Dorzolamide/Timolol Warren 20 Mg/Ml + 5 Mg/Ml Oční Kapky

Sp. zn. sukls56221/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dorzolamide/Timolol Warren 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje dorzolamidum 20 mg (jako dorzolamidi hydrochloridum) a timololum 5 mg (jako timololi maleas).

Jedna kapka (přibližně 0,03 ml) obsahuje dorzolamidum 0,58 mg a timololum 0,15 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: benzalkonium-chlorid 0,075 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok

Čirý, bezbarvý až téměř bezbarvý, mírně viskózní roztok bez viditelných částic, s hodnotou pH v rozmezí 5,5 až 5,8 a osmolaritou 242 až 323 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dorzolamide/Timolol Warren 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok je indikován k léčbě zvýšeného nitroočního tlaku (NOT) u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem nebo s pseudoexfoliačním glaukomem, pokud je monoterapie lokálním betablokátorem nedostatečná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna kapka přípravku Dorzolamide/Timolol Warren do (spojivkového vaku) postiženého oka (postižených očí) dvakrát denně.

Pokud se používá další lokální oční přípravek, je nutno aplikovat přípravek Dorzolamide/Timolol Warren a další přípravek v odstupu minimálně 10 minut.

Pacienti mají být poučeni, aby si umyli ruce před použitím přípravku a aby zabránili kontaktu hrotu kapátka s okem nebo okolními tkáněmi.

Pacienti mají být rovněž poučeni o tom, že oční roztoky mohou být při nesprávném zacházení kontaminovány běžnými bakteriemi, o kterých je známo, že způsobují oční infekce. Důsledkem použití znečištěných roztoků může být závažné poškození očí s následnou ztrátou zraku.

Pacienty je nutno poučit o správné manipulaci s lahvičkami přípravku Dorzolamide/Timolol Warren.

Způsob podání

1. Před prvním použitím nesmí mít lahvička porušený uzávěr garantující neporušenost obalu. Mezera mezi lahvičkou a víčkem je normální pro neotevřené lahvičky.

2. Sundejte víčko z lahvičky.

3. Zakloňte hlavu dozadu. Stáhněte víčko dolů, aby se mezi očním víčkem a okem vytvořila kapsa.

4. Otočte lahvičku dnem vzhůru a stiskněte, aby se do oka uvolnila jedna kapka. NEDOTÝKEJTE SE HROTEM KAPÁTKA OKA, ANI OČNÍHO VÍČKA.

5. Je-li to nutné, opakujte kroky 3 a 4 i u druhého oka.

6. Ihned po použití nasaďte víčko zpět na lahvičku.

Pediatrická populace

Účinnost přípravku Dorzolamide/Timolol Warren u dětí nebyla stanovena.

Bezpečnost přípravku Dorzolamide/Timolol Warren u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. (Informace o bezpečnosti u pediatrických pacientů ve věku > 2 a < 6 let viz bod 5.1).

4.3 Kontraindikace

Přípravek Dorzolamide/Timolol Warren je kontraindikován u pacientů s:

• reaktivním onemocněním dýchacích cest včetně astma bronchiale nebo astma bronchiale v anamnéze nebo s těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci,

• sinusovou bradykardií, sick sinus syndromem, sinoatrialní blokádou, AV blokem 2. nebo 3. stupně nekontrolovaným kardiostimulátorem, klinicky zjevným srdečním selháním, kardiogenním šokem,

• těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) nebo s hyperchloremickou acidózou,

• hypersenzitivitou na jednu nebo obě léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Výše uvedené kontraindikace vycházejí z jednotlivých složek a nejsou unikátní pro tuto kombinaci.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Reakce kardiovaskulárního systému/dýchacích cest

Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, i timolol je absorbován systémově. Vzhledem k beta-adrenergnímu účinku timololu se mohou vyskytnout stejné typy kardiovaskulárních, plicních a dalších nežádoucích účinků jako u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků po topickém podání do oka je nižší než u systémového podání. Opatření ke snížení systémové absorpce - viz bod 4.2.

