Cytarabin Kabi 100 Mg/Ml
sp.zn.sukls73510/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Cytarabin Kabi 100 mg/ml, injekční /infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml roztoku obsahuje cytarabinum 100 mg.
Jedna 1 ml injekční lahvička obsahuje cytarabinum 100 mg.
Jedna 5 ml injekční lahvička obsahuje cytarabinum 500 mg.
Jedna 10 ml injekční lahvička obsahuje cytarabinum 1 g.
Jedna 20 ml injekční lahvička obsahuje cytarabinum 2 g.
Pomocné látky:
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v dávce, tj. je v podstatě „bez sodíku“.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční / infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý roztok. pH 7,0 - 9,5
Osmolarita: 250 až 400 mosmol/l
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Indikováno k dosažení remise při akutní myeloidní leukemii u dospělých a při jiných formách akutní leukemie u dospělých a dětí.
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek se podává intravenózní infuzí nebo injekcí nebo subkutánní injekcí.
Subkutánní injekce je obvykle dobře tolerována a lze jí doporučit v rámci udržovací terapie.
Cytarabin 100 mg/ml nesmí být podán intratekálně.
Léčba cytarabinem musí být zahájena a konzultována s lékařem, který má značné zkušenosti s léčbou cytostatiky. Mohou být poskytnuty pouze obecné informace, jelikož akutní leukemie bývá léčena téměř výhradně kombinací cytostatik.
Doporučené dávkování může být stanoveno podle tělesné hmotnosti (mg/kg) nebo podle plochy tělesného povrchu (BSA, body surface area) (mg/m2). Doporučené dávkování může být odvozeno pomocí nomogramu ze závislosti tělesné hmotnosti na tělesném povrchu.
1) Dosažení remise:
Dávkování na počátku léčby a schéma podávání se liší v závislosti na zvoleném léčebném režimu.
a) Kontinuální léčba:
Následující dávkovací režimy se používají k dosažení remise v rámci kontinuální léčby.
i) Rychlá injekce - 2 mg/kg/den je vhodnou zahajovací dávkou. Podávejte po dobu 10 dnů. Denně provádějte vyšetření krevního obrazu. Pokud není pozorován antileukemický efekt a není pozorována zjevná toxicita, zvyšte dávku na 4 mg/kg/den a tuto dávku udržujte do té doby, než dojde k terapeutické odpovědi nebo k projevům toxicity. Toxicita se může projevit téměř u všech pacientů léčených těmito dávkami.
ii) 0,5 - 1,0 mg/kg/den může být podáváno infuzí po dobu až 24 hodin. Výsledky podávání infuze po dobu 1 hodiny byly uspokojivé u většiny pacientů.
Po 10 dnech může být počáteční denní dávka zvýšena na 2 mg/kg/den v závislosti na toxicitě. Pokračujte s podáváním do doby, než se projeví toxicita nebo do dosažení remise.
b) Přerušovaná léčba:
Následující režimy dávkování se používají k dosažení remise v rámci přerušované léčby.
1) 3-5 mg/kg/den se podává intravenózně denně po dobu pěti po sobě následujících dnů. Po dvou až devíti dnech přestávky se pokračuje dalším cyklem léčby. Pokračujte s podáváním do doby, než dojte k terapeutické odpovědi nebo do doby než dojde k projevům toxicity.
Bylo hlášeno, že se první známky zlepšení kostní dřeně objevily za 7-64 dnů (průměrně za 28 dní) po zahájení léčby.
Obecně, pokud po léčbě u pacienta nedojde k projevům toxicity, nebo pokud není dosaženo remise, je nutné v případě léčby vyššími dávkami postupovat obzvláště opatrně. Téměř pravidlem bylo, že pacienti tolerovali vyšší dávky podané rychlou intravenózní injekcí ve srovnání s vyššími dávkami podanými pomalou infuzí. Tento rozdíl je způsoben rychlým metabolizmem cytarabinu a následným krátkým trváním účinku vysoké dávky.
ii) Cytarabin 100-200 mg/m2/24 hodin byl podán formou kontinuální infuze po dobu 5-7 dní samostatně nebo v kombinaci s jinými cytostatiky zahrnující např. antracykliny. Další cykly podávání přípravku se mohou uskutečňovat v intervalech 2-4 týdnů a to do doby, než je dosaženo remise nebo než dojde k neakceptovatelným projevům toxicity.
