Sp.zn.sukls123924/2015, sukls123926/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DIMENIUM 50 mikrogramů/250 mikrogramů, dávkovaný prášek k inhalaci DIMENIUM 50mikrogramů/500 mikrogramů, dávkovaný prášek k inhalaci

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá dávka přípravku DIMENIUM obsahuje:

50 mikrogramů salmeterolum (jako salmeteroli xinafoas) a 250 mikrogramů fluticasoni propionas.

50 mikrogramů salmeterolum (jako salmeteroli xinafoas) a 500 mikrogramů fluticasoni propionas.

Pomocné látky se známým účinkem:

DIMENIUM 50 mikrogramů/250 mikrogramů dávkovaný prášek k inhalaci obsahuje 24.677 mg monohydrátu laktózy.

DIMENIUM 50 mikrogramů/500 mikrogramů dávkovaný prášek k inhalaci obsahuje 24.427 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Dávkovaný prášek k inhalaci.

DIMENIUM obsahuje dvě léčivé látky balené ve dvou Al/Al blistrech jednodávkových stripů (dvoublistrové stripy), které se vkládaj í do inhalačního přístroje Elpenhaler.

Fólie chrání prášek k inhalaci před účinky ovzduší.

Každá dávka je předem dispenzovaná v jednom dvoublistrovém stripu.

Každá krabička obsahuje jeden inhalační přístroj Elpenhaler s 30 dvoublistrovými stripy a jednu náhradní nádobku s dalšími 30 dvoublistrovými stripy.

Každá krabička obsahuje jeden inhalační přístroj Elpenhaler s 30 Al/Al dvoublistrovými stripy (vzorek balení).

Každá krabička obsahuje jeden inhalační přístroj Elpenhaler s 60 Al/Al dvoublistrovými stripy.

Každá krabička obsahuje tři inhalační přístroje Elpenhaler, každý s 60 Al/Al dvoublistrovými stripy.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Astma

DIMENIUM je indikováno k pravidelné léčbě astmatu tam, kde je vhodné použití kombinovaného    přípravku (dlouhodobě    působícího p₂-2- agonisty a inhalačního

kortikosteroidu):

-    u pacientů neadekvátně kontrolovaných inhalačními kortikosteroidy a v případě potřeby inhalačním, krátkodobě působícím p₂-2-agonistou.

nebo

-    u pacientů již adekvátně kontrolovaných inhalačním kortikosteroidem a dlouhodobě působícím p₂-2-agonistou.

Chronickáobstrukčníplicnínemoc (CHOPN)

DIMENIUM je indikováno k symptomatické léčbě pacientů s CHOPN, s prebronchodilatační hodnotou FEV1 < 60 % predikované hodnoty (pre-bronchodilator) a s anamnézou opakujících se exacerbací, kteří mají významné příznaky navzdory pravidelné bronchodilatační terapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Způsob podání: inhalační podání.

Pacienty je třeba informovat, že pro maximální přínos musí DIMENIUM užívat denně, i když už nemaj í žádné příznaky.

Pacienti musí být pravidelně kontrolováni lékařem, aby síla přípravku DIMENIUM, který užívají, zůstala optimální a měnila se pouze na doporučení lékaře. Dávkování je nutné titrovat na takovou nejnižší dávku, při které se zachová účinná kontrola příznaků. Pokud k udržení příznaků pod kontrolou stačí nejnižší dávka tohoto kombinovaného přípravku podávaná dvakrát denně, mělo by se v dalším kroku přistoupit k vyzkoušení samotného inhalačního kortikosteroidu. Alternativně by pacienti vyžadující dlouhodobě působící p₂-2-agonistu mohli být titrováni na přípravek DIMENIUM podávaný jednou denně, pokud by to podle názoru předepisujícího lékaře bylo postačující k zachování kontroly onemocnění.

V případě pouze jediné dávky denně, má-li pacient anamnézu nočních příznaků, je třeba dávku podávat v noci, a má-li pacient anamnézu převážně denních příznaků, je třeba dávku podávat ráno.

Pacientům je třeba podávat sílu přípravku DIMENIUM obsahujícího dávku flutikason-propionátu přiměřenou závažnosti jejich onemocnění. Jakmile by si individuální pacient vyžadoval dávky mimo doporučený režim, je třeba předepsat patřičné dávky p₂-agonisty a/nebo kortikosteroidu.

Doporučené dávky:

Astma

Dospělí:

Jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 250 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně nebo

Jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 500 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně.

Lze zvážit krátkodobý test přípravku DIMENIUM jako počáteční udržovací léčbu u dospělých s mírným perzistentním astmatem (definovaných jako pacienti s každodenními příznaky, každodenním použitím záchrany a se středním až těžkým omezením průchodnosti dýchacích cest pro přívod vzduchu), pro které je rychlá kontrola astmatu nezbytná. V těchto případech je doporučenou počáteční dávkou jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 100 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně. Jakmile se dosáhne kontroly astmatu, je třeba léčbu znovu posoudit a zvážit, zda by pacient neměl přej ít na samotný inhalační kortikosteroid. Během snižování léčby jsou důležité pravidelné kontroly pacientů.

V případech, kdy chybí jedno nebo dvě kritéria závažností, nebyl ve srovnání s užíváním samotného inhalačního flutikason-propionátu v úvodní léčbě jednoznačný přínos pozorován. Obecně zůstávají inhalační kortikosteroidy pro většinu pacientů léčbou první volby. DIMENIUM není určeno k počátečnímu zvládání mírného astmatu. Síla přípravku salmeterol/flutikason 50 mikrogramů /100 mikrogramů není vhodná pro pacienty s těžkým astmatem; doporučuje se stanovit patřičné dávkování inhalačního kortikosteroidu dříve, než lze u pacientů s těžkým astmatem použít jakoukoli pevnou kombinaci.

CHOPN

Dospělí:

Jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 500 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně.

Specifické skupiny pacientů:

Není nutné upravovat dávkování u starších pacientů nebo u pacientů s poškozením ledvin. Žádné údaje o užívání přípravku DIMENIUM u pacientů s poškozením jater nejsou dostupné.

Děti a dospívající

DIMENIUM se nemá užívat u dětí a dospívajících.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

DIMENIUM se nemá užívat k léčbě akutních astmatických příznaků, které vyžadují použití rychlého a krátkodobě působícího bronchodilatancia. Pacientům je třeba doporučit, aby svůj inhalátor určený k použit í pro úlevu při akutním astmatickém záchvatu měli neustále u sebe.

