Donepezil Teva Rapid 5 Mg
zastaralé informace, vyhledat novějšíPříloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls265011/2012
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Donepezil Teva rapid 5 mg Donepezil Teva rapid 10 mg
tablety dispergovatelné v ústech
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna dispergovatelná tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 5 mg, což odpovídá donepezilum 4,56 mg nebo donepezili hydrochloridum 10 mg, což odpovídá donepezilum 9,12 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tablety dispergovatelné v ústech.
Donepezil Teva rapid 5 mg:
bílé, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým „D“ na jedné straně.
Donepezil Teva rapid 10 mg:
žluté, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým „D“ na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek je určen k symptomatické léčbě mírné až středně těžké formy Alzheimerovy choroby.
4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí/starší osoby:
Léčba se zahajuje dávkou 5 mg/den (dávkování 1x denně). Tablety dispergovatelné v ústech se užívají večer, těsně před spaním. Tableta se položí na jazyk a nechá rozpustit před spolknutím s nebo bez vody, podle pacientovy preference.
Dávka 5 mg /den by se měla užívat minimálně jeden měsíc, aby bylo možno zhodnotit klinickou odpověď na léčbu, a aby koncentrace donepezil-hydrochloridu dosáhly ustáleného stavu. Po klinickém zhodnocení účinku léčby donepezil-hydrochloridem v dávce 5 mg/den za období prvního měsíce je možné dávku zvýšit na 10 mg/den (dávkování 1x denně).
Maximální doporučená denní dávka je 10 mg. Dávky vyšší než 10 mg/den nebyly v klinických studiích hodnoceny.
Léčba by měla být započata a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být stanovena na podkladě přijatých klasifikací nemoci (např. DSM IV, ICD 10). Léčba donepezilem by měla být zahájena jen u těch nemocných, kteří mají možnost využít pečovatele, jenž může pravidelně kontrolovat užití léku nemocným. Udržovací léčba by měla trvat tak dlouho, dokud je zřejmý příznivý terapeutický účinek. Proto by měl být terapeutický účinek donepezilu pravidelně hodnocen. V době, kdy již nelze pozorovat žádný pozitivní účinek léčby, je vhodné zvážit vysazení léku. Individuální odpověď nemocného na donepezil nelze předvídat.
Po přerušení léčby lze pozorovat postupné mizení příznivých účinků.
Poruchy funkce ledvin a jater:
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno měnit dávkovací režim, protože tyto poruchy nemají na clearance donepezil-hydrochloridu vliv.
Vzhledem k možné zvýšené expozici u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater (viz bod 5.2), je třeba postupně zvyšovat dávku v závislosti na individuální toleranci pacienta. O léčbě pacientů se závažným poškozením jater nejsou žádné údaje.
Děti a dospívající:
Podávání donepezil-hydrochloridu dětem se nedoporučuje.
4.3 Kontraindikace
Přípravek je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na donepezil-hydrochlorid, deriváty piperidinu nebo jakékoli jiné pomocné látky obsažené v přípravku.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Použití donepezilu u nemocných se závažnou Alzheimerovou demencí, s jinými typy demencí nebo jinými typy poruch paměti (jako např. zhoršení kognitivních funkcí ve stáří) nebylo zkoumáno.
Anestézie:
Donepezil jako inhibitor cholinesterázy, může během anestézie prohloubit svalovou relaxaci navozenou podáním sukcinylcholinu.
Kardiovaskulární onemocnění:
Vzhledem ke svému farmakologickému účinku mohou mít inhibitory cholinesterázy vagotonický účinek na srdeční frekvenci (např. bradykardie). To může být riziko zejména pro pacienty se „sick sinus syndromem“ nebo jinými supraventrikulárními poruchami vedení, jako je sinoatriální nebo atrioventrikulární blok.
Vyskytly se také případy ztráty vědomí a křečí. Při vyšetřování takových pacientů je třeba zvážit možnost poruchy vedení srdečního vzruchu nebo dlouhých sinusových pauz.
Gastrointestinální potíže:
Je nutno pozorně sledovat pacienty se zvýšeným rizikem tvorby vředů, např. osoby s vředovou chorobou v anamnéze nebo osoby, které se současně léčí nesteroidními antirevmatiky, aby se včas zjistily případné příznaky. Ve srovnání s placebem však klinické studie s donezepilem neprokázaly vyšší výskyt peptických vředů nebo gastrointestinálního krvácení.
