Dormicum

sp.zn. sukls49081/2012 a sp.zn. sukls195397/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU DORMICUM

5 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dormicum 5 mg/1 ml

Jeden ml obsahuje midazolamum 5 mg ve formě midazolami hydrochloridum. Jedna ampulka o objemu 1ml obsahuje midazolamum 5 mg.

Jedna ampulka o objemu 3ml obsahuje midazolamum 15 mg.

Jedna ampulka o objemu 10 ml obsahuje midazolamum 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: sodík. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Popis přípravku: čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok prakticky prostý částic

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Midazolam je krátkodobě působící hypnotikum, které se používá v následujících indikacích:

U dospělých

- k navození sedace při zachovaném vědomí před a v průběhu diagnostického nebo terapeutického zákroku s nebo bez lokální anestezie

- při anestezii

- jako premedikace před úvodem do anestezie

- k navození anestezie

- jako zahajovací nebo sedativní složka při kombinované anestezii

- k sedaci na jednotkách intenzívní péče.

U dětí

- k navození sedace při zachovaném vědomí před a v průběhu diagnostického nebo terapeutického zákroku s nebo bez lokální anestezie

- při anestezii

- jako premedikace před úvodem do anestezie

- k sedaci na jednotkách intenzívní péče.

4.2 Dávkování a způsob podání Standardní dávkování:

Midazolam je účinné sedativum vyžadující titraci a pomalé podávání. Titrace je přísně doporučována k bezpečnému dosažení požadované úrovně sedace, která odpovídá klinické potřebě, fyzickému stavu, věku pacienta a souběžné medikaci. U pacientů nad 60 let, oslabených, chronicky nemocných a dětí je třeba dávku stanovit opatrně, se zřetelem na možné rizikové faktory u daného pacienta. Standardní dávkování je uvedeno v následující tabulce a další detaily v následujícím textu.

Tabulka 1: Standardní dávkování

Indikace

Dospělí do 60 let

Dospělí nad 60 let, oslabení či chronicky nemocní

Děti

Sedace (při

zachovaném

vědomí)

i. v.

Iniciální dávka: 2 - 2,5 mg

Titrační dávka:

1 mg

Celková dávka: 3,5 - 7,5 mg

i.v.

Iniciální dávka:

0,5 - 1 mg

Titrační dávka: 0,5 - 1 mg

Celková dávka: do 3,5 mg

i.v. - pacienti od 6 měsíců do 5 let Iniciální dávka: 0,05 - 0,1 mg/kg Celková dávka: do 6 mg i.v. - pacienti od 6 do 12 let Iniciální dávka: 0,025 - 0,05 mg/kg Celková dávka: do 10 mg rektální aplikace u dětí nad 6 měsíců

0. 3 - 0,5 mg/kg

1. m. u dětí od 1 do 15 let 0,05 - 0,15 mg/kg

Premedikace před anestezií

i. v.

1 - 2 mg opakovaně

i.m.

0,07 - 0,1 mg/kg

i.v.

Iniciální dávka:

0. 5 mg V případně potřeby zyšovat pomalou titrací

1. m.

0,025 - 0,05 mg/kg

rektální aplikace u dětí nad 6 měsíců

0. 3 - 0,5 mg/kg

1. m. u dětí od 1 do 15 let

0,08 - 0,2 mg/kg

Úvod do anestezie

i. v.

0,15 - 0,2 mg/kg (0,3 -0,35 bez premedikace)

i.v.

0,05 - 0,15 mg/kg (0,15 - 0,3 bez premedikace)

Sedativní

složka

v kombinované anestezii

i. v.

intermitentně 0,03 - 0,1 mg/kg nebo kontinuální infuze 0,03 -0,1 mg/kg/h

i.v.

dávky nižší než doporučované pro dospělé do 60 let

Sedace na	i. v.	i.v. u novorozenců s gestačním
jednotkách intenzivní péče	Nasycovací dávka: 0,03 - 0,3 mg/kg v dílčích dávkách po 1 - 2,5 mg	věkem do 32 týdnů 0,03 mg/kg/h
	Udržovací dávka: 0,03 - 0,2	i.v. u novorozenců s gestačním
	mg/kg/h	věkem nad 32 týdnů a u dětí do 6 měsíců
		0,06 mg/kg/h
		i.v. u dětí nad 6 měsíců
		Nasycovací dávka: 0,05 - 0,2 mg/kg
		Udržovací dávka: 0,06 - 0,12 mg/kg/h

