagovali, nebo kteří trpí infekcí stafylokoky rezistentními na jiná antibiotoka včetně methicilinu.
Účinnost vankomycinu byla dokumentována u infekcí vyvolaných stafylokoky, včetně:
- endokarditidy
- kostních infekcí (osteomyelitidy)
- pneumonie
- septikemie, sepse
- infekcí měkkých tkání.
Vankomycin byl úspěšně použit také jako profylaxe endokarditidy u vysoce rizikových pacientů při stomatologických a chirurgických výkonech.
Perorální podání
Protože se vankomycin z trávicího ústrojí neabsorbuje, může se vankomycin ve formě prášku pro infuzní roztok použít po rekonstituci perorálně (viz bod 6.6) k léčbě určitých střevních infekcí:
- pseudomembranózní kolitidy navozené antibiotiky (obvykle vyvolané Clostridium difficile)
- stafylokokové enterokolitidy.
Parenterální podávání vankomycinu samotné je v těchto indikacích neúčinné, může se však použít současně s perorální aplikací, pokud je to nutné.
Protože se vankomycin z trávicího ústrojí neabsorbuje, je po perorálním podání při systémových infekcích neúčinný.
Je nutno vzít v potaz lokální doporučení pro správné používání antibakteriálních látek.
4.2 Dávkování a způsob podání Způsob podání
Přípravek je určen pro intravenózní infuzi nebo pro perorální podání, nikoli pro intramuskulární podání.
Vankomycin se může podávat pouze pomalou intravenózní infuzí v koncentracích nepřesahujících 5 mg/ml (0,5 g rozpuštěno v nejméně 100 ml, nebo 1 g v nejméně 200 ml vhodného rozpouštědla) a rychlostí infuze nepřekračující 10 mg/min.
U některých pacientů vyžadujících omezený přívod tekutin je možné použít koncentraci 10 mg/ml (500 mg/50 ml nebo 1 g/100 ml). Použití vyšších koncentrací však může zvýšit riziko vzniku nežádoucích účinků (viz bod 4.8).
Dávkování je třeba upravit podle stavu renálních funkcí.
Použití prášku pro infuzní roztok k přípravě roztoku pro perorální podání (viz bod 6.6).
Intravenózní infuze
Pacienti s normální funkcí ledvin
Dospělí a dospívající starší než 12 let
Obvyklá intravenózní dávka je 0,5 g každých 6 hodin nebo 1 g každých 12 hodin (2 g denně). Maximální denní dávka je 2 g.
Trvání léčby závisí na závažnosti infekce a na klinické odpovědi pacienta. U většiny pacientů s infekcí, vyvolanou mikroorganismy citlivými na vankomycin, se zlepšení projeví do 48-72 hodin.
Při bakteriální endokarditidě je obecně přijatý postup podávat 0,5 g vankomycinu intravenózně každých 6 hodin po dobu 4 až 6 týdnů (minimálně 3 týdnů); podává se buď vankomycin samotný, nebo v kombinaci s jinými antibiotiky.
Starší pacienti
Vzhledem k ototoxicitě a nefrotoxicitě je třeba používat vankomycin opatrně u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo předchozími poruchami sluchu. Obzvlášť rizikoví jsou starší pacienti. Přirozené snížení glomerulární filtrace s postupujícím věkem může vést ke zvýšení koncentrací vankomycinu v séru, jestliže se dávka neupraví nebo dávkovací interval neprodlouží. Je třeba monitorovat hladiny léčivé látky v krvi a pravidelně provádět testy jaterních funkcí; dávky je nutno titrovat na základě hladin vankomycinu v séru (viz Dávkovací tabulka pro dospělé s poruchou funkce ledvin).
Starší pacienti jsou obzvlášť vnímaví k poruše sluchu a je třeba provádět pravidelné testy sluchových funkcí u pacientů starších než 60 let.
Je třeba vyhnout se simultánnímu nebo sukcesivnímu podávání jiných neurotoxických látek. Děti mladší než 12 let
Obvyklá intravenózní denní dávka je 40 mg/kg tělesné hmotnosti (většinou rozděleně do 4 jednotlivých dávek, tj. 10 mg/kg každých 6 hodin). Každou dávku je třeba podávat po dobu nejméně 60 minut.
Novorozenci (včetně předčasně narozených)
Doporučuje se podat úvodní dávku 15 mg/kg, pak udržovací dávkování 10 mg/kg každých 12 hodin v průběhu prvního týdne života a každých 8 hodin do věku jednoho měsíce.
