Sp.zn. sukls172003/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cyclolux 279 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje acidum gadotericum 279,32 mg (jako meglumini gadoteras), odpovídající acidum gadotericum 0,5 mmol

10 ml injekčního roztoku obsahuje acidum gadotericum 2793,2 mg (jako meglumini gadoteras), odpovídající acidum gadotericum 5 mmol

15 ml injekčního roztoku obsahuje acidum gadotericum 4189,8 mg (jako meglumini gadoteras), odpovídající acidum gadotericum 7,5 mmol

20 ml injekčního roztoku obsahuje acidum gadotericum 5586,4 mg (jako meglumini gadoteras), odpovídající acidum gadotericum 10 mmol

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý, bezbarvý až žlutý roztok.

Koncentrace kontrastní látky	279,32 mg/ml 0,5 mmol/ml
Osmolalita při 37 °C	1,35 mol/kg H2O
Viskozita při 37 °C	1,8 MPa
pH	6,5 - 8,0

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Tento přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům.

Zvýšení kontrastu zobrazení magnetickou rezonancí (MR) pro lepší zobrazení/vykreslení:

-    MR centrální nervové soustavy včetně lézí (poškození) mozku, míchy a okolních tkání

-    Celotělová MR včetně lézí jater, ledvin, slinivky břišní, pánve, plic, srdce, prsů, svalové a

kosterní soustavy.

-    Angiografická MR včetně lézí nebo stenóz mimosrdečních tepen (nekoronárních artérií).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

MR mozku a míchy:

Při neurologických vyšetřeních se dávka pohybuje od 0,1 do 0,3 mmol/kg tělesné hmotnosti, což odpovídá 0,2 až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti. Po podání dávky 0,1 mmol/kg tělesné hmotnosti pacientům s nádory mozku může dodatečná dávka 0,2 mmol/kg tělesné hmotnosti zlepšit charakterizaci (vykreslení) nádoru a usnadnit terapeutické rozhodnutí.

MR ostatních orgánů a angiografie:

Doporučená dávka pro dosažení kontrastu dostatečného pro diagnostiku je 0,1 mmol/kg (tj. 0,2 ml/kg) v intravenózní injekci.

Angiografie: Za výjimečných okolností (např. pokud se nedaří získat uspokojivé zobrazení rozsáhlé cévní oblasti) může být zdůvodněno podání druhé následné injekce s dávkou 0,1 mmol/kg tělesné hmotnosti (odpovídá 0,2 ml/kg tělesné hmotnosti). Nicméně, pokud se již před provedením angiografie předpokládá použití 2 po sobě jdoucích dávek přípravku Cyclolux, může být výhodné použít dávku 0,05 mmol/kg (odpovídající 0,1 ml/kg tělesné hmotnosti) pro každou dávku, v závislosti na dostupném zobrazovacím zařízení.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funce ledvin (GFR > 30 ml/min/1,73m²) se aplikuje dávka pro dospělé pacienty.

Cyclolux se smí použít u pacientů s tězkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73m²) a u pacientů v perioperačním období při transplantaci jater pouze po důkladném zvážení poměru přínosu a rizika a pouze tehdy pokud je zobrazení nezbytné a nelze jej dosáhnout nekontrastní rozšířenou MR (viz bod 4.4). Pokud je nezbytné použít Cyclolux, dávka nesmí přesáhnout 0,01 mmol/kg tělesné hmotnosti. Během zobrazení se nesmí podat více než jedna dávka. Injekce přípravku Podávání přípravku Cyclolux se nesmí opakovat pokud odstup mezi injekcemi není nejméně 7 dní, protože není k dispozici dostatek údajů o opakovaném podání.

Starší pacienti (ve věku od 65 let)

Není potřeba úprava dávkování. U starších pacientů je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

U těchto pacientů se podává dávka pro dospělé pacienty. Opatrnost se doporučuje zejména u pacientů v perioperačním období při transplantaci jater (viz výše pacienti s poruchou funkce ledvin).

Pediatrická populace

Ve všech indikacích s výjimkou angiografie se podává dávka 0,1 mmol/kg tělesné hmotnosti.

Vzhledem k nezralým funkcím ledvin u novorozenců ve věku do 4 týdnů a kojenců ve věku do 1 roku, může se Cyclolux u těchto pacientů použít pouze po pečlivém uvážení a dávka nesmí přesáhnout 0,1 mmol/kg tělesné hmotnosti. Během zobrazení se nesmí použít více než jedna dávka. Injekce přípravku Cyclolux se nesmí opakovat pokud odstup mezi injekcemi není nejméně 7 dní, protože není k dispozici dostatek údajů o opakovaném podání.

