Sp.zn.sukls218315/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ciprobay 250 Potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ciprofloxacinum 250 mg (ve formě hydrochloridu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Bílé až téměř bílé kulaté potahované tablety, na jedné straně půlící rýha a vyraženo CIP/250 a na druhé straně vyraženo logo BAYER (kříž).

Tablety lze rozdělit na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Potahované tablety Ciprobay 250 jsou určené k léčbě následujících infekcí (viz body 4.4 a 5.1). Před zahájením terapie věnujte zvláštní pozornost dostupným informacím vztahujícím se k rezistenci na ciprofloxacin.

Pozornost musí být věnována oficiálním doporučením týkajících se správného užití antibiotik.

Dospělí

•    Infekce dolního dýchacího traktu způsobené gramnegativními bakteriemi

-    exacerbace chronické obstruktivní pulmonální nemoci,

-    bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy nebo u bronchiektazie,

-    pneumonie,

•    chronický hnisavý zánět středního ucha,

•    akutní exacerbace chronické sinusitidy, zejména pokud jsou jejich příčinou gramnegativní bakterie,

•    infekce močových cest,

•    infekce pohlavního ústrojí

-    gonokokoková uretritida a cervicitida způsobené citlivou Neisseria gonorrhoeae

-    epididymoorchitida včetně infekcí způsobených citlivou Neisseria gonorrhoeae,

-    pánevní zánětlivé onemocnění, včetně infekcí způsobených citlivou Neisseria gonorrhoeae.

•    infekce gastrointestinálního traktu (např. cestovatelský průjem),

•    intraabdominální infekce,

•    infekce kůže a měkkých tkání způsobené gramnegativními bakteriemi,

•    maligní otitis externa,

•    infekce kostí a kloubů,

•    profylaxe invazivní infekce způsobené Neisseria meningitidis,

•    inhalace antraxu (postexpoziční profylaxe a kurativní léčba).

Ciprofloxacin může být použit při léčbě neutropenických pacientů s horečkou, jestliže se předpokládá, že je zapříčiněna bakteriální infekcí.

Děti a dospívající

•    bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy způsobené Pseudomonas aeruginosa,

•    komplikované infekce močových cest a pyelonefritida,

•    inhalace antraxu (postexpoziční profylaxe a kurativní léčba).

Ciprofloxacin může být u dětí a dospívajících použit také k léčbě dalších závažných infekcí, je-li to považováno za nezbytné.

Léčbu mohou zahájit pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou cystické fibrózy a/nebo závažných infekcí u dětí a dospívajících (viz body 4.4 a 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování se stanovuje na základě indikace, závažnosti a místa infekce, citlivosti původce infekce na ciprofloxacin, funkce ledvin pacienta a u dětí a dospívajících na hmotnosti pacienta.

Délka léčby závisí na závažnosti onemocnění, klinickém průběhu a bakteriologickém obrazu.

Léčba infekcí, které jsou způsobeny určitými bakteriemi (např. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter nebo Staphylococci) může vyžadovat podávání vyšších dávek ciprofloxacinu společně s dalšími vhodnými antibiotiky.

Léčba některých infekcí (např. pánevního zánětlivého onemocnění, intraabdominálních infekcí, infekcí u pacientů s neutropenií a infekcí kostí a kloubů) může vyžadovat současné podávání dalších vhodných antibiotik, v závislosti na původci infekce.

Dospělí

Indikace	Denní dávka	Celková délka léčby (zahrnující případně i úvodní parenterální léčbu ciprofloxacinem)
Infekce dolního dýchacího traktu	2x denně 500 mg až 2x denně 750 mg	7 až 14 dnů

Indikace		Denní dávka	Celková délka léčby (zahrnující případně i úvodní parenterální léčbu ciprofloxacinem)
Infekce horního dýchacího traktu	Akutní exacerbace chronické sinusitidy	2x denně 500 mg až 2x denně 750 mg	7 až 14 dnů
	Chronický hnisavý zánět středního ucha	2x denně 500 mg až 2x denně 750 mg	7 až 14 dnů
	Maligní zánět zevního ucha	2x denně 750 mg	28 dnů až 3 měsíce
Infekce močových cest (viz bod 4.4)	Nekomplikovaná cystitida	2x denně 250 mg až 2x denně 500 mg	3 dny
		U žen před menopauzou se užívá jedna dávka 500 mg.
	Komplikovaná cystitida, nekomplikovaná pyelonefritida	2x 500 mg	7 dnů
	Komplikovaná pyelonefritida	2x denně 500 mg až 2x denně 750 mg	nejméně 10 dnů, v případě zvláštních okolností (například u abscesů) může léčba pokračovat i déle než 21 dnů
	Prostatitida	2x denně 500 mg až 2x denně 750 mg	2-4 týdny (akutní) až 4-6 týdnů (chronická)
Infekce pohlavních orgánů	Uretritida a cervicitida způsobená gonokoky	1x 500 mg jako jednorázová dávka	1 den (jednorázová dávka)
	Epididymoorchitida a pánevní zánětlivé onemocnění	2x denně 500 mg až 2x denně 750 mg	nejméně 14 dnů
Infekce gastrointestinálníh o traktu a intraabdominální infekce	Průjmová onemocnění způsobená bakteriálními patogeny včetně Shigella spp. jiného typu než je Shigella dysenteriae typu 1 a empirická léčba vážného cestovatelského průjmu	2x denně 500 mg	1 den
	Průjmová onemocnění způsobená Shigella dysenteriae typu 1	2x denně 500 mg	5 dnů
	Průjmová onemocnění způsobená Vibrio cholerae	2x denně 500 mg	3 dny
	Tyfová horečka	2x denně 500 mg	7 dnů
	Intraabdominální infekce způsobené gramnegativními bakteriemi	2x denně 500 mg až 2x denně 750 mg	5-14 dnů