Každou dávku je třeba podávat po dobu nejméně 60 minut.
U těchto pacientů je nutné pečlivě monitorovat koncentrace vankomycinu v plazmě.
U předčasně narozených dětí a někdy u starších pacientů může být nutné pro sníženou funkci ledvin provést i větší než očekávané snížení dávek.
Peroperační profylaxe
Dospělí dostanou 1 g vankomycinu intravenózně před chirurgickým výkonem (v průběhu indukce anestezie) a v závislosti na trvání a typu výkonu se dávka 1 g vankomycinu i.v. může podat za 8 hodin po chirurgickém výkonu.
Profylaxe endokarditidy
U pacientů alergických na penicilin se podá 1 g vankomycinu jednorázově 1 hodinu před chirurgickým výkonem v ústní dutině nebo horních dýchacích cestách. Před výkonem v oblasti střev nebo močových cest se podá 1 g vankomycinu v kombinaci s aminoglykosidem. Je-li to nutné, může se podání opakovat za 8 hodin po výkonu.
Dětem se podává intravenózně 20 mg vankomycinu/kg tělesné hmotnosti ve stejných časových odstupech jako dospělým.
Perorální podání
Obvyklé podávání pacientům podstupujícím léčbu pseudomembranózní kolitidy vyvolané Clostridium difficile jako následku použitých antibiotik se pohybuje mezi 0,5 g až 2 g vankomycinu denně, rozdělených do 3-4 jednotlivých dávek podávaných po dobu 7-10 dní.
Přípravek roztoku pro perorální užití: 0,5 g vankomycinu se rozpustí ve 30 ml nebo 1 g vankomycinu v 60 ml vody. Roztok se podá pacientovi k vypití anebo se může podat nasogastrickou sondou (viz bod 6.6).
Děti dostávají celkovou denní dávku 40 mg/kg, rozdělenou do 3-4 jednotlivých dávek v průběhu dne, a to po dobu 7-10 dní.
Celková denní dávka 2 g nemá být překročena.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin se dávkování vankomycinu musí upravit v závislosti na míře poruchy funkce ledvin, na závažnosti infekce, na citlivosti patogenu a koncentrací látky v séru, podle exkreční kapacity ledvin.
Navrhovaná úvodní dávka u pacientů s poruchou funkce ledvin má být vždy alespoň 15 mg/kg, následující dávky mají být určeny hlavně na základě renálních funkcí a koncentrací látky v séru.
Při prolongované léčbě se látka může kumulovat, a je třeba pravidelné monitorování hladin v séru.
Je třeba pravidelně monitorovat hladiny vankomycinu v séru.
Je třeba dodržovat tyto hodnoty: Cmax: 30-40 mg/l; Cmin: 5-10 mg/l; Css (průměrná hladina v krvi za rovnovážného stavu) 15 mg/l
Následující tabulku je možno použít pro většinu pacientů s poruchou funkce ledvin. Clearance kreatininu je možno určit anebo přibližně odhadnout. Celková denní dávka vankomycinu (v miligramech) je přibližně 15násobek glomerulární filtrace (v ml/min).
Dávkovací tabulka pro dospělé s poruchou funkce ledvin:
|
Clearance kreatininu (ml/s) |
Denní dávka vankomycinu (mg) |
|
1,67 |
1545 |
|
1,50 |
1390 |
|
1,33 |
1235 |
|
1,17 |
1080 |
|
1,00 |
925 |
|
0,83 |
770 |
|
0,67 |
620 |
|
0,50 |
465 |
|
0,33 |
310 |
|
0,17 |
155 |
Tabulku nelze použít pro anefrické pacienty. Tito pacienti musí dostat nárazovou dávku 15 mg/kg, aby se dosáhlo terapeutické koncentrace v séru rychle, a pak následující dávkování 1,9 mg/kg každé 24 hodiny.
Pro usnadnění aplikace dospělým pacientům se závažnou poruchou renálních funkcí se může namísto každodenní udržovací dávky podávat dávka 250 mg až 1000 mg v intervalech několika dní.
Při anurii byla doporučena dávka 1 g každých 7-10 dní.
Dávkování při hemodialýze
Látka se hemodialýzou významně neodstraňuje. Dávka 1 g vankomycinu každého sedmého dne udrží účinné hladiny v séru. Hladiny v séru je třeba monitorovat, aby nevznikla kumulace látky a následná toxicita. Poločas v séru se pohybuje mezi 120 až 216 hodinami.