U pacientů by nemělo být zahájeno podávání přípravku DIMENIUM během exacerbace nebo mají-li významně se zhoršující nebo akutně se prohlubující astma.

Při léčbě přípravkem DIMENIUM se mohou vyskytnout závažné nežádoucí příhody a exacerbace související s astmatem. Pacienti by měli být vyzváni, aby v léčbě pokračovali, ale aby vyhledali lékařskou pomoc, jakmile astmatické příznaky nebudou pod kontrolou nebo se zhorší po zahájení podávání přípravku DIMENIUM.

Rostoucí potřeba aplikace úlevové léčby nutné k úpravě vzniklých příznaků (krátkodobě působícími bronchodilatačními léčivy), nebo snížené odpovědi na úlevovou léčbu svědčí o zhoršení kontroly onemocnění. Z tohoto důvodu má být stav pacienta pravidelně kontrolován lékařem.

Náhlé a progresivní zhoršování kontroly astmatu je potenciálně životu nebezpečné a pacient se má proto neodkladně podrobit lékařskému vyšetření. Mělo by se zvážit zvýšení kortikosteroidní terapie.

Jakmile jsou astmatické příznaky pod kontrolou, lze zvážit postupné snižování dávky přípravku DIMENIUM. Při omezování léčby je důležité pravidelné sledování pacientů. Je třeba použít nejnižší účinnou dávku přípravku DIMENIUM (viz bod 4.2).

U pacientů s CHOPN , kteří mají exacerbace, je běžně indikována léčba systémovými kortikosteroidy, proto pacienti mají být poučeni , aby v případě zhoršení příznaků při DIMENIU vyhledali lékařskou pomoc.

Léčba přípravkem DIMENIUM se u pacientů s astmatem nesmí náhle ukončit vzhledem k nebezpečí exacerbace. Titrace k nižším dávkám by se měla provádět pod dohledem lékaře. U pacientů s CHOPN se může přerušení terapie rovněž pojit se symptomatickou dekompenzací a musí na ně dohlížet lékař.

Jako u všech inhalačních léčivých přípravků obsahujících kortikosteroidy se musí DIMENIUM podávat opatrně pacientům s s aktivní nebo klidovou formou plicní tuberkulózy a plísňovou, virovou nebo jinou infekcí dýchacích cest. Je-li indikováno, je nutno ihned zahájit odpovídající léčbu.

Vzácně může DIMENIUM ve vysokých terapeutických dávkách vyvolat srdeční arytmie, jako např. supraventrikulární tachykardii, extrasystoly a fibrilaci srdečních síní, a mírné dočasné snížení draslíku v séru. DIMENIUM se musí užívat opatrně u pacientů s těžkými kardiovaskulárními poruchami nebo abnormálním srdečním rytmem a u pacientů s diabetes mellitus, tyreotoxikózou, nekorigovanou hypokalémií nebo u pacientů s predispozicí k nízké hladině plazmatického draslíku.

Velmi vzácně bylo hlášené zvýšení krevní hladiny glukosy (viz bod 4.8) a tuto skutečnost musí vzít v potaz lékař předepisující tento lék pacientům s anamnézou diabetes mellitus.

Tak jako u jiných inhalačních terapií se může vyskytnout paradoxní bronchospasmus s okamžitým zvýšením sípavosti a dušností krátce po inhalaci. Paradoxní bronchospasmus reaguje na bronchodilatancia s rychlým nástupem účinku a má být léčen okamžitě. V takovém případě se DIMENIUM musí okamžitě přestat podávat, pacientův stav musí být přezkoumán a v případě potřeby musí být zavedena alternativní léčba.

V důsledku léčby p₂- agonisty byly pozorovány farmakologické nežádoucí účinky, jako jsou třes, subjektivní pocit palpitací a bolesti hlavy, avšak s tendencí k odeznívání a slábnutí při pravidelné terapii.

DIMENIUM obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktózy, vrozená deficience laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorbce, by neměli tento přípravek užívat.

Systémové účinky se mohou vyskytnout u kteréhokoli inhalačního kortikosteroidu, zvláště při vysokých dávkách předepsaných dlouhodobě. Pravděpodobnost výskytu těchto účinků je mnohem menší než při podávání perorálních kortikosteroidů. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingovu nemoc, adrenální supresi, snížení minerální hustoty kostí, kataraktu a glaukom a vzácněji i řadu psychických nebo behaviorálních účinků, včetně psychomotorické hyperaktivity, poruch spánku, úzkosti, deprese nebo agresivity (zvláště u dětí). Proto je důležité, aby pacienti byli pravidelně sledováni a aby se dávka inhalačního kortikosteroidu snížila na nejnižší dávku, při které se zachová účinná kontrola astmatu.

Dlouhodobá léčba pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může vést k adrenální supresi a akutní adrenální krizi. Velmi vzácné případy adrenální suprese a akutní adrenální krize byly rovněž popsány u dávek flutikason-propionátu mezi 500 mikrogramů a méně než 1000 mikrogramů. Situace, které by mohly potencionálně spustit akutní adrenální krizi, zahrnují trauma, chirurgický zákrok, infekci nebo jakékoli rychlé snížení dávkování. Prezentující se příznaky jsou obvykle vágní a mohou zahrnovat anorexii, bolesti břicha, ztrátu hmotnosti, únavu, bolest hlavy, nevolnost, zvracení, hypotenzi, poruchy vědomí, hypoglykémii a záchvaty. V obdobích stresové zátěže nebo elektivních chirurgických výkonů je třeba zvažovat doplňkové krytí systémovým kortikosteroidem.

Přínosem léčby inhalačním flutikason-propionátem by měla být minimalizace potřeby perorálních steroidů, ale u pacientů přecházejících z perorálních steroidů může i nadále přetrvat riziko poškozené adrenální rezervy po značnou dobu. Z tohoto důvodu mají být tito pacienti léčení se zvláštní opatrností a pravidelně má být monitorována adrenokortikální funkce. Rizikovými mohou být i pacienti, kteří v minulosti absolvovali akutní terapii dávkami kortikosteroidů. Tuto možnost reziduální dysfunkce je třeba mít vždy na mysli v nouzových a elektivních situacích, které mohou vyvolat stres, a je třeba zvážit patřičnou léčbu kortikosteroidy. Před elektivními výkony je možné konzultovat rozsah adrenální dysfunkce se specialistou.

