Dicloin 50 Mg/Ml Injekční Roztok

Sp.zn.sukls126468/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DICLOIN 25 mg/ml injekční roztok DICLOIN 50 mg/ml injekční roztok DICLOIN 75 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivou látkou je diclofenacum natricum Jedna 1 ml ampulka obsahuje: diclofenacum natricum 25 mg diclofenacum natricum 50 mg diclofenacum natricum 75 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Bezbarvý až slabě jantarově zbarvený čirý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek DICLOIN injekční roztok je účinný u akutních forem bolesti, včetně ledvinové koliky, exacerbací osteoartritidy a revmatoidní artritidy, akutní bolesti zad, akutní dny, akutních úrazů a zlomenin a pooperační bolesti (viz body 4.3 a 4.4).

Přípravek DICLOIN je určen pro dospělé. Jeho použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje.

4.2 Dávkování a způsob podání

Výskyt nežádoucích účinků může být snížen podáváním nejnižší účinné dávky po nej kratší dobu nutnou ke zlepšení příznaků (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Dávkování

Dospělí

Přípravek DICLOIN injekční roztok lze podávat intramuskulárně nebo subkutánně. Přípravek DICLOIN je určen pouze ke krátkodobé léčbě a nemá být podáván déle než dva dny.

U mírné až středně silné bolesti může stačit nižší dávka. Silná bolest, jako je ledvinová kolika, může vyžadovat dávku 75 mg. Pouze výjimečně a v závažných případech může být po 6 hodinách podána druhá dávka 75 mg. V průběhu 24 hodin nesmí být podáno více než 150 mg.

Jestliže je v jednom dni třeba podat více než jednu injekci přípravku DICLOIN (až po maximální denní dávku 150 mg), je vhodné následnou injekci aplikovat do jiného místa. Je-li to nutné, lze jednu

injekci přípravku DICLOIN podat souběžně s jinými lékovými formami diklofenaku až do maximální dávky 150 mg.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších pacientů existuje vyšší riziko závažných nežádoucích reakcí (viz bod 4.4 a 5.2). Jestliže je použití nesteroidního antiflogistika považováno za nezbytné, je třeba použít nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu. U pacientů má být po dobu léčby nesteroidním antiflogistikem pravidelně sledován případný výskyt krvácení do gastrointestinálního traktu. Doporučená maximální denní dávka přípravku DICLOIN injekční roztok je 150 mg.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Hydroxypropyl-P-cyklodextrin (HPpCD), pomocná látka přípravku DICLOIN injekční roztok, je eliminován převážně glomerulární filtrací. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) nemají být přípravkem DICLOIN injekční roztok léčeni. (Viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba použít nejnižší účinnou dávku.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku DICLOIN injekční roztok u dětí ve věku 0 - 18 let nebyla dosud stanovena.

Způsob podá ní

Přípravek DICLOIN injekční roztok může být podáván pouze zdravotnickým pracovníkem. Lze jej podat intramuskulárně nebo subkutánně do zdravé nepoškozené tkáně.

K dosažení příslušné dávky je nutno použít pouze jednu, nikoli dvě, injekční lahvičky, např. jednu 75 mg injekci namísto 25 mg a 50 mg injekce nebo 50 mg injekci místo dvou 25 mg injekcí.

Intramuskulárně

Aby se předešlo poškození nervu nebo jiné tkáně v místě aplikace, je nutné dodržet následující návod k aplikaci intramuskulární injekce. Je nutné podat hlubokou nitrosvalovou injekci do horního vnějšího kvadrantu hýžďového svalu. Je-li nutné podat dvě injekce denně, doporučuje se druhou injekci podat do druhé hýždě. K minimalizaci poškození tkáně v okolí aplikace by přípravek měl být aplikován pomalu.

Subkutánně

Injekci je nutno aplikovat do podkožní tkáně, nejlépe v horní části hýždě nebo v horní části stehna. Jeli nutné podat dvě injekce denně, doporučuje se aplikovat střídavě do hýždě a do stehna. Jehla musí být zavedena v celé délce do kožní řasy mezi palcem a ukazovákem. Je třeba dbát na to, aby nedošlo k napíchnutí krevní cévy. Přípravek je třeba aplikovat pomalu a stálou rychlostí. Během injekce stále držte kožní řasu.

Přípravek DICLOIN nesmí být podán intravenózně (i.v.).

4.3 Kontraindikace

- Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

- Aktivní žaludeční nebo intestinální vřed, krvácení nebo perforace

- Gastrointestinální krvácení nebo perforace spojená s předchozí léčbou nesteroidními antiflogistiky v anamnéze.

- Aktivní peptický vřed/krvácení nebo rekurentní peptický vřed/krvácení (dvě nebo více epizod potvrzené ulcerace nebo krvácení) v anamnéze.

- Poslední trimestr těhotenství (viz bod 4.6).

Závažné selhání jater, ledvin nebo srdce (viz bod 4.4).