Indikace	Denní dávka	Celková délka léčby (zahrnující případně i úvodní parenterální léčbu ciprofloxacinem)
Infekce kůže a měkkých tkání	2x denně 500 mg až 2x denně 750 mg	7 až 14 dnů
Infekce kostí a kloubů	2x denně 500 mg až 2x denně 750 mg	max. 3 měsíce
Infekce u neutropenických pacientů s horečkou, u které se předpokládá, že je zapříčiněna bakteriální infekcí Ciprofloxacin se musí podávat současně s vhodnými antibiotiky podle oficiálních doporučení.	2x denně 500 mg až 2x denně 750 mg	Léčba musí pokračovat po celou dobu trvání neutropenie.
Profylaxe invazivní infekce způsobené Neisseria meningitidis	1x 500 mg jako jednorázová dávka	1 den (jednorázová dávka)
Inhalace antraxu - postexpoziční profylaxe a kurativní léčba u osob, které jsou schopné podstoupit perorální léčbu, v případě, kdy je to klinicky vhodné. Podání léku musí začít co nejdříve po předpokládané nebo potvrzené expozici.	2x denně 500 mg	60 dnů od potvrzení expozice Bacillus anthracis

Pediatrická _ populace

Indikace	Denní dávka	Celková délka léčby (zahrnující případně úvodní parenterální léčbu ciprofloxacinem)
Cystická fibróza	2x denně 20 mg/kg tělesné hmotnosti, maximálně 750 mg na jednu dávku.	10-14 dnů
Komplikované infekce močových cest a pyelonefritida	2x denně 10 mg/kg až 2x denně 20 mg/kg tělesné hmotnosti, maximálně 750 mg na jednu dávku.	10-21 dnů
Inhalace antraxu -postexpoziční profylaxe a kurativní léčba u osob které jsou schopné podstoupit perorální léčbu, v případě, kdy je to klinicky vhodné. Podání léku musí začít co nejdříve po předpokládané nebo potvrzené expozici.	2x denně10 mg/kg až 2x denně 15 mg/kg tělesné hmotnosti, maximálně 500 mg na jednu dávku.	60 dnů od potvrzení expozice Bacillus anthracis
Další závažné infekce	2x denně 20 mg/kg tělesné hmotnosti, maximálně 750 mg na jednu dávku.	V závislosti na druhu infekce

Starší pacienti

Starší pacienti by měli dostávat dávku upravenou v závislosti na závažnosti jejich onemocnění a clearance kreatininu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater

Doporučené počáteční a udržovací dávky pro pacienty s poruchou funkce ledvin:

Clearance kreatininu [ml/min/1,73 m2]	Sérová hladina kreatininu [pmol/ll	Perorální dávka [mg]
> 60	< 124	Viz obvyklé dávkování.
30-60	124 až 168	250-500 mg každých 12 h
< 30	> 169	250-500 mg každých 24 h
Pacienti na hemodialýze	> 169	250-500 mg každých 24 h (po dialýze)
Pacienti na peritoneální dialýze	> 169	250-500 mg každých 24 h

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování.

Dávkování u dětí s poruchou funkce ledvin a/nebo jater nebylo studováno.

Způsob _ podání

Tablety se polykají vcelku a zapíjejí se tekutinou, nežvýkají se. Mohou se podávat nezávisle na jídle. Jestliže jsou užity na lačný žaludek, léčivá látka je vstřebána rychleji. Tablety s ciprofloxacinem by se však neměly užívat s mléčnými výrobky (např. mlékem, jogurtem) nebo s ovocným džusem obohaceným minerály (např. s pomerančovým džusem obohaceným o kalcium) (viz bod 4.5).

V závažných případech, nebo když pacient není schopen užívat tablety (např. pacienti na parenterální výživě), se doporučuje zahájit léčbu s intravenózní formou přípravku Ciprobay 250 a následně přejít na léčbu perorální, jakmile je to možné.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku, další chinolony nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Současné podávání ciprofloxacinu a tizanidinu (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažné infekce a smíšené infekce způsobené srampozitivními a anaerobními patoseny Ciprofloxacin není vhodný pro monoterapii závažných infekcí a infekcí, které mohou být způsobeny grampozitivními nebo anaerobními patogeny. U těchto infekcí musí být ciprofloxacin podáván současně i s dalšími vhodnými antibiotiky.

Streptokokové infekce (včetně Streptococcus pneumonie)

Ciprofloxacin se pro léčbu streptokokových infekcí nedoporučuje, protože je proti nim málo účinný.

Infekce pohlavního ústrojí

Gonokoková uretritida, cervicitida, epididymoorchitida a pánevní zánětlivé onemocnění mohou být způsobeny některými z kmenů Neisseria gonorrhoeae rezistentními k fluorochinolonům.

Při léčbě gonokokové uretritidy a cervicitidy by proto měl být ciprofloxacin podáván pouze v případě, kdy může být Neisseria gonorrhoeae rezistentní k ciprofloxacinu vyloučena.

Při léčbě epididymoorchitidy a pánevního zánětlivého onemocněníby by mělo být empirické použití ciprofloxacinu zvažováno pouze v kombinaci s jinými antibiotiky (např. cefalosporinem), pakliže není možné vyloučit rezistenci Neisseria gonorrhoeae k ciprofloxacinu.

Jestliže nedojde ke klinickému zlepšení během 3 dnů léčby, měla by být léčba přehodnocena.

Infekce močových cest

Rezistence Escherichia coli (nejčastější patogen způsobující infekce močových cest) k fluorochinolonům je v rámci Evropské unie proměnlivá. Předepisujícím lékařům je doporučováno vzít v úvahu lokální prevalenci rezistence Escherichia coli k fluorochinolonům.