Ritonavir může výrazně zvýšit koncentraci flutikason-propionátu v plazmě. Proto je třeba se vyhýbat současnému podávání, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko systémových vedlejších účinků léčby kortikosteroidy. Existuje rovněž zvýšené riziko systémových vedlejších účinků, jakmile se kombinuje flutikason- propionát s jinými silnými inhibitory CYP3A (viz bod 4.5).

Ve studii TORCH u pacientů s CHOPN užívajících DIMENIUM salmeterol/fluticaon 50/500 pg 2x denně ve srovnání s placebem a ve studiích SCO40043 a SCO100250 u pacientů užívajících nižší dávku DIMENIUM 50/250 pg 2x denně ve srovnání se salmeterolem 50 ).g 2x denně byl hlášen zvýšený výskyt infekcí dolních cest dýchacích (zvláště pneumonie a bronchitidy) (viz bod 4.8 a bod 5.1). Podobná incidence pneumonie ve skupině s přípravkem DIMENIUM byla pozorována napříč všemi klinickými studiemi. Ve studii TORCH byli starší pacienti, pacienti s nižším body mass indexem (< 25 kg/m²) a pacienti s velmi závažnou formou onemocnění (FEV1 < 30 % náležité hodnoty) více ohrožení rizikem vzniku pneumonie bez ohledu na léčbu. U pacientů s CHOPN by lékaři měli zůstat ostražitými pro možnost vývoje pneumonie a dalších infekcí dolních cest dýchacích, jelikož klinické rysy těchto infekcí a exacerbací se často překrývají. Jestliže pacient se závažnou formou CHOPN prodělal pneumonii, léčba přípravkem DIMENIUM by měla být přehodnocená.

Údaje z velké klinické studie (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) naznačily, že u afro-amerických pacientů je zvýšené riziko závažných respiračních nežádoucích příhod nebo úmrtí při užívání salmeterolu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1). Není známo, zda to bylo zapříčiněno farmakogenetickými či jinými faktory. Proto je třeba vyzvat pacienty černošského afrického nebo afro-karibského původu, aby pokračovali v léčbě, ale aby vyhledali lékařskou pomoc, jakmile astmatické symptomy nejsou pod kontrolou nebo se zhoršují při užívání přípravku DIMENIUM.

Současné užívání systémově podávaného ketokonazolu významně zvyšuje systémové působení na salmeterol. To může vést ke zvýšení výskytu systémových účinků (např. prodlouženého intervalu QTc a palpitacím). Souběžné léčbě ketokonazolem nebo jinými silnými inhibitory CYP3A4 je proto třeba se vyhnout, pokud přínosy léčby salmeterolem nepřeváží potenciálně zvýšené riziko systémových vedlejších účinků (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

P-adrenergní blokátory mohou oslabit nebo antagonizovat účinek salmeterolu. Neměly by se proto podávat neselektivní ani selektivní p- blokátory, nejsou-li pro jejich použití závažné důvody. Potenciálně závažná hypokalémie může být důsledkem léčby p₂- agonisty. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u akutní závažné formy astmatu, jelikož účinek může být zesílen současnou léčbou deriváty xantinů, kortikosteroidy a diuretiky.

Souběžné použití jiných p-adrenergních léků může mít potencionálně aditivní účinek. Flutikason-propionát

Za normálních okolností se nízkých koncentrací flutikason-propionátu v plazmě dosáhne po inhalačním podání, vzhledem k extenzívnímu metabolizmu látky během prvního průchodu a vysoké systémové clearance zprostředkované cytochromem P450 3A4 ve střevech a játrech. Proto jsou klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky, zprostředkované flutikason-propionátem, nepravděpodobné.

Ve studii interakce u zdravých jedinců užívaj ících intranasální flutikason-propionát s ritonavirem (vysoce potentní inhibitor cytochromu P450 3A4) v dávce 100 mg dvakrát denně, došlo ke zvýšení koncentrace flutikason-propionátu v plazmě několiksetkrát, což vedlo k nápadně sníženým koncentracím kortisolu v séru. Informace o této interakci chybí u inhalačního flutikason-propionátu, ale očekává se nápadné zvýšení plazmatických hladin flutikason-propionátu. Byly hlášeny případy Cushingova syndromu a adrenální suprese. Této kombinaci je třeba se vyhýbat, pokud výhody nepřeváží zvýšené riziko systémových vedlejších účinků léčby kortikosteroidy.

V malé studii na zdravých dobrovolnících poněkud méně potentní inhibitor CYP3A ketokonazol zvýšil působení na flutikason-propionát po jediné inhalaci o 150 %. To vedlo k vyšší redukci kortisolu v plazmě ve srovnání se samotným podáním flutikason-propionátu. Očekává se také, že souběžná léčba s jinými silnými inhibitory CYP3A, jako je itrakonazol a středně silnými inhibitory CYP3A , jako je erythromycin, rovněž zvýší systémové působení na flutikason-propionát a riziko systémových vedlejších účinků. Pokud je to možné, doporučuje se opatrnost a dlouhodobé léčbě těmito léky je třeba se vyhnout.

Salmeterol

Silné inhibitory CYP3A4

Souběžné podávání ketokonazolu (400 mg perorálně jednou denně) a salmeterolu (50 mikrogramů inhalovaných dvakrát denně) 15 zdravým subjektům po dobu 7 dnů vedlo k významnému zvýšení neplazmatické expozice salmeterolu (1,4-násobku Cmax a 15-násobku AUC). To může vést ke zvýšení výskytu dalších systémových účinků léčby salmeterolem (např. k prodloužení intervalu QTc a k palpitacím) ve srovnání s léčbou samotným salmeterolem nebo ketokonazolem (viz bod 4.4).

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na krevní tlak, srdeční frekvenci a hladinu glukózy a draslíku v krvi. Současné podávání s ketakonazolem nezvýšilo eliminační poločas salmeterolu, ani nezvýšilo nahromadění salmeterolu při opakovaném dávkování.

Souběžnému podávání ketokonazolu je třeba se vyhýbat, pokud výhody nepřeváží potencionálně zvýšené riziko systémových vedlejších účinků léčby salmeterolem. Pravděpodobně existuje podobné riziko interakce s jinými potentními inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, telithromycin, ritonavir).

