sp.zn.sukls190957/2013 a k sp.zn.sukls190960/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cisatracurium Accord 2 mg/ml injekční/infuzní roztok Cisatracurium Accord 5 mg/ml injekční/infUzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje cisatracurium 2 mg (cisatrakurii besilas 2,68 mg)

•    Jedna 2,5ml injekční lahvička obsahuje cisatracurium 5 mg

•    Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje cisatracurium 10 mg

•    Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje cisatracurium 20 mg

•    Jedna 25ml injekční lahvička obsahuje cisatracurium 50 mg

Jeden ml obsahuje cisatracurium 5 mg (cisatrakurii besilas 6,70 mg)

•    Jedna 30ml injekční lahvička obsahuje cisatracurium 150 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Injekční/infuzní roztok.

Čirý, bezbarvý až slabě žlutý či zelenožlutý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Cisatracurium Accord je indikován k použití při chirurgických či jiných výkonech u dospělých a dětí ve věku 1 měsíce a starších. Přípravek Cisatracurium Accord je rovněž indikován k použití v rámci intenzivní péče u dospělých. Přípravek Cisatracurium Accord lze použít jako doplněk celkové anestezie nebo sedace na jednotkách intenzivní péče (JIP) k relaxaci kosterního svalstva a k usnadnění endotracheální intubace a mechanické plicní ventilace.

4.2    Dávkování a způsob podání

Přípravek Cisatracurium Accord může být podáván pouze anesteziologem nebo lékařem, který je dobře obeznámen s použitím a účinky přípravků, které blokují nervosvalový přenos, nebo pod jejich dozorem. K dispozici musí být vybavení k tracheální intubaci a k udržení plicní ventilace a adekvátního okysličení arteriální krve.

Přípravek Cisatracurium Accord se nesmí mísit ve stejné injekční stříkačce ani podávat souběžně stejnou jehlou jako injekční emulze propofolu nebo alkalické roztoky jako např. sodná sůl thiopentalu (viz bod 6.2).

Tento přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační přísady a je určen k jednorázovému podání.

Doporučení k monitoraci

Stejně jako u jiných látek blokujících nervosvalový přenos se v průběhu podávání přípravku Cisatracurium Accord doporučuje sledovat nervosvalové funkce, aby bylo možno přizpůsobit dávkování potřebám jednotlivých pacientů.

Aplikace bolusu ve formě nitrožilní injekce

Dávkování u dospělých Endotracheální intubace

Doporučená dávka přípravku Cisatracurium Accord k intubaci u dospělých je 0,15 mg/kg (tělesné hmotnosti). Po indukci anestezie pomocí propofolu může být endotracheální intubace provedena 120 sekund po podání přípravku Cisatracurium Accord.

Vyšší dávky zkrátí dobu do nástupu nervosvalové blokády.

Tabulka 1 shrnuje základní farmakodynamické údaje při podání cisatrakuria v dávkách 0,1 až 0,4 mg/kg (tělesné hmotnosti) zdravým dospělým jedincům během anestezie pomocí opioidů (thiopental/fentanyl/midazolam) nebo propofolu.

Tabulka 1: Průměrné farmakodynamické údaje po podání různých dávek cisatrakuria

Úvodní dávka cisatrakuria (mg/kg těl. hm.)	Látka použitá k anestezii	Doba do dosažení 90% suprese T1* (min.)	Doba do dosažení maximální suprese T1* (min.)	Doba do 25% spontánního odeznění T1* (min.)
0,1	Opioid	3,4	4,8	45
0,15	Propofol	2,6	3,5	55
0,2	Opioid	2,4	2,9	65
0,4	Opioid	1,5	1,9	91
*T1 záškubová odezva musculus adductor pollicis na jec			norázovou stimulaci nervus ulnaris, popř.

záškubová odezva musculus adductor pollicis na první ze čtyř opakovaných supramaximálních elektrostimulací („train-of-four“) nervus ulnaris.

Enfluranová nebo isofluranová anestezie může prodloužit klinický účinek iniciální dávky cisatrakuria až o 15 %.

Udržování relaxace

Blokádu nervosvalového přenosu lze udržovat opakovanými udržovacími dávkami cisatrakuria. Dávka 0,03 mg/kg (tělesné hmotnosti) prodlouží klinicky účinnou nervosvalovou blokádu při opioidní nebo propofolové anestezii asi o 20 minut.

