Sp. zn. sukls3501/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cefixime InnFarm 100 mg/5 ml granule pro perorální suspenzi

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Pět ml rekonstituované perorální suspenze obsahuje cefiximum trihydricum 111,9 mg, což odpovídá cefiximum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Sacharosa 2 517,40 mg/5 ml Natrium-benzoát (E 211)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Granule pro perorální suspenzi.

Téměř bílé až světle žluté granule.

Rekonstituovaná suspenze je téměř bílá až světle žlutá viskózní tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Cefixime InnFarm je indikován u dětí od 6 měsíců, dospívajících a dospělých pacientů k léčbě následujících infekcí způsobených citlivými mikroorganismy (viz bod 5.1):

Akutní exacerbace chronické bronchitidy (AECB)

Akutní otitis media Nekomplikovaná akutní cystitida Nekomplikovaná pyelonefritida

Je třeba věnovat pozornost oficiálním pokynům týkajícím se vhodného použití antibakteriálních látek.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající:

400 mg denně (= 20 ml rekonstituované suspenze) jako jedna dávka nebo 2x denně 200 mg (= 10 ml rekonstituované suspenze) po 12 hodinách.

Starší pacienti

Starším pacientům může být podávána stejná dávka, jaká je doporučena pro dospělé. Je třeba hodnotit renální funkce a dávkování je třeba upravit u těžké poruchy funkce ledvin (viz dávkování při poruše funkce ledvin viz níže a bod 4.4.).

Děti do 12 let

Dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti/den jako jedna dávka, nebo 2 rozdělené dávky po 12 hodinách.

Doporučené dávkování je uvedeno v následující tabulce:

Tělesná hmotnost	Denní dávka (ml) 1x denně	Denní dávka (ml) 2x denně	Denní dávka (mg)
6 kg-9 kg (pro děti od 6 měsíců)	1 x 2,5 ml	2 x 1,25 ml	50 mg
10 kg	4 ml	2 x2 ml	80 mg
12,5 kg	5 ml	2 x2,5 ml	100 mg
15 kg	6 ml	2 x 3 ml	120 mg
17,5 kg	7 ml	2 x 3,5 ml	140 mg
20 kg	8 ml	2 x 4 ml	160 mg
22,5 kg	9 ml	2 x 4,5 ml	180 mg
25 kg	10 ml	2 x5 ml	200 mg
27,5 kg	11 ml	2 x5,5 ml	220 mg
30 kg	12 ml	2 x 6 ml	240 mg
37,5 kg	15 ml	2 x7,5 ml	300 mg
>37,5 kg	20 ml	2 x 10 ml	400 mg

U dospívajících a dospělých pacientů bez problémů s polykáním je doporučeno užívání cefiximu v tabletách. Bezpečnost a účinnost cefiximu nebyla stanovena u dětí do 6 měsíců.

Porucha funkce ledvin

Cefixim se může podávat za přítomnosti poruchy funkce ledvin. Normální dávku a dávkovací schéma lze aplikovat u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min nebo vyšší. U pacientů, jejichž clearance kreatininu je nižší než 20 ml/min/1,73 m², se doporučuje, aby nebyla překročena dávka 200 mg jednou denně. U dětí do 12 let, jejichž clearance kreatininu je nižší než 20 ml/min/1,73 m², se doporučuje dávka 4 mg cefiximu/kg tělesné hmotnosti pouze 1x denně. U dávky a režimu pro pacienty, kteří podstupují chronickou ambulantní peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu, je nutné dodržovat stejné doporučení jako u pacientů s clearance kreatininu nižší než 20 ml/min.

Délka léčby

Obvyklá délka léčby je 7 dnů. Léčba může pokračovat až po dobu 14 dnů dle závažnosti infekce.

Pro akutní nekomplikovanou cystitidu u žen je doba léčby 1-3 dny.

Způsob podání

Pokyny k rekonstituci léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

Přípravek Cefixime InnFarm 100 mg/5 ml je určen pouze k perorálnímu podání.

