Combair 200 Mikrogramů/6 Mikrogramů/Dávka Roztok K Inhalaci V Tlak. Ob
Sp.zn.sukls104941/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Combair 200 mikrogramů/6 mikrogramů/dávka roztok k inhalaci v tlakovém obalu
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna odměřená dávka (z ventilu) obsahuje beclometasoni dipropionas 200 mikrogramů a formoteroli fumaras dihydricus 6 mikrogramů. To odpovídá podané dávce (z dávkovače) beclometasoni dipropionas 177,7 mikrogramů a formoteroli fumaras dihydricus 5,1 mikrogramů.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Roztok k inhalaci v tlakovém obalu.
Nádobka obsahuje bezbarvý až nažloutlý roztok.
Nádobka je uzavřena odměrným ventilem, vložena do plastového dávkovače s náustkem a ochranným krytem.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Combair je indikován pro pravidelnou udržovací léčbu astmatu, kde je vhodná kombinace léků (inhalačního kortikosteroidu a p2-mimetika s dlouhodobým účinkem):
- u pacientů, kde léčba inhalačními kortikosteroidy a p2-mimetiky s rychlým účinkem podle potřeby nedosáhla dostatečné kontroly astmatu
- u pacientů, kteří jsou adekvátně léčeni jak inhalačními kortikosteroidy, tak p2-agonisty s dlouhodobým účinkem.
Combair je určen pro dospělé pacienty
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přípravek Combair není určen pro počáteční léčbu astmatu. Dávkování komponent přípravku je individuální a musí být přizpůsobeno závažnosti onemocnění. To platí nejen pro začátek, ale i pro další průběh léčby. Pokud pacientův stav vyžaduje léčení kombinací složek přípravku v jiném dávkovacím poměru, je třeba předepsat pacientovi p2-mimetikum a/nebo inhalační kortikosteroidy v samostatných dávkovačích.
Beklometazon dipropionát v přípravku Combair je obsažen v extrémně malých (extra fine) částicích, což znamená, že má vyšší účinek než beklometason dipropionát v dávkovači, který neobsahuje tyto velmi malé částice (100 mikrogramů beklometasonu dipropionátu ve velmi malých částicích přípravku Combair je ekvivalentní 250 mikrogramům beklometasonu dipropionátu v přípravcích, které takto malé částice neobsahují). Proto celková denní dávka beklometasonu dipropionátu v přípravku Combair by měla být nižší než je celková denní dávka beklometasonu dipropionátu v přípravcích neobsahujících velmi malé částice.
To je třeba vzít v úvahu, pokud převádíme pacienta z přípravku obsahujícího beklometason dipropionát, který není obsažen ve velmi malých částicích na přípravek Combair: dávka beklometasonu dipropionátu musí být nižší a bude třeba ji individuálně přizpůsobit potřebám pacienta.
Doporučená dávka pro dospělé ve věku 18 let a více:
- dvě inhalační dávky dvakrát denně.
- maximální denní dávka jsou 4 inhalační dávky.
Přípravek Combair se používá pouze jako udržovací léčba. K udržovací a úlevové léčbě se používá přípravek s nižší dávkou Combair (100/6).
Pacienty je třeba upozornit, že mají mít stále u sebe rychle působící bronchodilatační přípravek pro potřeby akutního podání.
Pacienta musí pravidelně sledovat lékař a upravovat dávku podle jeho stavu tak, aby byla optimální. Dávkování lze měnit pouze na doporučení lékaře. Dávku je třeba upravit tak, aby byla co nejnižší a zároveň byla dostatečně účinná.
V okamžiku, kdy je dlouhodobě zjištěná nejnižší ještě účinná dávka, mělo by se zkusit, zda je možné léčit pouze samotným kortikosteroidem.
Combair 200/6 nemá být používán jako „step down“ léčba, v případě potřeby snížit dávku.
K tomu je k disposici přípravek Combair 100/6 mikrogramů). "
Pacienta je třeba upozornit, že musí přípravek používat pravidelně každý den, i když právě nemá příznaky onemocnění.
Zvláštní skupiny pacientů:
Starším pacientům není třeba upravovat dávkování.
Pro podávání přípravku Combair pacientům s poruchou funkce jater nebo ledvin není dostatek informací (viz bod 5.2).
Doporučené dávky pro děti a dospívající mladší 18 let:
Combair 200/6 se nemá podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let.
Způsob podání
Přípravek Combair je určen k inhalačnímu podání.
Je třeba, aby pacient uměl lék správně používat. Správné použití inhalátoru je pro úspěšnou léčbu naprosto nezbytné. Proto má lékař nebo jiný zdravotnický pracovník pacientovi správné použití inhalátoru ukázat. Pacientovi je také třeba zdůraznit, aby si přečetl příbalovou informaci a přesně dodržoval pokyny uvedené v této informaci.
Jestliže byl inhalátor umístěn ve velkém chladu, sejměte náustek a zahřejte nádobku před použitím v rukou po dobu několika minut. Nikdy ji nezahřívejte jiným způsobem.
Při prvním použití, nebo pokud nebyl inhalátor používán déle než 14 dní, je třeba ověřit jeho fungování jednou inhalační dávkou do vzduchu.