Stejně jako ostatní nesteroidní antiflogistika je i diklofenak kontraindikován u pacientů, u kterých kyselina acetylsalicylová nebo ostatní nesteroidní antiflogistika vyvolávají záchvaty astmatu, urtikárii nebo akutní rinitidu.

Poruchy hemostázy nebo probíhající léčba antikoagulancii (pouze u intramuskulárního podání) Přípravek se nesmí používat při stávajícím městnavém srdečním selhání (NYHA II-IV), ischemické chorobě srdeční, periferním arteriálním onemocnění a/nebo při cerebrovaskulárním onemocnění.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná

Použitím nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu nutnou ke zvládnutí příznaků lze minimalizovat nežádoucí účinky (viz bod 4.2 a gastrointestinální a kardiovaskulární rizika níže).

Vzhledem k tomu, že k dispozici nejsou žádné důkazy o synergickém účinku a možnosti vzniku kumulativních nežádoucích účinků, je třeba se vyhnout souběžné léčbě diklofenakem a systémovými nesteroidními antiflogistiky včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2.

U starších pacientů je třeba dbát opatrnosti na základě jejich zdravotního stavu. Zejména je doporučeno u starších pacientů, kteří jsou zesláblí nebo mají nízkou tělesnou hmotnost, použít nejnižší účinnou dávku.

Stej ně jako u ostatních nesteroidních antiflogistik se při použití diklofenaku i bez předchozí expozice tomuto léčivému přípravku mohou ve vzácných případech objevit alergické reakce, včetně anafylaktických/anafylaktoidní ch reakcí.

Vzhledem k jeho farmakodynamickým vlastnostem může diklofenak, stej ně jako jiná nesteroidní antiflogistika, maskovat příznaky infekce.

Účinky na gastrointestinální trakt

U všech nesteroidních antiflogistik, včetně diklofenaku, byl hlášen výskyt krvácení do gastrointestinálního traktu, ulcerací a perforací, které mohou být fatální a mohou se objevit kdykoli v průběhu léčby s nebo bez varovných příznaků nebo předchozích závažných gastrointestinálních událostí. U starších pacientů mají obvykle závažnější důsledky. Jestliže se u pacientů léčených diklofenakem objeví krvácení do gastrointestinálního traktu nebo ulcerace, je třeba podávání tohoto léčivého přípravku ukončit.

Stejně jako u všech nesteroidních antiflogistik, vyžaduje i podávání diklofenaku pečlivé lékařské sledování a zvláštní opatrnost, je-li diklofenak podáván pacientům s příznaky, které naznačují onemocnění gastrointestinálního traktu nebo pacientům, kteří mají v anamnéze žaludeční či střevní ulcerace, krvácení nebo perforace (viz bod 4.8). Riziko krvácení do gastrointestinálního traktu se zvyšuje s narůstajícími dávkami nesteroidních antiflogistik a u pacientů, kteří mají vřed v anamnéze, zvláště je-li komplikován krvácením nebo perforací. U starších pacientů je četnost výskytu nežádoucích účinků nesteroidních antiflogistik vyšší, zvláště výskyt krvácení do gastrointestinálního traktu a perforací, které mohou být fatální.

Ke snížení rizika gastrointestinální toxicity u pacientů, kteří mají vřed v anamnéze, zvláště byl-li komplikován krvácením nebo perforací, a u starších pacientů by léčba měla být zahájena a udržována na nejnižší účinné dávce.

U těchto pacientů a u pacientů vyžadujících souběžné podávání léčivých přípravků obsahujících nízké dávky kyseliny acetylsalicylové nebo jiných léčivých přípravků, které mají potenciál zvyšovat gastrointestinální riziko, je třeba zvážit použití kombinované terapie s léčivy s ochrannou funkcí (např. inhibitory protonové pumpy nebo misoprostol).

Pacienti, kteří mají gastrointestinální toxicitu v anamnéze, zvláště jde-li o starší osoby, by měli nahlásit veškeré neobvyklé abdominální příznaky (zvláště krvácení do gastrointestinálního traktu). Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří souběžně užívají léčiva, která by mohla zvyšovat riziko ulcerací nebo krvácení, jako jsou systémové kortikosteroidy, antikoagulancia, protidestičkové látky nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.5). Pečlivý lékařský dohled a opatrnost je třeba u pacientů s ulcerativní kolitidou nebo Crohnovou chorobou, neboť může dojít k exacerbaci jejich onemocnění (viz bod 4.8).

Účinky na játra

Je-li diklofenak předepsán pacientům s poruchou jaterních funkcí, je tyto pacienty třeba pečlivě sledovat, neboť může dojít ke zhoršení jejich stavu. Stejně jako ostatní nesteroidní antiflogistika může i diklofenak způsobovat zvýšení hodnot jednoho nebo více jaterních enzymů. Během dlouhodobé léčby diklofenakem je jako preventivní opatření třeba pravidelně sledovat jaterní funkce. Jestliže abnormální hodnoty jaterních testů přetrvávají nebo se zhoršují, jestliže dojde k rozvoji klinických příznaků souvisejících s onemocněním jater nebo pokud se objeví jiné projevy (např. eozinofilie, vyrážka), je třeba diklofenak vysadit. Při užívání diklofenaku se bez prodromálních příznaků může vyskytnout hepatitida.