U pacientů s peritoneální dialýzou byl popsán poločas vankomycinu přibližně 18 hodin. Aby se předešlo nežádoucímu snížení hladin v séru v průběhu peritoneální dialýzy, je možné přidat k dialyzátu dodatečně množství vankomycinu v koncentraci 25 pg/ml.
Jestliže se při hemodialýze používají polysulfonové membrány („high flux“ dialýza), poločas vankomycinu se zkracuje. U pacientů na pravidelné hemodialýze může být nutná dodatečná udržovací dávka.
Jestliže je známa pouze hodnota kreatininu v séru, dá se hodnota clearance kreatininu přibližně vypočítat použít tohoto vzorce:
Muži
Clkr = tělesná hmotnost v kg x (140 minus věk v rocích) 72 x koncentrace kreatininu v séru (v mg/100 ml)
Ženy
Clkr = 0,85 x hodnota uvedená pro muže
Hodnoty kreatininu v séru musí být stanoveny za stabilizovaných podmínek renálních funkcí. U dále uvedených skupin pacientů bývá přibližně vypočítaná hodnota často vyšší než skutečná clearance kreatininu: u pacientů se snižující se funkcí ledvin (např. při šoku, při těžkém srdečním selhání anebo oligurii), u obézních pacientů anebo pacientů s chorobami jater, s edémem nebo ascitem, u pacientů oslabených, podvyživených nebo nehybných. Kdykoli je to možné, má se clearance kreatininu stanovit přímo.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění
Rychlé podání ve formě bolusové injekce (tj. po dobu několika minut) může být spojeno s těžkou hypotenzí včetně šoku a vzácně i srdeční zástavy, příznaky podobnými účinku histaminu, makropapulózní nebo erytematózní vyrážkou („syndrom rudého muže“ nebo „syndrom červeného krku“). Vankomycin je třeba infundovat ve zředěném roztoku po dobu ne kratší než 60 min., aby se zamezilo reakcím spojenými s rychlou infuzí. Po přerušení infuze obvykle tyto reakce rychle pominou (viz body 4.2 a 4.8).
Z důvodu možné ototoxicity a nefrotoxicity je nutné při použití vankomycinu u pacientů s poruchou funkce ledvin postupovat opatrně a snížit dávku podle stupně renální poruchy. Riziko toxicity významně zvyšuje vysoká koncentrace v krvi a dlouhodobá léčba. Je nutné pravidelně sledovat hladinu v krvi a provádět testy renálních funkcí.
Vankomycin se rovněž nemá používat u pacientů, u nichž dříve došlo ke ztrátě sluchu. V případě použití u těchto pacientů je třeba dávku regulovat, je-li to možné, na základě pravidelného měření hladiny léčiva v krvi. Ztrátě sluchu může předcházet tinitus.
U starších osob je riziko poškození sluchu vyšší. Zkušenost s jinými antibiotiky ukazuje, že se ztráta sluchu může zhoršovat i po ukončení léčby.
Pediatrická populace
U nedonošených dětí a kojenců je vhodné ověřovat požadovanou koncentraci vankomycinu v séru. Současné podávání vankomycinu a anestetik bylo u dětí provázeno erytémem a návaly podobnými reakcím na histamin.
Starší pacienti
Pokud není dávka upravena, (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání), přirozené snížení glomerulární filtrace související s postupujícím věkem může vést ke zvýšeným koncentracím vankomycinu v séru.
Bezpečnostní opatření
Při dlouhodobém podávání vankomycinu je indikováno pravidelné sledování hladin v krvi, a to zvláště u pacientů s renální dysfunkcí nebo poškozením sluchu a také při souběžném podávání nefrotoxických a ototoxických látek.
Dávky je nutné titrovat na základě hladin v séru. Je třeba pravidelně sledovat hladiny v krvi a provádět testy renálních funkcí.
U pacientů s hraniční renální funkcí a osob starších 60 let je třeba provádět sériové testy sluchových funkcí a hladiny vankomycinu v krvi. U všech pacientů léčených vankomycinem je třeba pravidelně provádět hematologické kontroly, rozbory moči a kontroly jaterních a renálních funkcí.