Urogenitální potíže:
Cholinomimetika mohou způsobit obstrukci výtokové části močového měchýře, i když tento účinek nebyl v klinických studiích s donepezilem pozorován.
Neurologické stavy:
Záchvaty: soudí se, že cholinomimetika mohou do jisté míry vyvolávat generalizované křeče. Záchvaty však mohou rovněž být jedním z projevů Alzheimerovy choroby.
Cholinomimetika mohou způsobovat exacerbaci nebo vznik extrapyramidových příznaků.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS):
V souvislosti s užíváním donepezilu a zvláště u pacientů současně užívajících antipsychotika byl velmi vzácně hlášen výskyt NMS, potenciálně život ohrožujícího stavu charakterizovaného hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou, změnou stavu vědomí a zvýšenými hladinami sérové kreatinfosfokinázi. Další příznaky mohou zahrnovat myoglobunarii (rhabdomyolýzu) a akutní ledvinové selhání. Pokud se u pacienta rozvinou příznaky a symptomy indikující NMS, nebo neočekávaná vysoká horečka bez dalších klinických projevů NMS, musí být léčba přerušena.
Plicní onemocnění:
Vzhledem ke svému cholinomimetickému účinku je nutno inhibitory cholinesterázy předepisovat opatrně pacientům s bronchiálním astmatem nebo s obstrukční plicní chorobou v anamnéze.
Donepezil by se neměl současně podávat s jinými inhibitory acetylcholinesterázy, popř. s agonisty nebo antagonisty cholinergního systému.
Závažné poškození jater:
O léčbě pacientů se závažným poškozením jater nejsou žádné údaje.
Mortalita v klinických studiích vaskulární demence:
Proběhly 3 šestiměsíční klinické studie s pacienty splňujícími kritéria NINDS-AIREN pro předpokládanou nebo možnou vaskulární demenci (VaD). NINDS-AIREN kritéria byla sestavena pro umožnění identifikace pacientů, jejichž demence se jeví jako výlučně vaskulárního původu, a pro vyloučení pacientů s Alzheimerovou chorobou. V první studii byla mortalita 2/198 (1 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 5 mg, 5/206 (2,4 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 10 mg a 7/199 (3,5 %) ve skupině s placebem. Ve druhé studii byla mortalita 4/208 (1,9 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 5 mg, 3/215 (1,4 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 10 mg a 1/193 (0,5 %) ve skupině s placebem. Ve třetí studii byla mortalita 11/648 (1,7 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 5 mg a 0/326 (0 %) ve skupině s placebem. Míra úmrtnosti v těchto 3 studiích vaskulární demence byla v kombinované donepezil-hydrochlorid skupině numericky vyšší (1,7 %) než ve skupině s placebem (1,1 %), tento rozdíl ovšem nebyl statisticky významný. Většina úmrtí u pacientů užívajících buď donepezil-hydrochlorid, nebo placebo, byla zřejmě v důsledku nejrůznějších vaskulárních příčin, které lze u této starší populace pacientů s vaskulárním onemocněním očekávat. Analýza všech závažných nefatálních i fatálních vaskulárních příhod neprokázala rozdíl ve výskytu ve skupině s donepezil-hydrochloridem a placebem.
V souhrnu studií Alzheimerovy choroby (n = 4 146) a v souhrnu studií Alzheimerovy choroby a dalších studií demence, včetně studií vaskulární demence (n = 6 888), překonala numericky míra úmrtnosti ve skupině s placebem míru úmrtnosti ve skupině s donepezil-hydrochloridem.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Donepezil-hydrochlorid ani žádný z jeho metabolitů neinhibuje u lidí metabolismus teofylinu, warfarinu, cimetidinu nebo digoxinu. Metabolizmus donepezil-hydrochloridu není ovlivněn současným podáním digoxinu nebo cimetidinu.
Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že na metabolizmu donepezilu se účastní izoenzym cytochromu P450 3A4 a do malé míry i izoenzym 2D6. Lékové interakční studie in vitro ukázaly, že ketokonazol a chinidin, inhibitory CYP3A4 a 2D6, inhibují metabolizmus donepezilu. Proto tyto i jiné CYP3A4 inhibitory, jako např. itrakonazol nebo erythromycin, a také CYP2D6 inhibitory, jako je fluoxetin, mohou inhibovat metabolizmus donepezilu. Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšil ketokonazol střední koncentraci donepezilu o 30 %.