Opatrnosti je zapotřebí, je-li diklofenak podáván pacientům s jaterní porfyrií, neboť může vyvolat ataku.

Účinky na ledviny

Vzhledem k tomu, že při léčbě nesteroidními antiflogistiky, včetně diklofenaku, byla hlášena retence tekutin a edém, je u pacientů s poruchami funkce srdce či ledvin, hypertenzí v anamnéze, u starších pacientů, pacientů souběžně léčených diuretiky nebo léčivými přípravky, které mohou významně ovlivnit funkci ledvin, a u pacientů s významně sníženým objemem extracelulární tekutiny z jakéhokoli důvodu, např. před nebo po zásadním chirurgickém zákroku (viz bod 4.3) třeba opatrnosti. Jako preventivní opatření se při použití diklofenaku u těchto pacientů doporučuje kontrolovat funkci ledvin.

Po ukončení terapie se obvykle obnovuje stav před léčbou.

Pomocná látka HP0CD je eliminována převážně ledvinami glomerulární filtrací. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) proto nemají být přípravkem DICLOIN injekční roztok léčeni. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba použít nejnižší účinnou dávku.

Účinky na kůži

Velmi vzácně byly v souvislosti s užíváním nesteroidní ch antiflogistik hlášeny závažné kožní reakce, některé z nich fatální, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8). Vyšší riziko těchto reakcí se zdá být na počátku léčby: ve většině případů se první příznaky objevily během prvního měsíce léčby. Při prvním výskytu kožní vyrážky, lézí na sliznicích nebo jakéhokoli dalšího příznaku hyperesnzitivity má být léčba přípravkem DICLOIN ukončena.

Kardiovaskulární a cerebrovaskulární účinky

Pacienty s anamnézou hypertenze a/nebo mírného až středně závažného městnavého srdečního selhání je třeba vhodným způsobem sledovat a poskytnout jim vhodná doporučení, neboť v souvislosti s léčbou nesteroidními antiflogistiky byla hlášena retence tekutin a edém.

Klinická studie a epidemiologická data naznačují, že použití diklofenaku (zvláště ve vysokých dávkách 150 mg denně a podávaného dlouhodobě) může být spojeno s malým nárůstem rizika arteriálních trombotických událostí (např. infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody).

Pacienti s významnými rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních příhod (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření) smí být léčeni diklofenakem pouze po pečlivém zvážení. Protože se kardiovaskulární riziko diklofenaku může zvyšovat s dávkou a délkou léčby, je nutno podávat nejnižší účinné dávky po nejkratší možnou dobu. Pacientovu potřebu symptomatické úlevy a jeho odezvu na léčbu je nutné pravidelně vyhodnocovat.

Hematologické účinky

Během dlouhodobé léčby diklofenakem se, stejně jako u ostatních nesteroidních antiflogistik, doporučuje sledování krevního obrazu.

Stejně jako ostatní nesteroidní antiflogistika, může i diklofenak přechodně inhibovat agregaci krevních destiček. Pacienty s poruchami hemostázy je třeba pečlivě sledovat.

Jako důsledek retence tekutin nebo účinků na erytropoézu se může objevit anemie.

Proto se při záchytu příznaků anemie doporučuje sledovat hladiny hemoglobinu a hematokrit. U pacientů s diabetem, nebo pacientů, kteří užívají léčivé přípravky šetřící draslík, se může objevit hyperkalemie (viz bod 4.5).

Pacienti s astmatem

U pacientů s astmatem, sezónní alergickou rýmou, otokem nosní sliznice (např. nosní polypy), chronickou obstruktivní plicní chorobou nebo chronickými infekcemi dýchacího traktu (zvláště jsou-li spojené s příznaky podobnými rinitidě), jsou častější reakce na nesteroidní antiflogistika, jako je exacerbace astmatu (tzv. nesnášenlivost analgetik/analgetické astma), Quinckeho edém nebo urtikarie. U těchto pacientů se proto doporučuj í zvláštní opatření (připravenost na neodkladnou péči). To platí i u pacientů, kteří jsou alergičtí na jiné látky, mají např. kožní reakce, pruritus nebo urtikarii.

Systémový lupus erythematodes a smíšené onemocnění pojivové tkáně

Pacienti se systémovým lupus erythematodes nebo smíšeným onemocněním pojivové tkáně mohou mít zvýšené riziko aseptické meningitidy (viz bod 4.8).

Podání

Injekce musí být aplikovány za striktního dodržování pravidel asepse a antisepse.