2) Udržovací terapie
Udržovací dávkování a jeho schéma se liší v závislosti na zvoleném režimu léčby.
Následující dávkovací režimy se používají ke kontinuální léčbě po dosažení remise.
i) Remise, kterých bylo dosaženo podáváním cytarabinu nebo jiných léků, je možné udržovat podáváním intravenózní nebo subkutánní injekce 1 mg/kg jednou nebo dvakrát týdně.
ii) Cytarabin byl rovněž podán v dávkách 100-200 mg/m2 kontinuální infuzí po dobu 5 dnů s měsíčními intervaly v monoterapii nebo v kombinované terapii s jinými cytostatiky.
Vysoké dávkování:
Cytarabin se pod přísným lékařským dozorem podává v monoterapii nebo v kombinované terapii s jinými cytostatiky intravenózní infuzí v dávce 2-3 g/m2 po dobu 1-3 hodin ve 12 hodinovém intervalu a to po dobu 2-6 dnů (celkový počet dávek v cyklu je 12). Celková dávka použitá k léčbě nesmí překročit 36 g/m2. Frekvence léčebných cyklů závisí na terapeutické odpovědi a na hematologické a nehematologické toxicitě. Informace o požadavcích na ukončení léčby viz bod 4.4, Zvláštní upozornění a opatření pro použití.
Pediatričtí pacienti:
Bezpečnost podávání kojencům nebyla stanovena.
Pacienti s poruchou jaterní a renální funkce:
Pacienti s poruchou jaterní nebo renální funkce: Dávkování musí být snížené.
Cytarabin je dialyzovatelný. Z toho důvodu nesmí být cytarabin podán krátce před dialýzou nebo okamžitě po jejím ukončení.
Starší pacienti:
Léčba pacientů > 60 let vysokými dávkami se může uskutečnit pouze po pečlivém uvážení rizika proti možnému přínosu léčby.
Způsob podání:
Instrukce pro naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na cytarabin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
- Pacienti s anemií, leukopenií a trombocytopenií nemaligního původu (např. aplazie kostní dřeně); pokud lékař nepředpokládá, že by takováto léčba nabídla pacientovi nejnadějnější alternativu.
- Degenerativní a toxická encefalopatie obzvláště po použití methotrexátu nebo po radiační terapii.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění:
Cytarabin způsobuje útlum kostní dřeně. Léčba musí být zahájena opatrně u pacientů sjiž dříve existujícím léky vyvolaným útlumem kostní dřeně. Vyšetření kostní dřeně musí být pravidelně prováděno poté, co dojde k vymizení blastů z periferní krve.
Je nutné zajistit okamžitou dostupnost lékařských zařízení/přístrojů pro případ, že se vyskytnou komplikace v souvislosti s útlumem kostní dřeně, které mohou být fatální (infekce v důsledku granulocytopenie a jiné poruchy obranných mechanismů organizmu a sekundární hemoragie v důsledku trombocytopenie).
Při léčbě cytarabinem došlo k výskytu anafylaktických reakcí. Byl hlášen výskyt anafylaxe, která vedla k zástavě srdečních a plicních funkcí a vyžadovala resuscitaci pacienta. K této reakci došlo ihned po intravenózním podání cytarabinu.
Po podání cytarabinu v rámci experimentálních dávkovacích režimů byla hlášena závažná a v některých případech fatální toxicita CNS, GI a plic (odlišná od toxicity pozorované při konvenčních režimech léčby s cytarabinem). To zahrnovalo reverzibilní toxicitu rohovky, cerebrální a cerebelámí dysfunkci, obvykle reverzibilní, somnolenci, konvulze, závažnou gastrointestinální ulceraci včetně pneumatosis cystoides intestinalis, která vede ke vzniku peritonitidy, sepsi, jaterní absces a pulmonární edém.
Cytarabin byl u zvířat karcinogenní. Při navrhování dlouhodobé léčby pacienta je třeba mít na paměti, že se může vyskytnout tomuto podobný účinek i u lidí.