Pokud je to možné, je třeba při aplikaci z inhalátoru stát nebo sedět ve vzpřímené poloze.
Použití inhalátoru
Je třeba, aby pacienti:
1. Odklopili ochranný kryt ústního aplikátoru a přesvědčili se, že náustek je čistý, bez prachu a nečistot nebo jiných cizích předmětů.
2. Pacienti mají vydechnout co nejpomaleji a nejhlouběji
3. Pacienti mají držet tlakovou nádobku dnem vzhůru, vložit do úst konec aplikátoru a pevně ho sevřít mezi rty avšak nekousat náustek.
4. Současně se mají pacienti pomalu a hluboce nadechnout ústy. V průběhu nádechu se má zmáčknout horní část aplikátoru.
5. Pacienti mají zadržet co nejdéle dech a nakonec vyndat inhalátor z úst a pomalu vydechnout. Nemá se vydechovat do inhalátoru.
Pokud mají pacienti předepsanou více než jednu dávku, mají počkat nejméně půl minuty a pak opakovat postup od bodu 2 do bodu 5.
Po použití aplikátoru mají pacienti zasunout zpět ochranný kryt.
DULEZITE: kroky 2 - 5 se nemají provádět příliš rychle.
Pokud vidíte po inhalaci mlžný plyn vycházející z inhalátoru nebo vašich úst, opakujte postup od bodu 2.
Pacienti s nedostatečnou silou v rukách mohou inhalátor držet oběma rukama tak, že položí oba ukazováčky na horní část inhalátoru a oba palce na jeho spodní část.
Po inhalaci je třeba vypláchnout nebo vykloktat ústa vodou nebo, případně si vyčistit zuby (viz bod 4.4.).
Nádobka obsahuje roztok pod tlakem. Pacienti musí být poučeni, že nemají přípravek vystavovat teplotám vyšším než 50 °C a nepropichovat nádobku.
Čištění
Pacienty je nutné upozornit, aby si pozorně přečetli návod k čištění inhalátoru uvedený v příbalové informaci. Při pravidelném čištění inhalátoru mají pacienti vyjmout kovovou nádobku z plastové části přípravku, odstranit kryt z náustku a opláchnout náustek a kryt teplou vodou. Pacienti mají nechat inhalátor uschnout přes noc a další den znovu vložit kovovou nádobku do plastové části a zakrýt náustek krytem.
Pacienti, pro něž je obtížné synchronizovat stisk (aplikaci dávky) a vdechnutí aplikované dávky, mohou použít nástavec AeroChamber Plus. Mají být upozorněni lékařem nebo sestrou, jak správně používat a starat se o inhalátor a nástavec. Lékař nebo sestra mají také zkontrolovat správnou techniku aplikace, aby došlo k vdechutí optimálního množství přípravku do plic.
Vdechnutí optimálního množství přípravku do plic dosáhne pacient s použitím nástavce AeroChamber Plus tak, že se ihned po stisku (aplikaci) jednou pomalu a hluboce nadechne.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
U pacientů se srdečními arytmiemi, zvláště AV blokem 3. stupně, s tachyarytmiemi, idiopatickou subvalvulární stenózou aorty, hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií), ischemickou chorobou srdeční, závažným srdečním selháním, závažnou arteriální hypertenzí a aneuryzmatem je třeba přípravek Combair používat s opatrností (případně i pacienta monitorovat).
Zvláštní opatrnost je třeba také u pacientů s prodlouženým (i anamnesticky) QTc intervalem, kongenitálním nebo léky indukovaným (QTc větší než 0,44 s). Samotný formoterol může indukovat prodloužení QTc intervalu.
Pozornosti je také třeba, pokud používají Combair pacienti, kteří trpí tyreotoxikózou, diabetem, feochromocytomem a neléčenou hypokalemií.
Při léčbě beta2 agonisty může dojít k závažné hypokalemii. Zvláštní pozornosti je třeba u závažného astmatu, protože hypokalemie může být potencovaná hypoxií. Hypokalemie může být také potencována doprovodnou léčbou s jinými léky, které mohou indukovat hypokalemii, jako jsou xantinové deriváty, steroidy a diuretika (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba u nestabilního astmatu, pokud je použit větší počet dávek bronchodilatancia k rychlé úlevě. Za takových okolností se doporučuje monitorovat hladinu draslíku.
Inhalace vysokých dávek formoterolu mohou způsobovat zvýšení glykemie. Hladina glukózy má být proto u diabetiků monitorována.
Pokud se u pacienta plánuje anestezie s halogenovanými anestetiky, je třeba zajistit, aby se léčba přípravkem Combair ukončila nejméně 12 hodin před začátkem anestezie, protože je zde riziko srdečních arytmií.
Jako u všech přípravků obsahujících kortikosteroidy je třeba podávat přípravek Combair se zvláštní opatrností u pacientů s aktivní nebo latentní formou tuberkulózy, plísňovými nebo virovými infekcemi dýchacích cest.
Doporučuje se, aby léčba přípravkem Combair nebyla ukončena náhle.