Předpokládá se, že jednotlivá dávka ciprofloxacinu, která může být použita při nekomplikovaném zánětu močového měchýře u premenopauzálních žen, je spojena s nižší účinností oproti dlouhodobé léčbě. To vše musí být navíc vzato v úvahu vzhledem k vzrůstající rezistenci Escherichia coli k chinolonům.

Intraabdominální infekce

Je dostupné limitované množství dat vztahujících se k účinnosti ciprofloxacinu při léčbě pooperačních intraabdominálních infekcí.

Cestovatelský _ průjem

Při volbě ciprofloxacinu musí být brány v úvahu informace vztahující se k rezistenci relevantních patogenů na ciprofloxacin.

Infekce kostí a kloubů

Na základě mikrobiologických testů by měl být ciprofloxacin použit v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky.

Inhalace antraxu

Užití u lidí je podloženo údaji o citlivosti zjišťovanými in vitro, experimentálními daty získanými ze studií na zvířatech a omezenými údaji o použití u lidí. Předepisující lékař se musí řídit národními a/nebo mezinárodními doporučenými postupy pro léčbu infekce způsobené antraxem.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících se užití přípravku Ciprobay 250 musí řídit dostupnými doporučenými postupy. Léčbu ciprofloxacinem mohou zahájit pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou cystické fibrózy a/nebo závažných infekcí u dětí a dospívajících.

Prokázalo se, že ciprofloxacin způsobuje artropatie nosných kloubů juvenilních zvířat. Bezpečnostní data získaná z randomizované, dvojitě zaslepené studie, v níž byl ciprofloxacin užit u dětí (ciprofloxacin: n = 335, průměrný věk = 6,3 roky; srovnávací skupina: n = 349, průměrný věk 6,2 let; věkový rozsah 1 až 17 let), prokázala případy artropatie vztahující se pravděpodobně k léčbě přípravkem (rozeznané z kloubních znaků a symptomů), ve dni + 42 ze 7,2 % a 4,6 %. Respektive incidence artropatie ve vztahu k léčivu zjištěné po 1 roce byly 9,0 % a 5,7 %. Nárůst případů artropatie, která by se mohla vztahovat k užívání léku, nebyl v průběhu času mezi skupinami statisticky signifikantní. Léčba by měla být zahájena pouze až po pečlivém zvážení poměru přínos/riziko, kvůli možným nežádoucím účinkům na klouby a/nebo okolní tkáně.

Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy

Klinické zkoušky zahrnovaly děti a dospívající ve věku 5-17 let. S léčbou dětí ve věkovém rozmezí 1 až 5 let jsou zkušenosti menší.

Komplikované infekce močových cest a pyelonefritida

Léčba infekce močových cest ciprofloxacinem by měla být zvažována, až když se nedá použít jiná léčba, zároveň musí být podložena výsledky mikrobiologického vyšetření.

Klinické zkoušky zahrnovaly děti a dospívající ve věku 1-17 let.

Další specifické závažné infekce

V souladu s doporučenými postupy, nebo po pečlivém vyhodnocení přínosu a rizika, je možné přípravek ciprofloxacin použít k léčbě dalších závažných infekcí v případech, kdy není možné použít jiné terapie, nebo když selže konvenční terapie, a pokud mikrobiologické vyšetření potvrdí vhodnost jeho použití.

Použití přípravku Ciprobay 250 pro léčbu jiných závažných specifických infekcí, jiných než je uvedeno výše, nebylo v klinických zkouškách ověřeno a klinické zkušenosti jsou omezené. Proto je potřeba při léčbě těchto pacientů postupovat obezřetně.

Hvpersenzitivita

Po jednorázové dávce se mohou vyskytnout hypersenzitivní a alergické reakce (viz bod 4.8), včetně anafylaktické a anafylaktoidní reakce, které mohou být život ohrožují. Jestliže se takové reakce objeví, podávání přípravku Ciprobay 250 musí být ukončeno a zahájena adekvátní léčba.

Pohybový systém

Ciprofloxacin se obecně nesmí používat u pacientů s anamnézou onemocnění/poškození šlach souvisejících s léčbou chinolony. Ve velmi vzácných případech, po mikrobiologickém zdokumentování původce a vyhodnocení poměru přínosu/rizika, může být přípravek ciprofloxacin těmto pacientům předepsán za účelem léčby určitých závažných infekcí, zejména pak v případech selhání standardní léčby nebo bakteriální rezistence, pokud mikrobiologické údaje použití ciprofloxacinu potvrzují.

Po užití ciprofloxacinu se může vyskytnout tendinitida a ruptury šlach (zejména Achillovy šlachy), někdy bilaterální, a to dokonce již během prvních 48 hodin léčby. Záněty a ruptury šlach se mohou vyskytnout dokonce až po několika měsících po ukončení léčby ciprofloxacinem. Riziko vzniku tendinopatie se zvyšuje u starších pacientů a u pacientů souběžně léčených kortikosteroidy (viz bod 4.8).

Při jakémkoli příznaku tendinitidy (např. bolestivý otok, zánět) musí být léčba přípravkem Ciprobay 250 přerušena a konzultována s lékařem. Postiženou končetinu je potřeba udržovat v klidu.

U pacientů s myastenií gravis musí být ciprofloxacin užíván s opatrností, protože může dojít ke zhoršení symptomů (viz bod 4.8).

Fotosenzitivita

Bylo prokázáno, že ciprofloxacin způsobuje fotosenzitivní reakce. Pacienti užívající přípravek ciprofloxacin musí být informováni o tom, že se během léčby nesmí vystavovat přímému slunečnímu nebo UV záření (viz bod 4.8).