Opatření:
Při farmakologicky navozeném útlumu kostní dřeně s počtem trombocytů pod 50000 nebo počtem polymorfonukleárních granulocytů pod 1000/mm3 je třeba zvážit přerušení nebo změnu terapie. Počty formovaných elementů periferní krve mohou i po přerušení léčby dále klesat a dosahovat nejnižších hodnot až po dobu pěti až sedmi dnů po vysazení léku. Je-li to nutné, lze terapii obnovit, pokud se objeví jednoznačné známky dosažení úpravy funkce kostní dřeně (doloženo opakovaným vyšetřením kostní dřeně). Pacienti, u nichž musel být lék vysazen do dosažení "normálních" hodnot periferního krevního obrazu, mohou uniknout kontrole.
Po konsolidaci vysokými dávkami cytarabinu, daunorubicinu a asparaginasy došlo u dospělých pacientů s akutní nelymfocytární leukemií ke vzniku periferní motorické a senzorické neuropatie.
Pacienti léčení vysokými dávkami cytarabinu mají být sledováni z důvodu možného výskytu neuropatie, jelikož může být nutné změnit léčebný režim, aby se předešlo nevratným neurologickým poruchám.
Po léčbě vysokými dávkami cytarabinu došlo k závažné a v některých případech k fatální pulmonální toxicitě, k syndromu respirační tísně dospělých (adult respiratory distress syndrome) a k pulmonálnímu edému.
Pokud jsou intravenózní dávky podány rychle, pacienti pravidelně trpí nevolností a mohou i zvracet po dobu několika hodin po podání dávky. V případě, že jsou dávky podány infuzí, jsou tyto projevy obvykle mírnější.
Abdominální bolest (peritonitida) a kolitida, u které je výsledek guajakového testu pozitivní, spolu s neutropenií a trombocytopenií byly hlášeny u pacientů léčených běžnými dávkami cytarabinu v kombinaci s jinými léky. Pacienti klinicky odpovídali na neoperativní léčbu.
Opožděná progresivní vzestupná paralýza vedoucí k úmrtí byla hlášena u dětí s akutní myeloidní leukemií (AML) po intravenózním podání cytarabinu v běžných dávkách v kombinaci s jinými léky.
Jak hepatální, tak renální funkce musí být během léčby cytarabinem sledovány. U pacientů sjiž existujícím poškozením jater smí být cytarabin podán pouze se zvláštní opatrností.
U pacientů léčených cytarabinem musí být pravidelně prováděny kontroly kostní dřeně, funkce jater a ledvin.
Stejně jako jiné cytotoxické léky může i cytarabin způsobit hyperurikemii jako důsledek rychlé lýzy neoplastických buněk. Lékař musí sledovat u pacienta hladinu kyseliny močové v krvi a připravit se na taková podpůrná nebo farmakologická opatření, která mohou být nezbytná pro řešení tohoto problému.
Imunosupresivní účinky/zvýšená citlivost k infekcím.
Podání živých nebo živých atenuovaných vakcín pacientům se sníženou funkcí imunitního systému z důvodu podávání cytostatik, zahrnujících cytarabin, může vést k závažným nebo fatálním infekcím. Pacienti léčení cytarabinem nesmí být vakcinováni živou vakcínou. Usmrcené nebo inaktivované vakcíny mohou být podány; klinická odpověď pacienta na tyto vakcíny může být však snížená.
Vysoké dávky: Riziko nežádoucích účinků postihujících CNS je vyšší u pacientů, kteří již dříve podstoupili léčbu CNS, jako je intratekální chemoterapie nebo radiační terapie.
Je nezbytné se vyhnout současné transfuzi granulocytů, jelikož byla hlášena respirační nedostatečnost.
Po léčbě experimentálními vysokými dávkami cytarabinu v kombinaci s cyklofosfamidem jako přípravě na transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny případy kardiomyopatie s následným úmrtím.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v dávce, tj. je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
5- fluorocytosin nesmí být podáván současně s cytarabinem, jelikož se ukázalo, že během takovéto léčby docházelo k rušení terapeutického účinku 5- fluorocytosinu.
Reverzibilní pokles plasmatické hladiny digoxinu z ustáleného stavu a renální exkrece glykosidu byly pozorovány u pacientů, kterým byl podáván beta-acetyldigoxin, a kteří podstupovali chemoterapii s cyklofosfamidem, vinkristinem a prednisonem s nebo bez cytarabinu nebo prokarbazinu. Plasmatické koncentrace digitoxinu v ustáleném stavu se nezměnily. Z toho důvodu sledování plasmatických hladin digoxinu může být indikováno u pacientů, kteří podstupují podobnou kombinovanou léčbu. Využití digitoxinu u takových pacientů může být považováno za alternativní.