Cyclolux se nedoporučuje pro angiografii u dětí a dospívajícich ve věku do 18 let, protože pro tuto věkovou skupinu nejsou k dispozici dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti v této indikaci.

Použití pro celotělovou MR u dětí ve věku do 6 měsíců se nedoporučuje.

Způsob podání

Tento přípravek je určen výhradně pro intravenózní (nitrožilní) podání.

Rychlost infuze: 3-5 ml/min (pro angiografické vyšetření se může použít vyšší rychlost infuze až 120 ml/min, t.j. 2 ml/s).

Optimální doba zobrazení: během 45 minut po injekci Optimální zobrazovací sekvence: T1 - vážená

Pokud lze, mělo by být intravaskulární podání kontrastní látky prováděno u ležícího pacienta. Po podání je potřeba pacienta sledovat nejméně po dobu 30 minut, protože zkušenosti ukazují že většina nežádoucích účinků se projeví v tomto časovém období.

Připravte si injekční stříkačku s jehlou. Odstraňte plastikový disk. Očistěte zátku tampónem namočeným v alkoholu a poté propíchněte zátku jehlou. Odeberte množství přípravku potřebné pro vyšetření a podejte jej intravenózní (nitrožilní) injekcí.

Pouze pro jednorázové použití, veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován.

Před použitím injekční roztok zkontrolujte zrakem. Použijte pouze čirý roztok bez viditelných částic.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Hypersenzitivita na meglumin nebo na kterýkoli léčivý přípravek obsahující gadolinium.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kyselina gadoterová se nesmí podávat v subarachnoidální (nebo epidurální) injekci.

Je zapotřebí dodržovat standardní bezpečnostní opatření pro vyšetření MR, jako je vyloučení pacientů s kardiostimulátorem, magnetickými vaskulárními svorkami, infuzními pumpami, nervovými stimulátory, kochleárními implantáty nebo s podezřením na kovová cizí tělesa v organismu, zvláště v oku.

Hypersenzitivita

•    Podobně jako u jiných kontrastních látek obsahujících gadolinium se mohou vyskytnout hypersenzitvní reakce (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Většina těchto reakcí se objeví během nejméně 30 minut po injekci kontrastní látky. Nicméně, stejně jako u jiných kontrastních látek této skupiny nelze vyloučit výskyt pozdních reakcí až po dobu několika dnů.

•    Zvýšené riziko výskytu závažné alergické reakce je u pacientů se známou hypersenzitivitou nebo předchozí reakcí na podání kontrastní látky. U pacientů se musí odebrat anamnéza alergie (např. alergická rýma, kopřivka, astma...) před injekcí kterékoli kontrastní látky. U těchto pacientů se musí rozhodnout o podání přípravku Cyclolux až po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.

•    Jak je známo z použití jodových kontrastních látek, hypersenzitivní reakce mohou být zhoršeny (zvýrazněny) u pacientů užívajících betablokátory, a zvláště u pacientů s přítomností bronchiálního astmatu. Tito pacienti mohou být refrakterní (nevnímaví) na standardní léčbu hypersenzitivních reakcí beta-agonisty.

•    Během zobrazovacího vyšetření je nezbytný dohled lékaře. Pokud se objeví hypersenzitivní reakce, musí se podání kontrastní látky okamžitě ukončit a pokud je to nutné, musí se zahájit odpovídající léčba. Proto musí být po celou dobu vyšetření zajištěn nitrožilní přístup. Pro zahájení neodkladných léčebných opatření musí být k dispozici odpovídající léčivé přípravky (např. adrenalin a antihistaminika), endotracheální intubace a respirátor.

Porucha funkce ledvin

Před podáním přípravku Cyclolux se doporučuje u všech pacientů provést screeningové vyšetření funkce ledvin pomocí laboratorních testů.

Ve spojení s použitím některých kontrastních látek obsahujících gadolinium byly hlášeny případy nefrogenní systémové fibrózy (NSF) u pacientů s akutním nebo chronickou těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73m²). Obzvláště vysoké riziko je u pacientů podstupujících transplantaci jater, protože u této skupiny pacientů je vysoké riziko selhání ledvin. Protože existuje možnost, že se může NSF objevit při použití přípravku Cyclolux, může se tento přípravek použít u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů v perioperačním období při transplantaci jater po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika a pokud je diagnostická informace nezbytná a není dostupná nekontrastní rozšířenou MR.