Středně silné inhibitory CYP3A4

Souběžné podávání erythromycinu (500 mg perorálně třikrát denně) a salmeterolu (50 mikrogramů inhalovaných dvakrát denně) 15 zdravým subjektům po dobu 6 dnů vedlo k malému, avšak statisticky nevýznamnému zvýšení expozice salmeterolu (1,4- násobné Cmax a 1,2-násobné AUC). Souběžné podávání s erythromycinem se nepojilo s žádnými vážnými nežádoucími účinky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Menší množství údajů získaných u těhotných žen (300 až 1000 výsledků těhotenství) neindikuje žádnou malformační nebo fetoneonatální toxicitu salmeterolu a flutikason- propionátu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po podávání p₂-agonisty adrenoreceptorů a glukokortikosteroidů (viz bod 5.3).

Podávání přípravku DIMENIUM těhotným ženám by se mělo zvažovat jen tehdy, je-li očekávaný přínos pro matku vyšší než jakékoli riziko pro plod.

Při léčbě těhotných žen se má užívat nejnižší účinná dávka flutikason-propionátu potřebná k zachování přiměřené kontroly astmatu.

Kojení

Není známo, zda se salmeterol a flutikason-propionát a jejich metabolity vylučují do mateřského mléka.

Studie prokázaly, že se salmeterol a flutikason-propionát i jejich metabolity vylučují do mléka samic potkanů.

Riziko pro kojené novorozence/kojence nelze vyloučit. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu salmeterolem a flutikason-propionátem, a vzít přitom do úvahy výhody kojení pro dítě a výhody léčby pro ženu.

Fertilita

Neexistují žádné údaje u lidí. Studie na zvířatech však neprokázaly žádné účinky salmeterolu nebo flutikason-propionátu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace salmeterol/flutikason-propionát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na aschopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Jelikož DIMENIUM obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, lze očekávat typ a závažnost nežádoucích účinků pojících se s každou z těchto léčivých látek. Neexistuje žádný výskyt dodatečných nežádoucích účinků po souběžném podávání obou sloučenin.

Nežádoucí účinky, které se poj í se salmeterolem/flutikason-propionátem, jsou uvedeny níže a jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a podle četnosti. Četnosti jsou definovány následovně: Velmi časté (> 1/10); časté (>1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000) a neznámé (z dostupných údajů nelze určit). Četnosti byly odvozeny z údajů v klinických studiích. Výskyt u placeba se nebral do úvahy.

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinky	Frekvence výskytu
Infekce a infestace	Kandidóza v ústech a hrdle	Časté
	Pneumonie	Časté1, 3 5
	Bronchitida	Časté1, 3
	Ezofageální kandidóza	Vzácné
Poruchy imunitního	Hypersenzitivní reakce s následujícími
systému	projevy: Kožní hypersenzitivní reakce	Méně časté
	Angioedém (hlavně obličejový a	Vzácné
	orofaryngeální edém), Respirační symptomy (dyspnoe)	Méně časté
	Respirační symptomy	Vzácné
	(bronchospasmus), Anafylaktické reakce včetně anafylaktického šoku	Vzácné
Endokrinní poruchy	Cushingův syndrom, Cushingova nemoc, adrenální suprese, retardace růstu u dětí a adolescentů, snížená minerální kostí denzita	4 Vzácné
Poruchy	Hypokalémie	Časté3 4 Méně časté
metabolismu a výživy	Hyperglykémie
Psychiatrické	Úzkost,	Méně časté
poruchy	Porucha spánku	Méně časté
	Změny chování, včetně hyperaktivity a podrážděnosti (převážně u dětí).	Vzácné
	Deprese, agresivita (převážně u dětí)	Neznámé
Poruchy nervového	Bolesti hlavy	Velmi časté1
systému	Třes	Méně časté
Poruchy oka	Katarakta Glaukom	Méně časté Vzácné4
Srdeční poruchy	Palpitace	Méně časté
	Tachykardie	Méně časté
	Srdeční arytmie (včetně supraventrikulární tachykardie a extrasystol)	Vzácné
	Fibrilace síní	Méně časté
	Angina pectoris	Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Nazofaryngitida	2 3 Velmi časté ,
	Podráždění v hrdle	Časté
	Chrapot/dysfonie	Časté
	Sinusitida	Časté 1,3
	Paradoxní bronchospasmus	4 Vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Kontuze	Časté 1,3
Poruchy svalové a	Svalové křeče	Časté
kosterní soustavy a pojivové tkáně	Traumatické zlomeniny	v 1,3 Časté
	Artralgie	Časté
	Myalgie	Časté

¹Hlášené často u placeba 2

Hlášené velmi často u placeba 3

Hlášeno během 3 let ve studii s CHOPN ⁴Viz bod 4.4 ⁵Viz bod 5.1

Popis vybraných nežádoucích účinků

Byly hlášeny farmakologické nežádoucí účinky léčby p₂-2-agonistou, jako je třes, palpitace a bolest hlavy, které však mají přechodnou tendenci a snižují se při pravidelné terapii.

Stejně jako při podávání jiných inhalačních přípravků se může bezprostředně po inhalaci dávky vyskytnout paradoxní bronchospasmus se zhoršením hvízdavého dýchání (pískoty) a dušností. Paradoxní bronchospasmus reaguje na podání rychle působících inhalačních bronchodilatancií, které musí být ihned podány. Dále je nutné okamžitě ukončit léčbu přípravkem DIMENIUM, znovu zhodnotit stav pacienta a v případě potřeby zavést alternativní terapii.

Vzhledem k obsahu flutikason-propionátu se může u některých pacientů vyskytnout chrapot a kandidóza (moučnivka) v ústech a hrdle a vzácně v jícnu. Chrapot i výskyt kandidózy lze zmírnit kloktáním vody po použit í tohoto přípravku. Symptomatickou kandidózu v ústech a hrdle lze léčit lokální antifungicidní léčbou při současném pokračování v podávání přípravku DIMENIUM.