In vitro studie interakcí mezi gentamicinem a cytarabinem ukázaly, že cytarabin potlačuje citlivost kmenů Klebsiellu pneumoniae na gentamicin. U pacientů léčených cytarabinem, kteří jsou rovněž léčeni gentamicinem proti infekci způsobené K. pneumoniae, může nedostatečně rychlá terapeutická odpověď naznačovat nutnost opětovného zhodnocení antibakteriální terapie.
Z důvodu imunosupresivního působení cytarabinu může virová, bakteriální, plísňová, parazitální nebo saprofytická infekce lokalizovaná kdekoli na těle souviset s předchozím podáním imunosupresivních dávek cytarabinu v monoterapii nebo v kombinaci s jinými imunosupresivními látkami, vzhledem k tomu, že tyto dávky ovlivňují buněčnou nebo humorální imunitu. Tyto infekce mohou být mírné, ale mohou být také závažné a v některých případech fatální.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství:
U některých druhů zvířat je známo teratogenní působení cytarabinu. Těhotné ženy nebo ženy, které mohou otěhotnět, mohou podstoupit léčbu pouze poté, co lékař pečlivě zváží potenciální výhody léčby oproti možným rizikům.
Muži a ženy musejí v průběhu léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou formu antikoncepce.
Kojení:
Tento léčivý přípravek se za normálních okolností nesmí podávat těhotným pacientkám nebo kojícím matkám.
Fertilita:
Studie fertility pro zhodnocení reprodukční toxicity nebyly provedeny. Suprese pohlavních orgánů vedoucí ke vzniku amenorhey nebo azoospermie, se může vyskytnout u pacientů léčených cytarabinem obzvláště v kombinaci s alkylačními činidly. Obecně se ukázalo, že tyto účinky závisejí na dávce a době trvání léčby a mohou být reverzibilní (viz bod 4.8). Vzhledem ktomu, že cytarabin má mutagenní potenciál, což může vést k poškození chromozomů spermií u mužů, je nezbytné pacienty, kteří mají podstoupit léčbu cytarabinem a jejich partnery informovat, aby používali účinnou formu antikoncepce.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Cytarabin nemá vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.
Nicméně pacienti podstupující chemoterapii musí být varováni, že u nich může dojít k poruše schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje, a že pokud k tomuto dojde, nesmí tyto činnosti vykonávat.
4.8 Nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s léčbou cytarabinem:
Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně:
Velmi časté (>1/10)
Časté (>1/100 až <1/10)
Méně časté (>1/1000 až <1/100)
Vzácné (>1/10000 až <1/ 1000)
Velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Nežádoucí účinky cytarabinu jsou závislé na dávce. Nejčastěji se vyskytují gastrointestinální nežádoucí účinky. Cytarabin působí toxicky na kostní dřeň a způsobuje hematologické nežádoucí účinky.
|
Třída orgánových systémů |
Četnost |
Termín MedDRA |
|
Infekce a infestace |
Méně časté |
sepse (imunosuprese), celulitida v místě aplikace |
|
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) |
Méně časté |
lentigo |
|
Poruchy krve a lymfatickéhc systému |
Časté |
anemie, megaloblastóza, leukopenie, trombocytopenie |
|
Poruchy metabolizmu a výživy |
Časté |
anorexie, hyperurikemie |
|
Poruchy nervového systému |
Časté |
při vysokých dávkách vliv na cerebelární nebo cerebrální funkce, dochází k poruše vědomí, dysartrii, nystagmu |
|
Méně časté |
bolest hlavy, periferní neuropatie | |
|
Poruchy oka |
Časté |
reverzibilní hemoragická konjunktivitida (fotofobie, pálení, poruchy vidění, zvýšené slzení), keratitida |
|
Srdeční poruchy |
Méně časté |
perikarditida |
|
Velmi vzácné | ||
|
Respirační, hrudní £ mediastinální poruchy |
Méně časté | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté |
dysfagie, bolest břicha, nauzea, zvracení, průjem, orální / anální inflamace nebo ulcerace |
|
Méně časté |
esofagitida, esofageální ulcerace, pneumatosis cystoides intestinalis, nekrotizující kolitida, peritonitida | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Časté |
reverzibilní účinky na játra se zvýšenými hladinami enzymů |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Časté |
reverzibilní nežádoucí účinky na pokožku jako je erytém, bulózní dermatitida, urtikarie, vaskulitida, alopecie |
|
Méně časté |
ulcerace pokožky, pruritus, pálivá bolest dlaní a chodidel | |
|
Velmi vzácné |
neutrofilní ekrinní hidradenitida | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Méně časté |
myalgie, artralgie |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Časté |
renální poškození, retence moči |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Časté |
horečka, tromboflebitida v místě aplikace |
Cytarabinový (Ara-C) syndrom: (imunoalergický účinek):
Horečka, myalgie, bolest kostí, občasná bolest na hrudi, exantém, konjunktivitida a nauzea se mohou dostavit 6-12 h po zahájení léčby. K profylaxi a léčbě lze uvážit možnost podání kortikosteroidů. Pokud kortikosteroidy účinkují, lze v léčbě cytarabinem pokračovat.