Podávání dalších udržovacích dávek nevede k akumulaci účinku vedoucího k nervosvalové blokádě. Spontánní zotavení

Jakmile začne být patrné spontánní zotavování z nervosvalové blokády, je doba do úplného zotavení nezávislá na velikosti podané dávky cisatrakuria. Při opioidní nebo propofolové anestezii je průměrná doba od 25% do 75% zotavení přibližně 13 minut a od 5% do 95% zotavení přibližně 30 minut.

Zrušení nervosvalové blokády

Nervosvalovou blokádu navozenou cisatrakuriem lze snadno zrušit standardními dávkami inhibitorů cholinesterázy. Po podání inhibitoru cholinesterázy při přibližně 10% zotavení T₁ činí průměrná doba od 25% zotavení do 75% zotavení přibližně 4 minuty a do plného klinického zotavení (T₄ : T₁ > 0,7) přibližně 9 minut.

Endotracheální intubace (pediatričtí pacienti od 1 měsíce do 12 let)

Doporučená dávka cisatrakuria k endotracheální intubaci je, stejně jako u dospělých, 0,15 mg/kg (tělesné hmotnosti) podaných rychle během 5 až 10 sekund. Endotracheální intubace může být provedena 120 sekund po podání cisatrakuria. Farmakodynamické údaje pro tuto dávku jsou uvedeny v tabulkách 2, 3 a 4.

Použití cisatrakuria k intubaci pediatrických pacientů s klasifikací ASA III-IV nebylo hodnoceno. O použití cisatrakuria u pediatrických pacientů mladších 2 let podstupujících dlouhou nebo závažnou operaci jsou k dispozici pouze omezené údaje.

U pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do 12 let je při anestezii prováděné za podobných podmínek klinický účinek cisatrakuria kratší a spontánní zotavení je rychlejší než u dospělých. Byly pozorovány malé rozdíly ve farmakodynamickém profilu mezi věkovou skupinou od 1 měsíce do 11 měsíců a věkovou skupinou od 1 roku do 12 let, které jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3.

Tabulka 2: Pediatričtí pacienti ve věku od 1 měsíce do 11 měsíců

Dávka cisatrakuria v mg/kg (tělesné hmotnosti)	Látka použitá k anestezii	Doba do dosažení 90% suprese (min.)	Doba do dosažení maximální suprese (min.)	Doba do dosažení 25% spontánního zotavení T1 (min.)
0,15	Halotan	1,4	2,0	52
0,15	Opioid	1,4	1,9	47
Tabulka 3: Pediatričtí pacienti ve věku od 1 roku do 12			let
Dávka cisatrakuria v mg/kg (tělesné hmotnosti)	Látka použitá k anestezii	Doba do dosažení 90% suprese (min.)	Doba do dosažení maximální suprese (min.)	Doba do dosažení 25% spontánního zotavení T1 (min.)
0,15	Halotan	2,3	3,0	43
0,15	Opioid	2,6	3,6	38

Pokud není cisatrakurium používáno k intubaci: Může být použita dávka nižší než 0,15 mg/kg. Farmakodynamické údaje pro dávky 0,08 a 0,1 mg/kg u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až 12 let jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Pediatričtí pacienti ve věku od 2 do 12 let

Dávka cisatrakuria v mg/kg (tělesné hmotnosti)	Látka použitá k anestezii	Doba do dosažení 90% suprese (min.)	Doba do dosažení maximální suprese (min.)	Doba do dosažení 25% spontánního zotavení T1 (min.)
0,08	Halotan	1,7	2,5	31
0,1	Opioid	1,7	2,8	28

Podání cisatrakuria po předchozí aplikaci suxamethonia nebylo u pediatrických pacientů hodnoceno (viz bod 4.5).

Halotan může prodloužit klinický účinek podané dávky cisatrakuria až o 20 %. Nejsou dostupné informace o použití cisatrakuria při anestezii za použití anestetik ze skupiny halogenovaných etherů u dětí. I u těchto léčivých přípravků však lze očekávat, že prodlouží klinický účinek podané dávky cisatrakuria.

Udržování relaxace (pediatričtí pacienti ve věku od 2 let do 12 let)

Blokádu nervosvalového přenosu lze udržovat opakovanými udržovacími dávkami cisatrakuria. Při halotanové anestezii u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až 12 let prodlouží dávka 0,02 mg/kg (tělesné hmotnosti) klinicky účinnou nervosvalovou blokádu asi o 9 minut. Podávání dalších udržovacích dávek nevede k akumulaci účinku vedoucího k nervosvalové blokádě.