Srdeční poruchy

U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. onemocnění koronárních tepen, Prinzmetalova angina a srdeční selhání) a hypotenzí se má kriticky posoudit nutnost léčby očními betablokátory a má být zvážena terapie jinou léčivou látkou. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním mají být sledovány projevy zhoršení onemocnění a výskyt nežádoucích účinků.

Pacientům se srdečním blokem prvního stupně se betablokátory vzhledem k negativnímu účinku na rychlost vedení vzruchu mají podávat vždy s opatrností.

Cévní poruchy

Pacienti s těžkými poruchami/onemocněními periferního oběhu (např. těžká forma Raynaudovy nemoci anebo Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností.

Respirační poruchy

U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí způsobeného bronchospasmem.

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být přípravek Dorzolamide/Timolol Warren používán s opatrností a pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží možná rizika.

Porucha funkce jater

Tento léčivý přípravek nebyl u pacientů s poruchou funkce jater hodnocen, a proto musí být u takových pacientů používán s opatrností.

Imunita a hypersenzitivita

Podobně jako u jiných topicky podávaných očních přípravků může u tohoto léčivého přípravku docházet k systémovému vstřebávání. Dorzolamid obsahuje sulfonamidovou skupinu, která se také objevuje v sulfonamidech. Proto se mohou při lokálním použití vyskytnout stejné typy nežádoucích reakcí jako při systémovém podání sulfonamidů, včetně závažných reakcí, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Pokud se objeví známky závažných reakcí nebo hypersenzitivity, je nutno používání přípravku přerušit.

Při aplikaci tohoto léčivého přípravku se vyskytly lokální nežádoucí účinky postihující oči, které se podobaly účinkům uváděným po použití očních kapek obsahujících dorzolamid-hydrochlorid. Jestliže se takové reakce objeví, je nutno zvážit vysazení tohoto léčivého přípravku.

Pacienti s atopií nebo závažnými anafylaktickými reakcemi na různé alergeny v anamnéze mohou být během používání betablokátorů reaktivnější na opakované vystavení působení těchto alergenů a nemusí odpovídat na běžné dávky adrenalinu používané při léčbě anafylaktických reakcí.

Souběžná léčba

Vliv na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou betablokádu mohou být zesíleny v případě, že se timolol podá pacientům, kteří již užívají systémové betablokátory. Klinická odpověď u těchto pacientů má být důkladně sledována. Používání dvou topických betablokátorů současně se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Podávání dorzolamidu a perorálních inhibitorů karboanhydrázy se nedoporučuje.

Vysazení léčby

Pokud je nutné přerušit léčbu lokálně podávaným timololem u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, je třeba léčbu ukončovat postupně.

Další účinky betablokátorů

Hypoglykemie/diabetes mellitus

Pacientům se spontánní hypoglykemií nebo pacientům s labilním diabetem mají být podávány oční betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat známky a příznaky akutní hypoglykemie.

Betablokátory mohou rovněž maskovat příznaky hypertyreózy. Náhlé vysazení léčby betablokátory může vést ke zhoršení příznaků.

Korneální poruchy

Oční betablokátory mohou vyvolat syndrom suchých očí. Pacienti s onemocněním rohovky mají být léčeni s opatrností.

Chirurgická anestezie

Oční betablokátory mohou blokovat systémový účinek beta agonistů (např. adrenalinu). Anesteziolog má být informován, pokud pacient používá timolol.

Léčba betablokátory může zhoršit příznaky onemocnění myasthenia gravis.

Další účinky inhibice karboanhydrázy

Léčba perorálními inhibitory karboanhydrázy byla dávána do souvislosti s urolitiázou v důsledku poruchy acidobazické rovnováhy, zvláště u pacientů s ledvinovými kameny v anamnéze. Přestože při používání kombinace dorzolamidu/timololu nebyly pozorovány žádné poruchy acidobazické rovnováhy, občas byla hlášena urolitiáza. Protože přípravek Dorzolamide/Timolol Warren obsahuje lokální inhibitor karboanhydrázy, který se vstřebává systémově, může u pacientů s ledvinovými kameny v anamnéze při používání tohoto léčivého přípravku existovat nebezpečí rozvoje urolitiázy.