Rekonstituovaná suspenze musí být užita neředěná, před nebo během jídla (viz bod 5.2).

Plastová perorální stříkačka (5 ml), dodávaná k lahvičce, slouží k přesnému dávkování. Jedna plastová perorální stříkačka (5 ml) obsahuje 100 mg cefiximu.

Vstřebávání cefiximu není významně ovlivněno jídlem.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiná cefalosporinová antibiotika nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Předchozí, okamžitá a/nebo závažná hypersenzitivní reakce na penicilin nebo na jakékoliv betalaktamové antibiotikum.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita na peniciliny

Cefixim se má podávat opatrně u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiná léčiva. Cefalosporiny se mají podávat opatrně u pacientů s hypersenzitivitou na penicilin, protože existují určité důkazy o částečné zkřížené alergii mezi peniciliny a cefalosporiny.

Pacienti měli závažné reakce (včetně anafylaxe) na obě třídy léků. Zvláštní péče je indikována u pacientů, u nichž se vyskytla jakákoliv alergická reakce na peniciliny nebo na jakákoliv betalaktamová antibiotika, protože může dojít ke zkřížené reakci (kontraindikace v důsledku známých reakcí z hypersenzitivity viz bod 4.3.).

Pokud se po podání cefiximu vyskytnou závažné reakce z hypersenzitivity nebo anafylaktické reakce, je třeba užívání cefiximu okamžitě ukončit a zahájit odpovídající urgentní opatření.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min má být cefixim používán s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Pseudomembranózní kolitida

Léčba cefiximem v doporučené (400 mg) dávce může významně změnit normální flóru tlustého střeva a vést k přerůstání klostridií. Studie ukazují, že toxin produkovaný bakterií Clostridium difficile je primární příčinou průjmu spojeného s podáváním antibiotik. U pacientů, u kterých se vyvine závažný přetrvávající průjem během užívání cefiximu a po něm, je třeba vzít v úvahu riziko život ohrožující pseudomembranózní kolitidy. Použití cefiximu je třeba ukončit a je třeba učinit odpovídající léčebná opatření. Použití léčivých přípravků, které inhibují střevní peristaltiku, je kontraindikováno (viz bod 4.8).

Dlouhodobé užívání cefiximu může vést k přerůstání necitlivých organismů.

Závažné kožní nežádoucí reakce

U pacientů léčených cefiximem (viz bod 4.8) byly hlášeny závažné kožní reakce, jako je syndrom lékové hypersenzitivity (DRESS) nebo bulózní kožní reakce (toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom). Pokud se objeví takové reakce, je třeba podávání cefiximu okamžitě ukončit.

Použití u pediatrické populace

Cefixime nesmí být používán u novorozenců a předčasně narozených novorozenců.

Použití s jinými léčivými přípravky

Funkce ledvin se má sledovat při kombinované terapii přípravky obsahujícími cefixim a aminoglykosidovými antibiotiky, polymyxinem B, kolistinem nebo vysokou dávkou kličkových diuretik (např. furosemid) kvůli pravděpodobnosti dalšího poškození ledvin. To se týká zejména pacientů s již omezenou funkcí ledvin (viz bod 4.5).

Užívání cefiximu může způsobit zvracení a průjem (viz bod 4.8). V takovém případě může být účinnost tohoto přípravku a/nebo jiných léčivých přípravků (např. perorální antikoncepce) narušena.

Cefixime InnFarm 100 mg/5 ml granule pro perorální suspenzi obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy a -sacharázo-izomaltázovou deficiencí nesmí tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné použití potenciálně nefrotoxických látek (jako jsou aminoglykosidová antibiotika, kolistin, polymyxin a viomycin) a silných diuretik (např. kyselina etakrynová nebo furosemid) indukuje zvýšení rizika poruchy funkce ledvin (viz bod 4.4).