Nežádoucí účinky vyvolané vysokými dávkami cytarabinu, které jsou odlišné od těch pozorovaných při běžně doporučených dávkách, jsou:
Hematologická toxicita:
Ve srovnání s podáváním běžných dávek byla pozorována déle trvající pancytopenie, která může přetrvávat 15-25 dní a může být doprovázená těžší formou aplazie kostní dřeně.
Poruchy nervového systému:
Po léčbě vysokými dávkami cytarabinu byl pozorován u 8-37 % léčených pacientů vliv na cerebrální nebo cerebelární funkce, jako jsou změny osobnosti, změna bdělosti, dysartrie, ataxie, tremor, nystagmus, bolest hlavy, zmatenost, somnolence, závratě, kóma, konvulze atd. Výskyt těchto nežádoucích účinků může být i vyšší u starších osob (> 55 let). Mezi jiné predispoziční faktory patří porucha funkce jater a renálních funkcí, předchozí léčba CNS (např. radioterapie) a závislost na alkoholu. Poruchy CNS jsou ve většině případů reverzibilní.
Riziko toxicity CNS se zvyšuje, pokud je léčba cytarabinem - podávaným ve vysokých dávkách i.v.-kombinována s jinou léčbou toxickou pro CNS, jako je radioterapie nebo podávání jiných léků ve vysokých dávkách.
Toxicita projevující se na rohovce a spojivkách:
Byly popisovány reverzibilní léze na rohovce a hemoragická konjunktivitida. Tomu lze předcházet nebo toto minimalizovat očními kapkami s obsahem kortikosteroidů.
Gastrointestinální poruchy:
Obzvláště při léčbě vysokými dávkami cytarabinu se kromě běžných příznaků mohou vyskytnout i závažnější nežádoucí účinky. Byla hlášena perforace střev nebo nekróza spolu s ileem a peritonitidou.
Po léčbě vysokými dávkami byly pozorovány jaterní abscesy, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom (trombóza jaterní žíly) a pankreatitida.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Obzvláště při léčbě vysokými dávkami se mohou objevit klinické příznaky podobné těm u pulmonálního edému/ARDS. Tyto nežádoucí účinky jsou pravděpodobně způsobeny poškozením alveolámích kapilár. Je obtížné zhodnotit četnost výskytu těchto nežádoucích účinků (v různých publikacích uvedeno 10-26%) vzhledem k tomu, že u pacientů obvykle dochází relapsu, a tudíž mohou k těmto nežádoucím účinkům přispívat i jiné faktory.
Jiné:
Po léčbě cytarabinem byla hlášena kardiomyopatie a rhabdomyolýza. Byl hlášen jeden případ anafylaxe, který vyústil v srdeční a plicní zástavu, a který vyžadoval resuscitaci. Ktomu došlo okamžitě po intravenózním podání cytarabinu.
Gastrointestinální nežádoucí účinky jsou mírnější, pokud je cytarabin podán infuzí. Doporučuje se použití lokálních glukokortikoidů jako profylaxe hemoragické konjunktivitidy.
Amenorea a azoospermie (viz bod 4.6)
4.9 Předávkování
Neexistuje specifické antidotum. V případě předávkování se doporučuje: přerušení léčby, a pokud je to vzhledem k útlumu kostní dřeně požadováno, pak také podání transfuze plné krve nebo trombocytů a podání antibiotik. Dvanáct dávek 4,5 g/m2 podaných intravenózní infuzí po dobu 1 hodiny každých 12 hodin způsobuje nevratnou a fatální toxicitu centrálního nervového systému.