Centrální nervový systém

Je známo, že ciprofloxacin stejně jako jiné chinolony spouští záchvaty nebo snižuje křečový práh.

Byly hlášeny případy status epilepticus. Užívání přípravku Ciprobay 250 u pacientů s onemocněními CNS, kteří mohou být náchylní k záchvatům, se musí dobře zvážit. Jestliže se vyskytnou záchvaty, musí se léčba přípravkem Ciprobay 250 přerušit (viz bod 4.8). Již po prvním užití přípravku Ciprobay 250 se mohou vyskytnout psychiatrické reakce. Ve vzácných případech mohou deprese nebo psychózy vést až k sebevražedným představám/myšlenkám, které mohou vyvrcholit pokusem o sebevraždu nebo sebevraždou. V takových případech se musí léčba ciprofloxacinem přerušit.

Mezi pacienty, kterým byl podáván ciprofloxacin, byly zaznamenány případy polyneuropatie (předběžná diagnóza, podložená neurologickými symptomy jako jsou bolest, pálení, porucha smyslů nebo svalová slabost, které se vyskytovaly samostatně nebo v kombinaci). U pacientů, u kterých se projeví příznaky neuropatie, jako jsou bolest, pálení, brnění, znecitlivění a/nebo slabost, musí být podávání přípravku Ciprobay 250 ukončeno, aby se předešlo ireverzibilnímu poškození (viz bod 4.8).

Srdeční poruchy

Při používání fluorochinolonů včetně ciprofloxacinu je třeba postupovat s opatrností u pacientů se známými rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu jako jsou například:

-    syndrom vrozeného dlouhého QT intervalu,

-    současné užívání léků, u kterých je známo, že prodlužují QT interval (např. antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika),

-    neupravená elektrolytová nerovnováha (např. hypokalemie, hypomagnesemie),

-    onemocnění srdce (např. srdeční selhání, infarkt myokardu, bradykardie).

Starší pacienti a ženy mohou být více náchylní k prodloužení QT následkem medikace. Proto je zapotřebí opatrnosti, jestliže jsou fluorochinolony, včetně ciprofloxacinu, používány u těchto skupin pacientů.

(Viz body 4.2 Starší pacienti, 4.5, 4.8 a 4.9).

Hypoglykemie

Stejně jako u jiných chinolonů byla hypoglykemie nejčastěji hlášena u diabetických pacientů, a to především u starší populace. U všech diabetických pacientů se doporučuje pečlivé sledování hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.8).

Gastrointestinální systém

Při výskytu závažného nebo dlouhotrvajícího průjmu během léčby nebo po ukončení léčby (a to i několik týdnů po ukončení léčby) je potřeba se poradit s lékařem, neboť tyto příznaky mohou indikovat kolitidu, která se vyvinula následkem užívání antibiotik (život ohrožující s možnými fatálními následky), vyžadující okamžitou léčbu (viz bod 4.8). V takových případech se musí léčba přípravkem Ciprobay 250 okamžitě přerušit a musí se zahájit vhodná léčba. V této situaci jsou antiperistaltické léky kontraindikovány.

Ledviny a močové cesty

V    souvislosti s užíváním přípravku Ciprobay 250 byla hlášena krystalurie (viz bod 4.8). Pacienti užívající ciprofloxacin musí být dobře hydratovaní a je nutné zabránit nadměrné alkalitě jejich moči.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že je ciprofloxacin vylučován nezměněn ve značné míře renální cestou, u pacientů s poruchou funkce ledvin je zapotřebí upravit dávkování tak, jak je popsáno v bodě 4.2, aby se předešlo nárůstu nežádoucích účinků v důsledku kumulace ciprofloxacinu.

Játra a žlučové cesty

V    souvislosti s užíváním přípravku Ciprobay 250 byly hlášeny případy nekrózy jater a život ohrožujícího selhání jater (viz bod 4.8). V případě jakýchkoli známek a příznaků onemocnění jater (například anorexie, žloutenka, tmavě zbarvená moč, svědění nebo citlivost v abdominální oblasti) je nutné léčbu přerušit.

Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy

U pacientů s deficitem glukóza-6-fosfátdehydrogenázy byla v souvislosti s ciprofloxacinem zaznamenána hemolytická reakce. Proto by těmto pacientům neměl být ciprofloxacin podáván, pokud potenciální přínos nevyváží možné riziko. V takovém případě musí být pečlivě monitorován potenciální výskyt hemolýzy.

Rezistence

V průběhu nebo po ukončení léčby ciprofloxacinem se mohou vyčlenit bakterie, které projevují rezistenci na ciprofloxacin, superinfekce se může, ale nemusí, klinicky projevovat.

Při dlouhodobé léčbě je zde velké riziko selekce rezistentních bakteriálních kmenů, a to zejména u infekcí způsobených kmeny Staphylococcus a Pseudomonas.

Cytochrom P450

Ciprofloxacin inhibuje CYP1A2, a proto může způsobit zvýšenou sérovou koncentraci současně podávaných látek metabolizovaných tímto enzymem (např. theofylinu, klozapinu, olanzapinu, ropinirolu, tizanidinu, duloxetinu). Současné podávání ciprofloxacinu a tizanidinu je kontraindikováno. Z tohoto důvodu musí být u pacientů užívajících tyto látky současně s ciprofloxacinem pečlivě sledovány klinické příznaky předávkování a dále může být také potřebné stanovení sérových koncentrací (např. theofylinu) (viz bod 4.5).