Další

Péče o pacienty s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem vyžaduje kromě použití očních hypotenziv i léčebné zásahy. Tento léčivý přípravek nebyl u pacientů s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem hodnocen.

U pacientů s již přítomnými chronickými vadami rohovky a/nebo s nitroočními operacemi v anamnéze byly při používání dorzolamidu popsány otoky rohovky a ireverzibilní dekompenzace rohovky. U pacientů s nízkým počtem endoteliálních buněk je ke vzniku edému rohovky zvýšený potenciál. Při předepisování přípravku Dorzolamide/Timolol Warren těmto skupinám pacientů je nutno přijmout bezpečnostní opatření.

Bylo hlášeno odchlípení cévnatky po filtračním zákroku při současném podání léků potlačujících tvorbu komorové tekutiny (např. timolol, acetazolamid).

Podobně jako při použití jiných antiglaukomatik byla u některých pacientů po delší léčbě uváděna snížená reakce na oční timolol-maleinát. V klinických studiích sledujících 164 pacientů po dobu minimálně tří let však nebyly po počáteční stabilizaci zjištěny žádné statisticky významné rozdíly v průměrném nitroočním tlaku.

Používání kontaktních čoček

Tento léčivý přípravek obsahuje jako konzervační látka benzalkonium-chlorid, který může způsobit podráždění oka. Kontaktní čočky je třeba před aplikací kapek vyjmout a znovu se mohou nasadit až 15 minut po použití přípravku. Je známo, že benzalkonium-chlorid zbarvuje měkké kontaktní čočky.

Pediatrická populace Viz bod 5.1

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné specifické klinické studie s kombinací dorzolamidu/timololu zaměřené na lékové interakce nebyly provedeny.

V klinických studiích se kombinace dorzolamidu/timololu bez prokázání nežádoucích interakcí používala společně s následujícími systémově podanými přípravky: ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů, diuretika, nesteroidní protizánětlivé přípravky včetně kyseliny acetylsalicylové a hormony (např. estrogen, insulin, levothyroxin).

Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo k výrazné bradykardii v případě současného podávání očních betablokátorů a perorálních blokátorů kalciových kanálů, látek vyvolávajících depleci katecholaminů, betablokátorů, antiarytmik (včetně amiodaronu), digitalisových glykosidů, parasympatomimetik, guanethidinu, narkotik a inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO).

Byla hlášena zesílená betablokáda (tj. snížená tepová frekvence, deprese myokardu) při současné léčbě CYP2D6 inhibitory (tj. chinidinem, fluoxetinem, paroxetinem) a timololem.

I když má kombinace dorzolamidu/timololu malý nebo nulový účinek na velikost zornice, příležitostně byly hlášeny případy mydriázy, když byly oční betablokátory používány spolu s adrenalinem (epinefrinem).

Betablokátory mohou zvýšit hypoglykemický účinek antidiabetik.

Perorálně podávané beta-adrenergní blokátory mohou zesílit „rebound“ hypertenzi, která může následovat po vysazení klonidinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Dorzolamide/Timolol Warren se během těhotenství nemá používat.

Dorzolamid

Klinické údaje o podávání během těhotenství nejsou k dispozici. U králíků vyvolal dorzolamid v dávkách toxických pro matku teratogenní účinek (viz bod 5.3).

Timolol

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání timololu těhotným ženám. Timolol nemá být podávána v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.

Epidemiologické studie s perorálně podávanými betablokátory neprokázaly malformativní účinky, ale bylo pozorováno riziko zpomalení intrauterinního růstu v případě perorálního podání betablokátorů. Navíc známky a příznaky systémové blokády (tj. bradykardie, hypotenze, respirační tíseň, hypoglykemie) byly pozorovány u novorozenců, když byly betablokátory podávány matce až do doby porodu. Pokud je timolol podáván matce až do doby porodu, novorozenci mají být prvních dnů po narození pečlivě monitorováni.

