Citalopram Biotika 40 Mg/Ml Perorální Kapky, Roztok
Sp.zn. sukls55796/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Citalopram Biotika 40 mg/ml perorální kapky, roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 ml roztoku obsahuje citalopramum 40 mg, což odpovídá citaloprami hydrochloridum 44,48 mg. 1 ml = 20 kapek; 1 kapka = 2 mg citalopramu.
Pomocné látky se známým účinkem: propylparaben (E216), methylparaben (E218) a ethanol. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Perorální kapky, roztok.
Čirý roztok bez barvy a bez zápachu.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba depresivních epizod včetně profylaxe opakování epizod deprese. Léčba panické poruchy s agorafobií nebo bez ní.
Léčba obsedantně-kompulzivní poruchy.
4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování
Dospělí:
Citalopram by měl být podáván v jedné perorální denní dávce 16 mg (8 kapek). V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možné zvýšit dávku až na maximální denní dávku 32 mg (16 kapek).
Délka terapie
Antidepresivní účinek obvykle nastupuje po 2-4 týdnech léčby. Léčba antidepresivy je symptomatická a musí probíhat přiměřeně dlouhou dobu, obvykle 6 měsíců po ústupu příznaků, aby se předešlo relapsu. U pacientů s rekurentní depresivní (unipolární) poruchou může být zapotřebí udržovací terapie po dobu několika let z důvodu prevence dalších epizod.
Panická porucha Dospělí:
Během prvního týdne je doporučená perorální denní dávka 8 mg (4 kapky), poté se dávka zvýší na 16 mg (8 kapek) denně. V závislosti od individuální odpovědi pacienta je možné zvýšit dávku až na maximální denní dávku 32 mg (16 kapek).
Délka terapie
Maximálního účinku citalopramu v léčbě panické poruchy se dosáhne po 3 měsících léčby a účinek přetrvává během udržovací léčby.
Obsedantně-kompulzivní porucha Dospělí:
Úvodní dávka je 16 mg (8 kapek) denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možné zvýšit dávku až na maximální denní dávku 32 mg (16 kapek).
Délka terapie
Nástup účinku při léčbě obsedantně-kompulzivní poruchy nastává po 2 až 4 týdnech a při pokračování léčby dochází k dalšímu zlepšení.
Starší pacienti (> 65 let)
Dávka u starších pacientů by měla být snížena na polovinu doporučené dávky, tj. 8 mg (4 kapky) - 16 mg (8 kapek) denně. Maximální doporučená denní dávka u starších pacientů je 16 mg (8 kapek).
Pediatrická populace (< 18 let)
Citalopram Biotika nemá být používán k terapii dětí a dospívajících do 18 let (viz bod 4.4). Snížená funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se nevyžaduje úprava dávkování. Opatrnost se doporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min, viz bod 5.2).
Snížená funkce jater
Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater by měli užívat úvodní denní dávku 8 mg (4 kapky) po dobu prvních dvou týdnů léčby. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možné zvýšit dávku až na maximální denní dávku 16 mg (8 kapek). Opatrnost a pečlivá titrace dávky se doporučuje u pacientů s významným snížením funkce jater (viz bod 5.2).
Pomalí metabolizátoři cytochromu CYP2C19
U pacientů, o nichž je známo, že jsou pomalí metabolizátoři enzymového systému CYP2C19, se doporučuje úvodní denní dávka 8 mg (4 kapky) po dobu prvních dvou týdnů léčby. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možné zvýšit dávku až na maximální denní dávku 16 mg (8 kapek), (viz bod 5.2).
Příznaky z vysazení pozorované při ukončení léčby SSRI
Je třeba se vyhnout náhlému přerušení léčby. Při ukončení léčby citalopramem se má dávka postupně snižovat po dobu nejméně 1-2 týdnů, aby se zmenšilo riziko příznaků z vysazení (viz bod 4.4 a 4.8). Pokud se po snížení dávky nebo po přerušení léčby objeví obtížně snesitelné příznaky, měl by být zvážen návrat k předchozí předepsané dávce. Následně může lékař pokračovat ve snižování dávky, ale mnohem pomaleji.
Způsob podání
Citalopram Biotika se užívá v jedné denní dávce.
Citalopram Biotika se užívá kdykoli v průběhu dne společně s jídlem nebo bez jídla.
Citalopram Biotika může být míšen s vodou, pomerančovým nebo jablečným džusem.
