Sp.zn. sukls50602/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Donepezil WIN MEDICA 5 mg potahované tablety Donepezil WIN MEDICA 10 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 5 mg tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 5 mg, což odpovídá donepezilum 4,56 mg. 91,75 mg laktosy / potahovaná tableta.

Jedna 10 mg tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 10 mg, což odpovídá donepezilum 9,12 mg. 183,50 mg laktosy / potahovaná tableta. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Donepezil WIN MEDICA 5 mg donepezil jako bílé, kulaté tablety.

Donepezil WIN MEDICA 10 mg donepezil jako žluté, kulaté tablety.

Donepezil WIN MEDICA potahované tablety nejsou určené k dělení. Každá tableta by měla být spolknuta celá.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Donepezil WIN MEDICA potahované tablety jsou určeny k symptomatické léčbě mírně až středně závažné Alzheimerovy demence.

4.2.    Dávkování a způsob podání Dospělí/starší pacienti

Léčba se zahajuje dávkou 5 mg/den (podává se jednou denně). Donepezil WIN MEDICA se užívá perorálně, večer, těsně před spaním. Dávka 5 mg/den by měla být udržena po dobu nejméně jednoho měsíce, aby bylo možné stanovit časnou klinickou odpověď na léčbu a dosáhnout rovnovážných koncentrací donepezil-hydrochloridu. Po klinickém zhodnocení měsíc trvající léčby dávkou 5 mg/den může být dávka Donepezil WIN MEDICA zvýšena na 10 mg/den (jednou denně). Maximální doporučená denní dávka je 10 mg. Dávky vyšší než 10 mg/den nebyly studovány v klinických studiích.

Léčba by měla být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být stanovena podle schválených postupů (např. DSM IV, ICD 10). Terapie donepezilem by měla být zahájena pouze, pokud je k dispozici ošetřovatel, který bude pravidelně sledovat příjem léku pacientem. Udržovací léčba může pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta terapeuticky přínosná. Proto by měl být klinický přínos donepezilu pravidelně vyhodnocován. Jestliže již nelze prokázat terapeutický účinek, je nutné zvážit přerušení terapie. Individuální reakce na donepezil nemůže být predikována.

Při přerušení léčby je pozorováno postupné snížení prospěšných účinků Donepezil WIN MEDICA.

Poškození ledvin a jater

Obdobné dávkování může být použito u pacientů s poškozením ledvin, protože při něm není ovlivněna clearance donepezilu.

Vzhledem k možné zvýšené expozici u pacientů s mírným až středně závažným poškozením jater (viz bod 5.2) by mělo být navyšování dávky prováděno s ohledem na individuální snášenlivost. Pro pacienty se závažným poškozením jater neexistují žádné údaje.

Děti a dospívající

Podávání Donepezilu WIN MEDICA dětem a dospívajícím se nedoporučuje.

4.3.    Kontraindikace

Donepezil WIN MEDICA je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na donepezil- hydrochlorid, piperidinové deriváty nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku.

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití Donepezil WIN MEDICA u pacientů se závažnou Alzheimerovou demencí, jinými druhy demence nebo jinými druhy poškození paměti (např. snížené kognitivní funkce související s věkem) nebylo sledováno.

Anestézie:

Je pravděpodobné, že Donepezil WIN MEDICA, jako inhibitor cholinesterázy, prohloubí v průběhu anestézie succinylcholinový typ svalové relaxace.

Kardiovaskulární poruchy:

Vzhledem k jejich farmakologickému působení mohou mít inhibitory cholinesterázy vagotonický vliv na srdeční tep (např. bradykardie). Možnost tohoto vlivu může být důležitá především u pacientů se "sick sinus syndromem" nebo jinými poruchami supraventrikulárního vedení, jako jsou sinoatriální nebo atrioventrikulární blok.

Byly popsány synkopy a křeče. Při vyšetřování takových pacientů je třeba vzít v úvahu možnost blokády převodu nebo dlouhých sinusových pauz.