Induktory enzymů, jako je rifampicin, fenytoin, karbamazepin nebo alkohol mohou snížit hladiny donepezilu. Protože rozsah inhibičního nebo indukčního účinku není znám, měly by být tyto lékové kombinace používány s opatrností.
Donepezil-hydrochlorid má schopnost interferovat s léky s anticholinergní aktivitou. Existuje také možnost současného synergního účinku při současné léčbě s léky typu sukcinylcholinu, jinými látkami blokujícími neuromuskulární přenos, cholinergními agonisty nebo betablokátory, které mají vliv na kardiální vedení vzruchu.
Těhotenství:
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití donepezilu v těhotenství. Studie se zvířaty neprokázaly teratogenní účinek, ale prokázaly peri- a postnatální toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Pokud to není nezbytné, neměl by být donepezil v těhotenství užíván.
Kojení:
Donepezil se vylučuje do mléka potkanů. Není známo, zda se donepezil vylučuje do mateřského mléka a nebyly ani provedeny žádné studie u kojících žen. Proto by ženy užívající donepezil neměly kojit.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Donepezil má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Demence sama může zhoršovat schopnost řídit motorová vozidla nebo ovlivňovat schopnost obsluhy strojů. Donepezil může navíc způsobovat únavu, závratě či svalové křeče, především na začátku léčby nebo při zvýšení dávky. Ošetřující lékař musí u pacientů s Alzheimerovou chorobou, užívajících donepezil, pravidelně vyhodnocovat schopnost řídit a obsluhovat složitá zařízení.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem, svalové křeče, bolest hlavy, únava, nauzea, zvracení a nespavost.
Nežádoucí účinky hlášené ve více případech jsou vyjmenovány v následující tabulce, jsou tříděné podle orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definované jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Třídy orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Velmi vzácné |
|
Infekce a infestace |
Nachlazení | ||||
|
Poruchy metabolismu a výživy | |||||
|
Psychiatrické poruchy |
Halucinace**, agitovanost**, agresivní chování** | ||||
|
Poruchy nervového systému |
Synkopa*, závratě, |
Záchvaty* |
Extrapyramido vé symptomy |
Neuroleptický maligní syndrom | |
|
Srdeční poruchy |
Bradykardie |
Sino-atriální blok, atrioventrikulá rní blok | |||
|
Gastrointestin |
Gastrointestin |
|
ální poruchy |
břišní dyskomfort |
ální krvácení, žaludeční a duodenální vředy | |||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Jaterní dysfunkce včetně hepatitidy*** | ||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
pruritus | ||||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Svalové křeče | ||||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Inkontinence moči | ||||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Únava, bolest | ||||
|
Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde |
Mírné zvýšení koncentrace svalové kreatinkinázy v séru | ||||
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace |
Úraz |
*Při vyšetřování pacientů s podezřením na synkopu nebo záchvat je třeba vzít v úvahu srdeční blok nebo dlouhé sinusové pauzy (viz bod 4.4).
**Hlášené halucinace, agitovanost a agresivní chování ustoupily, když byla snížena dávka nebo byla léčba ukončena.
***V případě nevysvětlitelné jaterní dysfunkce je třeba zvážit vysazení donepezilu.
4.9 Předávkování
Odhadnutá střední letální dávka donepezil-hydrochloridu po podání jedné perorální dávky je 45 mg/kg u myší a 32 mg/kg u potkanů, což je přibližně 225krát resp. 160krát více než maximální doporučená dávka u člověka 10 mg/den. U zvířat byly pozorovány známky cholinergní stimulace v závislosti na dávce. Patřily k nim redukce spontánních pohybů, poloha vleže na břiše, potácivá chůze, slzení, klonické křeče, deprese dechu, slinění, mióza, fascikulace a snížená teplota povrchu těla.
Předávkování inhibitory cholinesterázy může vyústit až v cholinergní krizi, k jejímž charakteristickým projevům patří těžká nauzea, zvracení, slinění, pocení, bradykardie, hypotenze, dechová deprese, kolaps a křeče. Může se objevit postupující svalová slabost, která v případě postižení dýchacího svalstva může vést až k smrti.