Nifedipin, který je blokátorem kalciových kanálů, může zvyšovat biologickou dostupnost cefiximu až na 70 %.

Podobně jako další cefalosporiny bylo u několika pacientů zaznamenáno zvýšení protrombinového času. Proto je třeba opatrnosti u pacientů užívajících antikoagulační terapii.

Falešně pozitivní reakce na glukózu v moči se může objevit u Benediktova nebo Fehlingova roztoku nebo u testovacích tablet síranu měďnatého, ale nikoliv u testů založených na enzymatické glukózooxidázové reakci.

Během léčby cefalosporinovými antibiotiky byl hlášen falešně pozitivní přímý Coombsův test, a proto je třeba vzít na vědomí, že pozitivní Coombsův test může být důsledkem léku.

Falešně pozitivní reakce na ketolátky v moči se může objevit u testů využívajících nitroprusid, ale nikoliv u testů, které využívají nitroferikyanid.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádná adekvátní data o použití cefiximu u těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření se přípravek Cefixime InnFarm nemá používat u těhotných matek, pokud to není považováno lékařem za nezbytné.

Kojení

Není známo, zda je cefixim vylučován do lidského mateřského mléka. Neklinické studie ukázaly vylučování cefiximu do mléka zvířat. Rozhodnutí, zda pokračovat či přestat s kojením nebo pokračovat či přestat s terapií cefiximem je třeba provést se zohledněním přínosu kojení pro dítě a přínosu terapie cefiximem pro ženu. Do doby, než budou k dispozici další klinické zkušenosti, se přípravek Cefixime InnFarm nemá předepisovat kojícím matkám.

Fertilita

Reprodukční studie provedené u myší a potkanů nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Cefixime InnFarm nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

V této části byla použita následující konvence pro klasifikaci nežádoucích účinků podle četnosti výskytu:

•    velmi časté (>1/10),

•    časté (>1/100 až < 1/10),

•    méně časté (>1/1 000 až <1/100),

•    vzácné (>1/10 000 až <1/1 000),

•    velmi vzácné (<1/10 000) a

•    není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1000 až <1/100	Vzácné >1/10000 až 1/1000	Velmi vzácné <1/10000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Infekce a infestace			Bakteriální superinfekce, mykotická superinfekce	Kolitida související s antibiotiky (viz bod 4.4).
Poruchy krve a lymfatického systému			Eosinofilie	Leukopenie, agranulocytóza, pancytopenie, trombocytopenie, hemolytická anemie	Trombocytóza, neutropenie
Poruchy imunitního systému			Hypersenzitivita	Anafylaktický šok, sérová nemoc
Poruchy metabolismu a výživy			Anorexie

Poruchy nervového systému		Bolest hlavy	Vertigo	Psychomotorická hyperaktivita
Gastrointestiná lní poruchy	Průjem	Bolest břicha, nauzea, zvracení	Nadýmání
Poruchy jater a žlučových cest				Hepatitida, cholestatická žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka	Angioneurotický edém, pruritus	Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza	Léková vyrážka s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4), erythema multiforme
Poruchy ledvin a močových cest				Intersticiální nefritida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace			Mukozitida, pyrexie
Vyšetření		Zvýšení jaterních enzymů (aminotr ansferáz V alkalick á fosfatáz a)	Zvýšení hladiny močoviny v krvi	Zvýšení hladiny kreatininu v krvi	Pozitivní přímý a nepřímý Coombsův test (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

S předávkováním cefiximem nejsou zkušenosti.

Nežádoucí reakce pozorované při úrovních dávky do 2 g cefiximu u normálních subjektů se nelišily od profilu, který byl pozorován u pacientů léčených doporučenými dávkami. Při předávkování může být indikován výplach žaludku. Neexistuje žádné specifické antidotum. Cefixim se neodstraňuje z krevního oběhu ve významném množství hemodialýzou ani peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: cefalosporiny třetí generace, ATC kód: J01DD08.