Citalopram Biotika perorální kapky, roztok má přibližně o 25 % vyšší biologickou dostupnost v porovnání s tabletovou formou. V důsledku této skutečnosti dávkování tablet odpovídá dávkování kapek následovně:
Potahované tablety/ekvivalentní dávka
Perorální roztok, kapky
|
10 mg |
8 mg (4 kapky) |
|
20 mg |
16 mg (8 kapek) |
|
30 mg |
24 mg (12 kapek) |
|
40 mg |
32 mg (16 kapek) |
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. IMAO (Inhibitory monoaminooxidázy)
Citalopram nesmí být podáván pacientům užívajícím inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), včetně selegilinu v dávce přesahující 10 mg denně. Citalopram nesmí být podáván 14 dní po ukončení léčby ireverzibilními IMAO nebo po dobu stanovenou po ukončení užívání reverzibilních IMAO (RIMA), jak je uvedeno v textech pro RIMA.
Mezi ukončením léčby citalopramem a začátkem léčby IMAO je třeba zachovat interval 7 dní (viz bod 4.5).
Citalopram je kontraindikován v kombinaci s linezolidem, pokud není k dispozici vybavení k pečlivému sledování a monitorování krevního tlaku (viz bod 4.5).
Citalopram je kontraindikován u pacientů se známým prodloužením QT intervalu nebo se syndromem vrozeného dlouhého QT intervalu.
Je kontraindikováno současné užívání citalopramu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval (viz bod 4.5).
Citalopram se nesmí užívat současně s pimozidem (viz také bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Léčba starších pacientů a pacientů se sníženou funkcí ledvin a jater a pacientů, kteří jsou pomalí metabolizátoři enzymového systému CYP2C19, viz bod 4.2.
Pediatrická populace
Antidepresiva nemají být používána k terapii dětí a dospívajících do 18 let. Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem. Jestliže je přesto na základě klinické potřeby rozhodnuto o léčbě, pacient by měl být pečlivě sledován pro výskyt sebevražedných symptomů. Navíc nejsou k dispozici dostačující údaje o dlouhodobé bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí.
Paradoxní úzkost
U některých pacientů s panickou poruchou se při zahájení léčby antidepresivy mohou zvýraznit symptomy úzkosti. Tato paradoxní reakce obvykle odezní během dvou týdnů pokračování léčby. Ke snížení pravděpodobnosti výskytu paradoxního anxiogenního účinku se doporučuje nižší počáteční dávka (viz bod 4.2).
Hyponatremie
Při léčbě SSRI, pravděpodobně v důsledku nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH), byla vzácně pozorována hyponatremie, která se upravila po ukončení léčby. Zejména u starších žen je riziko vyšší.
Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod souvisejících se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo i dalších týdnů léčby, měli by být pacienti pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit.
Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je citalopram předepisován, mohou být doprovázena zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní s depresivní epizodou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí dodržovat stejná opatření, jako při léčbě pacientů s depresivní epizodou.
Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni.
Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy. Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.
Akatizie/psychomotorický neklid
Léčba SSRI/SNRI může být doprovázena rozvojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou stále se pohybovat, často spojenými s neschopností sedět či stát v klidu. Pravděpodobnost výskytu těchto projevů je nejvyšší během prvních několika týdnů léčby. U pacientů s těmito příznaky, může být zvýšení dávky škodlivé.
Mánie
U pacientů s manio-depresivním onemocněním může nastat změna směrem k manické fázi. Pokud pacient s manio-depresivním onemocněním přejde do manické fáze, citalopram musí být vysazen.
Epileptické záchvaty
Epileptické záchvaty jsou potenciálním rizikem při léčbě antidepresivy. Jestliže se u pacienta objeví záchvaty, citalopram se má přestat podávat. U pacientů s nestabilní epilepsií je třeba se vyhnout podávání citalopramu a pacienti s kontrolovanou epilepsií musí být pečlivě sledováni. Pokud se zvýší frekvence epileptických záchvatů, citalopram má být vysazen.
Diabetes
U pacientů s diabetem může léčba přípravky typu SSRI ovlivnit kontrolu glykémie. Může být zapotřebí upravit dávkování inzulinu nebo perorálních antidiabetik.
Serotoninový syndrom
Ve vzácných případech byl u pacientů užívajících SSRI hlášen serotoninový syndrom. Kombinace symptomů jako je agitovanost, tremor, myoklonus a hypertermie může naznačovat rozvoj serotoninového syndromu (viz bod 4.5). V takovém případě se má léčba citalopramem neprodleně přerušit.
Serotonergně působící léčivé přípravky
Citalopram nemá být užíván současně s léky se serotonergními účinky, jako jsou sumatriptan nebo jiné triptany, tramadol, oxitriptan a tryptofan.
Krvácení
Při léčbě SSRI byly hlášeny případy prodloužené doby krvácení a/nebo poruchy krvácení, jako ekchymóza, gynekologická krvácení, gastrointestinální krvácení a jiná kožní nebo slizniční krvácení (viz bod 4.8). U pacientů užívajících SSRI se doporučuje opatrnost, zejména při současném užívání přípravků ovlivňujících funkci krevních destiček nebo jiných přípravků, které mohou zvýšit riziko krvácení a také u pacientů s anamnézou krvácivých poruch (viz bod 4.5).