Pro doporučení specifické dávky k udržování relaxace u pediatrických pacientů mladších než 2 roky nejsou k dispozici dostatečné údaje. Velmi omezené údaje z klinických studií u pediatrických pacientů mladších než 2 roky však naznačují, že udržovací dávka 0,03 mg/kg může prodloužit klinický účinek nervosvalové blokády při opioidní anestézii až o 25 minut.

Spontánní zotavení

Jakmile začne být patrné spontánní zotavování z nervosvalové blokády, je doba do úplného zotavení nezávislá na velikosti podané dávky cisatrakuria. Při opioidní nebo halotanové anestezii je průměrná doba od 25% do 75% zotavení přibližně 11 minut a od 5% do 95% zotavení přibližně 28 minut.

Zrušení nervosvalové blokády

Nervosvalovou blokádu navozenou cisatrakuriem lze snadno zrušit standardními dávkami inhibitorů cholinesterázy. Po podání inhibitoru cholinesterázy při přibližně 13% zotavení T₁ činí průměrná doba od 25 % zotavení do 75 % zotavení přibližně 2 minuty a do plného klinického zotavení (T₄ : T₁ > 0,7) přibližně 5 minut.

Aplikace nitrožilní infuzí

Dávkování u dospělých a dětí ve věku 2 roky až 12 let

Udržení nervosvalové blokády může být dosaženo infuzí přípravku Cisatracurium Accord. Po prvních známkách spontánního zotavování se k obnovení 89 % až 99 % suprese T₁ doporučuje iniciální rychlost infuze 3 ^g/kg (tělesné hmotnosti)/min (0,18 mg/kg/hod). Po úvodním období stabilizace nervosvalové blokády by k udržení blokády v tomto rozpětí mělo u většiny pacientů postačovat podávání infuze rychlostí 1 až 2 ^g/kg (tělesné hmotnosti)/min (0,06 až 0,12 mg/kg/hod).

Podávání cisatrakuria během isofluranové nebo efluranové anestezie může vyžadovat snížení rychlosti infuze až o 40 % (viz bod 4.5).

Rychlost infuze závisí na koncentraci cisatrakuria v infuzním roztoku, na požadovaném stupni nervosvalové blokády a na tělesné hmotnosti pacienta. V následující tabulce jsou uvedena doporučení pro infuzi nezředěného přípravku Cisatracurium Accord.

Tabulka 5: Rychlost podávání injekčního roztoku cisatrakuria o koncentraci 2 mg/ml

Pacient (tělesná	Dávka (^g/kg/min)				Rychlost
hmotnost) (kg)	1,0	1,5	2,0	3,0	infuze
20	0,6	0,9	1,2	1,8	ml/hod
70	2.1	3,2	4,2	6,3	ml/hod
100	3,0	4,5	6,0	9,0	ml/hod

Kontinuální infuze přípravku Cisatracurium Accord konstantní rychlostí není spojena s progresivním vzestupem ani poklesem účinku vedoucího k blokádě nervosvalového přenosu.

Po zastavení infuze přípravku Cisatracurium Accord probíhá spontánní zotavování z nervosvalové blokády srovnatelnou rychlostí jako po podání bolusové dávky.

Použití cisatrakuria u novorozenců se nedoporučuje, protože jeho použití u této skupiny pacientů nebylo hodnoceno.

Dávkování u starších pacientů

U starších pacientů není třeba upravovat dávku. Farmakodynamický profil je u těchto pacientů podobný jako u mladších dospělých pacientů, avšak, podobně jako u jiných blokátorů nervosvalového přenosu, nástup účinku může být lehce opožděn.

Dávkování u pacientů s poruchou renálních funkcí

U pacientů se selháváním ledvin není třeba upravovat dávku. Farmakodynamický profil je u těchto pacientů podobný jako u pacientů s normální funkcí ledvin, avšak nástup účinku může být lehce opožděn.

Dávkování u pacientů s poruchou jaterních funkcí

U pacientů v terminální fázi jaterního selhávání není třeba upravovat dávku. Farmakodynamický profil je u těchto pacientů podobný jako pacientů s normální funkcí jater, avšak nástup účinku může být mírně urychlen.