DÁVKOVÁNÍ PŘI SEDACI SE ZACHOVANÝM VĚDOMÍM

Pro sedaci se zachovaným vědomím před diagnostickými či chirurgickými intervencemi je midazolam podáván intravenózně. Velikost dávky je individuální a musí být titrována. Neměla by být aplikována rychle, či formou jednoho bolusu. Nástup sedace může být individuálně rozdílný, v závislosti na fyzickém stavu pacienta a konkrétním způsobu dávkování (například rychlosti podání a množství podané látky). V případě nutnosti mohou být dle individuální potřeby aplikovány dávky další. Midazolam začíná působit přibližně za 2 minuty po aplikaci a maximálního účinku je dosaženo za 5 - 10 minut.

Dospělí:

Intravenózní injekce by měla být podávána pomalu (přibližně rychlostí 1 mg za 30 sekund). U dospělých pacientů do 60 let věku je doporučovaná počáteční dávka 2 - 2,5 mg, podaných 5 -10 minut před začátkem výkonu. Pokud je třeba, mohou být dále podány další dávky po 1 mg. Průměrná celková dávka se pohybuje v rozmezí 3,5 - 7,5 mg. Celková dávka vyšší než 5 mg obvykle nebývá nutná.

U pacientů starších 60 let a oslabených či chronicky nemocných pacientů musí být počáteční dávka snížena na 0,5 - 1,0 mg a podána 5-10 minut před začátkem výkonu. V případě potřeby mohou být podány další dávky po 0,5 - 1 mg. Protože u těchto pacientů může být maximální účinek dosažen pomaleji, dodatečné dávky midazolamu by měly být titrovány velmi pomalu a opatrně. Celková dávka obvykle nepřesahuje 3,5 mg.

Děti:

Intravenózní podání: Dávku midazolamu je nutno pomalu titrovat až k dosažení požadovaného klinického účinku. Aplikace počáteční dávky by měla trvat 2-3 minuty. Dále je třeba počkat dalších 2-5 minut a zhodnotit dosavadní účinek midazolamu. Pokud je sedace nedostatečná, pokračuje se titrováním po malých dávkách až k dosažení požadovaného stupně. Dětem mladším 5 let je obvykle nutné podat výrazně vyšší dávky (mg/kg) než dětem starším a dospívajícím.

• Pediatričtí pacienti mladší než 6 měsíců: děti mladší než 6 měsíců jsou zvláště citlivé k obstrukci dýchacích cest a hypoventilaci. Z tohoto důvodu není použití sedace při zachovaném vědomí u dětí mladších 6 měsíců doporučováno.

• Pediatričtí pacienti ve věku od 6 měsíců do 5 let: Iniciální dávka je 0,05 - 0,1 mg/kg; k dosažení požadovaného výsledku může být zapotřebí celková dávka až do 0,6 mg/kg, ale neměla by překročit 6 mg. S vyššími dávkami může být spojena prodloužená sedace a riziko hypoventilace.

• Pediatričtí pacienti od 6 do 12 let: Počáteční dávka je 0,025 - 0,05 mg/kg; celková dávka může být zvýšena až do 0,4 mg/kg, ale maximálně do 10 mg. S vyššími dávkami je spojen výskyt prolongované sedace a riziko hypoventilace.

Pediatričtí pacienti od 12 do 16 let: Dávkování je stejné jako u dospělých.

Rektální aplikace: celková dávka midazolamu se obvykle pohybuje od 0,3 do 0,5 mg/kg. Rektální podání roztoku z ampule se uskutečňuje pomocí plastového aplikátoru, upevněného na stříkačce. Jestliže je objem podávané látky příliš malý, může být doplněn vodou do celkového množství 10 ml. Celková dávka by měla být podána najednou, aby se předešlo opakované rektální aplikaci. Tento způsob aplikace není doporučován u dětí do 6 měsíců, protože není k dispozici dostatečné množství informací u této věkové kategorie.

Intramuskulární podání: používané dávky se pohybují v rozmezí od 0,05 do 0,15 mg/kg. Celková dávka větší než 10 mg není obvykle nutná. Tento způsob podání by měl být používán jen ve výjimečných případech. Protože je i.m. podání bolestivé, je preferována rektální aplikace.