ECT (elektrokonvulzivní terapie)
Klinické zkušenosti se současným užíváním SSRI a ECT jsou omezené a proto je zapotřebí zvýšené opatrnosti.
Třezalka tečkovaná
Současné užívání citalopramu a rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericumperforatum) může způsobit častější výskyt nežádoucích účinků. Proto by citalopram neměl být užíván současně s přípravky s obsahem třezalky tečkované (viz bod 4.5).
Příznaky z vysazení pozorované při ukončení léčby
Příznaky z vysazení se běžně vyskytují při ukončování léčby, obzvláště pokud je přerušení náhlé (viz bod 4.8). V klinických studiích prevence relapsů se vyskytovaly nežádoucí účinky po ukončení léčby citalopramem u 40 % pacientů, ve srovnání s 20 % pacientů, kteří v léčbě citalopramem pokračovali.
Riziko výskytu příznaků z vysazení závisí na několika faktorech, včetně délky léčby, dávky užité během léčby a rychlosti snižování dávky. Nejčastěji byly hlášeny závratě, smyslové poruchy (včetně parestezie), poruchy spánku (včetně nespavosti a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor, zmatenost, pocení, bolest hlavy, průjem, palpitace, emoční labilita, podrážděnost a poruchy zraku. Tyto symptomy jsou obvykle mírné až středně závažné, ale u některých pacientů mohou probíhat intenzivněji. Příznaky se obvykle objevují během prvních dnů po ukončení léčby, ale velmi zřídka se vyskytly u pacientů, kteří zapomněli užít předepsanou dávku. Příznaky obvykle spontánně odezní během dvou týdnů, ale u některých pacientů mohou přetrvávat po delší dobu (2-3 měsíce nebo déle). Proto se doporučuje při ukončování léčby vysazovat citalopram postupným snižováním dávky během několika týdnů nebo měsíců, dle individuální potřeby pacienta (viz Příznaky z vysazení pozorované při ukončení léčby SSRI, bod 4.2).
Psychóza
Léčba psychotických pacientů s depresivními epizodami může zvýšit psychotické symptomy.
Prodloužení QT intervalu
Bylo zjištěno, že citalopram způsobuje na dávce závislé prodloužení QT intervalu. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně torsade de pointes a to převážně u žen, u pacientů s hypokalemií nebo s již existujícím prodloužením QT intervalu nebo jiným srdečním onemocněním (viz body 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 a 5.1).
Opatrnost se doporučuje u pacientů se signifikantní bradykardií, nebo u pacientů s nedávno prodělaným infarktem myokardu nebo nekompenzovaným srdečním selháním.
Poruchy elektrolytové rovnováhy jako je hypokalemie nebo hypomagnesemie zvyšují riziko maligních arytmií a měly by být upraveny před zahájením léčby citalopramem.
U pacientů se stabilizovaným srdečním onemocněním by se mělo před zahájením léčby zvážit EKG vyšetření.
Pokud se během léčby citalopramem objeví známky srdeční arytmie, léčba by měla být přerušena a mělo by být provedeno EKG vyšetření.
Pomocné látky
Perorální kapky obsahují 9,0 obj. % alkoholu (76 mg/ml).
Přípravek obsahuje methylparaben (E218) a propylparaben (E216), které mohou způsobit alergické reakce (většinou zpožděné).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Na farmakodynamické úrovni byly hlášeny případy serotoninového syndromu citalopramu s moklobemidem a buspironem.
Kontraindikované kombinace Inhibitory MAO
Současné užití citalopramu a inhibitorů MAO může vyvolat závažné nežádoucí účinky včetně serotoninového syndromu (viz bod 4.3).
Byly hlášeny závažné a někdy fatální reakce u pacientů, kteří užívali SSRI v kombinaci s inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), včetně ireverzibilního IMAO selegilinu a reverzibilního IMAO linezolidu a moklobemidu, a též u pacientů, kteří v krátké době po ukončení léčby SSRI začali užívat IMAO.
Některé případy se typicky podobaly serotoninovému syndromu. Symptomy interakce aktivní látky s IMAO zahrnují: hypertermii, rigiditu, myoklonus, vegetativní nestabilitu s možnými rychlými výkyvy vitálních známek, změny mentálního stavu včetně zmatenosti, podrážděnost a extrémní agitovanost postupující k deliriu a kómatu (viz bod 4.3).