Dávkování u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním

Podání cisatrakuria rychlou bolusovou injekcí (během 5 až 10 sekund) dospělým pacientům s těžkým kardiovaskulárním onemocněním (New York Heart Association třída I-III) během operačního provádění aortokoronárního bypassu (Coronary Artery Bypass Graft, CABG) nebylo při žádné ze studovaných dávek (maximálně 0,4 mg/kg, 8x ED₉₅) spjato s klinicky významnými kardiovaskulárními účinky. U této skupiny pacientů jsou k dispozici však pouze omezené údaje týkající se dávek vyšších než 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti.

Podávání cisatrakuria dětem podstupujícím kardiochirurgický výkon nebylo sledováno.

Dávkování u pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP)

Přípravek Cisatracurium Accord může být dospělým pacientům na JIP podán ve formě bolusu a/nebo infuze.

Doporučená úvodní rychlost infuze u dospělých pacientů na JIP je 3 pg/kg (tělesné hmotnosti)/min (0,18 mg/kg/hod). Mezi jednotlivými pacienty mohou být významné rozdíly v potřebném dávkování, které se mohou v průběhu času zvyšovat nebo snižovat. V klinických studiích byla průměrná rychlost infuze 3 pg/kg/min [rozpětí 0,5 až 10,2 pg/kg (tělesné hmotnosti)/min (0,03 až 0,6 mg/kg/hod)].

Tabulka 6 poskytuje pokyny pro podávání neředěného injekčního roztoku cisatrakuria o koncentraci 5 mg/ml.

Průměrná doba do úplného spontánního zotavení po dlouhodobé (až 6 dní) infuzi cisatrakuria u pacientů na JIP byla přibližně 50 min.

Tabulka 6: Rychlost podávání injekčního roztoku cisatrakuria o koncentraci 5 mg/ml

Pacient (tělesná hmotnost) (kg)	Dávka (pg/		íg/min)		Rychlost infuze
	1,0	1,5	2,0	3,0
70	0,8	1,2	1,7	2,5	ml/hod
100	1,2	1,8	2,4	3,6	ml/hod

Profil zotavování po podání infuzí cisatrakuria pacientům na JIP není závislý na délce podávání infuze.

Pokyny k naředění léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6

4.3    Kontraindikace

Tento přípravek je kontraindikován u pacientů, u kterých je známá hypersenzitivita na cisatrakurium, atrakurium nebo besylovou kyselinu.

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Záležitosti týkající se produktu samotného

Cisatrakurium paralyzuje spolu s jinými kosterními svaly také svaly dýchací, ale pokud je známo, nemá účinky na vědomí ani na práh vnímání bolesti. Cisatrakurium má být podáváno pouze anesteziologem nebo jiným lékařem dobře obeznámeným s aplikací a působením blokátorů nervosvalového přenosu, nebo pod jejich dozorem. Přitom musí být k dispozici náležité vybavení pro tracheální intubaci a pro udržování plicní ventilace a adekvátní oxygenace arteriální krve.

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí, podává-li se cisatrakurium pacientům, u kterých se v minulosti vyskytla hypersenzitivní reakce na jiné blokátory nervosvalového přenosu, protože mezi blokátory nervosvalového přenosu byl popsán vysoký výskyt (více než 50%) zkřížené hypersenzitivity (viz bod 4.3).

Cisatrakurium nemá významné vagolytické ani ganglioplegické vlastnosti, a proto nemá klinicky významný účinek na srdeční frekvenci a nepůsobí proti bradykardii vyvolávané mnohými anestetiky nebo vagovou stimulací během chirurgického výkonu.

Pacienti s myasthenia gravis nebo s jinými onemocněními postihujícími nervosvalový přenos se vyznačují výrazně zvýšenou citlivostí na nedepolarizující blokátory nervosvalového přenosu. Doporučuje se, aby úvodní dávka u těchto pacientů nepřesáhla 0,02 mg/kg.

Citlivost pacientů na blokátory nervosvalového přenosu se může zvýšit nebo snížit při výrazných poruchách acidobazické a/nebo elektrolytové rovnováhy v krevním séru.

O použití cisatrakuria u novorozenců mladších jednoho měsíce nejsou žádné informace, protože jeho použití u této skupiny pacientů nebylo hodnoceno.