Vankomycin výrazně dráždí tkáně a při intramuskulárním podání způsobuje nekrózy místa vpichu. Proto je nutné jej podávat intravenózní infuzí. U mnoha pacientů, kterým je podáván vankomycin, se vyskytuje tromboflebitida a bolest v místě vpichu, někdy i v závažné podobě. Četnost výskytu a závažnost tromboflebitidy lze minimalizovat pomalým podáváním léčiva ve zředěném roztoku (2,5 až 5,0 g/l) a střídáním míst infuze.
Dlouhodobé používání vankomycinu může vést k přerůstání necitlivých organizmů. Pacienta je třeba pečlivě sledovat. Dojde-li během léčby k superinfekci, je nutné provést odpovídající opatření. Ve vzácných případech byla hlášena pseudomembranózní kolitida způsobená C. difficile, která postihuje pacienty léčené intravenózním vankomycinem.
Byly hlášeny případy zkřížené hypersenzitivity. Proto je vankomycin nutné podávat velmi obezřetně u pacientů se známou hypersenzitivitou na teikoplanin.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné podávání vankomycinu a anestetik bylo provázeno erytémem, návaly podobnými reakcím na histamin a anafylaktoidními reakcemi.
Bylo hlášeno, že četnost reakcí souvisejících s infuzí se zvyšuje při současném podávání anestetik. Účinky související s infuzí lze minimalizovat podáním vankomycinu v podobě 60minutové infuze před anestetickou indukcí.
Je-li indikováno souběžné či následné systémové nebo lokální podání jiných potenciálně ototoxických, neurotoxických či nefrotoxických látek, jako jsou amfotericin B, aminoglykosidy, bacitracin, polymyxin B, kolistin, viomycin nebo cisplatina, je třeba pacienta pečlivě sledovat.
Při současném podání vankomycinu a neuromuskulárních blokátorů se zvyšuje riziko neuromuskulární blokace.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Dosud nejsou k dispozici dostatečné zkušenosti s podáváním vankomycinu během těhotenství u žen. Reprodukční toxikologické studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na vývoj embrya, plodu nebo těhotenství (viz bod 5.3).
Vankomycin však prostupuje placentou a nelze vyloučit potenciální riziko embryonální nebo novorozenecké ototoxicity a nefrotoxicity. Vankomycin by se proto měl v těhotenství podávat pouze v případě nutnosti a po důkladném zvážení rizik.
Kojení
Vankomycin j e vylučován do lidského mateřského mléka, a u kojících matek by se proto měl používat pouze v případě, že pacientka nereaguje na jiná antibiotika. Kojícím matkám podávejte vankomycin velmi opatrně s ohledem na možné nežádoucí reakce u dětí (narušení střevní flory s průjmy, kolonizace kvasinkovými houbami a možná senzibilizace).
Vzhledem k významu tohoto léku pro kojící matku je vhodné uvažovat o ukončení kojení.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Vankomycin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky řazeny od nejzávažnějšího k méně závažným.
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou definovány v souladu s klasifikací MedDRA:
Velmi časté (> 1/10)
Časté (> 1/100 až < 1/10)
Méně časté (> 1/1.000 až < 1/100)
Vzácné (>1/10.000 až < 1/1.000)
Velmi vzácné (< 1/10.000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Intravenózní infuze
Nejčastější nežádoucí účinky jsou flebitida a pseudoalergické reakce související s příliš rychlou intravenózní infuzí vankomycinu.
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: trombocytopenie, neutropenie, agranulocytóza, eozinofilie
Poruchy imunitního systému
Vzácné: anafylaktické reakce, hypersenzitivní reakce
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: dočasná či trvalá ztráta sluchu
Vzácné: tinitus, závratě
Srdeční poruchy
Velmi vzácné: srdeční zástava
Cévní poruchy
Časté: pokles krevního tlaku
Vzácné: vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: dušnost, stridor
Gastrointestinální poruchy Vzácné: nauzea
Velmi vzácné: pseudomembranózní kolitida Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: vyrážka a mukozitida, svědění, kopřivka
Velmi vzácné: exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom, lineární IgA bulózní dermatitida
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: renální insuficience projevující se primárně zvýšenou hladinou kreatininu v
séru
Vzácné: intersticiální nefritida, akutní selhání ledvin
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: flebitida, zarudnutí horní části těla a obličeje
Vzácné: léková horečka, třesavka, bolest hrudního a zádového svalstva
Příhody související s infuzí
Během nebo krátce po rychlé infuzi se mohou vyskytnout anafylaktické reakce, například hypotenze, dušnost, kopřivka nebo svědění. Může dojít k zčervenání kůže horní části těla (syndrom červeného muže) a mohou se objevit bolesti a křeče hrudních nebo zádových svalů. Reakce ustoupí po ukončení podávání léku, obvykle do 20 minut až 2 hodin. Infuzi vankomycinu je nutné provádět pomalu (déle než 60 minut - viz bod 4.4).