Prodloužení QT intervalu
Farmakokinetické a farmakodynamické studie mezi citalopramem a jinými léčivými přípravky, které prodlužují QT interval, nebyly provedeny. Aditivní účinek citalopramu a těchto léčivých přípravků nelze vyloučit. Proto je kontraindikováno současné podávání citalopramu a léčivých přípravků, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, antipsychotika (fenothiazinové deriváty, pimozid, haloperidol), tricyklická antidepresiva, některé
antimikrobiální látky (např. sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin i.v., pentamidin, antimalarika, zejména halofantrin), některá antihistaminika (astemizol, mizolastin) atd.
Pimozid
Současné podání jednotlivé 2mg dávky pimozidu pacientům léčeným racemickým citalopramem v dávce 40 mg/den po dobu 11 dní vyvolalo zvýšení AUC a Cmax pimozidu, avšak nerovnoměrně v celé studii. Současné podání pimozidu a citalopramu vyvolalo prodloužení QT intervalu zhruba o 10 ms. Způsobená interakce byla zaznamenána už pří nízkých dávkách pimozidu, proto je současné podávání citalopramu a pimozidu kontraindikováno.
Kombinace vyžadující zvláštní pozornost Selegilin (selektivní inhibitor MAO-B)
Farmakokineticko/farmakodynamická interakční studie současného podávání citalopramu (20 mg denně) a 10 mg selegilinu (selektivní inhibitor MAO-B) denně neprokázala klinicky významné interakce. Současné podávání citalopramu a selegilinu (v dávce vyšší než 10 mg denně) se nedoporučuje.
Serotonergněpůsobící přípravky Lithium a tryptofan
V klinických studiích, ve kterých byl citalopram podáván současně s lithiem, nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Byly však zaznamenány případy zesílení účinku SSRI při současném užívání s lithiem nebo tryptofanem, a proto je potřebná opatrnost při současném užívání citalopramu s těmito přípravky. Pravidelné monitorování hladin lithia má pokračovat jako obvykle.
Současné podávání se serotonergními přípravky (např. tramadol, sumatriptan) může vést k zesílení účinků na 5-HT receptorech. Dokud nebudou k dispozici další informace, současné užívání citalopramu a 5-HT agonistů, jako je sumatriptan a další triptany, se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Třezalka tečkovaná
Mezi přípravky SSRI a rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou nastat farmakodynamické interakce, které mohou zvýšit výskyt nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce nebyly zkoumány.
Krvácení
Opatrnost je třeba u pacientů, kteří současně užívají antikoagulancia, přípravky ovlivňující funkci krevních destiček jako jsou nesteroidní antirevmatika - NSAID, kyselina acetylsalicylová, dipyridamol a tiklopidin nebo jiné přípravky (např. atypická antipsychotika, fenothiaziny, tricyklická antidepresiva), které mohou zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.4).
ECT (elektrokonvulzivní terapie)
Nejsou žádné klinické studie, které by zhodnotily poměr rizika a přínosu současného použití elektrokonvulzivní terapie a citalopramu (viz bod 4.4).
Alkohol
Nebyly prokázány farmakodynamické nebo farmakokinetické interakce mezi citalopramem a alkoholem. Avšak kombinace citalopramu a alkoholu se nedoporučuje.
Léčivé přípravky snižující práh pro vznik záchvatů
SSRI mohou snižovat práh pro vznik záchvatů. Při současném užívání s léčivými přípravky, které také mohou snižovat práh pro vznik záchvatů, je zapotřebí zvýšené opatrnosti (např. tricyklická antidepresiva, SSRI; neuroleptika - fenothiaziny, thioxanteny a butyrofenony; meflochin, bupropion a tramadol).
Desipramin, imipramin
Ve farmakokinetické studii nebyl prokázán účinek na hladiny citalopramu nebo imipraminu, ačkoli hladina desipraminu, primárního metabolitu imipraminu, byla zvýšena. Při současném podávání desipraminu a citalopramu byla pozorována zvýšená plazmatická koncentrace desipraminu. Může být potřebné snížit dávku desipraminu.
Neuroleptika
Zkušenosti s citalopramem neodhalily žádné klinicky významné interakce s neuroleptiky. Avšak stejně jako u jiných SSRI farmakodynamická interakce nemůže být vyloučena.
Farmakokinetické interakce
Biotransformace citalopramu na demethylcitalopram je zprostředkována izoenzymy cytochromového systému P450, a to CYP2C19 (přibližně 38 %), CYP3A4 (přibližně 31 %) a CYP2D6 (přibližně 31 %). Vzhledem k tomu, že je citalopram metabolizován více než jedním cytochromovým systémem, je inhibice jeho metabolismu málo pravděpodobná, jelikož inhibice jednoho enzymu může být kompenzována jiným enzymem. Proto je při současném podávání citalopramu s jinými léčivými přípravky v klinické praxi velmi malá pravděpodobnost vzniku farmakokinetické interakce.