Mechanismus účinku

Cefixim je cefalosporinové antibiotikum. Cefixim, stejně jako další cefalosporiny, vyvíjí antibakteriální aktivitu navázáním na proteiny vázající penicilin (PBP), které se podílejí na syntéze bakteriálních buněčných stěn, a inhibicí jejich působení. To vede k lýze bakteriální buňky a smrti buňky.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Ve farmakokinetických/farmakodynamických studiích bylo prokázáno, že doba, po kterou koncentrace cefiximu v plazmě překračuje minimální inhibiční koncentraci infekčního organizmu, nejvíce koreluje s účinností.

Mechanismus rezistence

Bakteriální rezistence vůči cefiximu může být způsobena jedním nebo větším počtem následujících mechanismů:

•    hydrolýza betalaktamázami s rozšířeným spektrem a/nebo chromozomálně kódovanými enzymy (AmpC), které mohou být indukovány nebo potlačeny některými aerobními gramnegativními bakteriálními druhy,

•    snížená afinita k proteinům vázajícím penicilin,

•    snížená permeabilita vnější membrány některých gramnegativních organizmů omezující přístup k proteinům vázajícím penicilin,

•    lékové efluxní pumpy.

V jedné bakteriální buňce může společně působit více než jeden z těchto mechanizmů rezistence. V závislosti na přítomném mechanizmu (mechanizmech) mohou bakterie vykazovat zkříženou rezistenci vůči několika nebo všem dalším betalaktamovým antibiotikům /nebo antibakteriálním léčivům jiných tříd.

Hraniční hodnoty

Klinické hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené pro cefixim dle EUCAST (leden 2015)jsou:

•    H. influenzae: citlivý < 0,12 mg/l, rezistentní > 0,12 mg/l,

•    M. catarrhalis: citlivý < 0,5 mg/l, rezistentní >1,0 mg/l,

•    Neisseria gonorrhoeae: citlivý < 0, 12 mg/l, rezistentní >0,12 mg/l,

•    Enterobacteriaceae: citlivý < 1,0 mg/l, rezistentní >1,0 mg/l (pouze pro nekomplikované infekce močových cest)

•    druhově nespecifické hraniční hodnoty: nedostatečně prokázáno.

Citlivost

Prevalence rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase. Je žádoucí mít k dispozici lokální informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. V případě potřeby má být vyhledána rada odborníka, je-li lokální prevalence rezistence taková, že je použití léku minimálně u některých typů infekcí sporné.

$ Přirozená střední citlivost.

% Kmeny produkující betalaktamázy s rozšířeným spektrem jsou vždy rezistentní.

& Míra rezistence <10 % u izolátů od pacientek s nekomplikovanou cystitidou; jinak >10 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní perorální biologická dostupnost cefiximu je mezi 40-50 %. Absorpce není v přítomnosti jídla významně změněna. Proto může být cefixim podáván bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Vazba na sérové proteiny je pro lidské a zvířecí sérum dobře charakterizována. Cefixim se téměř výlučně váže na albuminovou frakci, průměrná hodnota volné frakce je přibližně 30 %. Vazba cefiximu na proteiny je v lidském séru závislá na koncentraci pouze při vysokých koncentracích, které nej sou při klinických dávkách pozorovány.

Ze studií in vitro vyplývá, že koncentrace v séru nebo moči ve výši 1 pg/ml nebo vyšší byly považovány za adekvátní pro většinu běžných patogenů, proti nimž je cefixim účinný. Maximální hladiny v séru, po podání doporučených dávek pro dospělé nebo pediatrickou populaci, jsou obvykle mezi 1,5 a 3 pg/ml. Po opakovaném podávání cefiximu dochází k jeho malé nebo žádné kumulaci.