Délka léčby

Přípravek DICLOIN nesmí být podáván déle než 2 dny. Po dvou dnech je třeba zvážit podávání jiného nesteroidního antiflogistika a je-li vyžadována dlouhodobá léčba nesteroidním antiflogistikem, měly by být u pacientů sledovány příznaky poruch funkce ledvin či jater a abnormity v krevním obraze. To je obzvlášť důležité u starších pacientů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Následující interakce zahrnují ty, které byly pozorovány v souvislosti s enterosolventními tabletami a/nebo jinými lékovými formami diklofenaku.

Lithium: U nesteroidních antiflogistik bylo hlášeno zvýšení hladin lithia v krvi v důsledku snížené renální exkrece lithia. Je-li tato kombinace považována za nezbytnou, je třeba pečlivě sledovat hladiny lithia během zahajování, úpravy či vysazování léčby diklofenakem.

Digoxin: Při souběžném používání může diklofenak zvyšovat plazmatické hladiny digoxinu. Doporučuje se sledovat sérové hladiny digoxinu.

Diuretika, ACE inhibitory a antagonisté angiotensinu II: Nesteroidní antiflogistika mohou snižovat antihypertenzní účinek diuretik a jiných antihypertenziv (jako jsou beta-blokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)). U některých pacientů s poruchou funkce ledvin (např. dehydratovaní pacienti nebo starší pacienti s poruchou funkce ledvin) může souběžné podávání ACE inhibitoru nebo antagonistů angiotensinu II a látek inhibuj ících cyklooxygenázu vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí, včetně případného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Tato kombinace by proto měla být podávána s opatrností obzvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba dostatečně hydratovat a zvážit kontrolu funkce ledvin po zahájení souběžné léčby a pravidelně v průběhu další léčby (viz rovněž bod 4.4).

Jiná nesteroidní antiflogistika, kortikosteroidy a kyselina acetylsalicylová: Souběžné podávání diklofenaku s jinými systémovými nesteroidními antiflogistiky, kortikosteroidy nebo kyselinou acetylsalicylovou může zvyšovat frekvenci gastrointestinálních nežádoucích účinků (viz bod 4.4) a nedoporučuje se.

Antikoagulancia, protidestičkové látky a heparin (podávaný u starších pacientů nebo v léčebných dávkách): Doporučuje se opatrnost, neboť souběžné podávání s nesteroidními antiflogistiky by mohlo zvýšit riziko krvácení inhibicí funkce krevních destiček a poškozením gastroduodenální sliznice (viz bod 4.4). Nesteroidní antiflogistika mohou zvyšovat účinnost antikoagulancií, jako jsou warfarin a heparin. Nedoporučuje se podávat heparin starším pacientům nebo v léčebných dávkách. Není-li možné se souběžnému podávání vyhnout, je nutné pečlivě sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (international normalized ratio, INR). Přestože klinická hodnocení nenaznačují vliv diklofenaku na účinnost antikoagulancií, existují jednotlivá hlášení zvýšeného rizika krvácení u pacientů, kteří souběžně užívali diklofenak a antikoagulancia. Proto se doporučuje takové pacienty pečlivě sledovat.

Trombolytika a protidestičkové látky: Doporučuje se postupovat oparně, neboť souběžné podávání s nesteroidními antiflogistiky by mohlo zvýšit riziko krvácení inhibicí funkce krevních destiček a poškození gastroduodenální sliznice.

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI): Souběžné podávání systémových nesteroidních antiflogistik, včetně diklofenaku, a SSRI může zvyšovat riziko krvácení do gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4).

Antidiabetika: Klinické studie prokázaly, že diklofenak může být podáván souběžně s perorálními antidiabetiky bez toho, aby ovlivňoval jejich klinický účinek. K dispozici jsou však jednotlivá hlášení jak hypoglykemických, tak hyperglykemických účinků vyžadujících během souběžné léčby s diklofenakem změny dávkování antidiabetik. Z tohoto důvodu se jako preventivní opatření doporučuje sledovat během souběžné léčby hladiny glukózy v krvi.

Methotrexát: Diklofenak může inhibovat tubulární renální clearance methotrexátu, a tak zvýšit hladiny methotrexátu. Doporučuje se zvýšená opatrnost, jsou-li nesteroidní antiflogistika, včetně diklofenaku, podávána méně než 24 hodin před nebo po léčbě methotrexátem neboť může dojít ke zvýšení hladin methotrexátu v krvi a zvýšení jeho toxicity. Během prvních několika týdnů kombinované léčby se doporučuje sledovat týdně krevní obraz. Sledování by mělo být zvláště pečlivé u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo starších pacientů.

Pemetrexed u pacientů s normální funkcí ledvin, CLcr > 80 ml/min: Zvýšené riziko toxicity pemetrexedu v důsledku snížení jeho clearance. Doporučuje se biologické sledování funkce ledvin.

