Sp.zn. sukls126997/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Docetaxel Egis 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s 1 ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 20 mg. Jedna injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 80 mg. Jedna injekční lahvička s 8 ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 160 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

20 mg/1 ml: Jedna injekční lahvička s koncentrátem obsahuje 0,5 ml bezvodého ethanolu (395 mg). 80 mg/4 ml: Jedna injekční lahvička s koncentrátem obsahuje 2 ml bezvodého ethanolu (1,58 g). 160 mg/8 ml: Jedna injekční lahvička s koncentrátem obsahuje 4 ml bezvodého ethanolu (3,16 g).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Koncentrát je čirý, světle žlutý až hnědožlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

Docetaxel Egis v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě nemocných:

•    s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

•    s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami.

U operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami je možné nasadit adjuvantní léčbu jen těm pacientkám, které splňují podmínky pro chemoterapii v souladu s mezinárodně uznávanými kritérii pro primární léčbu časného stádia karcinomu prsu (viz bod 5.1).

Docetaxel Egis v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčeni cytotoxickou léčbou.

Docetaxel Egis v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba má zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

Docetaxel Egis v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu, u něhož je prokázána overexprese HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

Docetaxel Egis v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba má zahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plic

Docetaxel Egis je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

Docetaxel Egis v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčení chemoterapií.

Karcinom prostaty

Docetaxel Egis v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

Docetaxel Egis v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroezofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

Docetaxel Egis je v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem indikován k indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu má být omezeno na jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie a docetaxel má být podáván pouze pod dohledem lékaře kvalifikovaného pro používání protinádorové chemoterapie (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku, karcinomu hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexamethason 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před aplikací docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF.

U karcinomu prostaty je při současném podávání prednisonu nebo prednisolonem doporučena premedikace perorálním dexamethasonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel je podáván v jednohodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

V adjuvantní léčbě operabilního karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² podaná v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m² a cyklofosfamidu 500 mg/m² jednou za 3 týdny, 6 cyklů (TAC režim), (viz též Úprava dávky v průběhu léčby). K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m² v monoterapii. Při léčbě v první linii je docetaxel v dávce 75 mg/m² podáván v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m²).

V    kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m² jednou za tři týdny, trastuzumab je podáván týdně. V klíčové studii byla úvodí infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Dávka a aplikace trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V    kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² každé tři týdny, kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m² dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin.

Nemalobuněčný karcinom plic

Pro nemocné léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie je doporučen docetaxel v dávce 75 mg/m² bezprostředně následovaný cisplatinou v dávce 75 mg/m² po dobu 30-60 minut. K léčbě po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m² v monoterapii.

Karcinom prostaty

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m². Prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně je podáván kontinuálně (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m² ve formě jednohodinové infuze, následované cisplatinou 75 mg/m² ve formě 1-3 hodiny trvající infuze (obě pouze v den 1). Dále pak 5-fluoruracil 750 mg/m² za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny. Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity mál být profylakticky použit G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku

Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity může být profylakticky použit G-CSF. Všichni pacienti, léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324, dostali profylakticky antibiotika.

•    Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323)

Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² v podobě 1hodinové infuze následované více než hodinu trvající infuzí cisplatiny 75 mg/m² první den léčby, následované kontinuální infuzí 5-fluoruracilu 750 mg/m² za den po dobu pěti dní. Tento režim je podáván každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie mají pacienti podstoupit radioterapii.

•    Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (SCCHN), (s technicky neresekovatelným nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a s cílem zachovat orgán) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² jako 1hodinová intravenózní infuze 1. den, následovaná cisplatinou 100 mg/m² podanou jako 30minutová až 3hodinová infuze, následovaná 5-fluoruracilem 1000 mg/m²/den formou kontinuální infuze ve dnech 1 až 4. Toto schéma se aplikuje každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii mají pacienti dostat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluoruracilu viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby Obecně

Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů >1500 buněk/mm³. U pacientů, u kterých došlo

k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů na <500 buněk/mm³ po dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo k závažné periferní neuropatii v průběhu léčby docetaxelem, má být dávkování docetaxelu sníženo ze 100 mg/m² na 75 mg/m² nebo ze 75 mg/m² na 60 mg/m². Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m² reaguje pacient stejně, má být léčba ukončena.

Adjuvantní léčba karcinomu prsu

U nemocných, které měly pro karcinom prsu adjuvantní léčbu docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC), je zapotřebí uvážit primární profylaxi G-CSF. Pacientkám, které prodělaly febrilní neutropenii a/nebo neutropenickou infekci, má být dávka docetaxelu snížena na 60 mg/m² ve všech následujících cyklech (viz body 4.4 a 4.8). U nemocných se stomatitidou stupně 3 nebo 4 má být dávka redukována na 60 mg/m².

V    kombinaci s cisplatinou

U nemocných léčených počáteční dávkou docetaxelu 75 mg/m² v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie je <25000 buněk/mm³, nebo u nemocných s výskytem febrilní neutropenie, nebo u nemocných se závažnou nehematologickou toxicitou, je doporučeno snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m². Pro úpravu dávek cisplatiny viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s kapecitabinem

•    Úprava dávek kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin.

•    Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita stupně 2, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat 100 % původní dávky.

•    Pokud se u nemocného podruhé objeví toxicita stupně 2 nebo poprvé toxicita stupně 3 kdykoliv v průběhu léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat redukovanou dávkou docetaxelu 55 mg/m².

•    V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě stupně 4 ukončete podávání docetaxelu.

Úpravy dávky trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V    kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem

Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, prolongované neutropenie nebo k infekci na základě neutropenie, dávka docetaxelu má být snížena ze 75 na 60 mg/m². Pokud dojde i následně k episodám komplikované neutropenie, dávka docetaxelu má být snížena z 60 na 45 mg/m².

V    případě trombocytopenie stupně 4 má být dávka docetaxelu snížena ze 75 na 60 mg/m². Pacienti nemají být léčeni následnými cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu >1500 buněk/mm³ a trombocytů na hodnotu >100000 buněk/mm³. Pokud tyto toxicity přetrvávají, ukončete léčbu (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (5-FU):

Toxicita	Úprava dávky
Průjem stupeň 3	První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizoda: dále zredukujte dávku docetaxelu o 20 %.
Průjem stupeň 4	První epizoda: zredukujte dávku docetaxelu a 5-FU o 20 %. Druhá epizoda: přerušte léčbu.
Stomatitida/mukositida stupeň 3	První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte podávat pouze 5-FU. Třetí epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20 %.
Stomatitida/mukositida stupeň 4	První epizoda: ve všech následných cyklech přestaňte podávat pouze 5-FU. Druhá epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20 %.

Pro úpravu dávky cisplatiny a 5-fluoruracilu se řiďte příslušným souhrnem údajů o přípravku.

V    klíčových SCCHN studiích u pacientů, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně prolongované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno použití G-CSF

k profylaktickému pokrytí (např. den 6-15) ve všech následujících cyklech.

Zvláštní skupiny

Pacienti s poruchou funkce jater

Na základě farmakokinetických dat u docetaxelu 100 mg/m² v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normy (HHN) a současným zvýšením alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek HHN doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu >HHN a/nebo hladinou ALT a AST > 3,5násobek HHN ve spojení s hladinou alkalické fosfatázy >6násobek HHN nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel nelze podávat mimo přísně odůvodněné případy.

V    klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací

s cisplatinou a 5-fluoruracilem byli z léčby vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST >1,5x HHN a zároveň s alkalickou fosfatázou >2,5x ULN a bilirubinem >1x HHN. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel nemá být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou pro pacienty s poruchou funkce jater léčené docetaxelem v kombinaci k dispozici žádná data.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v léčbě nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena.