U dětí vážících méně než 15 kg nejsou doporučovány roztoky midazolamu o koncentracích nad 1 mg/ml, vyšší koncentrace by měly být naředěny na koncentraci 1 mg/ml.

DÁVKOVÁNÍ PŘI ANESTEZII

PREMEDIKACE

Premedikace midazolamem krátce před zákrokem vyvolává sedaci (navození ospalosti či netečnosti, snížení obávaného napětí) a vede k eliminaci nepříjemných vzpomínek na předoperační období. Přípravek Dormicum může být také podán v kombinaci s anticholinergiky. V této indikaci se aplikuje i.v. nebo hluboko intramuskulárně, do velkého svalu, 20 - 60 minut před zahájením anestezie, nebo u dětí výhodněji rektální cestou (viz dále). Po podání premedikace je nutné důkladné a nepřetržité sledování pacienta, protože existuje interindividuální rozdílnost v efektu látky a mohou se objevit příznaky z předávkování.

Dospělí:

K předoperační sedaci a eliminaci nepříjemných vzpomínek na předoperační období bývá doporučována u dospělých v dobré fyzické kondici (ASA - hodnocení fyzického stavu I & II) a ve věku do 60 let dávka 1 - 2 mg i.v. opakovaná dle potřeby nebo 0,07 - 0,1 mg/kg intramuskulárně. Dávka musí být redukována a individualizována u starších 60 let, oslabených a chronicky nemocných pacientů. Doporučená iniciální i.v. dávka je 0,5 mg, která by měla být podle potřeby pomalu dotitrována. Při i.m. podání je doporučována dávka 0,025 -0,05 mg/kg. V případě konkomitantního podávání narkotik by dávka midazolamu měla být snížena. Obvyklá dávka je 2-3 mg.

Pediatričtí pacienti:

Novorozenci a děti mladší 6 měsíců:

Použití u dětí mladších 6 měsíců se nedoporučuje, neboť v této věkové skupině je k dispozici pouze omezené množství údajů.

Děti starší 6 měsíců:

Rektální aplikace: Celková dávka midazolamu se obvykle pohybuje od 0,3 do 0,5 mg/kg a měla by být podána 15 - 30 minut před zahájením anestezie. Roztok se aplikuje rektálně za pomoci plastického aplikátoru připevněného ke stříkačce. Pokud je množství podávané látky příliš malé, může být doplněno vodou do celkového objemu 10 ml.

Intramuskulární podání: Protože je nitrosvalová injekce bolestivá, měla by být používána jen ve výjimečných případech. Rektální aplikace je výhodnější. Ale dávky midazolamu od 0,08 do 0,2 mg/kg, podané intramuskulárně, jsou efektivní a bezpečné. U dětí ve věku 1 - 15 let se podávají dávky midazolamu, které jsou ve vztahu k tělesné hmotnosti proporcionálně vyšší než u dospělých.

U dětí s tělesnou hmotností menší než 15 kg není doporučován roztok midazolamu o vyšší koncentraci než 1 mg/ml. Vyšší koncentrace je nutno na tuto hodnotu naředit.

NAVOZENÍ ANESTEZIE

Dospělí

Individuální odpověď na podání midazolamu, před podáním dalších anestetik, při úvodu do anestezie je různá. K dosažení žádoucího efektu musí být dávka titrována v závislosti na věku a klinickém stavu pacienta. Pokud je midazolam používán před nebo v kombinaci s dalšími intravenózně či inhalačně podávanými látkami k indukci anestezie, iniciální dávka všech použitých látek by měla být signifikantně redukována - obvyklá iniciální dávka jednotlivých látek by měla být v tomto případě snížena na 25 %. Požadované úrovně anestezie se dosahuje postupnou titrací. Intravenózní indukční dávka midazolamu by měla být podávána pomalu a v dílčích množstvích. Každé takové dílčí množství (maximálně 5 mg) je třeba podávat 20 - 30 sekund, a to v intervalu 2 minut.

• Upremedikovaných dospělých pacientů do 60 let je obvykle dostatečná intravenózní dávka od 0,15 do 0,2 mg/kg. U nepremedikovaných dospělých pacientů pod 60 let může být dávka vyšší (0,3 - 0,35 mg/kg intravenózně). Pokud nedojde ke kompletní indukci anestezie, může být přidáno množství midazolamu odpovídající asi 25 % iniciální dávky, popřípadě je navození anestezie dokončeno inhalačními anestetiky. U rezistentních případů je možné použít až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti, ale takto vysoké dávky prodlužují ukončení anestezie.