Ototoxicita může být reverzibilní nebo trvalá a byla hlášena zejména u pacientů, kterým byla podána nadměrná dávka, u pacientů s nedoslýchavostí v anamnéze a při současné léčbě jinými ototoxickými léky, jako jsou např. aminoglykosidy.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Doporučuje se podpůrná péče s udržováním glomerulární filtrace. Vankomycin se z krve špatně odstraňuje pomocí hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy. Hemoperfuze s použitím pryskyřice Amberlit XAD-4 má podle hlášení limitovaný přínos.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: glykopeptidová antibiotika,
ATC kód: J01XA01.
Mechanismus účinku
Vankomycin je glykopeptidové antibiotikum. Inhibicí biosyntézy buněčné stěny působí vankomycin na množící se mikroby baktericidně.
Mimoto porušuje permeabilitu buněčné membrány bakterií a zasahuje rušivě do syntézy RNA.
Mechanismus(y) rezistence
Neexistuje zkřížená rezistence mezi vankomycinem a jinými antibiotiky, s výjimkou zkřížené rezistence s ostatními glykopeptidovými antiobiotiky, jako např. s teikoplaninem. Vankomycin má úzké spektrum účinku. Za citlivé lze považovat zejména grampozitivní aerobní a anaerobní patogeny s výjimkou Bacteoides. Vývoj sekundární rezistence v průběhu terapie je vzácný.
V některých zemích lze pozorovat zvýšený počet případů rezistence zejména u enterokoků; obzvlášť alarmující jsou multirezistentní kmeny Enterococcus faecium.
Dnes je vankomycin lékem volby při léčbě methicilin-rezistentních stafylokokových infekcí. Methicilin nepůsobí na gramnegativní bakterie, na mykobakterie nebo houby.
Synergismus
Kombinace vankomycinu s aminoglykosidovými antibiotiky má synergický účinek proti četným kmenům Staphylococcus aureus, neenterokokových D-streptokoků, enterokoků a streptokoků skupiny Viridans. Kombinace vankomycinu s cefalosporiny má synergický účinek proti některým oxacilin-rezistentním kmenům Staphylococcus epidermidis, a kombinace vankomycinu s rifampicinem působí synergicky proti některým kmenům Staphylococcus aureus. Protože kombinace vankomycinu s cefalosporinem při působení proti některým kmenům Staphylococcus epidermidis a kombinace vankomycinu s rifampicinem při působení proti některým kmenům Staphylococcus aureus se může i antagonizovat, je vhodné předem synergismus otestovat.
Je třeba odebrat bakteriální vzorky pro kultivaci, aby se izolovaly a identifikovaly vyvolávající patogeny a aby se určila jejich citlivost na vankomycin.
Zjištění citlivosti Testovací disky:
Je třeba použít vankomycinové testovací disky s 30 pg. Pro interpretaci se jako ukazatele používají tyto hodnoty průměrů inhibiční zóny:
Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vankomycinu
|
Mikroorganismy |
MIC (mg/1) |
|
Staphylococcus aureus (methicilin-senzitivní) MSSA |
0,25 - 2,0 |
|
Staphylococcus aureus (methicilin-rezistentní) MRSA |
0,4 - 2,0 |
|
Koaguláza-negativní stafylokoky |
0,39 - 3,12 |
|
Streptococcus pyogenes |
0,25 - 0,5 |
|
Streptococcus pneumoniae |
0,25 - 1,0 |
|
Viridans streptokoky |
0,06 - 8,0 |
|
Enterococcus faecalis |
0,2 - 6,25 |
|
Clostridium difficile |
1,0 - 8,0 |
|
Clostridium perfringens |
0,39 - 1,6 |
|
Clostridium sp. |
0,195 - 5,0 |
|
Listeria monocytogenes |
0,625 - 5,0 |
|
Corynebacterium jeikeium |
0,2 - 6,25 |
Kritické hodnoty citlivosti:
Nejméně čtyři evropské instituce vypracovaly směrnice pro testování citlivosti a pro vyjádření kritických hodnot. Protože nejčastěji používané údaje jsou údaje CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute), uvádí další tabulka právě tyto kritické hodnoty.