U pediatrické populace není použití docetaxelu relevantní v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný.

Starší osoby

Na základě populační farmakokinetické analýzy nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny.

Při užití kombinace s kapecitabinem se u nemocných ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75 % (viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům s výchozím počtem neutrofilů <1500 buněk/mm³.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům se závažnou poruchou funkce jater, protože zde nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 4.4).

V    platnosti jsou kontraindikace dalších přípravků, pokud jsou s docetaxelem kombinovány.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U nemocných s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexamethason v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných s karcinomem prostaty se premedikuje dexamethasonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Hematologie

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. Medián největšího poklesu počtu neutrofilů je 7 dnů po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, se má provádět časté monitorování úplného krevního obrazu. Pacientům se má docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na >1500 buněk/mm³ (viz bod 4.2).

V případě závažné neutropenie (<500 buněk/mm³ po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se v dalších cyklech snížit dávku nebo uplatnit vhodná symptomatická opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF mají profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti dostávající TCF mají být pečlivě monitorováni (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientek léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie a/nebo neutropenická infekce vyskytla s menší frekvencí, pokud pacientky dostaly primární profylaxi G-CSF. Kvůli zmenšení rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, dlouhodobé febrilní neutropenie nebo neutropenické infekce) je třeba uvážit primární profylaxi G-CSF u pacientek, které dostávají u karcinomu prsu adjuvantní terapii TAC. Pacientky s léčebným režimem TAC mají být pečlivě monitorovány (viz bod 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienti mají být pozorně sledováni, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po počátku infuze docetaxelu. Mají proto být k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími symptomy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, nemá být docetaxel znovu podáván.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy jako je vyrážka s následnou deskvamací vedoucí k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě monitorovat.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy syndromu akutní dechové tísně, intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být fatální.

U pacientů léčených současně radioterapií byla hlášena radiační pneumonitida.

V případě nového výskytu nebo zhoršení plicních příznaků má být pacient pečlivě monitorován, neodkladně vyšetřen a léčen odpovídajícím způsobem. Doporučuje se přerušit léčbu docetaxelem, dokud není stanovena diagnóza. Včasné zahájení podpůrné léčby může zlepšit stav onemocnění.

Přínos opětovného zahájení léčby musí být důkladně zvážen.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m² v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek HHN a současně hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek HHN, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou úmrtí v důsledku toxicity, včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m². Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než HHN se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než HHN nelze již doporučit žádné snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.

V klíčové klinické studie v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST >1,5x ULN společně s alkalickou fosfatázou >2,5x HHN a bilirubinem >1x HHN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel nemá být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou dostupné žádné údaje pro pacienty s poruchou funkce jater léčených docetaxelem v kombinaci.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin léčených docetaxelem. Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2). Kardiotoxicita

U nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a bylo spojeno s úmrtím (viz bod 4.8).

Pokud jsou pacienti kandidáty pro léčbu docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, mají před léčbou podstoupit vyšetření srdce. Srdeční funkce mají být dále sledovány v průběhu léčby (každé tři měsíce), což pomůže identifikovat nemocné, u kterých se může objevit srdeční dysfunkce. Podrobnosti viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Poruchy oka

U pacientů léčených docetaxelem byl hlášen cystoidní makulární otok (CMO). Pacienti s poruchami zraku mají neprodleně podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. Pokud je diagnostikován CMO, má být léčba docetaxelem ukončena a zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8).

Ostatní

V průběhu terapie musí ženy i muži používat účinnou antikoncepci, muži pak ještě alespoň 6 měsíců po skončení léčby (viz bod 4.6).

Je třeba se vyvarovat současného podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol), (viz bod 4.5).

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Komplikovaná neutropenie

Pokud se u pacienta projeví komplikovaná neutropenie (prolongovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a redukci dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakce

Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutopenu nebo bez neutopenie mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyhodnoceny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání (CHF)

V průběhu léčby a dalšího sledování musí být nemocné monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání. U pacientek s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami, které byly léčeny režimem TAC, bylo prokázáno vyšší riziko CHF během prvního roku po léčbě (viz body 4.8 a 5.1).

Leukémie

U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplazie nebo myeloidní leukémie doporučeno následné hematologické sledování.

Pacientky s _pozitivními 4 a více uzlinami

Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití (OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami (viz bod 5.1).

Starší osoby

Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných >70 let jsou k dispozici omezené údaje.

Ve studii s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem jednou za 3 týdny 333 nemocných, z toho 209 nemocných bylo ve věku 65 let a více a 68 nemocných bylo starších 75 let. U nemocných léčených docetaxelem jednou za 3 týdny je incidence poškození nehtů o >10 % vyšší u nemocných ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Incidence horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byla o >10 % vyšší u nemocných ve věku 75 let a více ve srovnání s mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v části studie fáze III a 79 pacientů v části studie fáze II), léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem, 74 pacientů ve věku 65 let nebo starších a 4 pacienti byli ve věku 75 nebo starší. V porovnání s mladšími pacienty byla incidence závažných nežádoucích příhod u starších osob vyšší. Incidence následujících nežádoucích příhod (všech stupňů): letargie, stomatitida infekce na základě neutropenie s frekvencí >10 % byla vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších v porovnání s mladšími pacienty.

Starší pacienti léčení TCF mají být pečlivě monitorováni.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje:

20 mg/1 ml: 50 objemových % ethanolu (alkohol), tj. až 0,395 g (0,5 ml) na jednu injekční lahvičku, což odpovídá 10 ml piva nebo 4 ml vína na jednu injekční lahvičku.

80 mg/4 ml: 50 objemových % ethanolu (alkohol), tj. až 1,58 g (2 ml) na jednu injekční lahvičku, což odpovídá 40 ml piva nebo 17 ml vína na jednu injekční lahvičku.

160 mg/8 ml: 50 objemových % ethanolu (alkohol), tj. až 3,16 g (4 ml) na jednu injekční lahvičku, což odpovídá 80 ml piva nebo 33 ml vína na jednu injekční lahvičku.

Má škodlivý vliv na osoby trpící alkoholismem.

Tuto skutečnost je třeba brát v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a rizikových skupin, jako j sou

pacienti s onemocněním jater nebo s epilepsií.

Alkohol obsažený v tomto léčivém přípravku může mít vliv na účinky jiných léčivých přípravků.

Alkohol obsažený v tomto léčivém přípravku může zhoršit schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450-3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, ketokonazol a erythromycin. Při léčbě pacientů těmito léčivými přípravky je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

V    případě kombinace s inhibitory CYP3A4 se může zvýšit výskyt nežádoucích účinků docetaxelu

v důsledku sníženého metabolismu. Pokud se současnému podávání se silným inhibitorem CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol) nelze vyhnout, je zapotřebí přísný klinický dohled a může být vhodné upravit dávku docetaxelu po dobu léčby silným inhibitorem CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii zahrnující 7 pacientů vedlo současné podávání docetaxelu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem CYP3A4, k významnému snížení clearance docetaxelu o 49 %. Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednisonu byla sledována u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednisonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se silně váže na proteiny (více než 95 %). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivými přípravky nebyly in vivo oficiálně zkoumány, in vitro interakce s látkami pevně vázanými na proteiny, jako je erythromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfametoxazol a natrium-valproát, neovlivnily vazbu docetaxelu na proteiny. Podání dexamethasonu neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50 % vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou žádné informace. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků j ak embryotoxický, tak fetotoxický, a že u potkanů snižuj e fertilitu. Stej ně j ako j iné cytotoxické léčivé přípravky může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud není jasná indikace. Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, mají být informovány, že je nutno zabránit otěhotnění a že v případě, kdy k otěhotnění dojde, musí ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Kojení

Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučována do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích účinků u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

Antikoncepce u mužů a žen

Během léčby musí být užívána účinná antikoncepce.