Gastrointestinální poruchy:

Pacienty se zvýšeným rizikem tvorby vředů, např. pacienty s již prodělaným vředovým onemocněním nebo ty, kteří současně užívají nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), je třeba sledovat ohledně příznaků. A to i přestože klinické studie s Donepezilem WIN MEDICA neprokázaly v porovnání s placebem zvýšení incidence peptických vředů ani gastrointestinálního krvácení.

Urogenitální poruchy:

Přestože to nebylo při klinických studiích s Donepezilem WIN MEDICA pozorováno, mohou cholinomimetika způsobit poruchu vyprazdňování močového měchýře.

Neurologické poruchy:

Křeče: předpokládá se, že cholinomimetika mají jistý potenciál vyvolávat generalizované křeče. Křeče však mohou být rovněž projevem Alzheimerovy choroby.

Cholinomimetika mohou mít schopnost exacerbovat nebo vyvolat extrapyramidové symptomy.

Plicní poruchy:

Vzhledem k jejich cholinomimetickému působení by měly být inhibitory cholinesterázy předepisovány opatrně pacientům s astmatem nebo obstrukčním plicním onemocněním v anamnéze.

Je třeba se vyhnout současnému podávání Donepezilu WIN MEDICA s jinými inhibitory acetylcholinesterázy a s cholinergními agonisty nebo antagonisty.

Závažné poškození jater:

Pro pacienty se závažným poškozením jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy tento přípravek nemají užívat.

Mortalita v klinických studiích vaskulární demence

U pacientů kteří splňovali kritéria NINDS-AIREN pro pravděpodobnou a možnou vaskulární demenci (VaD) byly provedeny tři šestiměsíční klinické studie. Kritéria NINDS-AIREN jsou vytvořena tak, aby identifikovaly pacienty, jejichž demence je pravděpodobně vyvolána pouze vaskulárními příčinami, a k vyloučení pacientů s Alzheimerovou chorobou. V první studii byla mortalita 2/198 (1,0%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg, 5/206 (2,4%) u donepezil-hydrochloridu 10 mg a 7/199 (3,5%) u placeba. V druhé studii byla mortalita 4/208 (1,9%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg, 3/215 (1,4%) u donepezil-hydrochloridu 10 mg a 1/193 (0,5%) u placeba. Ve třetí studii byla mortalita 11/648 (1,7%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg a 0/326 (0%) u placeba. Kombinovaná mortalita v těchto třech studiích vaskulární demence u skupiny s donepezil-hydrochloridem (1,7%) byla numericky vyšší než u skupiny s placebem (1,1%), přesto tento rozdíl nebyl statisticky signifikantní. Většina úmrtí u pacientů užívajících buď donepezil-hydrochlorid nebo placebo byla pravděpodobně způsobena různými cévními příčinami, které se dají očekávat u starší populace se základním vaskulárním onemocněním. Analýza všech závažných smrtelných i ne smrtelných vaskulárních příhod neprokázala rozdíl ve výskytu mezi skupinou užívající donepezil-hydrochlorid a skupinou užívající placebo.

Ve sloučených studiích s Alzheimerovou chorobou (počet=4146) a při sloučení se studiemi jiných demencí včetně vaskulární demence (celkový počet=6888) mortalita u skupin s placebem numericky převýšila mortalitu u skupin užívajících donepezil-hydrochlorid.

4.5.    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Donepezil-hydrochlorid samotný ani kterýkoliv z jeho metabolitů neinhibuje u člověka metabolismus theofylinu, warfarinu, cimetidinu nebo digoxinu. Metabolismus donepezil-hydrochloridu není ovlivňován současným podáním digoxinu nebo cimetidinu. In vitro studie ukázaly, že izoenzymy cytochromu P 450 3A4 a v menším rozsahu i 2D6 se účastní na metabolismu donepezilu. Studie lékových interakcí, prováděné in vitro, ukázaly, že ketokonazol (inhibitor CYP3A4) a chinidin (inhibitor 2D6), inhibují metabolismus donepezilu. Proto by tyto a další CYP3A4 inhibitory, jako jsou itrakonazol a erytromycin, a CYP2D6 inhibitory, jako je fluoxetin mohly inhibovat metabolismus donepezilu. Ve studii zdravých dobrovolníků zvýšil ketokonazol průměrné koncentrace donepezilu přibližně o 30%. Induktory enzymů, jako jsou rifampicin, fenytoin, karbamazepin a alkohol mohou snižovat hladinu donepezilu. Protože význam inhibičního nebo indukčního vlivu je neznámý, měly by být takovéto kombinace léků používány opatrně. Donepezil-hydrochlorid může interagovat s léky, které mají anticholinergní aktivitu. Existuje také možnost synergického působení při současné léčbě přípravky, jako je sukcinylcholin, dalšími látkami blokujícími nervosvalový přenos, cholinergními agonisty nebo beta blokátory, které mají vliv na vedení v srdci.