Kritické hodnoty koncentrací vankomycinu podle doporučení CLSI
|
Patogen |
Krii |
tické koncentrace v pg/ml | |
|
Stafylokoky s výjimkou koaguláza-negativních |
2 |
4 - 8 |
16 |
|
Stafylokoky koaguláza-negativní |
4 |
8 - 16 |
32 |
|
Streptokoky včetně pneumokoka |
1 |
- |
- |
|
Enterokoky |
4 |
8 - 16 |
32 |
|
Lactobacillus spp. |
4 |
8 - 16 |
32 |
|
Corynebacterium spp. |
4 |
- |
- |
|
Bacillus spp (nikoli B. Anthracis) |
4 |
- |
- |
|
Abiotrophia spp a Granulicatella spp. (variantní streptokoky) |
1 | ||
ANAEROBY
Rozsahy hodnot dosud nebyly určeny, ale protože vankomycin působí na četné grampozitivní anaeroby, doporučuje se použít kritické hodnoty pro stafylokoky
Dnes je vankomycin lékem volby pro léčbu methicilin-rezistentních stafylokokových infekcí.
Vždy nebo většinou jsou rezistentní tyto mikroorganismy:
Téměř všechny gramnegativní bakterie (např. Enterobacteriaceae), Mycobacteria, Bacteroides a houby.
V některých zemích lze pozorovat zvýšený počet případů rezistence, zejména u Enterococcus faecium; multirezistentní kmeny Enterococcus faecium jsou obzvlášť alarmující.
Může se vyskytnout zkřížená rezistence s teikoplaninem.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Distribuce: Po intravenózním podání se vankomycin distribuuje téměř do všech tkání a difunduje do pleurální, perikardiální, ascitické a synoviální tekutiny, stejně jako do srdečního svalu a srdečních chlopní. Dosahuje zde srovnatelných koncentrací jako v krevní plazmě. Údaje o koncentracích v kosti (ve spongióze, v kompaktě) jsou velmi rozdílné. Zdánlivý distribuční objem za vyrovnaného stavu je určen jako 0,43 (až 0,9) l/kg. Při nezánětlivých meningách prostupuje vankomycin hematoencefalickou bariérou jen v nepatrné míře.Vankomycin se váže na plazmatické bílkoviny z 30 až 55 % i více.
Eliminace: Vankomycin se metabolizuje jen v malé míře. Po parenterálním podání se vylučuje téměř kompletně jako mikrobiologicky aktivní látka (přibližně 75 - 90 % během 24 hodin), a to glomerulární filtrací ledvinami. Biliární exkrece je nevýznamná (méně než 5 % podané dávky).
U pacientů s normální funkcí ledvin je poločas v séru zhruba 4 - 6 (5 - 11) hodin, u dětí 2,2 - 3 hodiny. Při poruše renálních funkcí se poločas vankomycinu může značně prodloužit (až na 7,5 dne). V takových případech je vzhledem k ototoxicitě vankomycinu indikováno monitorování plazmatických koncentrací.
Průměrné plazmatické koncentrace po i.v. infuzi 1 g vankomycinu po dobu 60 minut byly kolem 63 mg/l ke konci infuze, zhruba 23 mg/l za 2 hodiny a asi 8 mg/l po 11 hodinách.
Ve studii autorů Boeckh, Lode a kol. (Anti-microb. Agents Chemother. 32 (1998): 92-95), průměrné koncentrace v plazmě po i.v. infuzi 0,5 g vankomycinu po dobu 60 minut byly zhruba 32 mg/l ke konci infuze, zhruba 13 mg/l za 1 hodinu a zhruba 5,7 mg/l po 4 hodinách.
Plazmatická clearance vankomycinu úzce koreluje s glomerulární filtrací.
Celková systémová clearance a renální clearance vankomycinu mohou být u starších pacientů sníženy.
Jak ukazují studie u anefrických pacientů, metabolická clearance se zdá být velmi malá.
U člověka dosud nebyly identifikovány žádné metabolity vankomycinu.
Podává-li se vankomycin v průběhu peritoneální dialýzy intraperitoneálně, vstoupí do systémové cirkulace v průběhu 6 hodin cca 60 % podaného množství. Po i.p. aplikaci vankomycinu v dávce 30 mg/kg tělesné hmotnosti je dosaženo sérových hladin přibližně 10 mg/l.