Fertilita

V    neklinických studiích měl docetaxel genotoxické účinky a může způsobit změny mužské fertility (viz bod 5.3).

Proto je mužům během léčby docetaxelem a ještě dalších 6 měsíců po ukončení léčby doporučováno nepočít dítě a před léčbou se doporučuje zvážit možnost konzervace spermatu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může zhoršit schopnost pacientů řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil pro všechny indikace

Nežádoucí účinky možná či pravděpodobně související s podáním docetaxelu byly hodnoceny u:

•    1312 a 121 nemocných léčených pouze docetaxelem v dávce 100 mg/m², respektive 75 mg/m².

•    258 nemocných    léčených docetaxelem v    kombinaci    s doxorubicinem.

•    406 nemocných    léčených docetaxelem v    kombinaci    s cisplatinou.

•    92 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem.

•    255 nemocných    léčených docetaxelem v    kombinaci    s kapecitabinem.

•    332 nemocných    léčených docetaxelem v    kombinaci    s prednisonem nebo prednisolonem (jsou

uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

•    1276 nemocných (744 pacientek v TAX 316 a 532 pacientek v GEICAM 9805), které dostaly docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

•    300 nemocných s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

•    174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „Obecná kritéria toxicity Národního ústavu pro zhoubné nádory“ (NCI Common Toxicity Criteria) (stupeň 3 = G3, stupeň 3-4 = G3/4, stupeň 4 = G4) a terminologie COSTART a MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky samotného docetaxelu jsou: neutropenie (která byla reversibilní a nebyla kumulativní; střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dnů a střední doba trvání těžké neutropenie (<500 buněk/mm³) byla 7 dnů), anémie, alopecie, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být zvýšena.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které se vyskytly ve >10 %. Byla zvýšená incidence závažných nežádoucích účinků (40 % oproti 31 %) a nežádoucích účinků stupně 4 (34 % oproti 23 %) při kombinaci s trastuzumabem ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii fáze III u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (>5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

U docetaxelu jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se zpravidla vyskytly během několika minut po zahájení infuze docetaxelu a obvykle byly mírné až středně závažné. Nejčastěji hlášené symptomy byly: návaly horka, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, pocit tlaku na hrudi, bolest zad, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou či erytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj těžké periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až střední neurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně syndromu těžkých rukou a nohou), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly zaznamenány těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které vzácně vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypopigmentací nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě infuze byly většinou mírné a vyskytly se ve formě hyperpigmentace, zánětu, zarudnutí nebo suchosti pokožky, flebitidy nebo extravazátu a otoku žil. Retence tekutin zahrnuje případy jako je periferní edém a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přírůstek hmotnosti. Periferní edém se obvykle objevuje nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 5,7 %; včetně sepse a pneumonie, fatální v 1,7 %)	Infekce spojená s G4 neutropenií (G3/4: 4,6 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4: 76,4 %); Anémie (G3/4: 8,9 %); Febrilní neutropenie	T rombocytopenie (G4: 0,2 %)
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita (G3/4: 5,3 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3: 4,1 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 4 %) Dysgeuzie (závažná: 0,07 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 0,7 %)	Srdeční selhání
Cévní poruchy		Hypotenze; Hypertenze; Hemoragie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dyspnoe (závažná: 2,7 %)

Gastrointestinální poruchy	Stomatitida (G3/4: 5,3 %); Průjem (G3/4: 4 %); Nauzea (G3/4: 4 %); Zvracení (G3/4: 3 %)	Zácpa (závažná: 0,2 %); Bolest břicha (závažná: 1 %); Gastrointestinální krvácení (závažné: 0,3 %)	Ezofagitida (závažná: 0,4 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 5,9 %); Onemocnění nehtů (závažné: 2,6 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (závažná: 1,4 %)	Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Retence tekutin (závažná: 6,5 %) Astenie (závažná: 11,2 %); Bolest	Reakce po podání infuze; Bolest na hrudi nekardiálního původu (závažná: 0,4 %)
Vyšetření		G3/4 zvýšení bilirubinu v krvi (<5 %); G3/4 zvýšení alkalické fosfatázy v krvi (<4 %); G3/4 zvýšení AST (<3 %); G3/4 zvýšení ALT (<2 %)

Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií G3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3 % nemocných s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m² v monoterapii. Projevy vymizely spontánně v průběhu 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní. 73 % kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1000 mg/m² a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m²) u nemocných s premedikací, v porovnání s nemocnými bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m²); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného samostatně u nemalobuněčného karcinomu plic

Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 5%)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4: 54,2 %); Anémie (G3/4: 10,8 %); Trombocytopenie (G4: 1,7 %)	Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 0,8 %)	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 2,5 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (nezávažná)
Cévní poruchy		Hypotenze
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 3,3 %); Stomatitida (G3/4: 1,7 %); Zvracení (G3/4: 0,8 %); Průjem (G3/4: 1.7 %)	Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 0,8 %)	Onemocnění nehtů (závažné: 0,8 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (závažná: 12,4 %); Retence tekutin (závažná: 0,8 %);
Vyšetření		G3/4 zvýšení bilirubinu v krvi (<2 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s doxorubicinem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 7,8 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4: 91,7 %); Anémie (G3/4: 9,4 %); Febrilní neutropenie; Trombocytopenie (G4: 0,8 %)
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (G3/4: 1,2 %)
Poruchy metabolismu a výživy		Anorexie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3: 0,4 %)	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4 %)
Srdeční poruchy		Srdeční selhání; Arytmie (nezávažná)
Cévní poruchy			Hypotenze

Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 5 %); Stomatitida (G3/4: 7,8 %); Průjem (G3/4: 6,2 %); Zvracení (G3/4: 5 %); Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Onemocnění nehtů (závažné: 0,4 %); Kožní reakce (nezávazné)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (závažná: 8,1 %); Retence tekutin (závažná: 1,2 %); Bolest	Reakce v místě podání infuze
Vyšetření		G3/4 zvýšení bilirubinu v krvi (<2,5 %); G3/4 zvýšení alkalické fosfatázy v krvi (<2,5 %)	G3/4 zvýšení AST (<1 %); G3/4 zvýšení ALT (<1 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou u nemalobuněčného karcinomu plic

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 5,7 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4: 51,5 %); Anémie (G3/4: 6,9 %); T rombocytopenie (G4:0 5 %)	Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita (G3/4: 2,5 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3: 3,7 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 2 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 0,7 %)	Srdeční selhání
Cévní poruchy		Hypotenze (G3/4: 0,7 %)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 9,6 %); Zvracení (G3/4: 7,6 %); Průjem (G3/4: 6,4 %); Stomatitida (G3/4: 2 %)	Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Onemocnění nehtů (závažné: 0,7 %); Kožní reakce (G3/4: 0,2 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (závažná 0,5 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (závažná: 9,9 %); Retence tekutin (závažná: 0,7 %); Horečka (G3/4: 1,2 %)	Reakce v místě podání infuze; Bolest
Vyšetření		G3/4 zvýšení bilirubinu v krvi (2,1 %); G3/4 zvýšení ALT (1,3 %)	G3/4 zvýšení AST (0,5 %); G3/4 zvýšení alkalické fosfatázy v krvi (0,3 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 32 %); Febrilní neutropenie (včetně neutropenie spojené s horečkou a užíváním antibiotik) nebo neutropenická sepse
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie
Psychiatrické poruchy	Nespavost
Poruchy nervového systému	Parestézie; Bolest hlavy; Dysgeuzie; Hypestézie
Poruchy oka	Zvýšené slzení; Konjunktivitida
Srdeční poruchy		Srdeční selhání
Cévní poruchy	Lymfedém
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Epistaxe; Faryngolaryngeální bolest; Nazofaryngitida; Dyspnoe; Kašel; Rýma
Gastrointestinální poruchy	Nauzea; Průjem; Zvracení; Zácpa; Stomatitida; Dyspepsie; Bolest břicha
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Erytém; Vyrážka; Onemocnění nehtů
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie; Artralgie; Bolest v končetinách; Bolest kostí; Bolest zad