Hemodialýza krátce po podání kyseliny gadoterové může být užitečná k odstranění kyseliny gadoterové z organismu. Nejsou žádné důkazy na podporu zahájení hemodialýzy jako prevence nebo léčby NSF u pacientů, kteří dosud nepodstupovali hemodialýzu.

Starší pacienti

Protože u starších pacientů může být narušena clearance kyseliny gadoterové, je zvláště důležité provést screeningové vyšetření funkce ledvin u pacientů ve věku od 65 let a starších.

Pediatrická _ populace

Novorozenci a kojenci

Vzhledem k nezralým funkcím ledvin u novorozenců ve věku do 4 týdnů a u kojenců ve věku do 1 roku, může se Cyclolux použít u těchto pacientů po pečlivém uvážení.

Požadovaná dávka se u novorozenců a kojenců podává ručně.

Kardiovaskulární onemocnění

U pacientů s těžkým kardiovaskulárním onemocněním se může Cyclolux podávat pouze po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika, protože u těchto pacientů jsou dosud k dispozici pouze omezené údaje.

Poruchy CNS

Podobně jako jiné kontrastní látky obsahující gadolinium je zapotřebí zvláštní opatrnost u pacientů s nízkým prahem pro nástup křečí. Jsou zapotřebí bezpečnostní opatření, např. pozorné sledování. Předem musí být připraveno vybavení a léčivé přípravky potřebné ke zvládnutí jakýchkoliv křečí, které se mohou objevit.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nebyly pozorovány žádné interakce s jinými léčivými přípravky.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání kyseliny gadoterové těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Cyclolux v těhotenství se nedoporučuje, pokud klinický stav ženy nevyžaduje použití kyseliny gadoterové.

Kojení

Kontrastní látky obsahující gadolinium se vylučují do lidského mateřského mléka ve velmi malých množstvích (viz bod 5.3). V klinických dávkách se nepředpokládají žádné účinky na kojené novorozence vzhledem k malému množství vyloučenému do lidského mateřského mléka a k slabému vstřebávání ze střeva. Pokračování v kojení anebo přerušení kojení na období 24 hodin po podání přípravku Cyclolux je na rozhodnutí ošetřujícího lékaře a kojící matky.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Ambulantní pacienti musí při řízení nebo obsluze strojů mít na zřeteli, že se náhle může objevit nauzea (pocit na zvracení).

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky spojené s použitím kyseliny gadoterové jsou obvykle mírné až střední intenzity a přechodného trvání. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly pocity tepla, chladu a/nebo bolest v místě injekce.

V klinických studiích byly pozorovány jako velmi časté (>1/10) bolest hlavy a parestezie ; jako časté (>1/100 až <1/10) nauzea, zvracení a kožní reakce jako erytematózní vyrážka a svědění.

Z postmarketingových hlášení jsou nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky po podání kyseliny gadoterové nauzea, zvracení, svědění a hypersenzitivní reakce.

U hypersenzitivních reakcí jsou nejčastěji pozorovány kožní reakce, které mohou být lokální, rozsáhlé nebo generalizované.

Tyto reakce se nejčastěji objevují náhle (během injekce nebo během 30 minut po zahájení injekce) nebo někdy opožděně (jednu hodinu až několik dní po injekci), projevující se v tomto případě jako kožní reakce.

Okamžité reakce zahrnují jeden nebo více účinků, které se objevují současně nebo postupně, jsou nejčastěji kožní, respirační a/nebo kardiovaskulární. Každý příznak může být varovnou známkou počínajícího šoku a velmi vzácně může vést ke smrti.

Při použití kyseliny gadoterové byly hlášeny jednotlivé případy nefrogenní systémové fibrózy (NFC), z nichž většina byla u pacientů se současným podáním jiných kontrastních látek s obsahem gadolinia (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky j sou seřazeny v níže uvedené tabulce podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu s použitím následující konvence: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Uvedené údaje jsou z klinických studií (pokud jsou dostupné) anebo z observační studie zahrnující 82 103 pacientů.

Třída orgánových systémů	Frekvence: nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému	Méně časté: hypersenzitivita, anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce
Psychiatrické poruchy	Velmi vzácné: agitovanost, úzkost
Poruchy nervového systému	Velmi časté: parestezie, bolest hlavy Vzácné: dysgeuzie Velmi vzácné: kóma, křeče, mdloba (synkopa, presynkopa), závrať, porucha čichu, tremor
Poruchy oka	Velmi vzácné: konjuktivitida, hyperemie oka, rozmazané vidění, zvýšené slzení, otok očních víček
Srdeční poruchy	Velmi vzácné: zástava srdce, bradykardie, tachykardie,