Methotrexát

Současné užívání ciprofloxacinu a methotrexátu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Interakce s testy

In vitro aktivita ciprofloxacinu proti Mycobacterium tuberculosis by mohla mít za následek negativní výsledky bakteriologického testu vzorků od pacientů, kteří současně užívají ciprofloxacin.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných přípravků na ciprofloxacin:

Léky, o kterých _je známo, že _prodlužují QT interval

Ciprofloxacin, stejně jako jiné fluorochinolony, musí být užíván s opatrností u pacientů, kteří dostávají léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (např. antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika) (viz bod 4.4).

Tvorba chelátových komplexů

Souběžné podávání ciprofloxacinu (perorálně) s léky a minerálními doplňky, které obsahují vícemocné kationty (např. kalcium, hořčík, hliník, železo), polymerními vazači fosfátů (např. sevelamer nebo lanthanum karbonát), sukralfátem nebo antacidy a s léčivými přípravky ve vysoce pufrované formě (např. tablety didanosinu) s obsahem hořčíku, hliníku nebo kalcia, vede ke snížení vstřebávání ciprofloxacinu. Proto se ciprofloxacin musí užívat buď 1-2 hodiny před nebo alespoň 4 hodiny po užití těchto přípravků. Toto omezení neplatí pro antacida z řady blokátorů H2 receptorů.

Strava a mléčné výrobky

Vápník, který je součástí stravy, neovlivňuje výrazně vstřebávání. Nicméně je třeba se vyhnout současnému podávání mléčných výrobků nebo nápojů obohacených minerály (např. mléko, jogurt, pomerančový džus obohacený o kalcium) s ciprofloxacinem, protože mohou snižovat jeho vstřebávání.

Probenecid

Probenecid interferuje s renální sekrecí ciprofloxacinu. Souběžné užívání probenecidu a ciprofloxacinu vede ke zvýšení sérové koncentrace ciprofloxacinu.

Metoklopramid

Metoklopramid urychluje absorbci ciprofloxacinu (perorálního), to má za následek zkrácení doby dosažení maximální plazmatické koncentrace. Vliv na biologickou dostupnost ciprofloxacinu pozorován nebyl.

Omeprazol

Současné podávání ciprofloxacinu s léčivými přípravky, které obsahují omeprazol, má za následek mírné snížení C_max a AUC ciprofloxacinu.

Vliv ciprofloxacinu na jiné léčivé přípravky:

Tizanidin

Tizanidin se nesmí podávat současně s ciprofloxacinem (viz bod 4.3). V klinické studii se zdravými jedinci došlo ke zvýšení sérové koncentrace tizanidinu (hodnota C_max se zvýšila: 7krát, rozmezí: 4 až 21krát; hodnota AUC se zvýšila: 10krát, rozmezí: 6 až 24krát) při současném podávání s ciprofloxacinem. Zvýšená sérová koncentrace tizanidinu je spojena s umocněným hypotenzním a sedativním efektem.

Methotrexát

Renální tubulární transport methotrexátu může být inhibován současným podáním ciprofloxacinu, což může vést k zvýšeným plazmatickým hladinám methotrexátu a zvýšit riziko toxických reakcí souvisejících s methotrexátem. Proto se současné podávání nedoporučuje (viz bod 4.4).

Theofylin

Současné podávání ciprofloxacinu a theofylinu může způsobit nežádoucí zvýšení sérové koncentrace theofylinu. To může vést k nežádoucím účinkům vyvolaných theofylinem. Ve vzácných případech mohou být tyto nežádoucí účinky život ohrožující nebo i smrtelné. Při současném podávání těchto dvou léků se musí kontrolovat sérové koncentrace theofylinu a dávky theofylinu musí být případně vhodně sníženy (viz bod 4.4).

Další deriváty xanthinu

Byly zaznamenány případy, kdy při současném užívání ciprofloxacinu a kofeinu nebo pentoxifylinu (oxpentifylinu) došlo ke zvýšení sérové koncentrace těchto derivátů xanthinu.

Fenytoin

Současné užívání ciprofloxacinu a fenytoinu může vést ke zvýšení nebo snížení sérových hladin fenytoinu, proto se doporučuje sledovat hladiny léků.

Cyklosporin

Při současném podávání ciprofloxacinu a léčivých přípravků obsahujících cyklosporin bylo pozorováno přechodné zvýšení koncentrace sérového kreatininu. Proto je třeba u takových pacientů často (dvakrát týdně) kontrolovat koncentraci sérového kreatininu.

Antagonisté vitamínu K

Současné podávání ciprofloxacinu s antagonisty vitamínu K může umocňovat jeho antikoagulační efekt. Velikost rizika závisí na probíhající infekci, věku a celkovém stavu pacienta. Proto je těžké stanovit podíl ciprofloxacinu na nárůstu INR (international normalised ratio).

Z tohoto důvodu je třeba v průběhu současného podávání ciprofloxacinu s antagonisty vitamínu K (např. warfarinem, acenokumarolem, fenoprokumonem nebo fluindionem), ale i krátce po jeho ukončení, často sledovat INR.

Duloxetin

V    klinických studiích bylo prokázáno, že současné použití duloxetinu se silnými inhibitory izoenzymu CYP4501A2 jako je fluvoxamin může mít za následek zvýšení AUC a C_max duloxetinu. Ačkoli nejsou dostupná žádná klinická data týkající se možných interakcí s ciprofloxacinem, je možné po současném podání očekávat obdobný efekt (viz bod 4.4).

Ropinirol

V    klinické studii bylo prokázáno, že současné užívání ropinirolu a ciprofloxacinu, středně silného inhibitoru izoenzymu CYP450 1A2, má za následek zvýšení hodnot C_max a AUC ropinirolu o 60 %,

resp. 84 %. Během současné léčby s ciprofloxacinem, i krátce po jejím ukončení, se doporučuje klinické sledování a případně vhodná úprava dávek ropinirolu (viz bod 4.4).