Cytarabin lze odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, analogy pyrimidinu ATC kód: L01BC01
Cytarabin, analog pyrimidinového nukleosidu, je antineoplastické agens, které inhibuje syntézu deoxyribonukleové kyseliny obzvláště v S-fázi buněčného cyklu. Rovněž vykazuje antivirové a imunosupresivní vlastnosti. Detailní studie mechanizmu cytotoxického účinku in vitro naznačují, že primárním účinkem cytarabinu je inhibice syntézy deoxycytidinu pomocí biologicky aktivního trifosfátového metabolitu cytarabinu, kterým je arabinofuranosylcytosintrifosfát ARA-CTP; inhibice cytidin kinázy a inkorporace sloučeniny do nukleových kyselin může mít rovněž vliv na jeho cytostatické a cytocidní působení.
Podávání vysokých dávek cytarabinu může zrušit rezistenci leukemických buněk, které již neodpovídají na běžné dávky. Zdá se, že se na této rezistenci podílí více mechanizmů:
Nárůst množství substrátu
Zvětšení intracelulárního poolu ARA-CTP vzhledem k tomu, že existuje pozitivní korelace mezi intracelulární retencí ARA-CTP a procentuálním zastoupením buněk v S-fázi.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
V játrech a ledvinách je cytarabin deaminován na arabinofuranosyluracil. Po intravenózním podání u lidí je pouze 5,8 % podané dávky vyloučeno močí v nezměněné formě během 12-24 hodin a 90 % dávky je vyloučeno jako inaktivní deaminovaný produkt arabinofuranosyluracil (ARA-U). Zdá se, že je cytarabin rychle metabolizován primárně v játrech a pravděpodobně i v ledvinách. U většiny pacientů po jednorázových vysokých dávkách klesnou koncentrace v krvi do 15 minut od podání pod stanovitelnou hodnotu. U některých pacientů je lék v krvi neprokazatelný dokonce již po 5 minutách po podání. Biologický poločas léku je 10 minut.
Při podání cytarabinu ve vysokých dávkách jsou maximální koncentrace v plasmě 200násobně vyšší než ty pozorované při obvyklém dávkovacím režimu. Maximální koncentrace inaktivního metabolitu ARA-U je dosaženo při vysokém dávkovacím režimu již po 15 minutách po podání léku. Renální clearance je pomalejší po podání vysoké dávky cytarabinu, než při podání obvyklé dávky cytatabinu. Koncentrace v cerebrospinální tekutině (CSF) po vysoké dávce cytarabinu 1-3 g/m2 podané intravenózní infuzí je přibližně 100-300 nanogramů/ml.
Maximálních plasmatických koncentrací je dosaženo přibližně za 20-60 minut po subkutánním podání. Při srovnatelných dávkách, jsou tyto maximální plasmatické koncentrace značně nižší než plasmatické koncentrace dosažené po intravenózním podání.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nejsou dostupné jiné relevantní předklinické údaje pro lékaře kromě těch již uvedených vjiných bodech tohoto Souhrnu údajů o přípravku.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Bylo hlášeno, že roztoky cytarabinu nejsou kompatibilní s různými léčivými látkami, tj. disodná sůl karbenicilinu, sodná sůl cefalotinu, fluoruracil, gentamicin-sulfát, sodná sůl heparinu, natrium-hydrokortison-sukcinát, insulin, natrium-methylprednison-sukcinát, sodná sůl nafcilinu, sodná sůl oxacilinu, sodná sůl benzylpenicilinu (benzylpenicilin), methotrexát, prednisolon-sukcinát.
Nicméně inkompatibilita závisí na několika faktorech (např. na koncentracích léku, použitých roztoků na ředění, na výsledném pH, teplotě). Kompatibilitu je nezbytné si vždy ověřit.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky svýjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
18 měsíců
Po prvním otevření:
Po prvním otevření musí být přípravek okamžitě použit.