4.6.    Těhotenství a kojení Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání donepezilu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky, ale byla prokázána perinatální a postnatální toxicita (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Donepezil WIN MEDICA by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Donezepil je vylučován v mléku potkanů. Není známo, jestli se donepezil-hydrochlorid vylučuje do mateřského mléka a studie kojících žen nejsou k dispozici. Proto by ženy užívající donepezil neměly kojit.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Donezepil má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Demence může snížit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Navíc může donepezil vyvolat únavu, závratě a svalové křeče, především při zahájení léčby nebo při zvýšení dávky. Ošetřující lékař by měl rutinně hodnotit schopnost pacientů užívajících donepezil nadále řídit a obsluhovat stroje.

4.8.    Nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí účinky jsou průjem, svalové křeče, únava, nevolnost, zvracení a nespavost. Nežádoucí účinky, které byly popsány častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže, podle skupiny orgánových systémů a podle četnosti výskytu.

Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10),

méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000) velmi vzácné (<1/10000) neznámé (z dostupných údajů nelze určit)

Orgánový systém	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Infekce a infestace		Běžné nachlazení
Poruchy metabolismu a výživy		Anorexie
Psychiatrické poruchy		Halucinace* * Agitovanost* * Agresivní chování**
Poruchy nervového systému		Synkopa* Závratě Nespavost	Záchvaty*	Extrapyramidové symptomy
Srdeční poruchy			Bradykardie	Sinoatriální blok Atrioventrikulární blok
Gastrointestinální poruchy	Průjem Nevolnost	Zvracení Abdominální potíže	Gastrointestinální krvácení Žaludeční a duodenální vředy
Poruchy jater a žlučových cest				Jaterní dysfunkce včetně hepatitidy* **
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka Svědění

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest		Inkontinence moči
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Bolest hlavy	Únava Bolest
Vyšetření			Mírný vzestup sérové koncentrace svalové kreatinkinázy
Poranění a otravy		Nehody

* Při vyšetřování pacientů pro synkopu nebo záchvaty by měla být vzata v úvahu možnost srdeční blokády nebo dlouhých sinusových pauz (viz bod 4.4).

** Popsané případy halucinací, agitovanosti a agresivního chování se upravily snížením dávky nebo přerušením léčby.

*** U pacientů s neobjasněnou poruchou jaterních funkcí je třeba zvážit vysazení Donepezilu WIN MEDICA.

4.9. Předávkování

Odhadnutá střední letální dávka donepezil-hydrochloridu po jednorázovém perorálním podání je u myší 45 mg/kg a u potkanů 32 mg/kg, čili přibližně 225 resp. 160krát více než je maximální doporučená dávka u člověka, která činí 10 mg denně. U zvířat byly pozorovány známky na dávce závislé cholinergní stimulace, které zahrnovaly snížení spontánní pohyblivosti, nehnuté natažení vleže na břiše, vrávorání, nadměrné slzení, klonické křeče, depresi dýchání, slinění, miózu, fascikulaci a sníženou teplotu povrchu těla.

Předávkování inhibitory cholinesterázy může vyústit v cholinergní krizi charakterizovanou závažnou nevolností, zvracením, sliněním, pocením, bradykardií, nízkým krevním tlakem, depresí dýchání, kolapsem a křečemi. Může se vyvinout prohlubující se svalová slabost, která může mít letální zakončení, pokud je postiženo dýchací svalstvo.