Pokud se pacientovi zdá léčba neúčinná, je třeba zvýšená lékařská pozornost. Zvýšené použití bronchodilatačních látek kvůli dušnosti znamená zhoršení kontroly astmatu a vyžaduje přezkoumání terapie. Náhlé a progresivní zhoršení účinnosti léčby astmatických obtíží je potenciálně životu nebezpečné a pacient musí být adekvátně a urgentně léčen.
V případě podezření na infekci, je třeba zvážit zvýšení dávek kortikosteroidů (inhalačních nebo perorálních) nebo léčbu antibiotiky.
Léčbu přípravkem Combair není možné začít v průběhu exacerbace onemocnění nebo pokud dojde ke značnému nebo náhlému zhoršení astmatu. V průběhu léčby přípravkem Combair může dojít k závažným nežádoucím účinkům a exacerbaci astmatu. Pokud po počátečním podávání přípravku Combair nedojde ke zlepšení nebo dojde ke zhoršení stavu, pacienti mají lék dále používat a mají vyhledat lékaře, který jim sdělí, jak dále postupovat.
Jako u jiných přípravků inhalační léčby se může i po aplikaci přípravku Combair vyskytnout paradoxní bronchospasmus s okamžitým zvýšením sípání a zhoršením dušnosti po aplikaci. To je třeba okamžitě léčit p2-mimetika s krátkodobým účinkem. Pokud je to nezbytné, je třeba léčbu přípravkem Combair ihned přerušit, pacienta vyšetřit a začít s alternativní léčbou.
Přípravek Combair se nemá používat jako první přípravek k léčbě astmatu.
Pacientům je třeba doporučit, aby měli vždy k dispozici svůj rychle účinkující bronchodilatační přípravek k léčbě akutních záchvatů astmatu.
Pacientům je nutné připomenout, aby používali přípravek Combair denně podle doporučení, i když se u nich akutně příznaky neobjevují.
Jestliže jsou příznaky astmatu pod kontrolou, je třeba zvážit postupné snižování dávky přípravku Combair. Je důležité pravidelně hodnotit léčbu pacienta. Combair má být užíván v nejnižší účinné dávce (k disposici je přípravek s nižší dávkou - Combair 100/6, viz bod 4.2).
Při léčbě každým inhalačním kortikosteroidem se mohou objevit celkové nežádoucí účinky, zvláště ve vysokých dávkách užívaných po dlouhou dobu. Tyto účinky se však po inhalační aplikaci objevují mnohem méně často než po perorálním podání kortikosteroidů. Možné nežádoucí účinky jsou: Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, potlačení funkce dřeně nadledvin, snížení kostní denzity, retardace růstu u dětí a dospívajících, katarakta, glaukom a zřídka řada psychických a behaviorálních účinků včetně psychomotorické hyperaktivity, poruch spánku, úzkosti, deprese nebo agresivního chování (zvláště u dětí). Proto je důležité, aby byl pacient sledován pravidelně a dávka podávaných inhalačních kortikosteroidů byla snížená na minimální, ještě však účinnou dávku.
Farmakokinetická data s jednou dávkou (viz bod 5.2) ukázala, že použití přípravku Combair s nástavcem AeroChamber Plus ve srovnání s použitím standardního dávkovače bez nástavce nezvyšuje celkovou systémovou exposici formoterolu a snižuje systémovou exposici beklometazon-17-monopropionátu, zatímco se zvyšuje nezměněný beklometazon-dipropionát, který dosahuje systémové cirkulace z plic. Protože se avšak celková exposice beklometazonu dipropionátu a jeho aktivního metabolitu nemění, není zvýšené riziko systémových účinků při použití přípravku Combairu s uvedeným nástavcem.
Dlouhodobé léčení u pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může vyústit ve snížení funkce nadledvin a akutní nadledvinovou krizi. Děti mladší 16 let užívající vyšší než doporučené dávky beklometasonu-dipropionátu jsou zvláště ohroženy. Situace, které mohou případně způsobit akutní krizi nadledvin, jsou např.: trauma, chirurgický zákrok, infekce nebo jakékoliv náhlé snížení dávky. Typické symptomy jsou neurčité, může se jednat o anorexii, abdominální bolest, úbytek na váze, únavu, bolesti hlavy, nauzeu, zvracení, hypotenzi, změněné vědomí (snížená hladina vědomí), hypoglykemii a křeče. Během stresu a plánovaného operačního výkonu je třeba případně zvýšit dávku systémově podaných kortikoidů. Při převodu pacienta na léčbu přípravkem Combair je třeba zvýšené opatrnosti, zvláště pokud je možné předpokládat, že má snížené funkce nadledvin vzhledem k předchozímu systémovému používání kortikoidů. Pacienti, kteří jsou převáděni z perorální léčby na inhalační léčbu kortikoidy, mohou mít po určitou dobu zvýšené riziko snížené adrenální rezervy. Další rizikovou skupinou jsou pacienti, kterým byly v urgentních případech aplikovány systémové kortikosteroidy v minulosti, nebo mají déle trvající léčbu inhalačními kortikosteroidy. Také ve stresových situacích je třeba brát v úvahu možnost částečného zhoršení a v těchto případech je třeba zahájit odpovídající léčbu kortikoidy. Pokud je zhoršení funkce nadledvin závažnější, je třeba před plánovanými léčebnými výkony konzultovat specialistu.