Kojení

Není známo, zda se dorzolamid vylučuje do mateřského mléka. U laktujících samic potkanů, jimž byl podán dorzolamid, byl pozorován zpomalený přírůstek tělesné hmotnosti mláďat. Betablokátory se vylučují do mateřského mléka. Avšak při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách je nepravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce přítomno takové množství léčivé látky, aby vyvolalo klinické projevy systémové betablokády u kojence. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.

Pokud je doporučena léčba přípravkem Dorzolamide/Timolol Warren, kojení se nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Možné nežádoucí účinky, jako rozmazané vidění, mohou ovlivnit schopnost řídit vozidla a/nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích pro dorzolamid/timolol byly pozorovány takové nežádoucí účinky, které byly již dříve hlášeny po podání dorzolamid-hydrochloridu a/nebo timolol-maleinátu.

Během klinických studií bylo léčeno kombinací dorzolamidu/timololu celkem 1 035 pacientů. Přibližně 2,4 % všech pacientů léčbu touto kombinací ukončilo kvůli lokálním očním nežádoucím reakcím; přibližně 1,2 % všech pacientů léčbu ukončilo kvůli lokálním nežádoucím reakcím připomínající alergii nebo hypersenzitivitu (jako je blefaritida a konjuktivitida).

Timolol je absorbován do systémového oběhu. To může působit podobné nežádoucí účinky, které byly zaznamenány u systémových betablokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání.

Následující nežádoucí účinky byly hlášené při léčbě dorzolamidem/timololem nebo u jedné léčivé látky, a to buď během klinických studií, nebo po uvedení na trh:

Velmi časté: (> 1/10), časté: (> 1/100 až < 1/10), méně časté: (> 1/1 000 až < 1/100) a vzácné: (> 1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třída orgánových systémů (MedDRA)	Formulace	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo**
Poruchy imunitního systému	dorzolamid/tim olol oční kapky, roztok				známky a příznaky systémové alergické reakce, včetně angioedému, urtikarie, pruritu, vyrážky, anafylaktické reakce
	timolol-maleinát oční kapky, roztok				známky a příznaky systémové alergické reakce, včetně angioedému, urtikarie, pruritu, vyrážky, anafylaktické reakce	pruritus
Poruchy metabolismu a ^výživy	timolol-maleinát oční kapky, roztok					hypoglykemie
Psychiatrické poruchy	timolol-maleinát oční kapky, roztok			deprese*	insomnie, noční můry, ztrátapaměti
Poruchy nervového systému	dorzolamid-hydrochlorid oční kapky, roztok		bolest hlavy*		závratě, parestezie
	timolol-maleinát oční kapky, roztok		bolest hlavy*	závratě, synkopa	parestezie, zvýšený výskyt známek a příznaků myasthenia gravis, snížení libida, cévní mozková příhoda*, mozková ischemie

Poruchy oka	dorzolamid/tim olol oční kapky, roztok	pálení a píchání	konjunktivální injekce, rozmazané vidění, eroze rohovky, svědění oka, slzení
	dorzolamid-hydrochlorid oční kapky, roztok		zánět víček, podráždění víček	iridocyklitida*	podráždění, včetně zarudnutí, bolest, šupinatění víček, přechodná myopie (která po ukončení léčby vymizela), otok rohovky, oční hypotonie, odchlípení cévnatky (po filtračním zákroku)
	timolol-maleinát oční kapky, roztok		známky a příznaky podráždění oka včetně blefaritidy, keratitidy, snížení citlivosti rohovky a syndrom suchého oka	poruchy vidění, včetně změn lomu světla (v některých případech v důsledku vysazení miotické léčby)*	ptóza, diplopie, odchlípnutí cévnatky po filtračním zákroku* (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití)	svědění, slzení, zarudnutí, rozmazané vidění, eroze rohovky
Poruchy ucha a ybrintu	timolol-maleinát oční kapky, roztok				tinitus*
Srdeční poruchy	timolol-maleinát oční kapky, roztok			bradykardie*	bolest na hrudi, palpitace, edém, arytmie, městnavé srdeční selhání, srdeční zástava , srdeční blokáda	atrioventrikul ární blok, srdeční selhání