Lidokain

U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno, že současné podávání léčivých přípravků s lidokainem, který je středně silným inhibitorem izoenzymu CY4501A2, a ciprofloxacinu snižuje clearance intravenózně podávaného lidokainu o 22 %. Ačkoli byla léčba lidokainem dobře tolerována, mohou se po současném podání s ciprofloxacinem vyskytnout interakce spojené s nežádoucími účinky.

Klozapin

Po sedmidenním současném užívání 250 mg ciprofloxacinu s klozapinem se zvýšily sérové koncentrace klozapinu a N-desmethylklozapinu o 29 %, resp. 31 %. Během současné léčby klozapinem a ciprofloxacinem, i krátce po jejím ukončení, se doporučuje klinické pozorování a vhodná úprava dávek klozapinu (viz bod 4.4).

Sildenafil

Po současném perorálním podání 50 mg s 500 mg ciprofloxacinu bylo u zdravých dobrovolníků pozorováno přibližně zdvojnásobení Cmax a AUC sildenafilu. Při podávání ciprofloxacinu současně se sildenafilem je zapotřebí opatrnosti a zároveň je třeba zvážit riziko a přínos.

4.6    Těhotenství a kojení

Těhotenství

Množství dat vztahujících se k těhotným ženám, kterým byl podáván ciprofloxacin, je limitované, tato data neindikují ani malformace, ani toxický vliv ciprofloxacinu na plod/novorozence. Studie na zvířatech neprokázaly ani přímou ani nepřímou reprodukční toxicitu. U plodů zvířat a mladých zvířat, vystavených působení chinolonů, bylo pozorováno poškození nezralých chrupavek. Proto nelze vyloučit negativní působení tohoto léčivého přípravku na lidský nedospělý organizmus/plod, které může mít za následek poškození kloubní chrupavky (viz bod 5.3).

Jako preventivní opatření je vhodné se vyvarovat užívání ciprofloxacinu během těhotenství.

Kojení

Ciprofloxacin se vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k potencionálnímu riziku poškození kloubů by ciprofloxacin neměl být kojícími ženami užíván.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svým neurologických účinkům může ciprofloxacin ovlivnit dobu reakce. Z tohoto důvodu může být schopnost řídit a obsluhovat stroje snížená.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s tímto lékem (ADR) jsou nevolnost a průjem.

ADR vycházející z výsledků klinických studií (celkem n = 52 057) a postmarketinkového sledování přípravku Ciprobay (perorální, intravenózní a následná léčba), seřazené podle kategorií četnosti jsou uvedeny níže. Analýza četnosti byla provedena společně pro perorální a intravenózní formu ciprofloxacinu.

Třídy orgánových	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Frekvence
systémů	> 1/100 až < 1/10	> 1/1 000 až < 1 /100	> 1/10 000 až < 1/1 000	< 1/10 000	není známa (nemůže být z dostupných dat určena)

Infekce a infestace		Mykotické superinfekce	Kolitida v důsledku užívání antibiotik (ve velmi vzácných případech s možnými fatálními následky) (viz bod 4.4)
Poruchy krve a lymfatického systému		Eosinofilie	Leukopenie Anemie Neutropenie Leukocytóza T rombocytopenie Trombocytemie	Hemolytická anemie Agranulocytóza Pancytopenie (život ohrožující) Útlum kostní dřeně (život ohrožující)
Poruchy imunitního systému			Alergická reakce Alergický edém/angioedém	Anafylaktická reakce Anafylaktický šok (život ohrožující) (viz bod 4.4) Reakce jako při sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy		Snížená chuť k jídlu	Hyperglykemie Hypoglykemie (viz bod 4.4)
Psychiatrické poruchy		Psychomoto rická hyperaktivita/ne klid	Zmatenost a dezorientace Pocity úzkosti Abnormální sny Deprese (potenciálně kulminující sebevražednými představami/ myšlenkami nebo pokusy o sebevraždu a sebevraždou) (viz bod 4.4) Halucinace	Psychotické reakce (potenciálně kulminující sebevražednými představami/ myšlenkami nebo pokusy o sebevraždu a sebevraždou) (viz bod 4.4)
Poruchy nervového systému		Bolesti hlavy Závratě Poruchy spánku Poruchy chuťového vnímání	Parestezie a dysestezie Hypoestezie Tremor Záchvaty (včetně status epilepticus viz bod 4.4) Vertigo	Migréna Poruchy koordinace Poruchy chůze Poruchy čichového nervu Intrakraniální hypertenze a pseudotumor cerebri	Periferní neuropatie a polyneuropatie (viz bod 4.4)
Poruchy oka			Poruchy vidění (např. diplopie)	Poruchy barevného vidění
Poruchy ucha a labyrintu			Tinnitus Ztráta sluchu/poškození sluchu

Srdeční poruchy			Tachykardie		Ventrikulární arytmie, torsades de pointes (hlášeno převážně u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT), prodloužení QT na EKG (viz body 4.4 a 4.9)
Cévní poruchy			Vazodilatace Hypotenze Synkopa	Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy			Dyspnoe (včetně astmatických stavů)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea Průjem	Zvracení Bolest břicha Dyspepsie Flatulence		Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest		Zvýšení transamináz Zvýšené hodnoty bilirubinu	Porucha funkce jater Žloutenka Hepatitida	Nekróza jater (velmi vzácně progredující v život ohrožující selhání jater) (viz bod 4.4)
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka Pruritus Kopřivka	Fotosenzitivní reakce (viz bod 4.4)	Petechie Erythema multiforme Erythema nodosum Stevens- Johnsonův syndrom (potenciálně život ohrožující) Toxická epidermální nekrolýza (potenciálně život ohrožující)	Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Bolesti kostí a svalů (bolest končetin, zad, hrudníku) Artralgie	Myalgie Artritida Zvýšení svalového tonu a křeče	Svalová slabost Tendinitida Natržení šlachy (zejména Achillovy šlachy) (viz bod 4.4) Exacerbace symptomů myasthenia gravis (viz bod 4.4)