• U premedikovaných dospělých nad 60 let, oslabených či chronicky nemocných pacientů by dávka měla být významně snížena, např. až na 0,05 - 0,15 mg/kg, podává se intravenózně v průběhu 20 až 30 vteřin a účinek nastává po 2 minutách. Nepremedikovaní dospělí pacienti nad 60 let obvykle potřebují k navození anestezie dávku vyšší, je doporučováno iniciálně podat 0,15 - 0,3 mg/kg. Nepremedikovaní pacienti se závažným systémovým onemocněním či jiným oslabením potřebují k indukci anestezie dávky nižší. Postačí iniciálně 0,15 - 0,25 mg /kg.

SEDATIVNÍ SLOŽKA PŘI KOMBINOVANÉ ANESTEZII

Dospělí

Midazolam může být použit i jako sedativní komponenta v kombinované anestezii jedním z následujících způsobů: buď formou intermitentních malých intravenózních dávek (v rozmezí od 0,03 do 0,1 mg/kg), nebo kontinuální intravenózní infuzí (0,03 - 0,1 mg/kg/h) typicky v kombinaci s analgetiky. Dávka a intervaly mezi dávkami se různí podle pacientovy individuální reakce. U dospělých nad 60 let, oslabených a chronicky nemocných pacientů jsou udržovací dávky nižší.

SEDACE NA JEDNOTKÁCH INTENZIVNÍ PÉČE

Požadovaného stupně sedace se dosahuje postupnou titrací midazolamu, po které následuje kontinuální i.v. infuze nebo intermitentní bolusové podávání s přihlédnutím ke klinické potřebě, tělesnému stavu, věku pacienta a souběžné medikaci (viz bod 4.5).

Dospělí

Úvodní i.v. dávka (0,03 - 0,3 mg/kg) by měla být podávána pomalu a postupně - v dílčích množstvích. Každou dílčí dávku (1- 2,5 mg) je třeba podávat 20 - 30 sekund ve 2minutových intervalech. U pacientů s hypovolémií, vazokonstrikcí nebo hypotermií by se měla úvodní dávka snížit nebo se může i vynechat. Pokud je midazolam podáván zároveň s účinnými analgetiky, mělo by být analgetikum podáno jako první, aby mohl být midazolam postupně titrován až na vrcholu sedace způsobené analgetikem.

Intravenózní udržovací dávka midazolamu se pohybuje v rozmezí 0,03 - 0,2 mg/kg/h. U pacientů s hypovolémií, vazokonstrikcí nebo hypotermií by se měla udržovací dávka redukovat. Úroveň sedace je třeba pravidelně sledovat. U dlouhodobé sedace se může rozvinout tolerance a dávky se musí zvyšovat.

Novorozenci a děti do 6 měsíců

Novorozencům s gestačním věkem nižším než 32 týdnů se podává midazolam ve formě kontinuální i.v. infuze o rychlosti 0,03 mg/kg/h (0,5 pg/kg/min). Novorozencům s gestačním věkem vyšším než 32 týdnů a dětem do 6 měsíců se podává midazolam ve formě i.v. kontinuální infuze o rychlosti 0,06 mg/kg/h (1 pg/kg/min).

Úvodní i.v. dávka se u předčasně narozených dětí, novorozenců a dětí do 6 měsíců nedoporučuje, ale v prvních několika hodinách podávání může být infuze midazolamu k dosažení terapeutických plazmatických hladin zrychlena. Především po prvních 24 hodinách aplikace by měla být rychlost infuze často a pečlivě kontrolována a popřípadě snižována tak, aby byly podávány co možná nejnižší účinné dávky a bylo tak sníženo nebezpečí lékové kumulace.

Je nutné pečlivě monitorovat dýchání a saturaci kyslíkem.

Děti nad 6 měsíců

K navození požadovaného klinického účinku se podává úvodní intravenózní dávka 0,05 - 0,2 mg/kg u intubovaných a ventilovaných pediatrických pacientů pomalu po dobu minimálně 2 -3 minut. Midazolam nesmí být aplikován intravenózně rychle. Po úvodní dávce následuje kontinuální intravenózní infuze o rychlosti 0,06 - 0,12 mg/kg/h (1 - 2 pg/kg/min). Pokud je třeba, rychlost infuze může být snížena nebo zvýšena (přibližně až o 25 %), nebo může být ke zvýšení či udržení požadovaného účinku přidána další i.v. dávka midazolamu.