Cévní poruchy	timolol-maleinát oční kapky, roztok				hypotenze, klaudikace, Raynaudův fenomén, syndrom studených rukou a nohou*
Respirační, hrudní a mediastinál ní poruchy	dorzolamide/ti molol oční kapky, roztok		sinusitida		dušnost, respirační selhání, rinitida, vzácně bronchospasmu
	dorzolamid-hydrochlorid oční kapky, roztok				epistaxe*
	timolol-maleinát oční kapky, roztok			dyspnoe*	bronchospasmu s (především u pacientů s pre-existující bronchospastic kým onemocněním) , respirační selhání, kašel
Gastrointesti-nální poruchy	dorzolamide/ti molol oční kapky, roztok	dysgeuzie
	dorzolamid-hydrochlorid oční kapky, roztok		nauzea*		podráždění hrdla, sucho v ústech*
	timolol-maleinát oční kapky,			nauzea, dyspepsie	průjem, sucho v ústech*	dysgeuzie, polest břicha, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně	dorzolamide/ti molol oční kapky, roztok				kontaktní dermatitida, Stevens-Johnso nův syndrom, toxická epidermální nekrolýza
	dorzolamid-hydrochlorid oční kapky, roztok				vyrážka*

	timolol-maleinát oční kapky, roztok			alopecie, psoriáziformní exantém nebo exacerbace psoriázy	kožní vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	timolol-maleinát oční kapky, roztok			systémový lupus erythematosus	myalgie
Poruchy ledvin a močových cest	dorzolamide/ti molol oční kapky, roztok		urolitiáza
Poruchy reprodukční ho systému a prsu	timolol-maleinát oční kapky, roztok			Peyronieova choroba*, snížené libido	sexuální dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	dorzolamid-hydrochlorid oční kapky, roztok	astenie/únava *
	timolol-maleinát oční kapky, roztok		astenie/únava*

* Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány i po uvedení kombinace dorzolamidu/timololu na trh.

** Další nežádoucí účinky byly pozorovány u očních betablokátorů a mohou se vyskytnout po podání kombinace dorzolamidu/timololu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Žádné údaje ohledně předávkování náhodným nebo úmyslným požitím kombinace dorzolamidu/timololu u lidí nejsou k dispozici.

Příznaky

Objevily se zprávy o neúmyslném předávkování očním roztokem timolol-maleinátu s výslednými systémovými účinky podobnými účinkům, pozorovaným po systémovém podání beta-adrenergních blokátorů, jako jsou závratě, bolest hlavy, dušnost, bradykardie, bronchospasmus a srdeční zástava. Nejčastějšími známkami a příznaky, které lze očekávat po předávkování dorzolamidem, jsou porucha elektrolytické rovnováhy, vznik acidotického stavu, případně účinky na centrální nervovou soustavu.

K dispozici je pouze omezené množství informací ohledně předávkování náhodným nebo úmyslným požitím dorzolamid-hydrochloridu u člověka. Při perorálním požití byla uváděna ospalost. Při lokální aplikaci byly popsány následující účinky: nauzea, závratě, bolest hlavy, únava, abnormální sny a dysfagie.

Léčba

Léčba předávkování má být symptomatická a podpůrná. Je třeba sledovat koncentrace elektrolytů (zvláště draslíku) v séru a hodnoty pH krve. Studie prokázaly, že timolol se nedialyzuje snadno.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiglaukomatika a miotika - betablokátory - timolol, kombinace ATC kód: S01ED51

Mechanismus účinku

Přípravek Dorzolamide/Timolol Warren obsahuje dvě složky: dorzolamid-hydrochlorid a timolol-maleinát. Každá z těchto dvou složek snižuje zvýšený nitrooční tlak omezením tvorby komorové vody; ale dochází k tomu různým mechanismem účinku.