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie; Periferní edém; Pyrexie; Únava; Zánět sliznice; Bolest; Onemocnění podobné chřipce; Bolest na hrudi; Třesavka	Letargie
Vyšetření	Přírůstek tělesné hmotnosti

Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Hematologická toxicita byla zvýšena u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem ve srovnání se samotným docetaxelem (neutropenie stupně 3/4 32 % oproti 22 % - dle NCI-CTC kritérií). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m² způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, z toho u 76 % stupně 4, vezme-li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Incidence febrilní neutropenie/neutropenické sepse byla rovněž zvýšena u nemocných léčených přípravkem Herceptin a docetaxelem (23 % oproti 17 % u pacientů léčených samotným docetaxelem).

Srdeční poruchy

Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2 % nemocných, kteří dostali docetaxel s trastuzumabem v porovnání s 0 % u nemocných léčených samotným docetaxelem. Ve skupině s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64 % nemocných předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, ve skupině se samotným docetaxelem to bylo 55 % nemocných.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s kapecitabinem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace		Kandidóza v ústní dutině (G3/4: <1 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 63 %); Anémie (G3/4: 10 %)	Trombocytopenie (G3/4: 3 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 1 %); Snížení chuti k jídlu	Dehydratace (G3/4: 2 %);
Poruchy nervového systému	Dysgeuzie (G3/4: <1 %); Parestesie (G3/4: <1 %)	Závrať; Bolest hlavy (G3/4: <1 %); Periferní neuropatie
Poruchy oka	Zvýšené slzení
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Faryngolaryngeální bolest (G3/4: 2 %)	Dyspnoe (G3/4: 1 %); Kašel (G3/4: <1 %); Epistaxe (G3/4: <1 %)
Gastrointestinální poruchy	Stomatitida (G3/4: 18 %); Průjem (G3/4: 14 %); Nauzea (G3/4: 6 %); Zvracení (G3/4: 4 %); Zácpa (G3/4: 1 %); Bolest břicha (G3/4: 2 %); Dyspepsie	Bolest v nadbřišku; Sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Syndrom “ruka-noha“ (G3/4: 24 %) Alopecie (G3/4: 6 %); Onemocnění nehtů (G3/4: 2 %)	Dermatitida; Erytematózní vyrážka (G3/4: <1 %); Zabarvení nehtů; Onycholýza (G3/4: 1 %)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (G3/4: 2 %); Artralgie (G3/4: 1 %)	Bolest končetin (G3/4: <1 %); Bolest zad (G3/4: 1 %);
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (G3/4: 3 %); Pyrexie (G3/4: 1 %); Únava/slabost (G3/4: 5 %); Periferní edém (G3/4: 1 %);	Letargie; Bolest
Vyšetření		Úbytek hmotnosti; G3/4 zvýšení bilirubinu v krvi (9%)_

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem u karcinomu prostaty

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 3,3 %
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 32 %); Anémie (G3/4: 4,9 %)	Trombocytopenie; (G3/4: 0,6 %); Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 0,6 %)
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2 %); dysgeuzie (G3/4: 0 %)	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0 %)
Poruchy oka		Zvýšené slzení (G3/4: 0,6 %)
Srdeční poruchy		Snížení funkce levé srdeční komory (G3/4: 0,3 %)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Epistaxe (G3/4: 0 %); Dyspnoe (G3/4: 0,6 %); Kašel (G3/4: 0 %)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 2,4 %); Průjem (G3/4: 1,2 %); Stomatitida/Faryngitida (G3/4: 0,9 %); Zvracení (G3/4: 1,2 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Onemocnění nehtů (nezávažné)	Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Artralgie (G3/4: 0,3 %); Myalgie (G3/4: 0,3 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava (G3/4: 3,9 %); Retence tekutin (těžká 0,6 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků adjuvantní léčby docetaxelem 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805) - souhrnná data

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 2,4 %); Neutropenická infekce (G3/4: 2,6 %)

Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie (G3/4: 3 %); Neutropenie (G3/4: 59,2 %); Trombocytopenie (G3/4: 1,6 %); Febrilní neutropenie (G3/4: NA)
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 1,5 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeuzie (G3/4: 0,6 %); Periferní senzorická neuropatie (G3/4: <0,1 %)	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0 %)	Synkopa (G3/4: 0 %); Neurotoxicita (G3/4: 0 %); Somnolence (G3/4: 0 %)
Poruchy oka	Konjunktivitida (G3/4: <0,1 %)	Zvýšené slzení (G3/4: <0,1 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 0,2 %)
Cévní poruchy	Návaly horka (G3/4: 0,5 %)	Hypotenze (G3/4: 0 %); Flebitida (G3/4: 0 %)	Lymfedém (G3/4: 0 %)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Kašel (G3/4: 0 %)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 5,0 %); Stomatitida (G3/4: 6.0 %); Zvracení (G3/4: 4,2 %); Průjem (G3/4: 3,4 %); Zácpa (G3/4: 0,5 %)	Bolest břicha (G3/4: 0,4 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (přetrvávající <3 %); Poruchy kůže (G3/4: 0,6 %); Onemocnění nehtů (G3/4:
Poruchy svalové a kosterní soustavy a	Myalgie (G3/4: 0,7 %); Artralgie (G3/4: 0,2 %)
Poruchy? reprodukčního systému a prsu	Amenorea (G3/4: NA)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (G3/4: 10,0 %); Pyrexie (G3/4: NA); Periferní edém (G3/4: 0,2 %)
Vyšetření		Zvýšení tělesné hmotnosti (G3/4: 0 %); Snížení tělesné hmotnosti (G3/4: 0,2 %)

Popis vybraných nežádoucích účinků adjuvantní léčby docetaxelem 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování po léčbě u 10 z 84 nemocných, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie v rámci studie karcinomu prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316).

Srdeční poruchy

Ve studii TAX 316 bylo u 26 pacientek (3,5 %) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientek (2,3 %) ve skupině léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání. S výjimkou jedné pacientky v každé skupině byla diagnóza CHF stanovena ve všech případech déle než 30 dní po ukončení léčby. Dvě pacientky ve skupině TAC a 4 pacientky ve skupině FAC zemřely na srdeční selhání.

Ve studii GEICAM 9805 se u 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny TAC a 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny FAC rozvinulo městnavé srdeční selhání během sledování po léčbě. Jedna pacientka z TAC skupiny zemřela v důsledku dilatační kardiomyopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Ve studii TAX 316 byla u 678 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 645 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po ukončení chemoterapie.

Na konci sledování (skutečný medián doby sledování 96 měsíců) byla alopecie nadále pozorována u 29 pacientek ve skupině léčené TAC (3,9 %) a u 16 pacientek ve skupině FAC (2,2 %).

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala alopecie až do sledování po léčbě (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 49 pacientek (9,2 %) ve skupině TAC a u 35 pacientek (6,7 %) ve skupině FAC. Alopecie spojená se studovanou léčivou látkou se objevila či zhoršila během sledování po léčbě u 42 pacientek (7,9 %) ze skupiny TAC a u 30 pacientek (5,8 %) ze skupiny FAC.