Pokud je midazolam podáván hemodynamicky nestabilním pacientům, musí být obvyklá úvodní dávka titrována po malých dílčích dávkách za pečlivé monitorace hemodynamického stavu (například sledování případného rozvoje hypotenze). Tito pacienti jsou také citliví na možnou depresi dechu způsobenou midazolamem a vyžadují proto pečlivé sledování respiračních funkcí a kyslíkové saturace.

U nedonošených dětí, novorozenců a dětí s tělesnou hmotností do 15 kg není doporučován roztok midazolamu o koncentraci vyšší než 1mg/ml; vyšší koncentrace musí být na požadovanou úroveň 1 mg/ml naředěny.

Použití u zvláštních skupin pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) je farmakokinetika nenavázaného midazolamu po jednorázové i.v. dávce podobná jako u zdravých dobrovolníků. U pacientů na jednotkách intenzivní péče (JIP) však po dlouhodobé infuzi průměrná doba trvání sedativního účinku u pacientů s renálním selháním byla mnohem vyšší, s největší pravděpodobností v důsledku akumulace a-hydroxymidazolam glukuronidu.

Pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), kteří dostávali midazolam pro navození anestezie, nejsou k dispozici žádné specifické údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater

Nedostatečná funkce jater snižuje clearance i.v. podávaného midazolamu a následně i zvýšení terminálního poločasu. Proto mohou být klinické účinky zesílené a mohou trvat déle.

Potřebnou dávku midazolamu je možné snížit a je třeba zajistit řádné monitorování vitálních funkcí pacienta (viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti Viz výše a bod 4.4.

Návod k použití

Přípravek Dormicum v ampulích je určen k jednorázovému použití.

Návod na ředění léčivého přípravku před podáváním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Použití tohoto léčivého přípravku je kontraindikováno u pacientů se známou hypersenzitivitou na benzodiazepiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Tento přípravek nesmí být používán k sedaci se zachovaným vědomím u pacientů se závažným respiračním selháváním či s akutní dechovou depresí.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek podléhá ustanovení zákona o návykových látkách.

Midazolam smí podávat pouze zkušený lékař na pracovišti, které je plně vybaveno zařízením pro monitorování a podporu dýchacích a kardiovaskulárních funkcí pacienta a má k dispozici personál speciálně vyškolený v rozpoznávání a postupech léčby očekávaných nežádoucích účinků zahrnujících respirační a srdeční resuscitaci. Byly hlášeny závažné kardiorespirační nežádoucí účinky. Mohou zahrnovat respirační depresi, apnoe, respirační a/nebo srdeční zástavu. Takové život ohrožující situace jsou častější, pokud je injekce aplikována příliš rychle nebo pokud je podána příliš velká dávka (viz bod 4.8).

Při navození sedace se zachovaným vědomím u pacientů s poruchami dýchání je třeba postupovat se zvláštní opatrností.

Pediatričtí pacienti do 6 měsíců jsou zvláště citliví k obstrukci dýchacích cest a hypoventilaci, proto je nutná titrace dílčími dávkami do dosažení klinického efektu a pečlivé sledování dýchání a saturace kyslíkem.

Pokud je midazolam používán k premedikaci, je nutné odpovídající sledování pacienta po podání látky, protože existuje individuální citlivost a mohou se objevit příznaky z předávkování.

Speciální pozornost je nutno věnovat pacientům s vysokým rizikem:

- dospělým nad 60 let

- chronicky nemocným či oslabeným pacientům, například:

- pacientům trpícím chronickou respirační insuficiencí;

- pacientům s chronickým renálním selháváním, poruchou jaterních či kardiálních funkcí;

- pediatrickým pacientům, zvláště s kardiovaskulární nestabilitou. Těmto vysoce rizikovým pacientům se musí podávat dávky nižší (viz bod 4.2) a musí být kontinuálně monitorováni, aby byly v případě potřeby zachyceny časné známky alterace vitálních funkcí.

Podobně jako u jiných látek, které tlumí funkce centrálního nervového systému a/nebo mají myorelaxační účinky, je potřeba postupovat obzvláště opatrně při podávání midazolamu pacientům s myastenií gravis.