Inhibitory kalcineurinu (např. cyklosporin, taklorimus): Účinky nesteroidních antiflogistik, které jsou zprostředkované renálními prostaglandiny, mohou zvyšovat nefrotoxicitu inhibitorů kalcineurinu. Během kombinované léčby se doporučuje sledování renálních funkcí, zvláště u starších pacientů.

Deferasirox: Souběžné podávání nesteroidních antiflogistik s deferasiroxem může zvyšovat riziko gastrointestinální toxicity. Při kombinaci těchto dvou léčiv je třeba pacienta pečlivě klinicky sledovat.

Chinolonové antibakteriální přípravky K dispozici jsou jednotlivá hlášení konvulzí, které mohly vzniknout v důsledku souběžné léčby chinolony a nesteroidními antiflogistiky.

Fenytoin: Je-li souběžně s diklofenakem podáván fenytoin, doporučuje se vzhledem k očekávanému zvýšení expozice fenytoinu monitorovat plazmatické hladiny fenytoinu.

Kolestipol a cholestyramin: Tyto látky mohou vyvolat opoždění nebo snížení absorpce diklofenaku. Proto se doporučuje podávat diklofenak nejméně jednu hodinu před nebo 4 až 6 hodin po podání kolestipolu/cholestyraminu.

Silné inhibitory CYP2C9: Doporučuje se zvýšená opatrnost, je-li diklofenak podáván souběžně se silnými inhibitory CYP2C9 (jako je sulfinpyrazon a vorikonazol), neboť by z důvodu inhibice metabolizmu diklofenaku mohlo dojít k významnému nárůstu maximální plazmatické koncentrace a expozice diklofenaku.

Mifepriston: Nesteroidní antiflogistika by neměla být použita 8 - 12 dní po podání mifepristonu neboť nesteroidní antiflogistika mohou snižovat účinek mifepristonu.

Zidovudin: Zvýšené riziko hematologické toxicity při použití nesteroidních antiflogistik společně se zidovudinem. U HIV(+) hemofiliků léčených souběžně zidovudinem a ibuprofenem existuj í důkazy o zvýšeném riziku hemartróz a hematomů.

Přestože se přípravek DICLOIN silně váže na proteiny, neovlivňuje vazbu následujících látek na proteiny: salicyláty, tolbutamid a prednisolon.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

T ěhot enst ví

Inhibice syntézy prostaglandinů může negativně ovlivnit těhotenství a/nebo vývoj embrya/plodu. Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratu a srdečních malformací a gastroschizy po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v raném stádiu těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací bylo zvýšeno z méně než 1 % na až přibližně 1,5 %.

Riziko se pravděpodobně zvyšuje s dávkou a délkou terapie. U zvířat vedlo podávání inhibitoru syntézy prostaglandinu k vyšší pre- a postimplantační ztrátě a úmrtnosti embrya/plodu.

U zvířat, kterým byl podáván inhibitor syntézy prostaglandinu během organogeneze, byl navíc hlášen vyšší výskyt různých malformací, včetně kardiovaskulárních. Pokud to není nezbytně nutné, diklofenak by neměl být během prvního a druhého trimestru těhotenství podáván. Je-li diklofenak užíván ženou, která se snaží počít nebo je v prvním či druhém trimestru těhotenství, dávka by měla být co nejnižší a délka podávání co nejkratší.

Během třetího trimestru těhotenství mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinů vystavit plod:

- kadiopulmonární toxicitě (s předčasným uzavřením ductus arteriosus a plicní hypertenzí);

- renální dysfunkci, která může vyústit v selhání ledvin s oligohydramniem; vystavit na konci těhotenství matku a novorozence:

- možnému prodloužení doby krvácení v důsledku antiagregačního účinku, který se může objevit i při velmi nízkých dávkách

- inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opožděnému nebo prodlouženému porodu.

Z těchto důvodů je podávání diklofenaku během třetího trimestru těhotenství kontraindikováno.

K oj ení

Stejně jako ostatní nesteroidní antiflogistika se i diklofenak vylučuje v malém množství do lidského mateřského mléka. Jako prevence výskytu nežádoucích účinků u kojenců by proto diklofenak neměl být během kojení podáván.

Fertilita

Stej ně jako ostatní nesteroidní antiflogistika může i diklofenak negativně ovlivnit fertilitu a jeho použití se u žen, které se snaží otěhotnět, nedoporučuje. U žen, které mají potíže s otěhotněním nebo které podstupuj í vyšetření neplodnosti, by mělo být zváženo vysazení diklofenaku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti, u kterých se během léčby diklofenakem objeví poruchy zraku, závratě, vertigo, ospalost nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, by neměli řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

K li ni cké s t udi e

Nej častějšími nežádoucími účinky pozorovanými během klinických studií s přípravkem DICLOIN jsou účinky související s gastrointestinálním systémem a reakce v místě aplikace a jsou obvykle mírné a přechodné.