Při použití jiných intravenózních kontrastních látek pro MR byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Poruchy krve a lymfatického systému Hemolýza

Psychiatrické poruchy	Zmatenost
Poruchy oka	Přechodná slepota, bolest oka
Pnmrhv íirJin n Inhvrintii	TirntiiQ hnlpQt nr.íin

Gastrointestinální poruchy	Sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Dermatitis bullosa
Poruchy ledvin a močových cest	Močová inkontinence, renální tubulární nekróza, akutní selhání ledvin
Vyšetření	Prodlužení PR intervalu na EKG, zvýšená hladina železa v krvi, zvýšený bilirubin v krvi, zvýšená hladina sérového feritinu, abnormální funkční jaterní testy

Nežádoucí účinky u dětí

Nežádoucí účinky ve vztahu ke kyselině gadoterové jsou u dětí méně časté. Očekávané spektrum těchto nežádoucích účinků je stejné jako spektrum nežádoucích účinků hlášených u dospělých (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Kyselina gadoterová může být odstraněna hemodialýzou. Nicméně neexistují žádné důkazy, že je hemodialýza vhodná pro prevenci nefrogenní systémové fibrózy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: paramagnetické kontrastní látky, kyselina gadoterová ATC kód: V08CA02

Tento léčivý přípravek nemá žádnou specifickou farmakodynamickou aktivitu a je biologicky inertní.

Cyclolux obsahuje paramagnetickou kontrastní látku pro zobrazení magnetickou rezonancí. Účinek zvýrazňující kontrast je způsoben kyselinou gadoterovou, která je gadoliniovým iontovým komplexem, který je složen z oxidu gadolinia a kyseliny 1,4,7,10 tetraazacyclododedan-N,N’,N”,N’” -tetraoctové (Dota) podávaným ve formě meglumin-gadoterátu.

Paramagnetický účinek (relaxivita) vychází z vlivu na relaxační čas spin-mřížka (T1) přibližně 3,4 mmoÚLsec"¹ a na relaxační čas spin-spin (T2) přibližně 4,27 mmoÚLsec"¹.

Kyselina gadoterová neprochází intaktní hematoencefalickou bariérou a proto se nevychytává ve zdravé mozkové tkáni ani v lézích s intaktní hematoencefalickou bariérou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání se kyselina gadoterová rychle distribuuje do extracelulárních tekutin. Distribuční objem byl přibližně 18 litrů, což se přibližně rovná objemu extracelulární tekutiny. Kyselina gadoterová se neváže na plazmatické bílkoviny jako je sérový albumin.

Kyselina gadoterová je rychle eliminována (89 % za 6 h, 95 % za 24 h) v nezměněné formě ledvinami glomerulární filtrací. Vylučování stolicí je zanedbatelné. Nebyly detekovány žádné metabolity. Eliminační poločas je přibližně 1,6 hod. u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin byl eliminační poločas prodloužen přibližně na 5 hod. při clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min a přibližně na 14 hod. při clearance kreatininu mezi 10 a 30 ml/min.

Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že kyselina gadoterová může být odstraněna dialýzou.

Plazmatický poločas je přibližně 90 minut u pacientů s normální funkcí ledvin. Eliminace je glomerulární filtrací v nezměněné podobě.

V případě poruchy funkcí ledvin je snížená plazmatická clearance.

Kyselina gadoterová se v malé míře vylučuje do mateřského mléka a pomalu prochází přes placentámí bariéru.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie u zvířat prokázaly zanedbatelné vylučování (méně než 1 % podané dávky) kyseliny gadoterové do mateřského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Meglumin Tetraxetan Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána při teplotě do 25 °C, po dobu 72 hodin. Z mikrobiologického hlediska se má přípravek použít okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba do použití neměla být delší než 24 hodin při uchovávání při teplotě 2 °C - 8 °C, pokud nebyl přípravek otevřen za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Bezbarvá jednorázová injekční lahvička ze skla třídy II o obsahu 10 ml a 20 ml (naplněná 15 ml nebo 20 ml) uzavřená brombutylovou zátkou, v krabičce. Velikost balení 1 nebo 10 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Odtrhovací sledovací štítek z injekční lahvičky se musí nalepit do pacientovy dokumentace, aby se zajistil přesný záznam o použití kontrastní látky s obsahem gadolinia. Rovněž se musí zaznamenat použitá dávka. Pokud je dokumentace vedena v elektronické podobě, musí se do dokumentace pacienta zaznamenat název přípravku, číslo šarže a podaná dávka.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanochemia Pharmazeutika AG Boltzmanngasse 11 1090 Vídeň Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

48/493/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14.10.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU 17.06.2016

9