Pacienta j e třeba upozornit, že po inhalaci přípravku si má vypláchnout nebo vykloktat ústa vodou, případně si vyčistit zuby, aby se minimalizovalo riziko orofaryngeální kandidové infekce. Přípravek Combair obsahuje malé množství ethanolu (alkoholu), méně než 100 mg v jedné dávce. Toto množství je při normálním dávkování zanedbatelné a nepředstavuje pro pacienta žádné riziko.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakokinetické interakce
Beklometason-dipropionát se velmi rychle metabolizuje prostřednictvím enzymu esterázy bez účasti systému cytochromu P450.
Farmakodynamické interakce
Betablokátory mohou snižovat nebo potlačovat účinek formoterolu. Přípravek Combair se proto nemá podávat s betablokátory (včetně očních kapek obsahující tyto látky), pokud k tomu nejsou přesvědčivé důvody.
Naopak současné používání přípravku Combair a jiného agonisty beta receptorů může mít aditivní účinek a proto je třeba opatrnost, pokud jsou současně s formoterolem předepsány theofylin nebo beta sympatomimetika.
Současná léčba s chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, fenothiazinem, antihistaminiky, inhibitory monoaminooxidázy a tricyklickými antidepresivy může prodloužit QT interval a zvýšit riziko komorových arytmií.
Přidání L-dopy, L-thyroxinu, oxytocinu a alkoholu může zhoršit nežádoucí účinky beta2 sympatomimetik na srdce.
Současná léčba s inhibitory monoaminooxydázy včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, mohou navodit zvýšení krevního tlaku.
U pacientů, kteří dostávají narkózu halogenovanými uhlovodíky, je zvýšené riziko arytmií. Současné léčení xantinovými deriváty, steroidy nebo diuretiky může potencovat možný hypokalemický účinek beta agonistů (viz bod 4.4.).
U pacientů, kteří jsou léčení digitálisovými glykosidy může hypokalemie zvýšit citlivost vůči arytmiím.
Přípravek Combair obsahuje malé množství ethanolu. U zvláště citlivých pacientů, kteří užívají disulfiram nebo metronidazol, je tedy teoretická možnost vzniku interakcí.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Fertilita
K dispozici nejsou žádné údaje u lidí. V experimentálních studiích bylo u potkanů podání vysokých dávek beklometason-dipropionátu spojeno se sníženou samičí fertilitou a s embryotoxicitou (viz oddíl 5.3).
S propelentem HFA-134a nejsou v těhotenství a laktaci u lidí žádné zkušenosti. Nicméně studie na zvířatech sledující embryonální rozvoj a reprodukci nevykázaly žádné relevantní nežádoucí účinky. S použitím přípravku Combair v průběhu těhotenství nejsou k dispozici relevantní údaje. Studie na zvířatech, kterým byla podána kombinace beklometason-dipropionátu a formoterolu, vykázaly po vysokých dávkách toxické působení na reprodukci (viz bod 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku). Vzhledem k tokolytickému účinku beta2 sympatomimetik je třeba zvláštní pozornosti na počátku porodu. Přípravek Combair se nedoporučuje v průběhu těhotenství a zvláště na konci těhotenství nebo v průběhu porodu pokud není k dispozici jiná (bezpečnější) léčebná alternativa.
Přípravek Combair se v průběhu těhotenství smí použít pouze v případě, že přepokládaný prospěch léčby převýší možná rizika.
Kojení
S použitím přípravku Combair v průběhu kojení nejsou k dispozici relevantní údaje.
I když není dostatek údajů ze studií na zvířatech, je možné přepokládat, že beklometason-dipropionát se vylučuje do mateřského mléka podobně jako ostatní kortikosteroidy.
Není známo, zda léčivá látka u lidí přechází do mateřského mléka. Formoterol byl však v období laktace zjištěn v mléce u laktujících zvířat.
Přípravek Combair se v průběhu kojení smí použít pouze v případě, že přepokládaný prospěch léčby převýší možná rizika.
Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Combair je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos terapie pro ženu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Vzhledem k tomu že přípravek Combair obsahuje beklometason-dipropionát a dihydrát formoterol-fumarátu, je třeba očekávat nežádoucí účinky obou složek. Při současném podávání nebylo zjištěno, že by obě látky vzájemně zvyšovaly riziko nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky spojené s beklometason-dipropionátem a formoterolem podávaných ve fixní kombinaci (Combair) nebo jako samostatné látky jsou uvedeny níže, jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů
Frekvence nežádoucích účinků je definována takto:
velmi časté (>1/10), časté (>1/100 a <1/10), méně časté (> 1/1 000 a <1/100), vzácné (>1/10 000 a <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000).