Jídlo
Nebyl zaznamenán vliv jídla na absorpci a jiné farmakokinetické vlastnosti citalopramu.
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku citalopramu
Současné podávání s ketokonazolem (silný inhibitor CYP3A4) nemění farmakokinetiku citalopramu.
Farmakokinetické interakční studie lithia a citalopramu neprokázaly žádné farmakokinetické interakce (viz také výše).
Cimetidin
Cimetidin (silný inhibitor CYP2D6, CYP3A4 a CYP1A2) způsobil mírné zvýšení průměrné hladiny citalopramu v ustáleném stavu. Při podávání citalopramu v kombinaci s cimetidinem se doporučuje opatrnost. Může být nutné upravení dávky.
Vliv citalopramu na jiné léčivé přípravky
Studie farmakokinetických/farmakodynamických interakcí ukázala, že při současném podávání citalopramu a metoprololu (substrát CYP2D6) došlo k dvojnásobnému zvýšení koncentrace metoprololu, ale statisticky významně se nezvýšil účinek metoprololu na krevní tlak a tepovou frekvenci u zdravých dobrovolníků. Doporučuje se opatrnost při současném podávání metoprololu a citalopramu. Může být nutné upravení dávky.
Citalopram a demethylcitalopram jsou zanedbatelnými inhibitory CYP2C9, CYP2E1 a CYP3A4 a pouze slabými inhibitory CYP1A2, CYP2C19 a CYP2D6 v porovnání s ostatními SSRI, které jsou významnými inhibitory těchto izoenzymů.
Levopromazin, digoxin, karbamazepin
Nebyly pozorovány žádné změny nebo pouze velmi malé klinicky nevýznamné změny při podání citalopramu se substráty CYP1A2 (klozapin a theofylin), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (imipramin a mefenytoin), CYP2D6 (spartein, imipramin, amitriptylin, risperidon) a CYP3A4 (warfarin, karbamazepin s jeho metabolitem karbamazepin-epoxidem a triazolam).
Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi citalopramem a levopromazinem, nebo digoxinem (což naznačuje, že citalopram ani neindukuje ani neinhibuje P-glykoprotein).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Velké množství dat o těhotných ženách (více než 2500 expozic) neukazuje žádnou malformační embryo/neonatální toxicitu. Avšak citalopram by neměl být během těhotenství užíván, pokud to není nezbytně nutné a pouze po pečlivém zvážení poměru rizika a prospěšnosti.
Novorozenci matek, které užívaly citalopram do pozdních stadií těhotenství a zejména ve třetím trimestru, by měli být sledováni. Je nutné se vyvarovat náhlého ukončení léčby během těhotenství.
U novorozenců, jejichž matky užívaly SSRI/SNRI do pozdních stadií těhotenství, se mohou vyskytnout následující příznaky: respirační nedostatečnost, cyanóza, apnoe, epileptické záchvaty, nestabilní tělesná teplota, obtíže s příjmem potravy, zvracení, hypoglykemie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, tremor, neklid, podrážděnost, letargie, soustavný pláč, somnolence a obtíže se spánkem. Tyto symptomy mohou být způsobeny serotonergními účinky nebo se jedná o příznaky z vysazení. Ve většině případů se tyto komplikace vyskytnou okamžitě nebo brzy (do 24 hodin) po porodu.
Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stadiu může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Zjištěné riziko je přibližně 5 případů na 1000 těhotenství. V běžné populaci se objevují 1 až 2 případy PPHN na 1000 těhotenství.
Kojení
Citalopram se vylučuje do mateřského mléka. Odhaduje se, že kojenec obdrží asi 5 % dávky podané matce vztažené na tělesnou hmotnost (v mg/kg). U novorozenců nebyly pozorovány žádné nebo jen malé reakce. Dostupné informace o vylučování citalopramu do mateřského mléka však nejsou dostatečné ke zhodnocení rizika pro dítě. Doporučuje se opatrnost.
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že citalopram může ovlivnit kvalitu spermií (viz bod 5.3). Spontánní hlášení u některých SSRI prokázala, že vliv na kvalitu spermií je reverzibilní. Vliv na lidskou fertilitu zatím nebyl pozorován.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Citalopram Biotika má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Psychoaktivní přípravky mohou snížit schopnost rozhodovat a reagovat v mimořádných situacích. Pacienti by měli být informováni o těchto účincích a upozorněni na to, že jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje může být ovlivněna.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky pozorované při léčbě citalopramem jsou obvykle mírné a vyskytují se pouze přechodně. Nejčastěji se projevují během prvního týdne nebo prvních dvou týdnů léčby a obvykle postupně slábnou. Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle MedDRA klasifikace dle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu.