Tolerance

Při používání midazolamu k dlouhodobé sedaci na jednotkách intenzivní péče (JIP) je popisován určitý pokles jeho účinnosti.

Závislost

Pokud provádíme déletrvající sedaci pacientů na JIP, musíme mít na paměti, že může dojít k rozvoji fyzické závislosti. Riziko se zvyšuje s rostoucí dávkou a dobou trvání léčby a rovněž je vyšší u pacientů s anamnézou zneužívání alkoholu a/nebo drog (viz bod 4.8).

Abstinenční příznaky

Pokud se rozvine fyzická závislost během prolongované léčby midazolamem na JIP, je náhlé ukončení terapie spojeno s abstinenčními příznaky. Mohou se objevit bolesti hlavy, bolest svalů, úzkost, tenze, neklid, zmatenost, podrážděnost, insomnie (rebound fenomén), změny nálady, halucinace a křeče. Protože riziko abstinenčních příznaků je větší po náhlém přerušení léčby, je doporučováno postupné snižování dávky.

Amnézie

Midazolam způsobuje anterográdní amnézii (často je tento efekt velice žádoucí, například před a při chirurgickém nebo diagnostickém výkonu), její trvání je přímo úměrné velikosti dávky. Prolongovaná amnézie může způsobit problémy hlavně u ambulantních pacientů, kteří bývají po zákroku propouštěni domů. Pokud byl pacientům podán midazolam parenterálně, měli by být odesíláni domů pouze s doprovodem.

Paradoxní reakce

Při podávání midazolamu byly popisovány paradoxní reakce jako například agitovanost, mimovolní pohyby (včetně tonicko/klonických křečí a svalového třesu), hyperaktivita, hostilita, záchvaty vzteku, agresivita, paroxysmální podrážděnost a útočnost. Tyto příznaky se mohou objevit po vyšších dávkách a/nebo po příliš rychlé aplikaci léku. Větší náchylnost k takovým reakcím byla pozorována u dětí a starších pacientů.

Odlišná eliminace midazolamu

Eliminace midazolamu z organizmu může být alterována u pacientů, kteří užívají léky inhibující či indukující cytochrom CYP3A4. U těchto pacientů je zapotřebí náležitě upravit dávku midazolamu (viz bod 4.5).

Eliminace léku může být také zpomalena u pacientů s jaterní dysfunkcí, nízkým srdečním výdejem a u novorozenců (viz bod 5.2).

Předčasně narozené děti a novorozenci

Pokud je prováděna sedace u neintubovaných pacientů, je nutno věnovat zvýšenou pozornost možnému rozvoji apnoe. Vyžaduje se pečlivé sledování dýchání a saturace kyslíkem. Vyhýbáme se rychlé aplikaci léku u novorozenců. U novorozených dětí mívají některé orgány sníženou funkci a/nebo jsou ještě nezralé, a proto jsou více vulnerabilní k hlubokému a/nebo prodlouženému účinku midazolamu na respiraci. U pediatrických pacientů s kardiovaskulární nestabilitou byly popsány nežádoucí hemodynamické účinky; je nutno se vyvarovat rychlé aplikaci léku v této populaci pacientů.

Pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců

U této populace je navození sedace midazolamem indikováno pouze na JIP.

Pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců jsou obzvláště vulnerabilní k obstrukci dýchacích cest a hypoventilaci, proto je k navození klinického účinku nezbytně nutná titrace po malých dávkách a pečlivé monitorování respiračních funkcí a saturace kyslíkem (viz výše, odstavec Předčasně narozené děti a novorozenci).

Konkomitantní užívání alkoholu / látek tlumících CNS

Současného použití midazolamu spolu s alkoholem a/nebo látkami tlumícími CNS je třeba se vyvarovat. Při konkomitantním užití může dojít ke zvýšení klinického účinku midazolamu, což může zahrnovat závažnou sedaci nebo klinicky relevantní respirační depresi (viz bod 4.5).

Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog

U pacientů s anamnézou abúzu alkoholu nebo drog je třeba se podávání midazolamu i jiných benzodiazepinů vyvarovat.