Časté a méně časté nežádoucí účinky byly odvozeny z klinických studií u pacientů s astmatem a CHOPN.
|
Třídy orgánových systémů |
Nežádoucí účinky |
Frekvence |
|
Infekce a infestace |
Faryngitida, orální kandidóza |
časté |
|
Chřipka, kvasinkové infekce ústní dutiny, faryngeální kandidóza, esofageální kandidóza, vulvovaginální kandidóza, gastroenteritida, sinusitida, rinitida, pneumonie* |
méně časté | |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Granulocytopenie |
méně časté |
|
Trombocytopenie |
velmi vzácné | |
|
Poruchy imunitního systému |
Alergická dermatitida |
méně časté |
|
Hypersenzitivita vč. erytému, edém rtů, tváře, očí, faryngu |
velmi vzácné | |
|
Endokrinní poruchy |
Adrenokortikální suprese |
velmi vzácné |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Hypokalemie, hyperglykemie |
méně časté |
|
Psychiatrické poruchy |
Neklid |
méně časté |
|
Psychomotorická hyperaktivita, poruchy spánku, úzkost, deprese, agresivita, změny chování (především u dětí) |
není známo | |
|
Poruchy nervového systému |
časté | |
|
Tremor, závratě, |
méně časté | |
|
Poruchy oka |
Glaukom, katarakta |
velmi vzácné |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Tubotympanální katar |
méně časté |
|
Srdeční poruchy |
Palpitace; prodloužení QT intervalu, změny EKG, tachykardie, tachyarytmie, fibrilace síní* |
méně časté |
|
Ventrikulární extrasystoly, angina pectoris |
vzácné | |
|
Cévní poruchy |
Hyperemie; zrudnutí |
méně časté |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Dysfonie |
časté |
|
Kašel, produktivní kašel, podráždění v krku, astmatický záchvat, faryngeální erytém |
méně časté | |
|
Paradoxní bronchospasmus |
vzácné | |
|
Dyspnoe, exacerbace astmatu |
velmi vzácné | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Průjem, sucho v ústech, dyspepsie, dysfagie, pálivý pocit na rtech, nauzea, dysgeuzie |
méně časté |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Pruritus, vyrážka, hyperhidróza, kopřivka Angioedém |
méně časté vzácné |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Svalové křeče, myalgie |
méně časté |
|
Retardace růstu u dětí a dospívajících |
velmi vzácné | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Nefritida |
vzácné |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Periferní edém |
velmi vzácné |
|
Vyšetření |
C-reaktivní protein zvýšen Zvýšení počtu trombocytů, volných mastných kyselin, krevního inzulinu, ketolátek v krvi, snížení hladiny kortizolu v krvi |
méně časté |
|
Zvýšení krevního tlaku |
méně časté | |
|
Snížení krevního tlaku |
vzácné |
* Jeden nezávažný případ pneumonie byl hlášen pacientem léčeným přípravkem Combair 100/6 v pivotní klinické studii u pacientů s CHOPN. Další nežádoucí účinky pozorované u přípravku Combair 100/6 v klinických studiích s CHOPN byly: snížení krevního kortizolu a fibrilace síní.
Tak jako při jiné inhalační léčbě se může vyskytnout paradoxní bronchospamus (viz bod 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“
Typické nežádoucí účinky způsobované formoterolem jsou: hypokalemie, bolest hlavy, tremor, palpitace, kašel, svalové spasmy a prodloužení intervalu QT. Nežádoucí účinky přičítané beklometason-dipropionátu jsou: kvasinkové infekce úst, orální kandidóza, dysfonie, dráždění v krku.
Dysfonii a kandidóze lze předejít výplachem úst vodou, kloktáním nebo čištěním zubů po použití přípravku. Symptomatická kandidóza může být léčena lokálními antimykotiky a léčbu přípravkem Combair není třeba přerušovat.
Celkové účinky inhalačních kortikosteroidů (např. beklometason-dipropionátu) se mohou objevit zvláště, pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a po dlouhou dobu. Zahrnují: adrenální supresi, snížení kostní denzity, retardaci růstu u dětí a dospívajících, glaukom a kataraktu (viz bod 4.4.)
Hypersenzitivní reakce zahrnují: vyrážku, urtikarii, pruritus, erytém a edém očí, obličeje případně i rtů a hrdla.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Astmatickým pacientům bylo ve studii podáváno až 12 opakovaných dávek přípravku Combair 100/6 (celkově 1 200 mikrogramů beklometason-dipropionátu a 72 mikrogramů formoterolu). Toto dávkování nevedlo k účinkům, které by mohly mít vliv na životní funkce, a nevedlo k žádným závažným nežádoucím účinkům.
Vysoké dávky formoterolu mohou vést k efektům typickým pro beta2 sympatomimetika: nauzea, zvracení, bolesti hlavy, tremor, somnolence, palpitace, tachykardie, ventrikulární arytmie, prodloužení intervalu QT, metabolická acidóza, hypokalemie, hyperglykemie.
V případě předávkování formoterolem je indikována podpůrná a symptomatické léčba. Závažné případy je třeba hospitalizovat. Je možné zvážit léčbu beta blokátory, ale velmi uvážlivě, protože mohou vyprovokovat bronchospasmus. Je třeba monitorovat sérovou hladinu kalia.