Poruchy ledvin a močových cest		Zhoršení funkce ledvin	Selhání ledvin Hematurie Krystalurie (viz bod 4.4) Tubulointersticiální nefritida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Pocit slabosti Horečka	Edém Pocení (hyperhidróza)
Vyšetření		Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi	Zvýšená amyláza		Zvýšení INR (u pacientů léčených antagonisty vitamínu K)

Pediatrická populace

Výše uvedené údaje o výskytu artropatie byly získány v rámci studií prováděných u dospělých. U dětí je vznik artropatie zaznamenáván častěji (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno předávkování, kdy podání 12 g vedlo ke vzniku mírných příznaků toxicity. Bylo zjištěno, že akutní předávkování v množství 16 g způsobuje akutní selhání ledvin.

Příznaky předávkování jsou: závrať, tremor, bolest hlavy, únava, záchvaty, halucinace, zmatenost, abdominální diskomfort, snížení funkce ledvin a jater a rovněž krystalurie a hematurie. Byla zaznamenána reverzibilní renální toxicita.

Vedle běžných léčebných opatření, jakými jsou např. výplach dutin a následné podání aktivního uhlí, se doporučuje sledování funkce ledvin, včetně pH moči, případně podle potřeby zvýšit kyselost, aby se zabránilo krystalurii. Pacienti by měli být dobře hydratováni. Antacida obsahující vápník a hořčík mohou teoreticky při předávkování snižovat absorpci ciprofloxacinu.

Hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou se eliminuje pouze malé množství ciprofloxacinu (< 10 %).

Při předávkování je zapotřebí léčit symptomy. Vzhledem k možnosti prodloužení QT intervalu je třeba provést EKG.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: širokospektré fluorované chinolonové chemoterapeutikum, ATC kód: J01MA02.

Mechanizmus účinku:

Ciprofloxacin je fluorochinolonové antibiotikum, to znamená, že působí inhibičně na oba bakteriální enzymy, topoizomerázu II (DNA-gyrázu) a topoizomerázu IV, které jsou potřebné pro replikaci, transkripci, opravu a rekombinaci bakteriální DNA.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah:

Účinnost závisí hlavně na vztahu mezi maximální sérovou koncentrací (C_max) a minimální inhibiční koncentrací (MIC) ciprofloxacinu vzhledem k příslušnému mikroorganizmu, respektive na vztahu mezi plochou pod křivkou (AUC) a MIC.

Mechanizmus rezistence:

In vitro rezistence na ciprofloxacin se může vyvinout postupným procesem mutací cílového místa u obou topoizomeráz , topoizomerázy II (DNA gyrázy) a topoizomerázy IV. Výsledný stupeň zkřížené rezistence mezi ciprofloxacinem a jinými fluorochinolony je proměnlivý. Jednotlivé mutace nemusí mít za následek klinickou rezistenci, ale násobné mutace obvykle za následek klinickou rezistenci na většinu aktivních látek nebo na všechny aktivní látky v rámci skupiny mají.

Nepropustnost a/nebo mechanizmus rezistence efluxní pumpy účinné látky může mít proměnlivý efekt na citlivost na fluorochinolony, která závisí na fyziochemických vlastnostech různých účinných látek v rámci skupiny a afinitě transportních systémů pro danou účinnou látku. Všechny in vitro mechanizmy rezistence jsou běžně pozorovány v klinických izolátech. Mechanizmy rezistence, které inaktivují další antibiotika, například permeační bariéry (běžné u Pseudomonas aeruginosa) a efluxní mechanizmus, mohou ovlivnit citlivost na ciprofloxacin. Byla zaznamenána rezistence zprostředkovaná plazmidem kódovaná pomocí genů qnr.

Spektrum antibakteriální aktivity:

Hraniční hodnoty oddělující citlivé kmeny od kmenů s intermediální citlivostí a tyto od rezistentních kmenů:

Doporučení EUCAST

Mikroorganizmy	Citlivé	Rezistentní
Enterobacteriaceae	S < 0,5 mg/1	R > 1 mg/1
Pseudomonas spp.	S < 0,5 mg/1	R > 1 mg/1
Acinetobacter spp.	S < 1 mg/1	R > 1 mg/1
Staphylococcus spp.1	S < 1 mg/1	R > 1 mg/1
Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis	S < 0,5 mg/1	R > 0,5 mg/1
Neisseria gonorrhoeae	S < 0,03 mg/1	R > 0,06 mg/1
Neisseria meningitidis	S < 0,03 mg/1	R > 0,06 mg/1
Hraniční hodnoty nevztažitelné k třídám1	S < 0,5 mg/1	R > 1 mg/1

1 Staphylococcus spp. - Hraniční hodnoty pro ciprofloxacin odpovídající terapii s vysokými dávkami.

5.2 Farmakinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání jednotlivých dávek tablet 250 mg, 500 mg a 750 mg ciprofloxacinu dochází k rychlému a rozsáhlému vstřebávání především z tenkého střeva, maximální sérové koncentrace je dosaženo za 1-2 hodiny.

Jednotlivé dávky 100-750 mg se projevily na dávce závislou maximální sérovou koncentrací (C_max) mezi 0,56 a 3,7 mg/l. Sérová koncentrace se zvyšuje proporcionálně s dávkami až do 1000 mg.

Absolutní biologická dostupnost je asi 70-80 %.

Bylo prokázáno, že po perorálním podávání 500 mg každých 12 hodin je dosaženo stejné plochy pod křivkou sérové koncentrace (AUC) jako po podávání 60minutové intravenózní infuze 400 mg ciprofloxacinu každých 12 hodin.