Podání cisatrakuria pacientům s maligní hypertermií v anamnéze nebylo hodnoceno. Studie u prasat náchylných k maligní hypertermii naznačují, že cisatrakurium nepůsobí jako spouštěč tohoto syndromu.

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící podání cisatrakuria pacientům podstupujícím chirurgické výkony v řízené hypotermii (25 až 28 °C). Lze očekávat, že stejně jako u dalších látek blokujících nervosvalový přenos bude rychlost infuze potřebná k udržení odpovídající chirurgické relaxace za těchto podmínek významně nižší.

Podání cisatrakuria popáleným pacientům nebylo hodnoceno. Podává-li se však cisatrakurium těmto pacientům, je nutné brát v úvahu (stejně jako u jiných nedepolarizujících blokátorů nervosvalového přenosu) možnost vyšších nároků na dávkování a kratšího trvání účinku.

Cisatracurium Accord je hypotonický roztok, a nesmí se proto podávat stejným žilním přístupem jako krevní transfuze.

Pacienti na jednotkách intenzivní péče (JIP)

Podání laudanosinu, metabolitu cisatrakuria a atrakuria, ve vysokých dávkách laboratorním zvířatům bylo spojeno s tranzitomí hypotenzí a u některých živočišných druhů s excitačními účinky na CNS. U nejcitlivějších druhů zvířat se tyto účinky objevily při plazmatických koncentracích laudanosinu podobných koncentracím zaznamenaným u některých pacientů na JIP po prodloužené infuzi atrakuria.

Vzhledem k tomu, že jsou nároky na rychlost infuze cisatrakuria v porovnání s atrakuriem nižší, dosahují také plazmatické koncentrace laudanosinu po infuzi cisatrakuria přibližně jedné třetiny plazmatických koncentrací dosahovaných po infuzi atrakuria.

U pacientů na JIP, kteří dostávali atrakurium spolu s jinými léčivými přípravky, byl vzácně hlášen výskyt křečí. U těchto pacientů byla obvykle přítomna jedna nebo více okolností predisponujících ke křečím (např. kraniální trauma, hypoxická encefalopatie, edém mozku, virová encefalitida, urémie). Příčinná souvislost s laudanosinem nebyla prokázána.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ovlivnění intenzity a/nebo trvání účinku nedepolarizujících blokátorů nervosvalového přenosu bylo zjištěno u mnoha léčivých přípravků, včetně:

Zesílení účinku:

Anestetika jako enfluran, isofluran, halothan (viz bod 4.2) a ketamin, jiné nedepolarizující blokátory nervosvalového přenosu nebo další léčiva jako antibiotika (včetně aminoglykosidů, polymyxinů, spektinomycinu, tetracyklinů, linkomycinu a klindamycinu), antiarytmika (včetně propranololu, blokátorů vápníkových kanálů, lidokainu, prokainamidu a chinidinu), diuretika (včetně furosemidu a možná thiazidů, mannitolu a acetazolamidu), soli hořčíku a lithia a ganglioplegika (trimetafan, hexamethonium).

Podání suxamethonia k prodloužení účinku nedepolarizujících blokátorů nervosvalového přenosu může vést k prodloužené a komplexní blokádě, která je obtížně zvratitelná inhibitory cholinesterázy.

Ve vzácných případech mohou některé léčivé přípravky zhoršit nebo demaskovat latentní myasthenia gravis nebo dokonce vyvolat myastenický syndrom, a tím by mohly zvýšit citlivost na nedepolarizující blokátory nervosvalového přenosu. K takovým léčivým přípravkům patří různá antibiotika, beta-blokátory (propranolol, oxprenolol), antiarytmika (prokainamid, chinidin), antirevmatika (chlorochin, D-penicilamin), trimetafan, chlorpromazin, steroidy, fenytoin a lithium.

Snížení efektu

Pokles účinku je patrný po předchozím chronickém podávání fenytoinu nebo karbamazepinu.

Léčba inhibitory cholinesterázy, běžně používanými k léčbě Alzheimerovy choroby, např. donepezilem, může zkrátit trvání a snížit intenzitu nervosvalové blokády vyvolané cisatrakuriem.

Žádný efekt

Předchozí podání suxamethonia nemělo vliv na trvání nervosvalové blokády po bolusových dávkách cisatrakuria ani na požadavky týkající se rychlosti infuze.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání cisatrakuria těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie vlivu na těhotenství, vývoj embrya/plodu, porod a postnatální vývoj na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Přípravek Cisatracurium Accord nemá být během těhotenství podáván.