Akutní inhalace beklometason-dipropionátu v dávkách převyšujících dávky doporučené může vést k dočasnému útlumu funkce nadledvin. To nevyžaduje akutní léčbu, protože funkce nadledvin se po několika dnech vrací k normálu, o čemž je možné se přesvědčit měřením
plasmatických hladin kortizolu. U těchto pacientů je třeba s léčbou dostatečně účinnými dávkami pokračovat.
Chronické předávkování inhalačním beklometason-dipropionátem: riziko suprese nadledvin (viz bod 4.4.). Je třeba monitorovat rezervu nadledvin. Léčení musí pokračovat v dávkách dostatečných pro léčbu astmatu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest: sympatomimetika inhalační, sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, s výjimkou anticholinergik ATC kód: R03AK08
Mechanismus účinku a farmakodynamický účinek
Přípravek Combair obsahuje beklometason-dipropionát a formoterol. Obě látky mají odlišný mechanismus účinku a společně vykazují aditivní efekt na snížení exacerbace astmatu. Beklometason-dipropionát
Beklometason-dipropionát má v případě inhalačního podání jako glukokortikoid protizánětlivý účinek v plicích, což způsobuje snížení příznaků a exacerbace astmatu a přitom má méně nežádoucích účinků než kortikoidy podávané systémově.
Formoterol
Formoterol je selektivní beta2-sympatomimetikum. Formoterol působí u pacientů s reverzibilními obstrukčními chorobami dýchacích cest bronchodilatačně. Účinek nastává do jedné až tří minut po inhalaci. Významná bronchodilatace je stále přítomna ještě za 12 hodin po inhalaci.
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Combair
V klinických studiích u dospělých zlepšuje přidání formoterolu k beklometason-dipropionátu příznaky astmatu a funkci plic a snižuje exacerbaci astmatu.
V 24týdenní studii byl účinek přípravku Combair 100/6 přinejmenším stejný jako podání formoterolu a beklometason-dipropionátu podaných odděleně a měl lepší účinky než beklometason-dipropionát samotný.
Účinnost přípravku Combair 200/6 HFA, 2 dávky dvakrát denně, byla hodnocena v 12týdenní pivotní studii srovnávající účinek na plicní funkce v porovnání s léčbou s monoterapií beklometason-dipropionátem u pacientů s astmatem, kteří nebyli dostatečně kontrolovaní předchozí léčbou (vysoká dávka ICS nebo střední dávka kombinace ICS + LABA). Studie prokázala převahu přípravku Combair 200/6 HFA ve srovnání s BDP HFA, pokud jde o změny od výchozího stavu v průměru ranní PEF před dávkou (Upravený průměrný rozdíl 18,53 l).
V 24 týdnů trvající pivotní studii byl bezpečnostní profil přípravku Combair 200/6 HFA, 2 dávky dvakrát denně srovnatelný se situací schválené kombinace dávky (flutikason/salmeterolu 500/50, 1 dávka dvakrát denně). Po 6 měsících léčby nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv přípravku Combair 200/6 HFA na osu HPA. Studie ukázala, že jak Combair 200/6 mikrogramů tak schválená kombinace s fixní dávkou neměly lepší efekt na změnu ranní FEV1 před dávkou a procentuální podíl celých dnů bez příznaků astmatu než ne-extrafine monoterapie beklometason-dipropionátem (2 000 ug/den).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
V klinické studii byly sledovány farmakokinetické parametry obou léčivých látek ve fixní kombinaci tak, jak jsou obsaženy v přípravku Combair a byly porovnávány s podáním jednotlivých látek podaných samostatně.
Ve farmakokinetických studiích provedených se zdravými dobrovolníky léčenými jednou dávkou přípravku Combair fixní kombinace (4 odměřené dávky s 100/6 pg) nebo jedna dávka beklometason-dipropionátu CFC (4 odměřené dávky obsahující 250 pg) a formoterolu HFA (4 odměřené dávky obsahující 6 pg).
Pro beclometason-dipropionát byla plocha pod křivkou (AUC) hlavního metabolitu beklometason-17- monopropionátu (B-17-MP) a jeho maximální plasmatické koncentrace byly o 35 % resp. 19 % nižší ve fixní kombinaci než u přípravku obsahujícím beklometason-dipropionát CFC v částicích non-extrafine. Naopak absorpce byla rychlejší (0,5 oproti 2 hod.) u fixní kombinace ve srovnání s non-extrafine částicemi obsahujícími beklometason-dipropionát CFC samotný.
V případě formoterolu byla maximální plasmatická koncentrace podobná a systémová exposice byla mírně vyšší po podání fixní kombinace (Combair) než po podání obou látek samostatně.
Farmakokinetická ani farmakodynamická (systémová) interakce mezi beklometasonem-dipropionátem a formoterolem nebyla prokázána.
Farmakokinetická studie provedená na zdravých dobrovolnících s blokádou aktivním uhlím prokázala, že plicní biologická dostupnost beklometasonu-17-monopropionátu v přípravku Combair 200/6 je dávkově proporcionální vzhledem k síle 100/6 pro AUC pouze {průměrný poměr mezi systémovou biologickou dostupností přípravku o síle 200/6 a přípravku o síle 100/6 je roven 91,63 (90% interval spolehlivosti: 83,79, 100,20)}. Pro formoterol-fumarát střední poměr mezi systémovou biologickou dostupností síly 200/6 a síly 100/6 se rovnal 86,15 (90% interval spolehlivosti: 75,94; 97,74).