Pediatrická populace

Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingovu nemoc, adrenální supresi, retardaci růstu u dětí a adolescentů, sníženou minerální denzitu kostí, kataraktu a glaukom (viz bod 4.4). Děti mohou mít rovněž zažít úzkost, poruchu spánku a změnu chování, včetně zvýšené aktivity a podrážděnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nazadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Z klinických studií nejsou dostupné žádné údaje o předávkování přípravkem DIMENIUM, avšak údaje o předávkování oběma léčivy jsou uvedeny níže:

Známkami a příznaky předávkování salmeterolem j sou závrať, zvýšení systolického krevního tlaku, třes, bolest hlavy a tachykardie. Je-li nutné pozastavit léčbu přípravkem DIMENIUM vzhledem k předávkování jeho beta-agonistické složky, je třeba zvážit poskytnutí patřičné náhradní léčby steroidy. Kromě toho se může vyskytnout hypokalémie, proto se má monitorovat hladinu draslíku v krvi. Substituce draslíku se má zvážit.

Akutní: Akutní inhalace dávek flutikason-propionátu převyšujících doporučené dávky může vést k dočasné supresi adrenální funkce. Urgentní zásah není nutný, neboť adrenální funkce se za několik dní obnoví, jak potvrzují měření kortisolu v plazmě.

Chronické předávkování inhalačním flutikason-propionátem: Pacientům mají být monitorovány adrenální rezervy a může být nutná léčba systémovými kortikosteroidy. Po stabilizaci stavu má léčba pokračovat podáváním inhalačních kortikosteroidů v doporučené dávce. Viz bod 4.4: riziko adrenální suprese.

V případech akutního i chronického předávkování flutikason-propionátu má terapie přípravkem DIMENIUM pokračovat v dávkách vhodných k udržení příznaků astmatu pod kontrolou.

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, s výjimkou anticholinergik. ATC kód: R03AK06

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Přípravek DIMENIUM obsahuje dvě léčivé látky, salmeterol a flutikason-propionát, které mají rozdílné mechanismy účinku. Mechanismy účinku obou léčiv jsou postupně uvedeny v následujícím textu.

Salmeterol:

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista p₂-adrenoreceptorů s dlouhým postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky konvenčních krátkodobě účinných p₂- agonistů.

Flutikason-propionát:

Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu, bez nežádoucích účinků pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie salmeterolu/flutikason-propionátuu astmatu

Dvanáctiměsíční studie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) 3416 dospělých a dospívajících pacientů s perzistentním astmatem porovnávala bezpečnost a účinnost salmeterolu/flutikason-propionátu ve srovnání se samotným inhalačním kortikosteroidem - ICS (flutikason-propionát), aby se určilo, zda lze dosáhnout cíle zvládání astmatu. Léčba se stupňovala každých 12 týdnů, dokud nebylo dosaženo**„plné kontroly“, nebo dokud nebylo dosaženo nejvyšší dávky zkoumaného léčiva.

Studie GOAL prokázala, že více pacientů léčených salmeterolem/flutikason- propionátem dosáhlo kontroly astmatu, než tomu bylo u pacientů léčených samotným ICS a že této kontroly bylo dosaženo při nízké dávce kortikosteroidu.

„Dobré kontroly“ astmatu bylo dosaženo rychleji u salmeterolu/flutikason-propionátu než u samotného ICS. Délka léčby u 50 % subjektů pro dosažení prvního individuálního týdne „dobré kontroly“ byla 16 dnů u salmeterolu/flutikason- propionátu ve srovnání s 37 dny u skupiny ICS. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě nebyli léčeni steroidy, byla doba dosažení prvního individuálního týdne „dobré kontroly“ 16 dnů u léčby salmeterolem/flutikason-propionátem ve srovnání s 23 dny po léčbě ICS.

Celkové výsledky studie ukázaly:

	WC	TC	WC	TC
Žádný ICS (pouze SABA)	78 %	50 %	70 %	40 %
Nízká dávka ICS (< 500 mikrogramů BDP nebo ekvivalent/den)	75 %	44 %	60 %	28 %
Střední dávka	62 %	29 %	47 %	16 %
ICS (500-1000 mikrogramů BDP nebo ekvivalent/den)
Souhrnné výsledky ze 3 úrovní léčby	71 %	41 %	59 %	28 %

Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než 1 (skóre příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne"), SABA(krátkodobě působícíbeta2 agonisté) použity u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případech na týden, náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80%, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

**

Plně kontrolované astma; žádné příznaky, žádné použití SABA, vyšší než nebo stejná jako 80%náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, žádné noční buzení, žádné exacerbace a žádné vedlejší účinky vynucující sizměnu léčby

Výsledky této studie naznačují, že salmeterol/flutikason-propionát 50/100 mikrogramů podávaný dvakrát denně lze považovat za počáteční udržovací léčbu u pacientů s mírným perzistujícím astmatem, u kterých je rychlá kontrola astmatu považovaná za nezbytnou (viz bod 4.2).

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, paralelní skupinová studie 318 pacientů s perzistujícím astmatem ve věku18 let hodnotila bezpečnost a snášenlivost při podávání dvou inhalací dvakrát denně (dvojitá dávka) salmeterolu/flutikason- propionátu po dobu dvou týdnů. Studie prokázala, že zdvojnásobení inhalací každé síly salmeterolu/flutikason-propionátu až po dobu 14 dnů vedlo k malému zvýšení nežádoucích případů způsobených p-agonisty (třes; 1 pacient [1 %] vs. 0, palpitace; 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %], svalové křeče; 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %]) a obdobnému výskytu nežádoucích případů pojících se s inhalačním kortikosteroidem (např. orální kandidóza; 6 [6 %] vs. 16 [8 %], chrapot; 2 [2 %] vs. 4 [2 %]) ve srovnání s jednou inhalací dvakrát denně. Malé zvýšení nežádoucích případů pojících se s beta-agonisty je třeba vzít do úvahy, jakmile lékař zvažuje zdvoj násobení dávky salmeterolu/flutikason-propionátu u dospělých pacientů vyžaduj ících dodatečnou krátkodobou (max. 14-denní) léčbu inhalačním kortikosteroidem.

Klinické studie salmeterolu/flutikason-propionátuu CHOPN

TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) byla 3-letá studie pro vyhodnocení účinků léčby salmeterolem/flutikason-propionátem 50/500 mikrogramů podávaného dvakrát denně, salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát denně, flutikason-propionátem (FP) 500 mikrogramů dvakrát denně nebo placebem na úmrtnost ze všech příčin u pacientů s CHOPN. Pacienti s CHOPN se základní (prebronchodilatační) FEV1 < 60 % predikovaného normálu byli randomizováni pro dvojitě zaslepené medikaci. Během studie byla pacientům povolena obvyklá léčba CHOPN, s výjimkou jiných inhalačních kortikosteroidů, dlouhodobě působících bronchodilatancí a dlouhodobých systémových kortikosteroidů. Přežití bylo určeno po 3 letech u všech pacientů bez

13

ohledu na ukončení podávání studovaného léku. Primárním koncovým bodem byla redukce úmrtnosti z jakékoliv příčiny po 3 letech u salmeterolu/flutikason-propionátu vs. placebo.