Údaje z klinických studií naznačují, že použití injekčního roztoku diklofenaku je spojeno s reakcemi v místě aplikace, jako jsou: bolest a hematomy. Frekvence výskytu nežádoucích účinků v místě aplikace byla významně nižší u dávek 25 a 50 mg než u dávky 75 mg. Po podání diklofenaku byla rovněž hlášena: nauzea, zvracení, průjem a zácpa.

Nežádoucí účinky jsou níže uvedeny dle MedDRA klasifikace tříd orgánových systémů a frekvence s jakou byly hlášeny dle následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (> 1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údaj ů nelze určit).

Orgánový systém	Frekvence	Nežádoucí účinek léku
Poruchy nervového systému	Méně časté	Závrať Bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy	Časté Méně časté	Nauzea Průjem Zvracení Zácpa Gastritida
Poruchy jater a žlučových cest	Méně časté	Zvýšené hladiny jaterních enzymů
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté	Pruritus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Reakce v místě injekce.

Uveden je MedDRA termín, který nejlépe popisuje danou reakci. Synonyma nebo souvisej ící klinické stavy nejsou uvedeny, ale je třeba je také vzít v úvahu.

Úči nky souvi sej ící s l ékovou t ří dou

Nežádoucí účinky (tabulka 1) jsou řazeny dle frekvence výskytu, nejčastější na prvním místě, za použití následující konvence: velmi časté: (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo: z dostupných údajů nelze určit.

Následující nežádoucí účinky zahrnuj í účinky, které byly hlášeny jak při krátkodobém, tak dlouhodobém použití.

Tabulka 1

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné	Trombocytopenie, leukopenie, anemie (včetně hemolytické a aplastické anemie), agranulocytóza.
Poruchy imunitního systému
Vzácné Velmi vzácné	Hypersenzitivita, anafylaktické a anafylaktoidní reakce (včetně hypotenze a šoku). Angioneurotický edém (včetně otoku obličeje).
Psychiatrické poruchy
Velmi vzácné	Dezorientace, deprese, nespavost, noční můry,

	podrážděnost, psychotická porucha.
Poruchy nervového systému
Časté Vzácné Velmi vzácné	Bolest hlavy, závratě. Ospalost. Parestezie, poruchy paměti, konvulze, úzkost, třes, aseptická meningitida, poruchy chuti, cévní mozková příhoda.
Poruchy oka
Velmi vzácné	Poruchy zraku, rozostřené vidění, diplopie.
Poruchy ucha a labyrintu
Časté Velmi vzácné	Vertigo. Tinitus, poruchy sluchu.
Srdeční poruchy
Velmi vzácné	Palpitace, bolest na hrudi, srdeční selhání, infarkt myokardu.
Cévní poruchy
Velmi vzácné	Hypertenze, vaskulitida.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné Velmi vzácné	Astma (včetně dyspnoe). Pneumonitida.
Gastrointestinální poruchy v Časté	Nauzea, zvracení, průjem, dyspepsie, bolest břicha, nadýmání, anorexie.
Vzácné	Gastritida, gastrointestinální krvácení, hematemeza, hemoragický průjem, meléna, gastroinestinální vřed (s nebo bez krvácení či perforace).
Velmi vzácné	Kolitida (včetně hemoragické kolitidy a exacerbace ulcerativní kolitidy nebo Crohnovy choroby), zácpa, stomatitida (včetně ulcerativní stomatitidy) glositida, onemocnění jícnu, membranózní střevní striktury, pankreatitida.
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Vzácné Velmi vzácné	Zvýšené hladiny transamináz. Hepatitida, žloutenka, onemocnění jater. Fulminantní hepatitida, hepatická nekróza, selhání jater.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Vzácné Velmi vzácné	Vyrážka. Urtikarie. Bulózní erupce, ekzém, erytém, erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), exfoliativní dermatitida, vypadávání vlasů, fotosenzitivní reakce, purpura, alergická purpura, pruritus.
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi vzácné	Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie, nefrotický syndrom, intersticiální nefritida, renální papilární nekróza.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté	Reakce v místě aplikace, bolest v místě aplikace, indurace v místě aplikace.
Vzácné	Edém Nekróza v místě injekce.
Infekce a infestace

Klinické studie a epidemiologická data konzistentně poukazují na zvýšené riziko arteriálních trombotických příhod (například infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) spojené s užíváním diklofenaku, zejména ve vysokých dávkách (150 mg denně) a při dlouhodobé léčbě. (viz body 4.3 a 4.4 Kontraindikace a Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

4.9 Předávkování

Příznaky

Předávkování diklofenakem není spojeno s žádným typickým klinickým obrazem. Předávkování může způsobovat příznaky, jako je zvracení, gastrointestinální krvácení, průjem, závratě, tinitus či konvulze. V případě závažné otravy může dojít k selhání ledvin a poškození jater.

Léčebná opatření

Léčba akutní otravy nesteroidními antiflogistiky včetně diklofenaku sestává z podpůrných opatření a symptomatické léčby. Podpůrná opatření a symptomatická léčba maj í být použity ke zvládání komplikací jako je hypotenze, selhání ledvin, konvulze, gastrointestinální poruchy a respirační útlum.