Kojení

Není známo, zda se cisatrakurium nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Vzhledem ke krátkému poločasu se neočekává, že by léčivý přípravek měl vliv na kojené dítě, zahájí-li matka znovu kojení poté, co jeho účinky odezní. Z preventivních důvodů by kojení mělo být v průběhu léčby a po dobu alespoň 24 hodin po podání přípravku Cisatracurium Accord přerušeno.

Fertilita

Dosud nebyly provedeny žádné studie fertility.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Řízení vozidel ani obsluha strojů nepřipadají při použití cisatrakuria v úvahu. Tento přípravek je vždy podáván při celkové anestézii, a proto je nutné dodržovat obvyklá bezpečnostní opatření při vykonávání všech činností po celkové anestezii.

4.8    Nežádoucí účinky

Údaje získané z interních klinických studií byly použity k určení četnosti výskytu nežádoucích účinků od velmi častých až po méně časté.

Klinické studie

Třídy orgánových systémů	Velmi časté (>1/10)	Časté (>1/100 až <1/10)	Méně časté (>1/1 000 až <1/100)	Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)	Velmi vzácné (<1/10 000)
Srdeční poruchy		Bradykardie
Cévní poruchy		Hypotenze	Návaly horka se zrudnutím kůže
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy			Bronchospasmus
Poruchy kůže a podkožní tkáně			Vyrážka

Údaje po uvedení přípravku na trh

Třídy orgánových systémů	Velmi časté (>1/10)	Časté (>1/100 až <1/10)	Méně časté (>1/1 000 až <1/100)	Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)	Velmi vzácné (<1/10 000)
Poruchy imunitního systému					Anafylaktická reakce
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně					Myopatie, svalová slabost

Po podání blokátorů nervosvalového přenosu byly pozorovány anafylaktické reakce různých stupňů závažnosti. Ve velmi vzácných případech byly hlášeny závažné anafylaktické reakce u pacientů, jimž bylo podáváno cisatrakurium společně s jedním nebo více anestetiky.

U vážně nemocných pacientů na JIP byla po dlouhodobém podávání myorelaxancií hlášena svalová slabost a/nebo myopatie. Většině těchto pacientů byly zároveň podávány kortikosteroidy. Tyto nežádoucí příhody byly v souvislosti s cisatrakuriem hlášeny jen zřídka a kauzální souvislost nebyla prokázána.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Jako hlavní příznak předávkování lze očekávat prolongovanou svalovou paralýzu a její následky. Léčba

Dokud se neobnoví dostatečné spontánní dýchání, je nezbytné udržovat plicní ventilaci a okysličení arteriální krve. Protože cisatrakurium nenarušuje vědomí, bude nutná plná sedace. Jakmile se objeví známky spontánního zotavování, lze jej urychlit podáním inhibitoru cholinesterázy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Periferně působící myorelaxancia; jiné kvarterní amoniové sloučeniny, ATC kód: M03AC11

Cisatrakurium je středně dlouho působící nedepolarizující relaxans kosterního svalstva ze skupiny benzylisochinolinových derivátů.

Farmakodynamické účinky

Klinické studie u člověka prokázaly, že podávání cisatrakuria není spojeno s na dávce závislým uvolňováním histaminu ani při dávkách odpovídajících 8x ED₉₅.

Cisatrakurium se váže na cholinergní receptory motorické nervosvalové ploténky, čímž antagonizuje působení acetylcholinu a kompetitivně blokuje nervosvalový přenos. Tento účinek lze snadno zrušit inhibitory cholinesterázy, např. neostigminem nebo edrofoniem.

ED₉₅ (dávka potřebná k vyvolání 95% suprese záškubové reakce musculus adductor pollicis na stimulaci nervus ulnaris) cisatrakuria při opioidní anestezii (thiopental/fentanyl/midazolam) se odhaduje na 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti.

ED₉₅ cisatrakuria u dětí při halotanové anestezii je 0,04 mg/kg.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Biotransformace/eliminace

Cisatrakurium se za fyziologického pH a fyziologické teploty v organismu odbourává Hofmannovou eliminací (chemický proces) za vzniku laudanosinu a monokvarterního akrylátového metabolitu. Tento monokvarterní akrylát podléhá hydrolýze nespecifickými plazmatickými esterázami za vzniku monokvarterního alkoholového metabolitu. Eliminace cisatrakuria je převážně nezávislá na orgánech, avšak jeho metabolity jsou vylučovány játry a ledvinami.