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu

Amenorea přetrvávala během sledování po léčbě u 121 z 202 nemocných, které měly amenoreu při ukončení chemoterapie v rámci studie TAX 316.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala amenorea až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 18 pacientek (3,4 %) ve skupině TAC a u 5 pacientek (1,0 %) ve skupině FAC.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Ve studii TAX 316 byl přetrvávající periferní edém pozorován u 19 ze 119 pacientek s periferním edémem ve skupině léčené TAC a ve skupině léčené FAC byl přetrvávající periferní edém pozorován u 4 z 23 pacientek s periferním edémem.

Ve studii GEICAM 9805 byl zaznamenán lymfedém, který přetrvával u 4 z 5 pacientek ze skupiny TAC a u 1 ze 2 pacientek z FAC skupiny na konci chemoterapie a nebyl vyléčen během sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců). Astenie přetrvávala až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 12 pacientek (2,3 %) ze skupiny TAC a u 4 pacientek (0,8 %) ze skupiny FAC.

Akutní leukémie /Myelodysplastický syndrom

Po 10 letech sledování ve studii TAX 316 byla hlášena akutní leukémie u 4 ze 744 pacientek ve skupině TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině FAC. Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC.

Po 10 letech sledování po léčbě ve studii GEICAM 9805 se vyskytla akutní leukémie u 1 pacientky z 532 pacientek (0,2 %) ze skupiny TAC. Ve skupině FAC nebyly hlášeny žádné případy. U žádné pacientky nebyl diagnostikován myelodysplastický syndrom ani v jedné léčebné skupině.

Neutropenické komplikace

Následující tabulka ukazuje snížení incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce u pacientek, které dostaly primární profylaxi G-CSF poté, co byla v léčebné skupině TAC ve studii GEICAM povinná.

Neutropenické komplikace u pacientek s režimem TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní (GEICAM 9805)

	Bez primární profylaxe G-CSF (n=111) n (%)	Bez primární profylaxe (n=421) n (%)
Neutropenie (stupeň 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilní neutropenie	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenická infekce	14 (12.6)	21 (5,0)
Neutropenická infekce (stupeň 34)_	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Neutropenická infekce; Infekce (G3/4: 11,7 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie (G3/4: 20,9 %); Neutropenie (G3/4: 83,2 %); Trombocytopenie (G3/4: 8,8 %); Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 11,7 %)
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 8,7 %)	Závratě (G3/4: 2,3 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 1,3 %)
Poruchy oka		Zvýšené slzení (G3/4: 0 %)
Poruchy ucha a labyrintu		Poruchy sluchu (G3/4: 0 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 1,0 %).
Gastrointestinální poruchy	Průjem (G3/4: 19,7 %); Nauzea (G3/4: 16 %); Stomatitida (G3/4: 23,7 %); Zvracení (G3/4: 14,3 %)	Zácpa (G3/4: 1,0 %); Bolest břicha (G3/4: 1,0 %); Esofagitida/porucha polykání/bolesti při polykání (G3/4: 0,7 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (G3/4: 4,0 %)	Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7 %); Onemocnění nehtů (G3/4: 0,7 %); Exfoliace kůže (G3/4:
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Letargie (G3/4: 19,0 %); Horečka (G3/4: 2,3 %); Retence tekutin (závažná/život ohrožující: 1 %)

Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku

Poruchy krve a lymfatického systému

Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytly u 17,2 % respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 %

pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u karcinomu hlavy a krku

• Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 6,3 %); Neutropenická infekce
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)		Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 76,3 %); Anémie (G3/4: 9,2 %); T rombocytopenie (G3/4: 5,2 %)	Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (nezávazná)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 0,6 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeuzie/Parosmie; Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 0,6 %)	Závrať
Poruchy oka		Zvýšené slzení; konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu		Poruchy sluchu
Srdeční poruchy		Ischemie myokardu (G3/4: 1,7 %)	Arytmie (G3/4: 0,6 %)
Cévní poruchy		Zilní poruchy (G3/4: 0,6 %)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 0,6 %); Stomatitida (G3/4: 4,0 %); Průjem (G3/4: 2,9 %); Zvracení (G3/4: 0,6 %)	Zácpa; Ezofagitida/porucha polykání/bolesti při polykání (G3/4: 0,6 %); Bolest břicha; Dyspepsie; Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,6 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (G3/4: 10,9 %)	Svědivá vyrážka; Suchá kůže; Olupování kůže (G3/4: 0,6 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie (G3/4: 0,6 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Letargie, ( G3/4:3,4 %); Pyrexie (G3/4: 0,6 %); Retence tekutin; Edém
Vyšetření		Přírůstek hmotnosti

• Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 3,6 %)	Neutropenická infekce
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)		Nádorová bolest (G3/4: 1,2 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 83,5 %); Anémie (G3/4: 12,4 %); Trombocytopenie (G3/4: 4,0 %) Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 12,0 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeuzie/parosmie (G3/4: 0,4 %) Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2 %)	Závratě (G3/4: 2 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4 %)
Poruchy oka		Zvýšené slzení	Konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu	Poruchy sluchu (G3/4: 1,2 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 2,0 %)	Ischemie myokardu
Cévní poruchy			Žilní poruchy
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 13,9 %); Stomatitida (G3/4: 20,7 %); Zvracení (G3/4: 8,4 %) Průjem (G3/4: 6,8 %); Ezofagitida/porucha polykání/bolesti při polykání (G3/4: 12,0 %); Zácpa (závažná: 0,4 %)	Dyspepsie (G3/4: 0,8 %); Gastrointestinální bolest (G3/4: 1,2 %); Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,4 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (G3/4: 4 %); Svědivá vyrážka	Suchá pokožka; Olupování kůže
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie (G3/4: 0,4 %)
Celkové poruchy a	Letargie (G3/4: 4 %);

reakce v místě aplikace	Pyrexie (G3/4: 3,6 %; Retence tekutin (G3/4: 1,2 %); Edém (G3/4: 1,2 %)
Vyšetření	Úbytek tělesné hmotnosti		Přírůstek tělesné hmotnosti

Postmarketingové zkušenosti

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukemie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo se selháním více orgánů.

Poruchy imunitního systému

Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy nervového systému

Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka

Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy byly po ukončení infuze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením. U pacientů léčených docetaxelem byly hlášeny případy cystoidního makulárního otoku (CMO).

Poruchy ucha a labyrintu

Ve vzácných případech byla hlášena ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Srdeční poruchy

Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchy

Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácně byl zaznamenán syndrom akutní respirační tísně a případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být vzácně fatální. U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumonie.

Gastrointestinální poruchy

Vzácně byla hlášena dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace, ischemická kolitida, kolitida a neutropenická enterokolitida. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy výskytu přetrvávající alopecie.

Poruchy ledvin a močových cest

Byly hlášeny případy poruchy funkce ledvin a selhání ledvin. Přibližně u 20 % těchto případů nebyly přítomny žádné rizikové faktory pro akutní selhání ledvin, jako například současné podávání nefrotoxických léčivých přípravků a gastrointestinální poruchy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácně byla zaznamenána radiační „recall“ reakce.

Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Dehydratace a plicní edém byly zaznamenány výjimečně.

Poruchy metabolismu a výživy

Většinou v souvislosti s dehydratací, zvracením a pneumonií byly hlášeny případy hyponatrémie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno několik zpráv o předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známé antidotum.

V    případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida. Pacient má být co nejrychleji po zjištění předávkování léčen G-CSF.