Jako v každém případě předávkování je nutno přijmout obecná podpůrná opatření. Při předávkování donepezilem lze jako antidotum použít terciární anticholinergika jako je atropin. Lze doporučit intravenózní aplikaci atropin-sulfátu titrovanou podle účinku: počáteční dávka 1,0 až 2,0 mg i.v. s následnou úpravou dávky podle klinické odpovědi. Při podávání jiných cholinomimetik současně s kvartérními anticholinergiky, jako např. glykopyrolátem, byly popsány atypické reakce krevního tlaku a srdeční frekvence. Není známo, zda lze donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho metabolity odstranit dialýzou (hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva proti demenci, anticholinesterázy ATC kód N06DA02
Donepezil-hydrochlorid je specifický a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, převládající cholinesterázy v mozku. Donepezil-hydrochlorid je in vitro více než tisíckrát účinnějším inhibitorem tohoto enzymu než butyrylcholinesterázy, enzymu vyskytujícímu se hlavně mimo centrální nervový systém.
Alzheimerova choroba
U pacientů s Alzheimerovou chorobou, kteří se zúčastnili klinických studií, způsobilo podávání dávek 5 mg nebo 10 mg donezepil-hydrochloridu jednou denně ustálenou inhibici aktivity acetylcholinesterázy (měřeno v membránách erytrocytů) o 63,6 % a 77,3 %; tyto hodnoty byly naměřeny po podání dávky. Bylo zjištěno, že inhibice acetylcholinesterázy (AChE) v červených krvinkách donepezil-hydrochloridem koreluje se změnami v ADAS-Cog (citlivá stupnice používaná k hodnocení kognitivních funkcí). Schopnost donepezil-hydrochloridu ovlivnit základní neuropatologické změny nebyla sledována. Nelze tedy říci, že by donepezil měl nějaký vliv na progresi choroby.
Účinnost donepezilu byla sledována ve 4 placebem kontrolovaných studiích - dvou studiích šestiměsíčních a dvou studiích ročních.
Po ukončení 6měsíční léčby byla zhodnocena účinnost léčby donepezilem za použití kombinace 3 kriterií účinnosti: ADAS-Cog (hodnocení kognitivních funkcí), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input - CIBIC+ (hodnocení globálních funkcí) a Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia rating Scale - ADL-CDR (hodnocení posuzující společenské vztahy, domov, koníčky a péči o sebe sama).
Nemocní, kteří splnili níže uvedená kritéria, byli posuzováni jako odpovídající na léčbu.
Odpověď na léčbu=
• zlepšení ADAS-Cog nejméně o 4 body
• žádné zhoršení v globálních funkcích CIBIC+
• žádné zhoršení v denních aktivitách ADL-CDR
Odpověď na léčbu (%)
Všichni pacienti zařazení do Počet vyhodnotitelných nemocných studie (ITT populace)
n = 365 n = 352
Skupina placeba 10 % 10 %
Skupina léčená 18 %* 18 %*
donepezilem 5 mg
Skupina léčená 21 %* 22 %**
donepezilem 10 mg *p < 0,05
**p < 0,01
Donepezil způsobil statisticky významné, na dávce závislé zvýšení procenta nemocných, kteří byli vyhodnoceni jako odpovídající na léčbu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Maximálních plazmatických hladin je dosaženo přibližně za 3-4 hodiny po perorálním podání. Plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou (AUC) se zvyšují v závislosti na dávce. Biologický poločas je přibližně 70 hodin; takže podání jednotlivých denních dávek má za následek postupné dosažení ustáleného stavu. Ustáleného stavu plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně do 3 týdnů od zahájení terapie. Jakmile se dosáhne ustáleného stavu, vykazují plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu a s tím související farmakodynamická aktivita v průběhu dne malou variabilitu. Jídlo nemá na vstřebávání donepezil-hydrochloridu žádný vliv.