	Placebo N=1524	Salmeterol 50 N=1521	FP 500 N=1534	Salmeterol/FP 50/500 N=1533
Úmrtnost z jakékoliv příčiny po 3 letech
Počet úmrtí (%)	231 (15,2%)	205 (13,5 %)	246 (16,0 %)	193 (12,6 %)
Poměr rizika vs. placebo (kortikosteroidy)	Neuvádí se	0,879 (0,73; 1,06)	1,060 (0,89; 1,27)	0,825 (0,68; 1,00)
P hodnota		0,180	0,525	0,0521
Poměr rizika Salmeterol/FP 50/500 vs. složky (kortikosteroidy)	Neuvádí se	0,932 (0,77; 1,13)	0,774 (0,64; 0,93)	Neuvádí se
P hodnota		0,481	0,007
1Nesignifikantní P hodnota po adjustaci pro 2 předběžné analýzy při srovnání primární účinnosti z long-rank analýzy stratifikované podle kuřáctví.

Projevoval se trend ke zlepšenému přežití u pacientů léčených salmeterolem/flutikason-propionátem ve srovnání s placebem pod dobu 3 let, i když nedosáhl úrovně statistické významnosti p < 0,05.

Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let v důsledku příčin pojících se s CHOPN, bylo 6,0 % u placeba, 6,1 % u salmeterolu, 6,9 % u FP a 4,7 % u salmeterolu/ flutikason-propionátu.

Průměrný počet středních až těžkých exacerbací    za rok se významně snížil

salmeterolem/flutikason-propionátem ve srovnání s léčbou salmeterolem, FP a placebem (průměrná hodnota v salmeterol/flutikason-propionátové skupině 0,85 ve srovnání s 0,97 v salmeterolové skupině, 0,93 v FP skupině a 1,13 u placeba). To znamená redukci četnosti středních až těžkých exacerbací o 25 % (95% CI: 19 % až 31%; p < 0,001) ve srovnání s placebem, o 12 % ve srovnání se salmeterolem (95% CI:5 % až 19 %, p = 0,002) a o 9 % ve srovnání s FP (95% CI: 1 % až 16 %, p = 0,024). Salmeterol a FP významně snížily četnost exacerbací ve srovnání s placebem o 15 % (95% CI: 7 % až 22 %; p < 0,001), příp. o 18 % (95% CI: 11% to 24%; p < 0,001).

Kvalita života související se zdravím, měřená na základě dotazníku nemocnice St George's o dýchacím ústrojí (St George's Respiratory Questionnaire - SGRQ), se zlepšila všemi aktivními léčbami ve srovnání s placebem. Průměrné zlepšení za tři roky u salmeterolu/flutikason-propionátu ve srovnání s placebem činilo -3,1 jednotek (95% CI: -4,1 až -2,1; p < 0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotky (p < 0,001) a ve srovnání s FP 1,2 jednotky (p = 0,017). Snížení o 4 jednotky se považuje za klinicky relevantní.

Odhadovaná 3-letá pravděpodobnost onemocnění pneumonií ohlášených jako nežádoucí případ činila 12,3 % u placeba, 13,3 % u salmeterolu, 18,3 % u FP a 19,6 % u salmeterolu/flutikason-propionátu (stupeň rizika u salmeterolu/flutikason-propionátu vs. placebo: 1,64, 95% CI: 1,33 až 2,01; p < 0,001). Nedošlo k žádnému zvýšení úmrtí pojících se s pneumonií; úmrtí v průběhu léčby, která byla posouzena jako primárně způsobená pneumonií, činila 7 u placeba, 9 u salmeterolu, 13 u FP a 8 u salmeterolu/flutikason-propionátu. Neexistoval žádný rozdíl u pravděpodobnosti výskytu kostních zlomenin (5,1 % u placeba, 5,1 % u salmeterolu, 5,4 % u FP a

14

6,3 % u salmeterolu/flutikason-propionátu; stupeň rizika u salmeterolu/flutikason-propionátu vs. placebo: 1,22, 95% CI: 0,87 až 1,72; p = 0,248).

Placebem kontrolované klinické studie v průběhu 6 a 12 měsíců prokázaly, že pravidelné užívání salmeterolu/flutikason-propionátu 50/500 mikrogramů zlepšuje funkci plic a snižuje dušnost a užívání ulevujících léků.

Studie SCO40043 a SCO100250 byly randomizované, dvojitě zaslepené, opakované studie paralelních skupin porovnávající účinek salmeterolu/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně (dávka, která není schválená pro léčbu CHOPN v EU) spolu se salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát denně v ročních hlášeních o středně těžkých/těžkých exacerbacích u subjektů s CHOPN s FEV1 nižší než 50 % předpovězené hodnoty a exacerbacemi v anamnéze. Středně těžké/těžké exacerbace byly definovány jako zhoršení příznaků, které vyžadovalo léčbu perorálními kortikoidy a/nebo antibiotiky nebo hospitalizaci pacienta.

Klinické studie měly 4-týdenní run-in periodu, v průběhu které všechny subjekty dostávaly otevřeně salmeterol/FP 50/250 ke standardizaci farmakoterapie CHOPN a stabilizaci onemocnění před randomizací do zaslepené studijní medikace na dobu 52 týdnů. Subjekty byly randomizovány v poměru 1:1 do skupiny užívající salmeterol/FP 50/250 (celkem ITT n=776) nebo salmeterol (celkem ITT n=778). Před run-in periodou ukončily subjekty předchozí medikaci CHOPN s výjimkou krátkodobě-působících bronchodilatancií. Užívání dalších inhalačních dlouhodobě-působících bronchodilatancií (beta2-agonistů a anticholinergik), kombinovaných přípravků s ipratropium/salbutamolem, perorálních beta2-agonistů a teofylinových přípravků nebylo v průběhu období studijní léčby dovoleno. Perorální kortikosteroidy a antibiotika byla dovolena k akutní léčbě exacerbací CHOPN, se specifickými pokyny pro jejich použití. Subjekty užívaly v průběhu studií salbutamol podle potřeby.