V jiné farmakokinetické studii prováděné se zdravými dobrovolnííky bez blokády aktivním uhlím bylo prokázáno, že systémová expozice beklometason-17-monopropionát v přípravku Combair 200/6 je závislá na dávce v porovnání s exposicí přípravku o síle 100/6 (střední poměr mezi systémovou biologickou dostupností síly 200/6 v porovnání se sílou 100/6 rovnající se 89,2 (90% interval spolehlivosti: 79,8; 99,7)). Celková systémová expozice formoterol-fumarátu zůstala nezměněna; (střední poměr mezi systémovou biologickou dostupností síly 200/6 a síly 100/6 je roven 102,2 (90% interval spolehlivosti: 90,4; 115,5)).
Použití nástavce AeroChamber Plus a přípravku Combair 200/6 u zdravých dobrovolníků zvyšuje dostupnost aktivního metabolitu beklometason-dipropionátu - beklometasonu 17-monopropionátu - o 25 %, formoterolu o 32 % Zatímco celková systémová expozice pro formoterol byla mírně snížená pro beklometason-17-monopropionát (o 17 %) a formoterol (o 17 %) a zvýšená pro nezměněný beklometazon-dipropionát (o 54 %).
Beklometason-dipropionát
Beklometason dipropionát je proléčivo se slabou vazbou na glukokortikoidní receptor, který se hydrolyzuje enzymem esterázou na aktivní metabolit beklometason-17-monopropionát, který vykazuje účinnější protizánětlivé působení ve srovnání s proléčivem beklometason-dipropionátem.
Absorpce, distribuce a biotransformace
Inhalačně podaný beklometason-dipropionát se rychle absorbuje plícemi: před vstřebáním probíhá intenzivní konverze beklometason-dipropionátu na aktivní metabolit beklometason-17-monopropionát díky enzymu esteráze, který se nachází ve většině tkání. Systémová dostupnost aktivního metabolitu pochází z plic (36 %) a z absorpce z GIT ze spolykané dávky. Biologická dostupnost beklometasonu-dipropionátu z GIT je však zanedbatelná. 41 % látky se vstřebává díky presystémové přeměně jako beklometason-17-monopropionát.
Se zvyšující se dávkou dochází k přibližně lineárnímu vzestupu systémové exposice. Absolutní biologická dostupnost po inhalaci je přibližně 2 % pro nezměněný beklometason-dipropionát a 62 % pro beklometason-17-monopropionát.
Po i.v. podání je plasmatická clearance pro nezměněný beklometason-dipropionát 150 l/hod a pro beklometason-17-monopropionát 120 l/hod. Distribuční objem při ustáleném stavu je pro beklometason-dipropionát (20 l) a pro beklometason-17-monopropionát (424 l). Vazba na bílkoviny v séru je střední.
Eliminace
Hlavní cesta eliminace je stolicí. To se týká hlavně polárních metabolitů. Renální cesta eliminace je zanedbatelná. Terminální biologický poločas je 0,5 hod. pro beklometason-dipropionat a 2,7 hod. pro beklometason-17-monopropionát.
Zvláštní skupiny pacientů
Farmakokinetika beklometason-dipropionátu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater.
Vzhledem k tomu, že beklometason-dipropionát prochází rychlou metabolizací díky esterázám obsaženým ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech, za vzniku více polárních látek beklometason-21-monopropionát, beklometason-17-monopropionát a beklometason, nelze očekávat, že porucha funkce jater by měla vliv na farmakokinetiku a bezpečnost beklometason -dipropionátu.
Vzhledem k tomu, že beklometason-dipropionát a jeho metabolity nebyly v moči zjištěny, nedojde pravděpodobně u pacientů s poruchou funkce ledvin ke zvýšení systémové exposice.
Formoterol
Absorpce a distribuce
Po inhalaci se formoterol absorbuje z plic a z gastrointestinálního traktu. Frakce, která se po inhalaci spolkne po podání pomocí inhalátoru (MDI) může kolísat mezi 60 % - 90 %.
Nejméně 65 % frakce, která je spolknutá, se absorbuje z gastrointestinálního traktu. Nejvyšší koncentrace nezměněné látky v plasmě je dosaženo za 30 minut až za 1 hodinu po perorálním podání.
Na plazmatické proteiny se váže 61 až 64 % (34 % na albuminy); při terapeutickém dávkování nejsou vazebná místa saturována. Eliminační biologický poločas po perorálním podání byl určen na 2 až 3 hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci dávek od 12 do 96 pg dihydrátu formoterol-fumarátu je v závislosti na dávce lineární.
Biotransformace
Formoterol se primárně metabolizuje přímou konjugací na fenolovou hydroxylovou skupinu. Konjugace s kyselinou glukuronidovou metabolit inaktivuje. Další cesta biotransformace je O-demetylace na fenolovou 2-hydroxylovou skupinu s následnou konjugací.