Kritéria pro propuštění z nemocnice

Po aplikaci midazolamu je možné pacienta propustit z nemocnice nebo z ambulance pouze pokud to doporučí ošetřující lékař a v doprovodu jiné dospělé osoby. Doporučuje se, aby byl pacient po propuštění doprovázen na cestě domů.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné ampuli, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakokinetické interakce

Midazolam je metabolizován prostřednictvím CYP3A4.

Inhibitory a induktory CYP3A4 mají potenciál zvyšovat nebo snižovat plazmatickou koncentraci a následně i účinky midazolamu, tudíž je zapotřebí příslušně upravit potřebnou dávku.

Farmakokinetické interakce s inhibitory nebo induktory CYP3A4 se více projevují při perorálním než při intravenózním užití midazolamu, protože CYP3A4 se vyskytuje také v horním gastrointestinálním traktu. Proto je při perorální cestě podání ovlivněna jak systémová clearance, tak biologická dostupnost, zatímco při parenterální cestě podání je efektivní pouze změna systémové clearance.

Po jednorázovém i.v. podání midazolamu je v důsledku inhibice CYP3A4 ovlivnění maximálního klinického efektu malé, i když trvání tohoto účinku může být dlouhodobé. Po déletrvajícím podávání midazolamu se však zvyšuje rozsah a trvání účinku, pokud dochází k inhibici CYP3A4.

Nejsou k dispozici žádné studie zabývající se modulováním účinku CYP3A4 z hlediska farmakokinetiky midazolamu po rektálním a intramuskulárním podání. Lze očekávat, že tyto interakce budou méně výrazné u rektálního podání než u perorální cesty podání, kdy látka prochází celým zažívacím traktem. Po i.m. podání by se efekt modulace CYP3A4 neměl oproti i.v. podání nijak podstatně lišit.

Z těchto důvodů se během užívání midazolamu doporučuje důkladně monitorovat klinické účinky a vitální funkce, mít na paměti, že se účinky mohou zesilovat a mohou při současném podání CYP3A4 inhibitoru trvat déle.

Obzvláště u pacientů dostávajících silné inhibitory CYP3A4 např. během intenzivní péče může mít podávání vysokých dávek nebo déletrvající infuze midazolamu za následek dlouhodobý hypnotický efekt, zpomalené uzdravení a respirační depresi; úprava dávkování je proto nutná.

S ohledem na indukci by mělo být uváženo, že indukční proces vyžaduje několik dní pro dosažení maximálního účinku a několik dní také trvá, než odezní. Na rozdíl od několikadenní léčby induktorem lze při krátkodobé léčbě očekávat méně zjevné výsledné interakce s midazolamem. Při užití silných induktorů však relevantní indukci nelze vyloučit ani při krátkodobé léčbě.

Není známo, že by midazolam ovlivňoval farmakokinetiku jiných látek.

Látky inhibující CYP3A4

Azolová antimykotika

Ketokonazol zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu 5násobně a terminální

poločas zvyšuje zhruba 3násobně. Současné parenterální podávání midazolamu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem CYP3A4, by mělo být prováděno pouze na JIP nebo v podobných zařízeních, kde je možné zajistit důkladné monitorování klinického stavu pacienta a odpovídající lékařskou péči v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Je zapotřebí uvážit rozložení a přizpůsobení dávky, zejména pokud je podávána více než jedna i.v. dávka midazolamu. Shodné doporučení platí i pro ostatní azolová antimykotika (viz dále), neboť i zde byl hlášen zvýšený sedativní účinek v kombinaci s midazolamem (i když zvýšení bylo menší než u ketokonazolu).

Vorikonazol zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu 3násobně a eliminační poločas zvyšuje zhruba 3násobně.

Flukonazol a itrakonazol zvyšují plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu 2-3násobně. Itrakonazol zvyšuje terminální poločas 2,4násobně, flukonazol jej zvyšuje 1,5násobně.

Posakonazol zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu přibližně 2násobně.

Je třeba mít na paměti, že při perorálním podávání midazolamu může být jeho expozice mnohonásobně vyšší než ve výše uvedených případech, zejména v případě ketokonazolu, itrakonazolu a vorikonazolu.

Midazolam v ampulích není určen k perorálnímu podání.

Makrolidová antibiotika

Erythromycin zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu přibližně 1,6- až 2násobně a současně zvyšuje terminální poločas midazolamu 1,5- až 1,8násobně.

Klarithromycin zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu až 2,5násobně a současně zvyšuje terminální poločas midazolamu 1,5- až 2násobně.