Zvláštní opatření jako je forsírovaná diuréza, dialýza nebo hemoperfuze nejsou vzhledem k vysoké vazbě na proteiny a extenzivnímu metabolismu pravděpodobně při eliminaci nesteroidních antiflogistik užitečné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva,

ATC kód: M01AB05.

V rámci klasifikace terapeutických podskupin: muskuloskeletární systém/ protizánětlivá a protirevmatická léčiva /nesteroidní/deriváty kyseliny octové a příbuzná léčiva.

Mechanismus účinku:

Přípravek DICLOIN injekční roztok je nesteroidní látka s výraznými analgetickými a protizánětlivými vlastnostmi. Jedná se o inhibitor prostaglandin syntetázy (cyklooxygenázy). In vitro nepotlačuje diklofenak v koncentracích odpovídajících koncentracím dosahovaným u lidí biosyntézu proteoglykanů v chrupavkách. Je-li používán souběžně s opioidy ke zvládání pooperační bolesti, sodná sůl diklofenaku často snižuje potřebu opioidů.

Klinická účinnost:

Analgetický účinek přípravku DICLOIN 25, 50 a 75 mg injekční roztok byl hodnocen ve dvou pilotních studiích s pacienty trpícími středně silnou až silnou bolestí po chirurgické léčbě zaklíněných zubů.

V jedné ze studií byl analgetický účinek subkutánně podaného přípravku DICLOIN 25, 50 a 75 mg/ml porovnáván s placebem. Všechny síly přípravku DICLOIN poskytly statisticky významně vyšší úlevu od bolesti (měřeno pomocí VAS) než placebo (p<0,001). Přípravek DICLOIN poskytl v porovnání s placebem také statisticky významně vyšší analgetický účinek dle sekundárních proměnných účinnosti, tedy doby do začátku analgetického účinku, použití záchranné medikace v průběhu 8 hodin po podání přípravku a podíl pacientů s 30 % snížením intenzity bolesti 1,5 hodiny po podání přípravku (p<0,001 u všech porovnání s placebem; mezi jednotlivými účinnými léčivy nebyl statisticky významný rozdíl).

Ve druhé studii dentální bolesti byla analgetická účinnost subkutánně podaného přípravku DICLOIN 75 mg/ml porovnána s přípravkem Voltarol75 mg/3ml podaným intramuskulárně. Mezi oběma

léčbami nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v žádném časovém bodě během 8 hodin po podání. Jednu a půl hodiny po podání (primární sledovaná proměnná) ležel celý 95% interval spolehlivosti nad předdefinovanou hranicí non-inferiority (-15 mm). Bylo tak prokázáno, že přípravek DICLOIN je terapeuticky ekvivalentní přípravku Voltarol. Průměrné rozdíly mezi léčbami ve všech časových bodech v průběhu 8 hodin po podání a jejich 95% intervaly spolehlivosti jsou uvedeny v následující tabulce.

Doba hodnocení	Rozdíl mezi průměry (95% CI)	Hodnota p
15 minut	0,7 (-4,02 ; 5,41)	0,7708
30 minut	1,6 (-4,26 ; 7,55)	0,5826
45 minut	1,3 (-4,93 ; 7,48)	0,6857
1 hodina	-2,1 (-8,63 ; 4,44)	0,5272
1,5 hodiny	-1,8 (-8,26 ; 4,61)	0,5764
2 hodiny	-2,9 (-8,81 ; 3,11)	0,3457
3 hodiny	-3,7 (-10,12 ; 2,72)	0,2559
4 hodiny	-5,6 (-12,48 ; 1,21)	0,1061
5 hodin	-5,7 (-12,84 ; 1,50)	0,1205
6 hodin	-5,5 (-13,73 ; 2,70)	0,1864
7 hodin	-6,7 (-15,47 ; 1,98)	0,1284
8 hodin	-5,4 (-14,08 ; 3,25)	0,2183

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Intramuskulární injekce

Absorpce je po intramuskulárním podání přípravku DICLOIN 75 mg/ml injekční roztok rychlá a maximální plazmatické koncentrace 2,603 ± 0,959 pg/ml (2,5 ug/ml odpovídá přibližně 8 pmol/l) je dosaženo po 34 minutách. Plocha pod křivkou koncentrace AUCo-t je 250,07 ± 46,89 pg/ml.min. V komparativních klinických studiích je průměrná maximální plazmatická koncentrace intramuskulárního Voltarolu (75 mg/3ml) 2,242 ± 0,566 pg/ml a je dosažena po 27 minutách a AUCo-t je 246,70 ± 39,74 pg/ml.min. AUC po intramuskulárním podání je přibližně dvakrát větší než po perorálním nebo rektálním podání, neboť tento způsob podání obchází efekt prvního průchodu játry.