Pro následující reakce byla nalezena souvislost s podanou dávkou: zvýšená potivost, sucho v ústech, insomnie, somnolence, průjem, nauzea a únava.
V následující tabulce je vyjádřeno procento výskytu nežádoucích účinků související s léčbou SSRI a/nebo citalopramem zaznamenané buď u > 1% pacientů v dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných placebem nebo po uvedení přípravku na trh.
Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Třídy orgánových systémů dle MedDRA |
Frekvence výskytu |
Nežádoucí účinky |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Není známo |
trombocytopenie |
|
Poruchy imunitního systému |
Není známo |
hypersenzitivita, anafylaktická reakce |
|
Endokrinní poruchy |
Není známo |
nepřiměřená sekrece ADH |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Časté |
snížená chuť k jídlu, snížení tělesné hmotnosti |
|
Méně časté |
zvýšená chuť k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti | |
|
Vzácné |
hyponatremie | |
|
Není známo |
hypokalemie | |
|
Psychiatrické poruchy |
Časté |
agitovanost, pokles libida, anxieta, nervozita, stavy zmatenosti, abnormální orgasmus (ženy), abnormální sny |
|
Méně časté |
agresivita, depersonalizace, halucinace, mánie | |
|
Není známo |
záchvaty paniky, bruxismus, neklid, sebevražedné myšlenky, sebevražedné chování1 | |
|
Poruchy nervového systému |
Velmi časté |
somnolence, insomnie |
|
Časté |
tremor, parestezie, vertigo, poruchy pozornosti | |
|
Méně časté |
synkopa | |
|
Vzácné |
záchvat grand mal, dyskineze, poruchy chuti |
|
Není známo |
křeče, serotoninový syndrom, extrapyramidové poruchy, akatizie, poruchy hybnosti | |
|
Poruchy oka |
Méně časté |
mydriáza |
|
Není známo |
zrakové poruchy | |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Časté |
tinitus |
|
Srdeční poruchy |
Méně časté |
bradykardie, tachykardie |
|
Není známo |
prodloužení QT intervalu na EKG, ventrikulární arytmie včetně torsade de pointes | |
|
Cévní poruchy |
Vzácné |
hemoragie |
|
Není známo |
ortostatická hypotenze | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Časté |
zívání |
|
Není známo |
epistaxe | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Velmi časté |
sucho v ústech, nauzea |
|
Časté |
diarea, zvracení, obstipace | |
|
Není známo |
gastrointestinální krvácení (včetně rektálního krvácení) | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Vzácné |
hepatitida |
|
Není známo |
abnormální jaterní testy | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Velmi časté |
zvýšené pocení |
|
Časté |
pruritus | |
|
Méně časté |
urtikarie, alopecie, exantém, purpura, fotosenzitivita | |
|
Není známo |
ekchymóza, angioedém | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Časté |
myalgie, artralgie |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Méně časté |
retence moči |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Časté |
impotence, poruchy ejakulace, selhání ejakulace |
|
Méně časté |
ženy: menoragie | |
|
Není známo |
ženy: metroragie muži: priapismus, galaktorea | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Časté | |
|
Méně časté |
edém |
Počet pacientů: Citalopram/placebo = 1346/545
'Případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování byly hlášeny během léčby citalopramem nebo brzy po ukončení léčby (viz bod 4.4).
Prodloužení QT
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně torsade de pointes, především u žen, pacientů s hypokalemií nebo s již existujícím prodloužením QT intervalu nebo jiným srdečním onemocněním (viz body 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 a 5.1).
Fraktury kostí
Epidemiologické studie - především ty, které byly provedené u pacientů ve věku 50 let a výše -ukázaly zvýšené riziko fraktur kostí u těch pacientů, kteří užívají selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo tricyklická (TCA) antidepresiva. Mechanismus vedoucí k tomuto riziku není znám.
Příznaky z vysazení pozorované při ukončení léčby SSRI
Ukončení léčby citalopramem (obzvláště náhlé) vede obvykle k výskytu příznaků z vysazení. Závratě, smyslové poruchy (včetně parestezie), poruchy spánku (včetně insomnie a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor, zmatenost, pocení, bolesti hlavy, průjem, palpitace, emoční labilita, podrážděnost a zrakové poruchy byly nejčastěji hlášeny. Tyto symptomy jsou obvykle mírné až středně těžké a spontánně odezní, avšak u některých pacientů mohou být závažné a/nebo trvat delší dobu. Pokud není léčba citalopramem déle nutná, doporučuje se její ukončení postupným snižováním dávky (viz bod 4.2 a bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Toxicita
Zkušenosti v klinické praxi o předávkování citalopramem jsou omezené a v mnoha případech zahrnují současné předávkování jinými léky/alkoholem. Byly hlášeny fatální případy předávkování samotným citalopramem, avšak většina fatálních případů zahrnuje předávkování současně podávanými léky.