V    případě potřeby má být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: taxany,

ATC kód: L01CD02 Mechanismus účinku

Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom prsu

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Výsledky multicentrické otevřené randomizované studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnofskyho (KPS) >80 % ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4 a více) bylo randomizováno 1491 pacientek tak, aby byly léčeny buď docetaxelem v dávce 75 mg/m² podávaným v jednohodinové infuzi po doxorubicinu v dávce 50 mg/m² a cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m² (skupina TAC), nebo doxorubicinem v dávce 50 mg/m² následovaným fluoruracilem v dávce 500 mg/m² a cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m² (skupina FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, celkem v 6 cyklech. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenózní bolus 1. den. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné ve skupině TAC dostávaly antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg dvakrát denně perorálně (nebo ekvivalent) po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou skupinách dostávaly nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů po ukončení chemoterapie tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušného pracoviště a byla provedena u 69 % nemocných ve skupině TAC a u 72 % nemocných ve skupině FAC.

Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS případů, provedena při střední době sledování 55 měsíců. Finální analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS příhodě anebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním koncovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním koncovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuálním mediánu sledování v délce 96 měsíců. Významně delší přežití bez projevů nádoru bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během 10 let byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % oproti 45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p=0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 oproti 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p=0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami.

Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s režimem FAC.

Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

Podskupina pacientů	Počet pacientů	Poměr rizik*	95% CI	p=	Poměr rizik *	95% CI	p=
Počet pozitivních uzlin
Celkem	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4 a více	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

* poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším přežitím bez projevů nádorového onemocnění a delším celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené docetaxelem 75 mg/m² podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m² a cyklofosfamidu 500 mg/m² (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m² a následně fluoruracilem 500 mg/m² a cyklofosfamidem 500 mg/m² (521 pacientka v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru >2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk <35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. Docetaxel byl podáván v 1hodinové infuzi, všechny ostatní přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER + a/nebo PgR + tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených ve zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77 měsíců). Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda nebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána signifikantně delší doba přežití bez onemocnění než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika=0,68, 95% CI (0,49-0,93), p=0,01). Při mediánu sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), (p=0,1646). Mezi údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní trend ve prospěch TAC.

Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (Overall Survival, OS) delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika=0,76, 95% CI (0,46-1,26), p=0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila.

Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC bylo zjištěno 9% snížení rizika úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a 91,3 % ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánem sledování 77 měsíců), (viz tabulka níže):

Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza populace Intent-to-Treat)

Podskupina	Počet pacientek ve	Doba přežití bez onemocnění
pacientek	skupině TAC	Poměr rizika*	95% CI
Celkem	539	0,68	0,49-0,93
Věková kategorie 1 <50 let	260	0,67	0,43-1,05
>50 let	279	0,67	0,43-1,05
Věková kategorie 2 <35 let	42	0,31	0.11-0.89
>35 let	497	0,73	0,52-1,01
Stav hormonálních receptorů Negativní	195	0,7	0,45-1,1
Pozitivní	344	0,62	0,4-0,97
Velikost nádoru <2 cm	285	0,69	0,43-1,1
>2 cm	254	0,68	0,45-1,04
Histologický stupeň Stupeň 1 (včetně	64	0,79	0,24-2,6
stupně “nehodnoceno”) Stupeň 2	216	0,77	0,46-1,3
Stupeň 3	259	0,59	0,39-0,9
Stav menopauzy Pre -menopauzální	285	0,64	0,40-1
Post-menopauzální	254	0,72	0,47-1,12

* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC

Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:

	TAC	FAC	Poměr rizika (TAC/FAC)
Podskupiny	(n=539)	(n=521)	(95% CI)	hodnota p
Vyhovuje relativní indikaci pro chemoterapii3
Ne	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0.796 (0,434-1,459)	0,4593
Ano	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42-0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = 5-fluoruracil, doxorubicin a cyklofosfamid CI = interval spolehlivosti; ER = receptor pro estrogen PR = receptor pro progesteron

Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.

Docetaxel v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m² každé 3 týdny.

U nemocných po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m² každé 3 týdny). Docetaxel sice neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p=0,38) ani dobu do progrese choroby (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p=0,54), zvýšil však procento odpovědi na léčbu (52 % oproti 37 %, p=0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů oproti 23 týdnům, p=0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin a u 15 nemocných (9 %) byla ukončena léčba doxorubicinem pro kardiotoxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).

U nemocných po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m² každých 6 týdnů a 6 mg/m² každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi na léčbu (33 % oproti 12 %, p<0,0001), prodloužil dobu do progrese choroby (19 týdnů oproti 11 týdnům, p=0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců oproti 9 měsícům, p=0,01).

V    těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m² jako jednohodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m² v tříhodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny.

Třebaže primární výsledný parametr, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % oproti 25 %, p=0,10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese choroby (24,6 týdne oproti 15,6 týdne, p<0,01) a medián přežití (15,3 měsíce oproti 12,7 měsíce, p=0,03).

Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná klinická studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m²) a docetaxel (75 mg/m²) (skupina AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m²) s cyklofosfamidem (600 mg/m²) (skupina AC). Oba režimy byly podávány 1. den každého třítýdenního cyklu.

•    Doba do progrese choroby (time to progression - TTP) byla významně delší ve skupině AT proti skupině AC, p=0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95%CI: 33,4-42,1) ve skupině AT a 31,9 týdne (95% CI: 27,4-36,0) ve skupině AC.

•    Celkové procento odpovědí (overall response rate - ORR) bylo signifikantně vyšší ve skupině AT než ve skupině AC, p=0,009. ORR bylo 59,3 % (95% CI: 52,8-65,9) ve skupině AT a 46,5 % (95% CI: 39,8-53,2) ve skupině AC.

V    této studii byla ve skupině AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % oproti 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % oproti 10 %), infekce (8 % oproti 2,4 %), průjmu (7,5 % oproti 1,4 %), astenie (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesti (2,8 % oproti 0 %) než ve skupině AC. Naproti tomu ve skupině AC byla vyšší incidence těžké anémie (15,8 % oproti 8,5 %) než ve skupině AT a navíc byla vyšší

incidence těžké srdeční toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % oproti 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o >20 % (13,1 % oproti 6,1 %), absolutní pokles LVEF o >30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Úmrtí v důsledku toxicity bylo pozorováno u jedné nemocné ve skupině AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných ve skupině AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).

V obou skupinách se dotazníkem EORTC sledovala kvalita života s tím, že byla po dobu léčby i následného sledování porovnatelná a stabilní.

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem:

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě pacientek s karcinomem prsu s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastazující onemocnění. Bylo randomizováno 186 pacientek, které dostávaly docetaxel 100 mg/m² s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % pacientek dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u pacientek účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční hybridizací in situ (FISH). V této studii bylo 87 % pacientek s nádorem IHC 3+ a 95 % pacientek s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr	Docetaxel plus trastuzumab1 n=92	Docetaxel1 n=94
Procento odpovědi	61 %	34 %
(95% CI)	(50-71)	(25-45)
Medián trvání odpovědi (měsíce)	11,4	5,1
(95% CI)	(9,2-15,0)	(4,4-6,2)
Medián (TTP) (měsíce)	10,6	5,7
(95% CI)	(7,6-12,9)	(5,0-6,5)
Medián přežití (měsíce)	30,52	22,12
(95% CI)	(26,8-ne)	(17,6-28,9)

TTP = doba do progrese; "ne" - nestanoveno nebo dosud nedosaženo. ¹Analýza celého souboru (intent-to-treat)

²Odhadovaná střední doba přežití

Docetaxel v kombinaci s kapecitabinem

Data jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do skupiny k léčbě docetaxelem (75 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabinem (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší ve skupině kombinující docetaxel a kapecitabin (p=0,0126). Střední doba přežití byla 442 dny (docetaxel + kapecitabin) oproti 352 dnům (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) oproti 29,7 % (docetaxel samotný); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p<0,0001). Střední doba do progrese choroby byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) oproti 128 dnům (docetaxel v monoterapii).