Doba použitelnosti po naředění:
Po naředění byla chemická a fyzikální stabilita před použitím prokázána na 8 dní při teplotě do 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 - 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při 15°C až 25°C. Chraňte před chladem nebo mrazem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a velikost balení
1 ml roztoku:
Injekční roztok je v 2 ml bezbarvých skleněných injekčních lahvičkách (Třída I) uzavřených bromobutylovou pryžovou zátkou a zeleným hliníkovým flip-off uzávěrem.
5 ml roztoku:
Injekční roztok je v 5 ml bezbarvých skleněných injekčních lahvičkách (Třída I) uzavřených bromobutylovou pryžovou zátkou a modrým hliníkovým flip-off uzávěrem.
10 ml roztoku:
Injekční roztok je v 10 ml bezbarvých skleněných injekčních lahvičkách (Třída I) uzavřených bromobutylovou pryžovou zátkou a červeným hliníkovým flip-off uzávěrem.
20 ml roztoku:
Injekční roztok je ve 20 ml bezbarvých skleněných injekčních lahvičkách (Třída I) uzavřených bromobutylovou pryžovou zátkou a žlutým hliníkovým flip-off uzávěrem.
Velikosti balení: 1 x injekční lahvička s 1 ml roztoku 1 x injekční lahvička s 5 ml roztoku 1 x injekční lahvička s 10 ml roztoku 1 x injekční lahvička s 20 ml roztoku
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Pouze k jednorázovému použití.
Cytarabin je určen pouze k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.
Naředění roztok musí být čirý, bezbarvý a bez viditelných částic.
Parenterální přípravky musí být vždy, kdy to roztok a obal přípravku dovolí, před podáním vizuálně zkontrolovány, nesmí obsahovat částice a nesmí být zabarvené.
Jestliže je roztok zabarven a/nebo obsahuje viditelné částice, musí být odborně zlikvidován.
Injekční roztok cytarabinu může být ředěn sterilní vodou na injekci, infuzním roztokem glukózy (5% w/v) nebo infuzním roztokem chloridu sodného (0,9% w/v).
Studie kompatibility s roztoky k naředění přípravku byla provedena v polyolefinových infuzních vacích.
Fyzikální a chemická stabilita cytarabinu byla prokázána pro koncentrace 0,04-4 mg/ml.
Jestliže dojde ke krystalizaci přípravku, jakožto důsledku vystavení přípravku nízkým teplotám, rozpusťte krystaly zahřátím přípravku až na 55 °C po dobu ne delší než 30 minut a protřepávejte, dokud nedojde k rozpuštění krystalů. Před použitím nechte přípravek ochladit na pokojovou teplotu.
Po otevření injekční lahvičky musí být její obsah okamžitě použit a nesmí být déle uchováván.
Infuzní roztoky obsahující cytarabin musí být okamžitě použity.
Instrukce pro zacházení s cytostatiky
Podávání:
Musí být podány kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s používáním cytostatik, nebo pod jeho přímým dohledem.
Příprava (Instrukce):
1. Cytostatika musí být připravovány k podání pouze profesionály vyškolenými v bezpečné přípravě těchto látek.
2. Úkony jako je naředění a přenesení do injekčních stříkaček musí být provedeny pouze na k tomuto určeném místě.
3. Osoba vykonávající tyto úkony musí být adekvátně chráněna ochranným oděvem, rukavicemi a ochranným štítem očí.
4. Těhotným ženám se nedoporučuje manipulovat s cytostatiky.
Kontaminace:
a) Jestliže dojde ke kontaktu s pokožkou nebo s očima, postižená oblast musí být omyta velkým množstvím vody nebo fyziologickým roztokem. Může být použit jemný krém k ošetření přechodného pálení pokožky. Pokud dojde k zasažení očí, musí být vyhledána lékařská pomoc.
b) Pokud dojde k rozlití, musí si osoba vyškolená pro zacházení s cytostatiky nasadit ochranné rukavice a utřít rozlitý materiál savou houbou, která je uložena na určeném místě. Omyjte místo, kde došlo k rozlití, dvakrát vodou. Umístěte všechny roztoky a použité houby do plastového pytle a bezpečně jej uzavřete.
Likvidace:
Injekční stříkačky, injekční lahvičky, absorpční materiály, roztok a jakýkoli jiný kontaminovaný materiál musí být umístěny do silného plastového pytle nebo jiného nepropustného kontejneru a následně spáleny při 1100°C.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Bordon, Hampshire,
Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/660/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
21.11.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
24.7.2013
11/11