Symptomy
Následující symptomy byly hlášeny v případech předávkování citalopramem: křeče, tachykardie, somnolence, prodloužení QT intervalu, kóma, zvracení, tremor, hypotenze, zástava srdce, nauzea, serotoninový syndrom, agitovanost, bradykardie, závratě, raménková blokáda, rozšíření QRS intervalu, hypertenze a mydriáza, torsade de pointes, stupor, pocení, cyanóza, hyperventilace, atriální a ventrikulární arytmie.
Léčba
Není známo žádné specifické antidotum citalopramu. Léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Mělo by se zvážit použití aktivního uhlí, osmoticky působícího laxativa (jako je síran sodný) a výplach žaludku. Při poruše vědomí by měl být pacient intubován. Mělo by být sledováno EKG a vitální funkce.
U pacientů s kongestivním srdečním selháním/bradyarytmií, u pacientů, kteří současně užívají léky, které prodlužují QT interval nebo u pacientů s narušeným metabolismem, např. s poruchou funkce jater, se v případě předávkování doporučuje monitorovat EKG.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antidepresivum, SSRI (selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu)
ATC kód: N06AB04
Mechanismus účinku
Biochemické a behaviorální studie prokázaly, že citalopram je silný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT). Tolerance k inhibici zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) se nevyvíjí ani při dlouhodobé léčbě citalopramem.
Citalopram je nejselektivnější inhibitor (SSRI) zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) s žádným nebo minimálním účinkem na zpětné vychytávání noradrenalinu, dopaminu a kyseliny y-aminomáselné (GABA).
Citalopram nemá žádnou nebo má jen minimální afinitu k řadě receptorů včetně 5-HT1A, 5-HT2, dopaminových D1, D2 receptorů, a1-, a2- receptorů, P- adrenoreceptorů, histaminových H1,
muskarinových cholinergních, benzodiazepinových a opioidních receptorů.
Hlavní metabolity citalopramu jsou též SSRI i když s nižším účinkem a selektivitou než citalopram. Přesto jsou metabolity selektivnější než mnohé novější SSRI. Metabolity se nepodílí na celkovém antidepresivním účinku.
Farmakodynamické účinky
Potlačení REM fáze spánku (rapid eye movement) se považuje za prediktor antidepresivní aktivity. Podobně jako tricyklická antidepresiva, ostatní SSRI a inhibitory MAO citalopram potlačuje REM spánek a zvyšuje podíl hlubokého spánku s pomalými vlnami.
Ačkoli se citalopram neváže na opioidní receptory, potencuje antinociceptivní účinek běžných opioidních analgetik.
Citalopram nenarušuje kognitivní (intelektuální) funkce a psychomotorické schopnosti a podaný samostatně nebo v kombinaci s alkoholem nemá žádné nebo jen minimální sedativní účinky.
Citalopram neovlivňoval vylučování slin po podání jednotlivé dávky dobrovolníkům a v žádné z klinických studií u zdravých dobrovolníků signifikantně neovlivnil kardiovaskulární parametry. Citalopram nemá žádný vliv na hladiny růstového hormonu v séru. Citalopram podobně jako ostatní SSRI může zvýšit plazmatickou hladinu prolaktinu jako sekundární účinek stimulačního působení serotoninu, avšak bez klinické významnosti.
V dvojitě zaslepené placebem kontrolované EKG studii u zdravých dobrovolníků byla změna oproti počáteční hodnotě QTc (měřená s korekcí dle Fridericia) 7,5 (90% Cl 5,9-9,1) ms při dávce 20 mg/den a 16,7 (90% Cl 15,0-18,4) ms při dávce 60 mg/den (viz body 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 a 4.9).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Absorpce je téměř úplná a nezávislá na příjmu potravy (Tmax = 3 hodiny). Biologická dostupnost po perorálním podání je přibližně 80%.
Citalopram perorální kapky, roztok má přibližně o 25 % vyšší biologickou dostupnost v porovnání s tabletami.
Distribuce
Distribuční objem (Vd)p je přibližně 12-17 l/kg.
Citalopram a jeho hlavní metabolity se váží z méně než 80 % na plazmatické bílkoviny. Biotransformace
Citalopram se metabolizuje na účinný demethylcitalopram, didemethylcitalopram, citalopram-N-oxid a neúčinný deaminovaný derivát kyseliny propionové. Všechny účinné metabolity jsou také SSRI, i když slaběji působící v porovnání s citalopramem. Hlavní podíl v plazmě představuje nezměněný citalopram. Koncentrace demethylcitalopramu dosahuje obvykle 3050 % koncentrace citalopramu, didemethylcitalopramu 5-10 %. Biotransformace citalopramu na demethylcitalopram je zprostředkována subsystémem CYP2C19 (asi 38 %), CYP3A4 (asi 31 %) a CYP2D6 (asi 31 %).