Nemalobuněčný karcinom _plic

Nemocní dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených nemocných byla doba do progrese (12,3 týdne oproti 7 týdnům) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m² než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care - BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %). U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m² byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p<0,01), analgetik nemorfinových (p<0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p=0,06) a radioterapie (p<0,01).

Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.

Docetaxel v kombinaci s platinou u pacientů dříve chemoterapií neléčených

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnofskyho (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m² v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) v dávce 75 mg/m² podané během 30-60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m² v jednohodinové infuzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou - AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30-60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) v dávce 25 mg/m² aplikovaným po dobu 6-10 minut v 1., 8., 15., 22. den s následnou aplikací cisplatiny v dávce 100 mg/m² v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).

Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi obou skupin studie dokumentuje následující tabulka:

	TCis n=408	VCis n=404	Statistická analýza
Celkové přežití (primární cíl): Střední doba přežití (měsíce) Jednoleté přežití (%) Dvouleté přežití (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Poměr rizika: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]* Léčebný rozdíl: 5,4 % [95% CI: -1.1; 12,0] Léčebný rozdíl: 6,2 % [95% CI: 0,2; 12,3]
Střední doba do progrese (týdny):	22,0	23,0	Poměr rizika: 1,032 [95% CI: 0,876; 1,216]
Celková míra odpovědi (%):	31,6	24,5	Léčebný rozdíl: 7,1 % [95% CI: 0,7; 13,5]

*Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba) na základě populace hodnotitelných pacientů.

Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnofskyho. Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.

Nebylo prokázáno, že by účinnost kombinace docetaxelu s karboplatinou nebyla ve srovnání s kombinací VCis ekvivalentní nebo že by byla horší.

Karcinom prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem u nemocných s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické klinické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti (KPS) >60 % do následujících léčebných skupin:

•    Docetaxel v dávce 75 mg/m² každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.

•    Docetaxel v dávce 30 mg/m² podávaný týdně prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.

•    Mitoxantron v dávce 12 mg/m² každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednisonem nebo prednisolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.

U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované ve skupině s docetaxelem podávaným týdně nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolní skupinou s mitoxantronem.

Výsledky účinnosti skupin s docetaxelem oproti kontrolní skupině jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová hodnota	Docetaxel každé 3 týdny	Docetaxel každý týden	Mitoxantron každé 3 týdny
Počet pacientů	335	334	337
Medián přežití (měsíce)	18,9	17,4	16,5
95% CI	(17,0-21,2)	(15,7-19,0)	(14,4-18,6)
Poměr rizika	0,761	0,912	-
95% CI	(0,619-0,936)	(0,747-1,113)	-
Hodnota p*	0,0094	0,3624	-
Počet pacientů	291	282	300
Procento PSA** odpovědi	45,4	47,9	31,7
95% CI	(39,5-51,3)	(41,9-53,9)	(26,4-37,3)
Hodnota p*	0,0005	<0,0001	-
Počet pacientů	153	154	157
Procento snížení bolesti (%)	34,6	31,2	21,7
95% CI	(27,1-42,7)	(24,0-39,1)	(15,5-28,9)
Hodnota p*	0,0107	0,0798	-
Počet pacientů	141	134	137
Procento odpovědi nádoru (%)	12,1	8,2	6,6
95% CI	(7,2-18,6)	(4,2-14,2)	(3,0-12,1)
Hodnota p*	0,1112	0,5853	-

*Stratifikovaný log rank test

*Práh statistické významnosti = 0,0175

**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jednou za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými skupinami pozorovány statisticky významné rozdíly. Adenokarcinom žaludku

Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroezofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastazující onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS >70, a to buď docetaxelem (T), (dávka 75 mg/m² 1. den) v kombinaci s cisplatinou (C), (dávka 75 mg/m² 1. den) a 5-fluoruracilem (F)

(750 mg/m² denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (dávka 100 mg/m² 1. den) a 5-fluoruracilem (dávka 1000 mg/m² denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) ve skupině TCF a 4 (v rozmezí 112) ve skupině CF. Doba do progrese (TTP) byla primárním cílem. Snížení rizika u progrese bylo

32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p=0,0004) ve prospěch skupiny TCF. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p=0,0201) ve prospěch skupiny TCF se snížením rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílová hodnota	TCF	CF
	n=221	n=224
Medián TTP (měsíce)	5,6	3,7

(95% CI)	(4,86-5,91)	(3,45-4,47)
Poměr rizika	1,473
(95% CI)	(1,189-1,825)
*p-hodnota	0,0004
Medián přežití (měsíce)	9,2	8,6
(95% CI)	(8,38-10,58)	(7,16-9,46)
odhad pro 2 roky (%)	18,4	8,8
Podíl rizika	1,293
(95% CI)	(1,041-1,606)
*p-hodnota	0,0201
Poměr celkové odpovědi (CR+PR) (%)	36,7	25,4
p-hodnota	0.0106
Progresivní onemocnění jako nejlepší celková odpověď (%)	16,7	25,9

*Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch skupiny TCF v porovnání se skupinou CF.

Analýza aktualizace doby přežití provedená s mediánem doby následného sledování po léčbě 41,6 měsíců dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán přínos ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že přínos TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsíci sledování.

Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch skupiny TCF. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5% konečného zhoršení celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p=0,0121) a prodloužena doba do definitivního zhoršení parametru KPS (p=0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku • Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX 323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných skupin. Pacienti ve skupině s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m² následovaným cisplatinou (P) v dávce 75 mg/m² následovanou 5-fuorouracilem (F) v dávce 750 mg/m² na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (>25% redukce dvojdimenzionálně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejvíce 7 týdnů, podstoupili pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, radioterapii (RT) podle postupů pracoviště v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolní skupině dostali cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m² následovanou 5-fluoruracilem (F)

1000 mg/m² na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (>25% redukce velikosti dvojdimenzionálně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po přestávce minimálně 4 týdny a maximálně 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2,0 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66-70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti ve skupině TPF dostali antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu.

Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší ve skupině TPF v porovnání se skupinou PF, p=0,0042 (medián PFS: 11,4 vs. 8,3 měsíce) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíce. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch

z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti ve skupině s docetaxelem dostali docetaxel (T) v dávce 75 mg/m² 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) v dávce 100 mg/m² podanou jako 30minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluoruracilu (F) v dávce 1000 mg/m²/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkového počtu 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, se podrobili chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolní skupině dostali cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m² v 30minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluoruracilu (F) v dávce 1000 mg/m²/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogredovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.