Dorzolamid-hydrochlorid je účinný inhibitor lidské karboanhydrázy II. Inhibice karboanhydrázy v ciliárních procesech oka snižuje sekreci komorové tekutiny, pravděpodobně zpomalením tvorby hydrogenuhličitanových iontů s následným snížením transportu sodíku a tekutin. Timolol-maleinát je neselektivním blokátorem beta-adrenergních receptorů. Přesný mechanismus účinku timolol-maleinátu při snižování nitroočního tlaku nebyl dosud stanoven, i když studie s použitím fluoresceinu a tomografické techniky naznačují, že hlavním účinkem by mohla být omezená tvorba komorové vody. V některých studiích však bylo pozorováno i mírné zvýšení odtoku komorových tekutin. Kombinovaný účinek těchto dvou látek vede k většímu snížení nitroočního tlaku (NOT) než při samostatné aplikaci každé složky.

Po lokální aplikaci snižuje tento léčivý přípravek zvýšený nitrooční tlak bez ohledu na to, zda souvisí nebo nesouvisí s glaukomem. Zvýšený nitrooční tlak je hlavním rizikovým faktorem v patogenezi postižení očních nervů a glaukomatózní ztráty zorného pole. Tento léčivý přípravek snižuje nitrooční tlak bez běžných nežádoucích účinků miotik, jako jsou noční slepota, akomodační spasmus a pupilární konstrikce.

Farmakodynamické účinky Klinické účinky

Byly provedeny klinické studie v délce až 15 měsíců s cílem srovnat účinek kombinace dorzolamidu a timololu v dávkování dvakrát denně (ráno a před spaním) na snížení nitroočního tlaku s odděleně a v kombinaci podávaným 0,5% timololem a 2,0% dorzolamidem pacientům s glaukomem nebo oční hypertenzí, u kterých byla v těchto klinických studiích souběžná léčba považována za vhodnou. To zahrnovalo jak neléčené pacienty, tak pacienty nedostatečně léčené timololem v monoterapii. Před zařazením do studie byla většina pacientů léčena lokálními betablokátory v monoterapii. V analýze kombinovaných studií byl účinek dorzolamidu a timololu 2x denně na snižování nitroočního tlaku větší než při monoterapii buď 2% dorzolamidem 3x denně nebo 0,5% timololem 2x denně. Účinek kombinace dorzolamidu/timololu 2x denně na snižování nitroočního tlaku se rovnal účinku současné aplikace dorzolamidu 2x denně a timololu 2x denně. Účinek kombinace dorzolamidu/timololu 2x denně na snižování nitroočního tlaku byl prokázán při měření v různých časových úsecích přes den, přičemž tento účinek se zachoval v průběhu dlouhodobého podávání.

Pediatrická populace

Byla provedena tři měsíce trvající kontrolovaná klinická studie, jejímž primárním cílem bylo zdokumentování bezpečnosti 2% očního roztoku dorzolamid-hydrochloridu u dětí mladších 6 let. V této studii byl v otevřeném uspořádání dorzolamid/timolol podáván 30 pacientům ve věku od dvou do šesti let, jejichž nitrooční tlak nebyl pomocí monoterapie dorzolamidem nebo timololem odpovídajícím způsobem zvládán. Účinnost nebyla u těchto pacientů hodnocena. U této malé skupiny pacientů bylo podávání přípravku dvakrát denně obecně dobře snášeno, přičemž 19 pacientů dokončilo celou léčbu a 11 pacientů léčbu vysadilo kvůli chirurgickému zákroku, změně medikace nebo z jiných důvodů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dorzolamid-hvdrochlorid

Na rozdíl od perorálních inhibitorů karboanhydrázy umožňuje lokální aplikace

dorzolamid-hydrochloridu, aby léčivá látka vyvíjela svůj účinek přímo v oku při podstatně nižších dávkách, a proto s menší systémovou expozicí. V klinických studiích to vedlo ke snížení nitroočního tlaku bez poruch acidobazické rovnováhy nebo změn v koncentracích elektrolytů, které jsou charakteristické pro perorální inhibitory karboanhydrázy.