Eliminace
Eliminační poločas (T./2p) je přibližně 1,5 dne; systémová plazmatická clearance Cls leží v rozmezí 0,3-0,4 l/min; perorální plazmatická clearance Cloral=0,4 l/min.
Citalopram se vyloučí z 85 % játry, zbylých 15 % ledvinami. 12-23 % denní dávky se vyloučí močí jako nezměněný citalopram. Hepatální (reziduální) clearance je přibližně 0,3 l/min, renální clearance v rozmezí 0,05 - 0,08 l/min.
Linearita
Farmakokinetika je lineární. Ustáleného stavu plazmatické hladiny je dosaženo během 1-2 týdnů. Při podávání denní dávky 40 mg dosahuje plazmatická hladina průměrné hodnoty 300 nmol/l (165-405 nmol/l).
Starší pacienti (> 65 let)
U starších pacientů byl zjištěn delší biologický poločas (1,5-3,75 dne) a nižší hodnoty clearance (0,08-0,3 l/min) vlivem pomalejšího metabolismu. Hodnoty dosažené v ustáleném stavu jsou u starších pacientů zhruba dvojnásobné v porovnání s hodnotami u mladších pacientů léčených stejnou dávkou.
Snížená funkce jater
Citalopram se vylučuje pomaleji u pacientů se sníženou funkcí jater. Biologický poločas a ustálený stav plazmatické hladiny citalopramu je přibližně dvojnásobný v porovnání s pacienty s normální funkcí jater při podání stejné dávky.
Snížená funkce ledvin
Citalopram se eliminuje pomaleji u pacientů s mírně až středně těžkou poruchou funkce ledvin, bez významného vlivu na farmakokinetiku citalopramu. Zatím chybí zkušenosti s léčbou pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
Polymorfismus
In vivo provedené výzkumy prokázaly, že metabolismus citalopramu podléhá klinicky nevýznamnému polymorfismu oxidace sparteinu/debrisochinu (CYP2D6). Jako prevence pro pomalé metabolizátory enzymového systému CYP2C19 by měla být zvážena úvodní dávka 10 mg denně (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita
Citalopram má nízkou akutní toxicitu.
Chronická toxicita
Studie chronické toxicity nepřinesly žádné informace z hlediska terapeutického použití citalopramu.
Reprodukční toxicita
Na základě údajů z reprodukčních studií toxicity (část I., II. a III.) nebyly zjištěné žádné významné nálezy týkající se užívání citalopramu u žen ve fertilním věku.
Citalopram se vylučuje do mateřského mléka v nízkých koncentracích.
Ve studiích embryotoxicity u potkanů při dávkách 56 mg/kg/ den způsobujících toxicitu u samic, byly pozorovány kostní anomálie v oblasti páteře a žeber. Plazmatická hladina u březích samic byla 2-3x vyšší než je terapeutická dávka u člověka. U potkanů neměl citalopram žádný vliv na fertilitu, graviditu a postnatální vývoj, vyjma nižší porodní hmotnosti mláďat. Citalopram a jeho metabolity dosáhly fetálních koncentrací, které byly 10-15x vyšší než plazmatická hladina zjištěná u samic. Zkušenosti s užitím v klinické praxi u těhotných a kojících žen jsou omezené.
Studie na zvířatech prokázaly, že citalopram způsobuje snížení indexu fertility a těhotenského indexu, snížení počtu implantací a abnormality spermií při hladinách vyšších, než jaké odpovídají expozici u člověka.
Mutagenicita a kancerogenita
Citalopram nepůsobí mutagenně ani kancerogenně.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Propylparaben (E216), methylparaben (E218), hydroxyethylcelulosa, ethanol 96% (V/V), čištěná voda.
Roztok obsahuje 9,0 obj. % alkoholu (76 mg/ml).
6.2 Inkompatibility
Perorální kapky, roztok je možné mísit pouze s vodou, pomerančovým nebo jablečným džusem.
6.3 Doba použitelnosti 3 roky.
Po prvním otevření je doba použitelnosti roztoku 16 týdnů, pokud je roztok uchováván při teplotě do 25 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Skleněná lahvička jantarové barvy (sklo typu III), dětský bezpečnostní uzávěr s kolmou kapací vložkou a s kroužkem originality, šroubovací víčko, papírová krabička
Velikost balení: 15 ml.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BB Pharma a.s., Pod Višňovkou 1662/21, 140 00 Praha 4, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
30/520/08-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 17. 9. 2008/31.3.2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
11.6.2014
14/14