Biotransformace a eliminace

Farmakokinetika cefiximu u zdravých starších osob (ve věku > 64 let) a mladých dobrovolníků (11-35 let) porovnávala podávání dávky 400 mg jednou denně po dobu 5 dnů. Průměrné hodnoty C_max a AUC byly u starších osob mírně vyšší. Starším pacientům může být podávána stejná dávka, jako běžné populaci (viz bod 4.2).

Cefixim se převážně vylučuje v nezměněné formě močí. Za převládající mechanizmus je považována glomerulární filtrace. Z lidského séra nebo moči nebyly izolovány metabolity cefiximu.

Transfer ¹⁴C značeného cefiximu od kojících samic laboratorních potkanů k jejich mláďatům prostřednictvím mateřského mléka byl kvantitativně malý (u mláděte bylo zjištěno přibližně 1,5 % cefiximu přítomného v těle matky). Žádné údaje týkající se vylučování cefiximu do lidského mateřského mléka nejsou k dispozici.

Přechod cefiximu placentou byl u březích potkaních samic, kterým byl podáván značený cefixim, malý.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nálezy studií chronické toxicity nenaznačují, že by u lidí mohlo dojít k jakýmkoli dodnes neznámým nežádoucím účinkům. Dále pak studie in vivo a in vitro neposkytly žádné náznaky, že by přípravek mohl způsobovat mutagenitu. Dlouhodobé studie karcinogenity nebyly provedeny. Na myších a potkanech byly provedeny reprodukční studie s dávkami dosahujícími až 400násobku lidských dávek. Tyto studie neposkytly

žádný důkaz vlivu na fertilitu nebo poškození plodu způsobeného cefiximem. U králíků nebyl při dávkách dosahujících až čtyřnásobku dávky pro člověka zjištěn žádný důkaz teratogenního účinku. Docházelo k vysoké incidenci potratů a úmrtí samic, což je očekávaný důsledek známé citlivosti králíků na změny v populaci střevní mikroflóry vyvolané antibiotiky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Sacharosa

xanthanová klovatina natrium-benzoát (E 211)

Pomerančové aroma: aroma

kukuřičný maltodextrin sacharosa

sójový lecithin (E 322) oxid křemičitý (E 551)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Před rekonstitucí: 2 roky.

Rekonstituovaná suspenze: Po rekonstituci může být suspenze uchovávána 14 dnů při pokojové teplotě (do 25 °C) nebo v chladničce.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Před rekonstitucí: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Podmínky uchovávání po rekonstituci, viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

150 ml lahvička z hnědého neutrálního skla Ph.Eur. třída III, uzavřená hliníkovým šroubovacím uzávěrem s polyethylenovým krytem.

Krabička obsahuje 1 lahvičku, plastovou (polypropylenovou) odměrku pro rekonstituci s označením 40 ml nebo 66 ml, dávkovací plastovou perorální stříkačku s označenými dávkami a příbalovou informaci.

Jedna lahvička obsahuje 32 g granulátu pro přípravu 60 ml perorální suspenze nebo 53 g granulátu pro přípravu 100 ml perorální suspenze. 5ml plastová (polyethylen-polystyren) perorální stříkačka s rozsahem 0,5 ml až 5 ml je opatřena stupnicí po 0,25 ml, vytištěnou na pístu stříkačky pro odměření dávek.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava suspenze:

60 ml suspenze: K rekonstituci použijte plastovou odměrku přiloženou v krabičce. Přidejte 40 ml vody ve 2 krocích, po každém kroku suspenzi protřepejte.

100 ml suspenze: K rekonstituci použijte plastovou odměrku přiloženou v krabičce. Přidejte 66 ml vody ve 2 krocích, po každém kroku suspenzi protřepejte.

Před každým použitím suspenzi protřepejte

Plastová perorální stříkačka se stupnicí je určena k odměření požadovaného objemu suspenze. Je přiložena v krabičce.

Žádné zvláštní pokyny k likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

INN-FARM d.o.o. Maleševa ulica 14 1000 Ljubljana Slovinsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/246/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3.6.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

3.6.2015

9/ 9