Tyto metabolity nezpůsobují blokádu nervosvalového přenosu.

Farmakokinetika u dospělých pacientů

Nekompartmentová farmakokinetika cisatrakuria je ve studovaném dávkovém rozmezí (0,1 až 0,2 mg/kg, tj. 2 až 4x ED₉₅) nezávislá na velikosti dávky.

Populační farmakokinetické modelování potvrzuje a rozšiřuje tato zjištění až na dávky 0,4 mg/kg (8x ED₉₅). Farmakokinetické parametry po podání cisatrakuria zdravým dospělým chirurgickým pacientům v dávkách 0,1 a 0,2 mg/kg shrnuje následující tabulka:

Parametr	Rozmezí průměrných hodnot
Clearance	4,7 až 5,7 ml/min/kg
Distribuční objem v ustáleném stavu	121 až 161 ml/kg
Eliminační poločas	22 až 29 min

Farmakokinetika u starších pacientů

Mezi staršími a mladšími dospělými pacienty nejsou ve farmakokinetice cisatrakuria klinicky významné rozdíly. Průběh zotavování se rovněž nemění.

Farmakokinetika u pacientů s poruchou renálních/jaterních funkcí

Mezi pacienty s terminálním selháním ledvin nebo terminálním selháním jater a zdravými dospělými pacienty nejsou ve farmakokinetice cisatrakuria klinicky významné rozdíly. Průběh zotavování se rovněž nemění.

Farmakokinetika při infuzích

Farmakokinetika cisatrakuria je po jeho podání nitrožilní infuzí podobná jako po podání jednorázovou bolusovou injekcí. Průběh zotavování po infuzi cisatrakuria nezávisí na délce trvání infuze a je podobný jako po jednorázových bolusových injekcích.

Farmakokinetika u pacientů na jednotkách intenzivní péče (JIP)

Farmakokinetika cisatrakuria u pacientů v intenzivní péči, jimž jsou podávány déle trvající infuze, je obdobná jako farmakokinetika u zdravých dospělých chirurgických pacientů, jimž jsou podávány infuze nebo jednorázové bolusové injekce. Profil zotavování po podání infuzí cisatrakuria pacientům na JIP je nezávislý na délce podávání infuze.

U pacientů v intenzivní péči s poruchami renálních a/nebo jaterních funkcí jsou přítomny vyšší koncentrace metabolitů (viz bod 4.4). Tyto metabolity se nepodílejí na blokádě nervosvalového přenosu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita.

Významné studie akutní toxicity cisatrakuria nebyly provedeny.

Symptomy toxicity viz bod 4.9.

Studie s opakovaným podáváním po dobu tří týdnů psům a opicím neukázaly žádné specifické příznaky toxicity.

Mutagenita

V    in vitro mikrobiálním testu nebylo cisatrakurium mutagenní v koncentracích až do 5000 pg/misku.

V    in vivo cytogenetické studii na potkanech se s.c. dávkami až 4 mg/kg nebyly zřejmé žádné chromozomální abnormity.

V    in vitro testu mutagenicity u buněk myšího lymfomu bylo cisatrakurium mutagenní v koncentracích 40 pg/ml a vyšších.

Klinický význam jediné pozitivní mutagenní odpovědi léčivé látky používané zřídka a/nebo jen krátce je sporný.

Karcinogenita

Studie kancerogenity nebyly provedeny.

Reproduční toxicita

Studie vlivu na fertilitu nebyly provedeny. Studie reprodukční toxicity u potkanů neodhalily žádné nežádoucí účinky cisatrakuria na vývoj plodu.

Lokální snášenlivost

Studie lokální snášenlivosti po intraarteriálním podání u králíků prokázala, že injekce cisatrakuria je dobře snášená a nebyly zjištěny žádné s lékem spojené změny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kyselina besylová (k nastavení pH roztoku), voda na injekci.

6.2    Inkompatibility

Při ředění s Ringerovým infuzním roztokem s mléčnanem sodným (Ringeri infusio cum natrii lactate, tzv. Ringer-laktát) nebo s Ringer-laktátem s 5% glukózou je degradace cisatrakurium-besylátu rychlejší než při ředění roztoky uvedenými v bodě 6.6.