Po perorálním podání se vysoce polární vankomycin prakticky neabsorbuje. Po perorální aplikaci se objeví v aktivní formě ve stolici, a představuje proto vhodné chemoterapeutikum při pseudomembranózní kolitidě a při stafylokokové kolitidě.
Po opakovaném perorálním podání vankomycinu u pacientů s pseudomembranózní enterokolitidou se příležitostně mohou objevit měřitelné hladiny vankomycinu v séru. Vankomycin dobře proniká placentou a přestupuje do pupečníkové krve.
Za 2 hodiny po intravenózním podání 50 mg/kg tělesné hmotnosti březím králičím samicím třináctého dne březosti byly koncentrace vankomycinu 20 jednotek/ml v plazmě matky, 3,7 jednotek/ml ve fetální plazmě a 12,5 jednotek/ml v amniové tekutině.
V mléce kojících koček byla koncentrace vankomycinu po i.m. podání jedna třetina a dvě třetiny koncentrací v mateřském séru.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita
LD50 byla (v mg/kg tělesné hmotnosti):
|
i.v. |
i.p. |
s.c. | |
|
Myš |
489 |
1734 |
> 5000 |
|
Potkan |
319 |
2218 |
/ |
|
Pes |
100 |
/ |
/ |
|
Morče |
/ |
737 |
/ |
Potkani a myši umírali po letálních dávkách bezprostředně po podání s příznaky toxického ovlivnění centrálního nervového systému, psi umírali na selhání ledvin o několik dní později.
Toxicita po opakovaných dávkách
U potkanů, kteří dostávali denně po 35 dní opakované perorální dávky od 375 do 3000 mg/kg tělesné hmotnosti, byla po dávkách od 1500 mg/kg tělesné hmotnosti pozorována lymfocytopenie a od dávek 750 mg/kg tělesné hmotnosti snížená hmotnost sleziny a thymu ve srovnání s kontrolní skupinou. Ve všech skupinách, kterým byl podáván vankomycin, se objevilo snížení hladin celkových proteinů, glukosy a cholesterolu v séru a histologicky zjistitelné poruchy epitelu sliznice slepého střeva. Intravenózní dávky 25 mg/kg tělesné hmotnosti u psů a 50 mg/kg u opic i i.m. podání 50 mg/kg tělesné hmotnosti u koček vyvolalo jen lokální reakce v místě injekce.
Vyšší dávky od 50 mg/kg tělesné hmotnosti i.v. u psů a 350 mg/kg tělesné hmotnosti i.p. u potkanů se ukázaly být nefrotoxické.
Mutagenní a kancerogenní potenciál
Vankomycin byl pouze v omezené míře testován na mutagenní účinky. Dosavadní testy měly negativní výsledky.
Dlouhodobé studie u zvířat o kancerogenním potenciálu nejsou k dispozici.
Reprodukční toxicita
Ve studiích teratogenity dostávali potkani až 200 mg/kg tělesné hmotnosti a králíci až 120 mg/kg tělesné hmotnosti. Teratogenní účinky nebyly zjištěny.
Studie na zvířatech o použití vankomycinu v průběhu perinatálního a postnatálního období a studie z hlediska účinků na fertilitu nejsou k dispozici.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.
6.1 Seznam pomocných látek
Žádné.
6.2 Inkompatibility
Roztoky vankomycinu mají nízké pH. To může způsobit chemickou nebo fyzikální nestabilitu po smísení s jinými látkami. Proto je třeba každý roztok k parenterálnímu použití před použitím vizuálně zkontrolovat na přítomnost sraženin a na diskoloraci.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky a s jinými roztoky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Kombinovaná terapie
Při kombinované terapii vankomycinem spolu s jinými antibiotiky/chemoterapeutiky je třeba jednotlivá léčiva aplikovat odděleně.
6.3 Doba použitelnosti
Prášek pro injekční roztok: 2 roky
Rekonstituovaný koncentrát:
Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění vodou na injekci byla doložena na dobu 24 hodin při teplotě do 25 °C a na 96 hodin při 2 °C - 8 °C.
Dále naředěné roztoky:
Pro roztoky k infuzi, které jsou naředěny na koncentraci 5 mg/ml pomocí 5% roztoku glukosy nebo 0,9% fyziologického roztoku, byla chemická a fyzikální stabilita prokázána po dobu 14 dní v chladničce (2 °C - 8 °C) nebo po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C.