Jako u všech případů předávkování by měly být použity celkové podpůrné prostředky. Terciální anticholinergika jako atropin mohou být použita jako antidota předávkování Donepezilem WIN MEDICA. Doporučuje se intravenózní aplikace atropin-sulfátu titrovaná podle účinku: počáteční dávka od 1,0 do 2,0 mg intravenózně s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Při podávání jiných cholinomimetik současně s kvartérními anticholinergiky, např. s glykopyrolátem, byly popsány atypické reakce krevního tlaku a tepové frekvence. Není známo, zda donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho metabolity mohou být odstraněny dialýzou (hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutické skupina: léčiva proti demenci; anticholinesteráza.

ATC kód: N06DA02.

Donepezil-hydrochlorid je specifický a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, převažující cholinesterázy v mozku. Donepezil-hydrochlorid je in vitro více než 1000 krát účinnější inhibitor tohoto enzymu než butyrylcholinesterázy, enzymu, který je přítomný především mimo centrální nervový systém.

Alzheimerova demence

U pacientů s Alzheimerovou demencí, kteří se zúčastnili klinických studií, došlo po podání jednorázových denních dávek 5 mg nebo 10 mg donepezil -hydrochloridu k ustálení inhibice acetylcholinesterázové aktivity (měřeno na membránách erytrocytů) o 63,6% u dávky 5 mg a o 77,3% u dávky 10 mg (při měření po podání dávky). Inhibice acetylcholinesterázy (AChE) v erytrocytech prostřednictvím donepezil-hydrochloridu korelovala se změnami v ADAS-cog, což je citlivé měřítko, které zkoumá vybrané koginitivní aspekty. Schopnost donepezil-hydrochloridu ovlivnit průběh základního neuropatologického děje nebyla studována. Proto se donepezil-hydrochlorid nedá považovat za látku, která by měla jakýkoliv vliv na progresi onemocnění.

Účinnost léčby donepezil-hydrochloridem byla zkoumána ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích, 2 studie trvaly 6 měsíců a 2 studie 1 rok.

Po ukončení 6-měsíční klinické studie byla provedena analýza léčby donepezil-hydrochloridem za použití 3 kriterií účinnosti: ADAS-Cog (měřítko kognitivních funkcí), Měřítko globálních funkcí CBIC (Clinician Interview-Based Impression of Change with Caregiver Input) a Vyhodnocení denních aktivit (the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale - měřítko posuzující společenské vztahy, domov, koníčky a péči o sebe sama).

Nemocní, kteří splnili níže uvedená kritéria, byli posuzováni jako respondéři. Odpověď = Zlepšení ADAS-Cog alespoň o 4 body Bez zhoršení CIBIC+

Bez zhoršení “Stupnice běžných denních aktivit” základní škály “Stupnice klinického hodnocení demence”

	% odpovědi
	Soubor "Záměr léčit" n=365	Hodnotitelný soubor n=352
Placebová skupina	10%	10%
Donepezil 5 mg	18%*	18%*
Donepezil 10 mg	21%*	22% **

* p < 0,05

** p < 0,01

Donepezil v závislosti na dávce vyvolal statisticky významné zvýšení procenta pacientů, kteří byli vyhodnoceni jako respondéři na léčbu.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Maximálních hladin v plazmě je dosaženo přibližně za 3 až 4 hodiny po perorálním podání. Koncentrace v plazmě a plocha pod křivkou rostou v přímém poměru k dávce. Terminální poločas je přibližně 70 hodin, takže opakované podávání jednou denně vede k postupnému dosažení ustáleného stavu. Přibližného ustáleného stavu je dosažen během 3 týdnů od začátku terapie. Poté, co dojde k ustálenému stavu, vykazují plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu a s tím související farmakodynamická aktivita v průběhu dne jen malé výkyvy. Jídlo nemělo na vstřebávání donepezil-hydrochloridu žádný vliv.