Při lokální aplikaci se dorzolamid dostává do systémového oběhu. K vyhodnocení potenciálu k systémové inhibici karboanhydrázy po místní aplikaci byly měřeny koncentrace léčivé látky a metabolitů v erytrocytech a v plazmě a inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. Při dlouhodobé aplikaci se dorzolamid hromadí v erytrocytech v důsledku selektivní vazby na KA-II při současném zachování extrémně nízkých koncentrací léčivé látky. Mateřská léčivá látka vytváří jediný metabolit, N-desethyl, který inhibuje KA-II méně účinně než mateřská léčivá látka, ale inhibuje i méně aktivní izoenzym (KA-I). Metabolit se také hromadí v erytrocytech, kde se primárně váže na KA-I. Dorzolamid se váže se střední intenzitou na proteiny v plazmě (přibližně z 33 %). Dorzolamid se primárně vylučuje v nezměněné podobě močí; metabolit se vylučuje rovněž močí. Po ukončení dávkování se dorzolamid vymývá z erytrocytů nelineárním způsobem; výsledkem je rychlý počáteční pokles koncentrace léčivé látky s následnou pomalejší fází vylučování s poločasem přibližně čtyř měsíců.

Pokud byl dorzolamid podáván perorálně ve snaze napodobit maximální systémovou expozici po dlouhodobé místní aplikaci do oka, bylo ustáleného stavu dosaženo do 13 týdnů. V ustáleném stavu nebyla v plazmě prakticky žádná volná léčivá látka ani metabolit; inhibice KA v erytrocytech byla nižší, než se předpokládalo, že je nutná k farmakologickému účinku na funkci ledvin nebo dýchání. Podobné farmakokinetické účinky byly pozorovány po chronické místní aplikaci dorzolamid-hydrochloridu. Někteří starší pacienti s poruchou funkce ledvin (odhadnutá hodnota CrCl 30-60 ml/min) vykazovali vyšší koncentrace metabolitů v erytrocytech, tomuto nálezu však nebylo možno přiřadit žádné významné rozdíly v inhibici karboanhydrázy a z klinického hlediska významné systémové nežádoucí účinky.

Timolol-maleinát

Ve studii plazmatických koncentrací léčivé látky u šesti jedinců byla systémová expozice timololu stanovena po lokální aplikaci oftalmického roztoku timolol-maleinátu 0,5% dvakrát denně. Střední hodnota maximální plazmatické koncentrace po ranní aplikaci byla 0,46 ng/ml a po odpolední aplikaci činila 0,35 ng/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Oční a systémový profil bezpečnosti jednotlivých složek je dobře doložen.

Dorzolamid

U králíků, kteří dostávali maternotoxické dávky dorzolamidu spojené s metabolickou acidózou, byly pozorovány malformace těl obratlů.

Timolol

Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinek.

Navíc nebyly u zvířat léčených lokálně dorzolamid-hydrochloridem a timolol-maleinátem v očním roztoku ani současně aplikovaným dorzolamid-hydrochloridem a timolo-lmaleinátem pozorovány žádné nežádoucí účinky na oči. Studie in vitro a in vivo s každou ze složek mutagenní potenciál neprokázaly. Při terapeutických dávkách kombinace dorzolamidu a timololu se proto nepředpokládá významné riziko pro bezpečnost člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Benzalkonium-chlorid

hyetelosa

mannitol (E421)

dihydrát natrium-citrátu (E331)

hydroxid sodný (E524) k úpravě pH

voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Po prvním otevření lahvičky: 28 dní

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Gama zářením sterilované průhledné lahvičky z nízko hustotního polyethylenu (LDPE) s přírodním LDPE kapátkem a s bílým vysoko hustotním polyethylenovým (HDPE) víčkem v krabičce.

Dorzolamide/Timolol Warren je dostupný v baleních:

1x 5 ml (jedna 5ml lahvička)

3x 5 ml (tři 5ml lahvičky)

6x 5 ml (šest 5ml lahviček)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

WARREN GENERICS s.r.o.

U Staré tvrze 285/21 196 00 Praha 9 Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 64/267/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.6.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

22.6.2016