Distribuce

Vazba ciprofloxacinu na bílkoviny je nízká (20-30 %), ciprofloxacin je přítomen v plazmě převážně ve své neionizované formě a má rozsáhlý distribuční objem v rovnovážném stavu 2-3 l/kg tělesné hmotnosti. Ciprofloxacin dosahuje vysokých koncentrací v různých tkáních jako jsou plíce (epiteliální tekutina, alveolární makrofágy, tkáňová biopsie), dutiny a zánětlivé léze (kantaridinová puchýřová tekutina) a urogenitální trakt (moč, prostata, endometrium), kde celkové koncentrace převyšují dosažené plazmatické koncentrace.

Biotransformace

Byly identifikovány tyto čtyři metabolity vyskytující se v nízkých koncentracích: desethylenciprofloxacin (M 1), sulfociprofloxacin (M 2), oxociprofloxacin (M3) a formylciprofloxacin (M 4). Metabolity vykazují in vitro antimikrobiální aktivitu, ta je však nižšího stupně než základní složka.

Je známo, že ciprofloxacin je středně silný inhibitor izoenzymů CYP 450 1A2.

Eliminace

Ciprofloxacin je převážně v nezměněné podobě vylučován renálně a v menší míře také stolicí. U subjektů s normální renální funkcí je sérový eliminační poločas 4-7 hodin.

Vylučování přípravku Ciprobay 250 (% z dávky)
	Perorální podání
	Moč	Stolice
Ciprofloxacin	44,7	25,0
Metabolity (Mj-M4)	11,3	7,5

Renální clearance je mezi 180-300 ml/kg/h a celková clearance je mezi 480-600 ml/kg/h.

Ciprofloxacin podléhá jak glomerulární filtraci, tak tubulární sekreci. Závažná renální nedostatečnost vede ke zvýšení poločasu ciprofloxacinu až na 12 hod.

Nerenální clearance ciprofloxacinu je způsobená hlavně aktivní transintestinální sekrecí a metabolizací. 1 % dávky se vylučuje biliárními cestami. Ciprofloxacin je ve žluči přítomen ve vysokých koncentracích.

Pediatričtí pacienti

Údaje dostupné k doložení farmakokinetických údajů u pediatrických pacientů jsou omezené.

Ve studii s dětmi nebyly hodnoty C_max a AUC závislé na věku (od jednoho roku věku). Nebylo pozorováno významné zvýšení hodnot Cmax a AUC po více dávkách (10 mg/kg třikrát denně).

U 10 dětí se závažnou sepsí ve věku méně než 1 rok byla hodnota C_max 6,1 mg/l (rozmezí 4,6-8,3 mg/l) po 1hodinové intravenózní infuzi v dávce 10 mg/kg; odlišná hodnota 7,2 mg/l (rozmezí 4,7-11,8 mg/l) byla zjištěna u dětí ve věku 1 až 5 let. Hodnoty AUC byly 17,4 mg*h/l (rozmezí 11,8 32,0 mg*h/l) a 16,5 mg*h/l (rozmezí 11,0-23,8 mg*h/l) v příslušných věkových skupinách.

Tyto hodnoty jsou v rozsahu hodnot hlášených u dospělých dostávajících terapeutické dávky. Na základě farmakokinetické analýzy populace pediatrických pacientů s různými infekcemi je předem stanovený průměrný poločas přibližně 4-5 hodin a biologická dostupnost suspenze je v rozsahu 50 až 80 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané z konvenčních studií toxicity jednorázové dávky, toxicity opakované dávky, karcinogenního potenciálu nebo reprodukční toxicity neukazují na žádné zvláštní riziko pro lidi.

V klinicky relevantních úrovních expozice je ciprofloxacin, podobně jako ostatní chinolony, fototoxický pro zvířata. Údaje o fotomutagenitě/fotokarcinogenitě ukazují, že ciprofloxacin má slabý fotomutagenní nebo fototumorigenní vliv in vitro a v experimentech se zvířaty. Tento vliv byl srovnatelný s ostatními inhibitory gyrázy.

Kloubní snášenlivost

Stejně jako jiné inhibitory gyráz způsobuje ciprofloxacin poškození velkých nosných kloubů u nedospělých jedinců. Stupeň poškození chrupavky závisí na věku, druhu a dávce; poškození může být omezeno snížením zatížení kloubů. Ve studiích u dospělých jedinců (potkani, psi) nebylo poškození chrupavek zjištěno. Ve studii provedené na mladých psech (rasy beagle) ciprofloxacin způsoboval v terapeutických dávkách těžké změny na kloubech po dvou týdnech léčby. Tyto změny byly patrné i po 5 měsících.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

mikrokrystalická celulóza,

krospovidon,

kukuřičný škrob,

magnesium-stearát,

koloidní bezvodý oxid křemičitý.

Potah tablety: hypromelóza, makrogol 4000, oxid titaničitý (E171).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Pro primární balení je použita jedna z níže uvedených kombinací materiálů:

Transparentní bezbarvý nebo bílý matný PP/PVDC/Al blistr Transparentní bezbarvý nebo bílý matný PP/Al blistr Al/Al blistr

Velikost balení: 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 28, 50, 100, 160 nebo 500 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AG, Berlín, Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ciprobay 250: 42/139/87-A/C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.5.1987/5.7.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

20.9.2013

20

1

Hraniční hodnoty nevztažitelné k třídám se určovaly zejména na základě údajů PK/PD a nejsou závislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Jsou určeny pouze pro druhy, pro které specifické hraniční hodnoty nebyly určeny a ne pro takové druhy, pro které testy citlivosti nejsou doporučovány.