Distribuce:

Donepezil-hydrochlorid je přibližně z 95% vázán na proteiny lidské plazmy. Vazba aktivního metabolitu 6-O-desmethyldonepezil na proteiny lidské plazmy není známa. Distribuce donepezil- hydrochloridu v různých tkáních těla nebyla dokonale prostudována. Přesto ve studii rovnováhy hmoty, provedené u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví zůstalo v organismu 240 hodin po podání jedné dávky 5 mg donepezil hydrochloridu označeného atomem 14C přibližně 28% označeného léku nevyloučeného močí. To nasvědčuje tomu, že donepezil hydrochlorid a/nebo jeho metabolity mohou přetrvávat v těle více než 10 dní.

Metabolismus / Vylučování:

Donepezil-hydrochlorid je vylučován močí jak nezměněn, tak i metabolizovaný systémem cytochromu P 450 na různé metabolity, z nichž ne všechny byly identifikovány. Po podání jedné dávky 5 mg donepezil-hydrochloridu označeného atomem 14C byla plazmatická radioaktivita, vyjádřená jako procento podané dávky, přítomná především jako nezměněný donepezil-hydrochlorid (30%), 6-O- desmethyl donepezil (11% - jediný metabolit, který prokazuje aktivitu obdobnou donepezil- hydrochloridu), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-desmethyl donepezil (7%) a glukuronidový konjugát

5-O-desmethyl donepezilu (3%). Přibližně 57% celkově podané radioaktivity bylo nalezeno v moči (17% jako nezměněný donepezil) a 14,5% ve stolici, což naznačuje, že biotransformace a vylučování močí jsou hlavními cestami eliminace.

Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly enterohepatální recirkulaci donepezil-hydrochloridu a/nebo jakéhokoliv z jeho metabolitů.

Koncentrace donepezilu v plazmě se snižují s poločasem přibližně 70 hodin.

Pohlaví, rasa ani kouření nemají klinicky signifikantní vliv na koncentrace donepezil-hydrochloridu v plazmě. Farmakokinetika donepezilu nebyla formálně studována u starších zdravých osob nebo u pacientů s Alzheimerovým onemocněním nebo vaskulární demencí. Přesto se průměrné hladiny v plazmě u pacientů blíží hladinám u mladých zdravých dobrovolníků.

Pacienti s mírným až středně závažným poškozením jater mají zvýšené koncentrace donepezilu v ustáleném stavu; průměrné AUC o 48% a průměrné Cmax o 39% (viz bod 4.2).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rozsáhlé testování na experimentálních zvířatech ukázalo, že tato látka nemá prakticky žádné jiné účinky než předpokládané farmakologické účinky plynoucí ze skutečnosti, že se jedná o cholinergní stimulátor (viz bod 4.9). Donepezil není mutagenní v testech s bakteriemi ani se savčími buňkami. Některé klastogenní účinky se objevily in vitro v koncentracích, pro buňky zřetelně toxických, a převyšujících více než 3000 násobně rovnovážné plazmatické koncentrace. Žádné klastogenní a jiné genotoxické účinky nebyly pozorovány u modelu myšího mikrojádra in vivo. Neexistuje průkaz onkogenního potenciálu u dlouhodobých studií karcinogenity ani u potkanů, ani u myší.

Donepezil-hydrochlorid nemá vliv na plodnost u potkanů a nebyl teratogenní u potkanů ani králíků, měl ale mírný vliv na počet mrtvě narozených plodů a časné poporodní přežití novorozeňat, pokud byl podán březím potkaním samicím v 50 násobku dávky pro člověka (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

5 mg

Monohydrát laktosy Kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulosa Hyprolosa Magnesium-stearát Hypromelosa Oxid titaničitý Makrogol-stearát

10 mg

Monohydrát laktosy Kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulosa Hyprolosa Magnesium-stearát

Hypromelosa Oxid titaničitý Makrogol-stearát Žlutý oxid železitý

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5.    Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistry

Velikosti balení:

28 tablet 56 tablet 98 tablet

6.6.    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Win Medica Ltd

41 Papadiamantopoulou Str, 11528 Athény, Řecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Donepezil WIN MEDICA 5 mg: 06/346/11-C

Donepezil WIN MEDICA 10 mg : 06/347/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

25.5.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

21.3.2014

9/9