Výsledky obou studií ukazují, že léčba salmeterolem/FP 50/250 vedla k významně nižšímu počtu ročních hlášení středně těžkých/těžkých exacerbací CHOPN v porovnání se skupinou se salmeterolem (CSO40043: 1,06 resp. 1,53 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95 % CI: 0,58 až 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10 resp. 1,59 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95 % CI: 0,58 až 0,83, p<0,001). Výsledky sekundárních parametrů účinnosti (doba do objevení se první středně těžké/těžké exacerbace, roční hlášení exacerbací vyžadujících perorální kortikosteroidy a (AM) FEV1 před první ranní dávkou) byly významně příznivější ve prospěch salmeterolu/FP 50/250 mikrogramů dvakrát v porovnání se salmeterolem. Profily nežádoucích účinků byly podobné vyjma vyššího výskytu pneumonií a známých lokálních nežádoucích účinků (kandidózy a dysfonie) u skupiny se salmeterolem/FP50/250 mikrogramů dvakrát denně ve srovnání se salmeterolem. Nežádoucí účinky související s pneumonií byly zaznamenány u 55 (7 %) subjektů ve skupině se salmeterolem/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně a 25 (3 %) subjektů ve skupině se salmeterolem. Zvýšení incidence zaznamenaných pneumonií se salmeterolem/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně se zdálo podobného rozsahu jako incidence zaznamenaná při léčbě salmeterolem/FP 50/500 mikrogramů dvakrát denně ve studii TORCH.

Salmeterol v multicentrické studii léčbyastmatu (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial-SMART)

SMART byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní skupinová 28-týdenní studie v USA, která randomizovala 13 176 pacientů v salmeterolové skupině (50 mikrogramů dvakrát denně) a 13 179 pacientů v placebo skupině plus pacienti s obvyklou léčbou astmatu. Pacienti do ní byli zařazeni, pokud dosáhli 12 let věku, měli astma a současně užívali léky na astma (ne však LABA). Zaznamenalo se výchozí užívání ICS při zápisu do studie, ale nebylo požadováno během studie. Primárním cílem studie SMART byl počet úmrtí spojených s poruchou respiračního systému a život ohrožující stavy spojené s poruchou respiračního systému.

Klíčové výsledky ze SMART: primární cíle

Skupina pacientů	Počet příhod primárního cíle /počet pacientů		Relativní riziko (95% konfidenční intervaly)
	salmeterol	placebo
Všichni pacienti	50/13176	36/13179	1,40 (0,91; 2,14)
Pacienti užívající inhalační steroidy	23/6127	19/6138	1,21 (0,66; 2,23)
Pacienti neužívající inhalační steroidy	27/7049	17/7041	1,60 (0,87; 2,93)
Afroameričtí pacienti	20/2366	5/2319	4,10 (1,54; 10,90)

(Riziko vyznačené tučně je statisticky významné na 95% hladině významnosti).

Klíčové výsledky ze SMART podle použití inhalačních steroidů na počátku: sekundární cíle

	Počet sekundárních cílů /počet pacientů		Relativní riziko (95% konfidenční intervaly)
	salmeterol	placebo
Úmrtí pojící se s dýchacím ústrojím
Pacienti užívaj ící inhalační steroidy	10/6127	5/6138	2,01 (0,69; 5,86)
Pacienti neužívaj ící inhalační steroidy	14/7049	6/7041	2,28 (0,88; 5,94)
Kombinovaná úmrtí související s astmatem nebo život ohrožující stavy
Pacienti užívaj ící inhalační steroidy	16/6127	13/6138	1,24, (0,60; 2,58)
Pacienti neužívající inhalační steroidy	21/7049	9/7041	2,39 (1,10; 5,22)
Úmrtí související s astmatem
Pacienti užívaj ící inhalační steroidy	4/6127	3/6138	1,35 (0,30; 6,04)
Pacienti neužívaj ící inhalační steroidy	9/7049	0/7041	*

(*=nebylo možné vypočítat, protože ve skupiněplaceba nebyly žádné příhody. Zvýrazněné hodnoty jsou statisticky významné na 95% hladině významnosti. Sekundární cíle v tabulce výše dosáhly statistické významnosti v celé populaci.) Sekundární cíle z jakékoliv příčiny všech kombinovaných příčin úmrtí nebo život ohrožujících stavů, úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizace ze všech příčin nedosáhly statistické významnosti v celé populaci.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pro účely farmakokinetiky lze obě složky hodnotit odděleně. Salmeterol

Salmeterol působí lokálně v plicích, a proto léčebné účinky nelze posuzovat podle plazmatických hladin. Kromě toho jsou dostupné pouze omezené údaje o farmakokinetice salmeterolu kvůli technické obtížnosti jeho stanovení v plazmě, jelikož plazmatické koncentrace dosahované po inhalačním podání terapeutických dávek jsou velmi nízké (přibližně 200 pg/ml nebo méně).

Flutikason-propionát

Absolutní biologická dostupnost jedné dávky inhalačního flutikason-propionátu zdravým subjektům se liší zhruba od 5 do 11 % nominální dávky v závislosti na použitém inhalačním přístroji. U pacientů s astmatem nebo CHOPN byl při inhalaci flutikason-propionátem sledován nižší stupeň systémové expozice.

K systémové absorpci dochází hlavně plícemi a je zpočátku rychlá a potom pomalá. Zbytek inhalační dávky lze spolknout, ale přispívá minimálně k systémové expozici, protože perorální biologická dostupnost je z důvodu nízké rozpustnosti ve vodě a presystémové metabolizace menší než 1 %. Se stoupající inhalační dávkou dochází k lineárnímu zvýšení systémové expozice.

Dispozice flutikason-propionátu je charakterizována vysokou plasmatickou clearance (1150 ml/min.), velkým distribučním objemem v ustáleném stavu (přibližně 300 l) a terminálním poločasem přibližně 8 hodin.

Vazba na plazmatické proteiny je 91 %.

Flutikason-propionát je ze systémové cirkulace odstraňován velmi rychle. Hlavně cestou biotransformací na neaktivní metabolit kyselinu karboxylovou prostřednictvím cytochromu P450 (enzym CYP3A4). Další neidentifikované metabolity se rovněž nacházejí ve stolici.