Ringer laktát a Ringer-laktát s 5% glukózou se tedy nedoporučuje používat k ředění tohoto přípravku, protože cisatrakurium v nich není chemicky stabilní.

Vzhledem k tomu, že je cisatrakurium stabilní pouze v kyselých roztocích, nesmí se mísit ve stejné injekční stříkačce ani podávat souběžně stejnou jehlou jako alkalické roztoky, např. sodná sůl thiopentalu. Není kompatibilní s ketorolak-trometamolem ani injekční emulzí propofolu.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená ampulka: 2 roky.

Doba použitelnosti po zředění: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při 5°C až 25°C v koncentracích 0,1 až 2 mg/ml v PVC a non-PVC infuzních vacích (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním).

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 - 8°C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte ampulky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného roztoku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z bezbarvého skla třídy I s pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhávacím víčkem.

Cisatracurium Accord 2 mg/ml injekční/infuzní roztok:

•    2,5ml injekční lahvička obsahuje cisatrakurium 5 mg (jako cisatrakurii besilas) a je dodávána v balení po 1 a 5 injekčních lahvičkách

•    5ml injekční lahvička obsahuje cisatrakurium 10 mg (jako cisatrakurii besilas) a je dodávána v balení po 1 a 5 injekčních lahvičkách

•    10ml injekční lahvička obsahuje cisatrakurium 20 mg (jako cisatrakurii besilas) a je dodávána v balení po 1 a 5 injekčních lahvičkách

•    25ml injekční lahvička obsahuje cisatrakurium 50 mg (jako cisatrakurii besilas) a je dodávána v baleních po 1 a 2 injekčních lahvičkách

Cisatracurium Accord 5 mg/ml injekční/infuzní roztok:

•    30ml injekční lahvička obsahuje cisatrakurium 150 mg (jako cisatrakurii besilas) a je dodávána v balení po 1 a 5 injekčních lahvičkách

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento přípravek je určen pouze pro jednorázové použití.

Používejte pouze čirý a téměř bezbarvý až slabě žlutý nebo zelenožlutý roztok. Přípravek je nutno před užitím visuálně zkontrolovat, a pokud se jeho vzhled liší od popisu uvedeného výše nebo pokud je obal poškozený, přípravek musí být zlikvidován.

Zředěný roztok je fyzikálně a chemicky stabilní po dobu minimálně 24 hodin při teplotě 5-25 °C a při koncentraci mezi 0,1 až 2 mg/ml při zředění některým z následujících roztoků v PVC a non-PVC infuzních vacích:

•    Infuzní roztok chloridu sodného (0,9 % m/V)

•    infuzní roztok glukózy (5 % m/V)

• infuzní roztok chloridu sodného (0,18 % m/V) s glukózou (4 % m/V)

• infuzní roztok chloridu sodného (0,45 % m/V) s glukózou (2,5 % m/V)

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Protože přípravek neobsahuje antimikrobiální konzervační látky, má se ředit bezprostředně před použitím, jinak musí být zředěný roztok uchováván, jak je popsáno v bodě 6.3.

Mísením za podmínek simulujících podání do tekoucí nitrožilní infuze spojkou Y bylo prokázáno, že cisatrakurium je kompatibilní s těmito perioperačně běžně používanými léčivy: alfentanil-hydrochlorid, droperidol, fentanyl-citrát, midazolam-hydrochlorid a sufentanil-citrát. Podávají-li se spolu s roztokem tohoto přípravku stejnou zavedenou jehlou nebo kanylou jiná léčiva, doporučuje se po aplikaci každého léčiva propláchnutí dostatečným objemem vhodného infuzního roztoku, např. izotonického infuzního roztoku chloridu sodného (0,9 % m/V).

Je-li za místo vpichu vybrána malá žíla, má se (podobně jako při nitrožilním podávání jiných léčiv) po podání injekčního roztoku cisatrakuria propláchnout vhodným infuzním roztokem, např. izotonickým infuzním roztokem chloridu sodného (0,9 % m/V).

7.    Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Cisatracurium Accord 2 mg/ml injekční/infuzní roztok: 63/150/15-C Cisatracurium Accord 5 mg/ml injekční/infuzní roztok: 63/151/15-C

9.    Datum první registrace/prodloužení registrace

11.3.2015

10.    Datum revize textu

11.3.2015

13