Subkutánní injekce

Absorpce je po subkutánním podání přípravku DICLOIN 75 mg/ml injekční roztok rychlá a průměrné maximální plazmatické koncentrace 2,138 ± 0,646 pg/ml (2,5 ug/ml odpovídá přibližně 8 pmol/l) je dosaženo během 40 minut. AUCo-t je 261,94 ± 53,29 pg/ml.min. V komparativních klinických studiích je průměrná maximální plazmatická koncentrace intramuskulárního Voltarolu (75 mg/3ml) 2,242 ± 0,566 pg/ml po 27 minutách a AUCo-t je 246,70 ± 39,74 pg/ml.min. Subkutánní dávka 75 mg přípravku DICLOIN byla s ohledem na AUC a Cmax bioekvivalentní intramuskulárně podané dávce Voltarolu 75 mg/3 ml. AUC po subkutánním podání je přibližně dvakrát větší než po perorálním nebo rektálním podání, neboť tento způsob podání obchází efekt prvního průchodu j átry.

U diklofenaku absorbovaného po subkutánním podání byla vzhledem k AUC prokázána linearita dávky. C_max nebyla proporcionální dávce a průměrné hodnoty C_max činily 1090 ng/ml, 1648,9 ng/ml a

1851,1 ng/ml po podání 25 mg, 50 mg a 75 mg přípravku DICLOIN.

Distribuce

Léčivá látka je z 99,7 % vázána na proteiny, především albumin (99,4 %).

Diklofenak přestupuje do synoviální tekutiny, kde jsou maximální koncentrace měřitelné 2-4 hodiny poté, co bylo dosaženo maximálních hladin v plazmě. Zjevný poločas eliminace ze synoviální tekutiny je 3-6 hodin. Dvě hodiny po dosažení maximálních plazmatických hladin jsou koncentrace léčivé látky v synoviální tekutině již vyšší než v plazmě a zůstávaj í vyšší po dobu až 12 hodin.

K biotransformaci diklofenaku dochází částečně glukuronidací původní molekuly, ale především jednoduchou a násobnou hydroxylací a metoxylací, což vede ke vzniku několika fenolických metabolitů, z nichž většina je přeměněna na glukuronidové konjugáty. Dva fenolické metabolity jsou biologicky aktivní avšak v mnohem menší míře než diklofenak.

Eliminace

Celková systémová clearance diklofenaku z plazmy je 263 ± 56 ml/min (průměrná hodnota ± SD). Terminální plazmatický poločas je 1 - 2 hodiny. Čtyři metabolity včetně obou aktivních mají rovněž krátký poločas 1- 3 hodiny.

Přibližně 60 % podané dávky je vyloučeno močí ve formě glukuronidového konjugátu původní molekuly a jako metabolity, které jsou z větší části rovněž přeměněny na glukuronidové konjugáty. Méně než 1 % je vyloučeno v nezměněné podobě. Zbytek dávky je vyloučen ve formě metabolitů žlučí a stolicí.

Spec ifi ck é popul ace paci entů

Starší pacienti: Nebyly zjištěny žádné relevantní na věku závislé rozdíly v absorpci, metabolismu či vylučování tohoto léčiva.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin nelze z kinetiky jednorázové dávky usuzovat na kumulaci nezměněné léčivé látky, pokud je použito obvyklé dávkovací schéma. Vypočítané plazmatické hladiny hydroxymetabolitů v ustáleném stavu jsou při clearance kreatininu <10 ml/min přibližně 4krát vyšší než u zdravých jedinců. Metabolity jsou však nakonec vyloučeny žlučí.

Pacienti s onemocněním jater: U pacientů s chronickou hepatitidou nebo nedekompenzovanou cirhózou jsou kinetika a metabolismus diklofenaku stejné jako u pacientů bez onemocnění jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Se sodnou solí diklofenaku nebyly provedeny žádné nové předklinické studie bezpečnosti. Bezpečnostní profil tohoto léčivého přípravku je dobře znám.

Studie snášenlivosti v místě aplikace prokázala, že léková forma nezpůsobuje žádnou významnou neočekávanou místní toxicitu, ať při intramuskulárním nebo subkutánním podání.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

hydroxypropylbetadex polysorbát 20 voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Léčivý přípravek musí být použit okamžitě po otevření a veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledná ampulka ze skla typu I.

Balení obsahují 1, 3 nebo 5 ampulek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Každá ampulka je mírně přeplněná tak, aby bylo vždy možné natáhnout 1 ml roztoku.

Ampulky: Žádné zvláštní požadavky.

Přípravek nepoužívejte, pokud jsou v něm patrné krystaly nebo sraženiny.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

IBSA Slovakia s.r.o.

Mýtna 42, 811 07 Bratislava Slovenská republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

DICLOIN 25 mg/ml injekční roztok: 29/234/13-C DICLOIN 50 mg/ml injekční roztok: 29/235/13-C DICLOIN 75 mg/ml injekční roztok: 29/236/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.5.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

20.7.2015