Distribuce
Přibližně 95 % donepezil-hydrochloridu se váže na plazmatické bílkoviny. Vazba aktivního metabolitu 6-O-desmethyldonepezilu na plazmatické bílkoviny není známa. Distribuce donepezil-hydrochloridu do různých tkání těla nebyla dosud podrobně studována. Přesto při bilanční studii, která byla provedena u zdravých dobrovolníků (mužů) nebylo 240 hodin po aplikaci jednorázové dávky 5 mg 14C značeného donepezil-hydrochloridu, zachyceno přibližně 28 % radiofarmaka. To znamená, že donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho metabolity mohou zůstávat v organizmu déle než 10 dní.
Metabolizmus/vylučování
Donepezil-hydrochlorid je vylučován močí v nezměněném stavu a biotransformován systémem cytochromu P450 na různé metabolity, z nichž ne všechny byly dosud identifikovány. Po podání jedné dávky 5 mg donepezil-hydrochloridu značeného 14C byla plazmatická radioaktivita, vyjádřená jako procento podané dávky, přítomna hlavně ve formě nezměněného donepezil-hydrochloridu (30 %), 6-O-desmethyl donepezilu (11 % - jediný metabolit vykazující aktivitu podobnou účinku donepezil-hydrochloridu), donepezil-cis-N-oxidu (9 %), 5-O-desmethyl-donepezilu (7 %) a glukuronidového konjugátu 5-O-desmethyl donepezilu (3 %). Přibližně 57 % celkové podané radioaktivně značené látky bylo zjištěno v moči (17 % jako nezměněný donepezil) a 14,5 % ve stolici, což naznačuje, že hlavními cestami vylučování jsou biotransformace a vylučování močí. Nejsou k dispozici žádné průkazy naznačující enterohepatální recirkulaci donepezil-hydrochloridu a/nebo kteréhokoli z jeho metabolitů.
Plazmatické koncentrace donepezilu klesají s poločasem přibližně 70 hodin.
Pohlaví, rasa a kuřáctví neměly na plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu žádný klinicky významný vliv. Farmakokinetika nebyla systematicky studována u zdravých starších jedinců nebo osob postižených Alzheimerovou nemocí. Přesto průměrné plazmatické hladiny u nemocných jsou téměř shodné s plazmatickými hladinami mladých zdravých dobrovolníků.
U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater byly zjištěny vyšší ustálené plazmatické koncentrace donepezilu; průměrná AUC o 48 % a průměrná Cmax o 39 % (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Rozsáhlé zkoušení u pokusných zvířat prokázalo, že tato látka nemá prakticky žádné jiné účinky než předpokládané farmakologické účinky plynoucí ze skutečnosti, že se jedná o cholinergní stimulátor (viz bod 4.9). Donepezil nepůsobil mutagenně při sledování bakteriálních nebo savčích buněk ve studiích mutagenity. Určité klastogenní účinky byly pozorovány in vitro při koncentracích evidentně toxických pro buňky a převyšujících více než 3 000násobek plazmatické koncentrace v ustáleném stavu. In vivo nebyly pozorovány žádné klastogenní nebo genotoxické účinky na mikronukleus u myší.
V dlouhodobých studiích karcinogenity u potkanů nebo myší nebylo prokázáno onkogenní působení.
Donepezil-hydrochlorid neměl žádný vliv na plodnost u potkanů a nebyl teratogenní u potkanů ani králíků, ale měl lehký vliv na počet mrtvě narozených plodů a přežití mláďat, pokud byl podáván březím potkanům v dávce 50krát vyšší než je dávka u lidí (viz bod 4.6).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mannitol (E421)
Mikrokrystalická celulosa
Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Natrium-stearyl-fumarát
Aroma máty perpné (obsahuje menthol, thymol, methylbuthyleter, maltodextrin a modifikovaný škrob) Mentholové aroma v prášku (obsahuje menthol a arabskou gumu)
Sodná sůl sacharinu
Tablety o síle 10 mg navíc obsahují žlutý pigment obsahující mikrokrystalickou celulosu a žlutý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Donepezil Teva rapid 5 mg: 3 roky Donepezil Teva rapid 10 mg: 30 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Blistr Al (skládající se z orientované polyamidové vrstvy/Al folie/PVC vrstvy)/Al
Velikost balení:
7, 10, 14, 28, 30, 3x30, 50, 56, 60, 98, 100 a 120 tablet dipergovatelných v ústech Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Donepezil Teva rapid 5 mg: 06/830/10-C
Donepezil Teva rapid 10 mg: 06/831/10-C
9. DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
27.10.2010
10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU
14.2.2013
9/9