Pro roztoky k infuzi, které jsou naředěny na koncentraci 5 mg/ml pomocí 5% roztoku glukosy + 0,9% fyziologického roztoku, byla chemická a fyzikální stabilita prokázána po dobu 96 hodin v chladničce (2 °C -8 °C) nebo po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Prášek pro infuzní roztok:
Uchovávejte v teplotě do 25 °C.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodech 6.3 a 6.6.
6.5 Druh obalu a obsah balení
EDICIN 0,5 g: 15 ml zapertlovaná injekční lahvička z bezbarvého skla, hliníkový kryt, krabička.
EDICIN 1 g: 25 ml zapertlovaná injekční lahvička z bezbarvého skla, hliníkový kryt, krabička.
Velikost balení: 1 lahvička, 10 lahviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před podáním se přípravek musí rekonstituovat a výsledný koncentrát je potom třeba dále naředit.
Příprava rekonstituovaného roztoku
Rozpusťte EDICIN 0,5 g, prášek pro infuzní roztok, v 10 ml sterilní vody pro injekci anebo EDICIN 1 g, prášek pro infuzní roztok ve 20 ml sterilní vody pro injekci.
Jeden ml takto připraveného rekonstituovaného koncentrátu obsahuje 50 mg vankomycinu.
Vzhled rekonstituovaného koncentrátu
Roztok je po rekonstituci čirý, bezbarvý až slabě žlutohnědý, prakticky prostý viditelných částic. Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.
Příprava konečného naředěného roztoku pro infuzi
Rekonstituovaný koncentrát obsahující 50 mg/ml vankomycinu je třeba dále naředit.
Vhodné roztoky pro naředění jsou:
5% roztok glukosy na injekci,
0,9% chlorid sodný na injekci nebo
5% glukosa pro injekci s 0,9% chloridem sodným na injekci.
Intermitentní infuze:
Rekonstituovaný koncentrát obsahující 0,5 g vankomycinu v 10 ml (50 mg/ml) se musí dále naředit použitím nejméně 100 ml ředicího roztoku (na koncentraci vankomycinu 5 mg/ml). Rekonstituovaný koncentrát obsahující 1 g vankomycinu ve 20 ml (50 mg/ml) se musí dále naředit použitím nejméně 200 ml ředicího roztoku (na koncentraci vankomycinu 5 mg/ml). Koncentrace vankomycinu v infuzním roztoku nesmí přesáhnout 5 mg/ml.
Požadovaná dávka se aplikuje pomalu intravenózně rychlostí nepřesahující 10 mg/min, po dobu nejméně 60 minut anebo i déle.
Kontinuální infuze:
Má být použita pouze tehdy, jestliže terapie intermitentní infuzí není možná. Nařeďte 1 až 2 g rekonstituovaného vankomycinu v dostatečném množství některého z uvedených vhodných ředicích roztoků a podávejte ve formě kapénkové infuze tak, aby pacient předepsanou denní dávku dostal v průběhu 24 hodin.
Vzhled naředěného roztoku
Roztok je po naředění čirý, bezbarvý, prakticky prostý viditelných částic.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.
Před aplikací je třeba rekonstituovaný i naředěný roztok vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice nebo nemá pozměněnou barvu. Použít se smí pouze čirý, bezbarvý roztok, prostý viditelných částic.
Příprava a stabilita perorálního roztoku
Obsah lahvičky se může rovněž použít pro přípravu perorálního roztoku.
Obsah lahvičky s obsahem 0,5 g se může rozpustit ve 30 ml, obsah lahvičky s 1 g se může rozpustit v 60 ml vody, výsledná koncentrace je 16,67 mg/ml. Tato celodenní množství se mohou dát pacientovi rozděleně v několika (3-4) dávkách buď vypít, anebo se mu podají nasogastrickou sondou. K roztoku se mohou přidat běžné sirupy pro zlepšení chuti.
Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění byla doložena na dobu 24 hodin při teplotě do 25 °C a na 96 hodin při 2 °C - 8 °C.
Likvidace
Injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý přípravek se musí zlikvidovat.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, Slovinsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Edicin 0,5 g: 15/165/97-C Edicin 1 g: 15/164/97-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. 02. 1997
Datum posledního prodloužení registrace: 15. 10. 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
20.5.2015
15/15