Formoterol je katalyzován za pomocí řady isoenzymů CYP450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9). Z toho vyplývá nízký potenciál farmakokinetických interakcí s jinými léčivy na podkladě ovlivnění jaterních enzymů. Hlavním místem metabolizace jsou tedy játra. Formoterol v terapeuticky relevantních koncentracích neinhibuje CYP450.
Eliminace
Kumulativní exkrece formoterolu se po jednorázovém inhalačním podání zvyšuje z práškového inhalátoru lineárně v rozmezí dávek 12 - 96 pg. Průměrně je vyloučeno 8 % podané dávky jako nezměněný formoterol a 25 % jako celkový formoterol. Na základě plasmatické koncentrace měřené po inhalaci jednotlivé dávky 120 |ig 12 zdravým dobrovolníkům byl určen terminální eliminační poločas na 10 hodin. (R,R)- a (S,S)-enantioméry představují kolem 40 % a 60 % nezměněné látky vylučované do moče. Relativní proporce dvou enantiomérů zůstává ve studovaném rozmezí konstantní a akumulace těchto enantiomerů po opakovaných dávkách nebyla zjištěna.
Po podání perorální dávky (od 40 do 80 |ig) bylo u zdravých dobrovolníků v moči zjištěno 6 -10 % nezměněné látky a 8 % látky ve formě glukuronidu.
Celkově 67 % perorálně podané dávky formoterolu je vylučováno do moče (hlavně jako metabolity) a zbytek je vylučováno stolicí. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater/ledvin: Farmakokinetika formoterolu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, nicméně vzhledem k tomu, že formoterol se primárně vylučuje pomocí jaterního metabolismu, lze u pacientů s těžkou jaterní cirhózou očekávat zvýšenou expozici formoterolem.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku
V toxikologických studiích na zvířatech bylo zjištěno, že předávkování oběma léčivými látkami (tj. beklometasonu-dipropionátu a formoterolu) - podaných současně, nebo každá zvlášť -vyvolává účinky, které souvisí s farmakologickými efekty těchto látek, jsou však velmi výrazné. Souvisí s imunosupresivní aktivitou beklometasonu-dipropionátu a známými kardiovaskulárními účinky formoterolu, zvláště u psů. Nebylo pozorováno ani zvýšení toxicity (při aplikaci obou látek) ani nebyly zjištěny žádné další neočekávané účinky.
Reprodukční toxicita u potkanů ukázala efekt závislý na dávce.
Podání kombinace látek bylo spojeno se sníženou fertilitou u samic a embryonální toxicitou. Je známo, že vysoké dávky kortikoidů březím samicím způsobují abnormality fetálního rozvoje včetně rozštěpu patra a retardaci intrauterinního vývoje a je pravděpodobné, že účinky pozorované s kombinací beklometason-dipropionát/formoterol jsou způsobeny beklometason-dipropionátem. Tyto účinky byly pozorovány, pouze pokud byly vysoké hladiny aktivního metabolitu beklometozon-17-monopropionátu (200krát vyšší než jsou očekávané hladiny u lidských pacientů). Kromě toho bylo zaznamenáno u zvířat zvýšené trvání gestace a porodu, což je účinek, který lze přičíst známému tokolytickému působení beta2 sympatomimetik. Tyto účinky byly zjištěny již pro nižší dávky formoterolu než jsou očekávané hladiny u pacientů, kterým bude podáván přípravek Combair.
Studie genotoxicity provedené s kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu neprokázaly mutagenní potenciál kombinace. Nebyly provedeny studie karcinogenity s touto kombinací léčivých látek. Avšak data na zvířatech získaná ze studií s oběma látkami podanými samostatně nepředpokládají, že by zde bylo riziko karcinogenity u lidí.
Preklinická data provedená s bezfreonovým HFA-134a propelentem nevykazují žádné riziko pro lidi založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity, karcinogenity a reprodukční toxicity.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
norfluran (HFA-134a) bezvodý ethanol kyselina chlorovodíková
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
20 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Před výdejem pacientovi:
Uchovávejte v chladničce při teplotě 2 °C - 8 °C (po dobu maximálně 15 měsíců). Po vydání pacientovi:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C (po dobu maximálně 5 měsíců).
6.5 Druh obalu a obsah balení
Inhalační roztok je v tlakovém hliníkovém obalu uzavřeném odměrným ventilem, s polypropylenovým plastovým dávkovačem, který zahrnuje náustek a je opatřen polypropylenovým plastovým víčkem.
Jedno balení obsahuje:
1 tlakovou nádobku, která poskytuje 120 dávek nebo
2 tlakové nádobky, kdy každá poskytuje 120 dávek nebo 1 tlakovou nádobku, která poskytuje 180 dávek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Pro lékárníky:
Zapište datum vydání pacientovi na krabičku. Zajistěte, aby doba mezi vydáním pacientovi a exspirací byla nejméně 5 měsíců.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Chiesi Pharmaceuticals GmbH, Gonzagagasse16/16, 1010 Vídeň, Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
14/001/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
6.1.2016
10. DATUM REVIZE TEXTU
6.1.2016
14/14