Pacienti v obou léčebných skupinách se po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) podrobili 7týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy). Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční disekci. Všichni pacienti ve studii ve skupině s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární cíl studie, celkové přežití, (OS), byl významně delší (log-rank test, p=0,0058) ve skupině ošetřované docetaxelem než ve skupině PF (medián OS: 70,6 oproti 30,1 měsíce), s 30% redukcí rizika smrti v porovnání s PF (poměr rizika (HR)=0,70, 95% interval spolehlivosti (CI)=0,54-0,90) při celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíce. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29% redukci rizika progrese nebo úmrtí a prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) o 22 měsíců (35,5 měsíce po TPF a 13,1 měsíce po PF). Toto zjištění bylo opět statisticky významné, HR 0,71;

95% CI 0,56-0,90; log-rank test p=0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, SCCHN (Intent-to-Treat Analýza)

Cílová hodnota	Docetaxel+Cis+5-FU n=255	Cis+5-FU n=246
Medián celkového přežití (měsíce)	70,6	30,1
(95% CI)	(49,0-NA)	(20,9-51,5)
Poměr rizika:	0,70
(95% CI)	(0,54-0,90)
*p-hodnota	0,0058
Medián PFS (měsíce)	35,5	13,1
(95% CI)	(19,3-NA)	(10,6-20,2)
Poměr rizika:	0,71
(95% CI)	(0,56-0,90)
**p-hodnota	0,004
Nejlepší celková odpověď (CR+PR) na chemoterapii (%)	71,8	64,2
(95% CI)	(65,8-77,2)	(57,9-70,2)
***p-hodnota	0,070
Nejlepší celková odpověď (CR+PR) na léčbu ve studii [chemoterapie +/- chemoradioterapie] (%)	76,5	71,5
(95%CI)	(70,8-81,5)	(65,5-77,1)
***p-hodnota	0,209

Poměr rizika menší než 1 vypovídá ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + fluoruracil *nepřizpůsobený log rank test

**nepřizpůsobený log rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání ***Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání NA-neuplatňuje se

Pediatrická populace

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s docetaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu prostaty, karcinomu žaludku a karcinomu hlavy a krku, nezahrnující méně diferencovaný nasofaryngeální karcinom typu II a III (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky 20 až 115 mg/m². Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá farmakokinetickému modelu o třech složkách s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferní složky.

Distribuce

Po podání dávky 100 mg/m² jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu plazmatické hladiny 3,7 pg/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.pg/ml. Střední hodnoty celkové tělesné clearance byly 21 l/h/m² a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl celkové tělesné clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na plazmatické bílkoviny.

Eliminace

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem ¹⁴C. Docetaxel byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi 75 % podané radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fáze I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Porucha funkce jater

U malého počtu pacientů (n=23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehké nebo středně těžkou poruchou funkce jater (hodnoty ALT, AST >1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy >2,5násobek horní hranice normy), se snížila celková clearance v průměru o 27 % (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná léčba

Doxorubicin

Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin

Studie fáze I, hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně, neprokázaly žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (C_max a AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu 5’-DFUR.

Cisplatina

Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluoruracil

Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluoruracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Prednison a dexamethason

Vliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexamethasonem byl studován u 42 nemocných.

Prednison

Nebyl zaznamenán žádný vliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškozovat samčí plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Polysorbát 80 Bezvodý ethanol Kyselina citronová

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky

Po otevření injekční lahvičky

Injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a má být použita ihned po otevření. Pokud není spotřebována ihned, je doba a podmínky uchovávání v odpovědnosti uživatele.

Po přidání do infuzního vaku

Z mikrobiologického hlediska musí ředění probíhat za kontrolovaných a aseptických podmínek a

léčivý přípravek má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.

Po přidání do infuzního vaku dle doporučení je infuzní roztok docetaxelu stabilní 24 hodin, pokud je uchováván při teplotě do 25 °C (včetně jedné hodiny infuze při intravenózním podání).

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím infuzního roztoku připraveného dle doporučení byla ve vacích z jiného materiálu než PVC prokázána po dobu nejvýše 7 dnů při skladování v rozmezí 2 až 8 °C.

Je doporučeno vyhnout se nadměrnému pohybu těchto vaků.

Infuzní roztok docetaxelu je supersaturovaný, proto může během času krystalizovat. Pokud se objeví krystaly, roztok již nesmí být použit a je třeba jej zlikvidovat.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

20 mg/1 ml: 5ml lahvička z čirého skla třídy I, opatřena zátkou z pryže fluorotec a hliníkovým uzávěrem s oranžovým flip-off víčkem.

80 mg/4 ml: 5ml lahvička z čirého skla třídy I, opatřena zátkou z pryže fluorotec a hliníkovým
	uzávěrem s červeným flip-off víčkem.
160 mg/8 ml.	• 10ml lahvička z čirého skla třídy I, opatřena zátkou z pryže fluorotec a hliníkovým
	uzávěrem s červeným flip-off víčkem.

Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Docetaxel EGIS je cytostatikum a vzhledem k tomu, že se jedná o potenciálně toxickou látku, je nutno zachovávat při manipulaci a přípravě roztoků přípravku Docetaxel EGIS příslušnou opatrnost. Doporučuje se používání rukavic.

Pokud se koncentrát nebo infuzní roztok přípravku Docetaxel EGIS dostane do kontaktu s pokožkou, ihned ji omyjte důkladně mýdlem a vodou. Pokud se koncentrát nebo infuzní roztok přípravku Docetaxel EGIS dostane do kontaktu se sliznicí, ihned ji opláchněte důkladně vodou.

Příprava k intravenóznímu podání

Příprava infuzního roztoku

NEPOUŽÍVEJTE jiné léčivé přípravky s docetaxelem obsahující 2 injekční lahvičky (koncentrát a rozpouštědlo) s tímto léčivým přípravkem (Docetaxel EGIS 20 mg/1 ml koncentrát pro infuzní roztok, který obsahuje pouze 1 injekční lahvičku).

NEPOUŽÍVEJTE jiné léčivé přípravky s docetaxelem obsahující 2 injekční lahvičky (koncentrát a rozpouštědlo) s tímto léčivým přípravkem (Docetaxel EGIS 80 mg/4 ml koncentrát pro infuzní roztok, který obsahuje pouze 1 injekční lahvičku).

NEPOUŽÍVEJTE jiné léčivé přípravky s docetaxelem obsahující 2 injekční lahvičky (koncentrát a rozpouštědlo) s tímto léčivým přípravkem (Docetaxel EGIS 160 mg/8 ml koncentrát pro infuzní roztok, který obsahuje pouze 1 injekční lahvičku).

Docetaxel EGIS 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok nevyžaduje ŽÁDNÉ předchozí

naředění rozpouštědlem a je připraven přímo pro přidání k infuznímu roztoku.

Injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a má být použita okamžitě.

Pokud jsou injekční lahvičky uchovávány v chladničce, ponechte 5 minut před použitím stát požadované množství krabiček přípravku Docetaxel EGIS 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok při teplotě do 25 °C. Požadovaná dávka přípravku Docetaxel EGIS 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok pro pacienta může vyžadovat více než jednu injekční lahvičku. Doporučuje se používat minimální počet lahviček, aby se minimalizovaly fyzikální zásahy do roztoku.

Kalibrovanou injekční stříkačkou asepticky naberte odpovídající množství přípravku Docetaxel EGIS 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.

Injekční lahvička přípravku Docetaxel EGIS 20 mg/ml obsahuje docetaxel v koncentraci 20 mg/ml.

Požadovaný objem přípravku Docetaxel EGIS 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok musí být vstříknut jednou injekcí (naráz) do 250 ml infuzního vaku nebo láhve, obsahující buď 5% roztok glukosy nebo infuzní roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Je-li požadována dávka docetaxelu vyšší než 190 mg, použijte větší objem infuzního nosiče tak, aby nebyla překročena koncentrace docetaxelu 0,74 mg/ml.

Ručně promíchejte infuzní vak nebo lahev otáčivým pohybem. Vyhněte se intenzivnímu třepání nebo nadměrnému míchání.

Infuzní roztok v infuzním vaku je třeba použít do 24 hodin při uchovávání při teplotě do 25 °C včetně jedné hodiny infuze pro pacienta nebo do 7 dnů při skladování při teplotě 2-8 °C.

Stejně jako u všech parenterálních přípravků je třeba infuzní roztok před použitím vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženiny je nutno zlikvidovat.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/059/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6.3.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

25.10.2014

Stránka 38 z 38