Renální clearance flutikason-propionátu je zanedbatelná. Méně než 5 % dávky se vylučuje močí, hlavně jako metabolity. Hlavní část dávky se vylučuje stolicí jako metabolity a nezměněné léčivo.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Jedinými bezpečnostními obavami při užívání u člověka, vyplývaj ícími ze studií na zvířatech u salmeterol-xinafoátu a flutikason-propionátu podávaných odděleně, se týkají zvýšeného farmakologického účinku.

V reprodukčních studiích na zvířatech bylo prokázáno, že glukokortikosteroidy vyvolávají malformace (rozštěp patra, malformace skeletu). Nezdá se však, že by výsledky experimentálních studií na zvířatech byly relevantní pro podávání doporučených dávek u člověka. Studie salmeterol-xinafoátu na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu pouze při vysokých expozičních hladinách.

Při současném podávání obou léčivých látek v dávkách, o nichž je známo, že vyvolávaj í abnormality indukované glukokortikoidy, byl u potkanů zjištěn zvýšený výskyt transponované umbilikální arterie a inkompletní osifikace okcipitální kosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti 2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a velikost balení

DIMENIUM obsahuje dvě léčiva balená ve dvou blistrech jednodávkových stripů s podložkou z hliníkové fólie (dvoublistrové stripy), které jsou uloženy v inhalačním přístroji Elpenhaler.

Fólie chrání prášek k inhalaci před účinky v ovzduší.

Každá dávka je předem dispenzovaná v jednom dvoublistrovém stripu.

Každá krabička obsahuje jeden inhalační přístroj Elpenhaler s 30 Al/Al dvoublistrovými stripy, 30 dávek v 1 balení

Každá krabička obsahuje jeden inhalační přístroj Elpenhaler s 60 Al/Al dvoublistrovými stripy, 60 dávek v 1 balení.

Každá lepenková krabička obsahuje jeden inhalační přístroj Elpenhaler s 30 dvoublistrovými stripy a jednu náhradní nádobku s dalšími 30 dvoublistrovými stripy. 60 dávek v 1 balení.

Každá krabička obsahuje tři inhalační přístroje Elpenhaler, každý s 60 Al/Al dvoublistrovými stripy, 180 dávek v 1 balení.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Aby se zaručilo řádné podávání léčiva, musí pacientovi předvést používání inhalátoru lékař nebo jiný zdravotnický odborník.

NÁVOD K POUŽITÍ A ZACHÁZENÍ S PŘÍSTROJEM Elpenhaler

Následují pokyny pro pacienta ke správnému inhalování dvou léčivých látek balených ve dvou blistrech jednodávkových stripů (dvoublistrových stripů), které jsou uloženy v přístroji Elpenhaler.

POPIS

Elpenhaler je přístroj k současnému inhalování dvou léčivých látek, jež jsou v práškové formě. Obě léčivé látky tvoří jednu kombinaci léčivých látek. Každá léčivá látka je balena samostatně v jednom ze dvou blistrů speciálně navrženého dvoublistrového stripu.

Dvoublistrový strip obsahuje jednu (1) dávku kombinace léčivých látek.

Přístroj Elpenhaler se skládá ze 3 částí:

-    Náústek a jeho ochranný kryt (1).

-    Drážka pro strip (2), do které se dvoublistrový strip ukládá (drážka pro strip).

-    Skladovací prostor (3), kde jsou uloženy dvoublistrové stripy. Tyto tři části jsou vzájemně propojené a lze je otevírat samostatně.

Drážka pro strip zahrnuje:

-    Uchycovací prvek (2A), na který se dvoublistrový strip připevňuje.

-    Dvě prohlubeniny (2B), do kterých oba blistry stripu zapadnou.

-    Dvě vodítka stripu (2C), která pevně přidržují dvoublistrový strip ve správné poloze v drážce pro strip.

Dvoublistrový strip obsahuje:

- Dvě fólie (4).

-    Dva blistry (5), z nichž jeden obsahuje salmeterol a druhý flutikason-propionát.

-    Otvor pro uchycovací prvek drážky pro strip(6).

POUŽITÍ PŘÍSTROJE Elpenhaler A. Příprava přístroje

- Otevřete skladovací prostor, vyjměte jeden strip a znovu skladovací prostor zavřete.

-    Z náústku sundejte ochranný kryt.

-    Otevřete západku a stlačte náústek dozadu, abyste zpřístupnili drážku pro strip.

-    Uchopte dvoublistrový strip lesklým povrchem nahoru.

-    Položte strip na uchycovací prvek drážky pro strip. Lehkým zatlačením připevněte strip bezpečně na uchycovací prvek.

-    Oba blistry stripu zapadnou do prohlubenin drážky pro strip a vodítka přidrží strip ve správné poloze.

- Zavřete náústek a vytáhněte vyčnívající konec stripu. Dávka je nyní připravena k inhalaci.

Přístroj podržte před ústy.

-    Důkladně vydechněte. Dejte pozor, abyste nedýchali na náústek přístroje.

-    Přiložte Elpenhaler k ústům a rty pevně sevřete náústek.

-    Vdechujte pomalu a zhluboka ústy (nikoli nosem), dokud nemáte plné plíce.

-    Zadržte dech zhruba na 5 sekund nebo tak dlouho, jak je to pro vás přijatelné, a současně vyjměte přístroj z úst.

-    Vydechněte a pokračujte v normálním dýchání.

-    Otevřete náústek. Povšimněte si, že jste inhalovali všechen prášek a že blistry stripu jsou prázdné.

-    Odstraňte prázdný strip a pokračujte krokem C.

C. Čištění přístroje

-    Po každém použit í otřete náústek i podpůrný povrch suchým hadříkem nebo suchým papírovým kapesníčkem. Při čištění přístroje nepoužívejte vodu.

-    Zavřete náústek a nasaďte na něj ochranný kryt.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ELPEN Pharmaceutical Co.Inc 95, Marathonos Ave.,

GR-19009 Pikermi, Attica Řecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

DIMENIUM 50 mikrogramů/250 mikrogramů, dávkovaný prášek k inhalaci: 14/5 81/11 -C DIMENIUM 50mikrogramů/500mikrogramů, dávkovanýprášekkinhalaci: 14/582/11 -C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5.10.2011

Datum posledního prodloužení registrace: 25.5.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

3.8.2016

21