Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls100543/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Carboplatin Accord 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje carboplatinum 10 mg

Jedna 5 ml lahvička obsahuje carboplatinum 50 mg Jedna 15 ml lahvička obsahuje carboplatinum 150 mg Jedna 45 ml lahvička obsahuje carboplatinum 450 mg Jedna 60 ml lahvička obsahuje carboplatinum 600 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok bez částic

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Carboplatin Accord je indikován k léčbě:

1.    pokročilého karcinomu vaječníku epitelového původu v:

(a)    první linii léčby

(b)    sekundární linii léčby po selhání jiných terapií

2.    malobuněčného karcinomu plic.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování a podání:

Carboplatin Accord se podává pouze intravenózní cestou. Doporučená dávka karboplatiny u dříve neléčených dospělých pacientů s normální funkcí ledvin, tzn. clearance kreatininu > 60 ml/min, je 400 mg/m² podávaných ve formě krátkodobé intravenózní infuze po dobu 15 až 60 minut. Alternativně je možné použít pro určení dávky níže uvedený výpočet podle Calverta:

Dávka (mg) = cílová hodnota AUC (mg/ml x min) x [hodnota GFR ml/min + 25]

Dávka (mg) = cílová hodnota AUC (mg/ml x min) x [hodnot		ta GFR ml/min + 25]
Cílová hodnota AUC	Plánovaná chemoterapie	Stav léčby pacienta
5-7mg/ml .min	pouze karboplatina	Dříve neléčený
4-6 mg/ml .min	pouze karboplatina	Již léčený
4-6mg/ml .min	karboplatina plus cyklofosfamid	Dříve neléčený

Poznámka: Při použití Calvertova vzorce se celková dávka přípravku Carboplatin Accord vypočítává v mg, ne v mg/m². Calvertův vzorec nelze použít u pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou předchozí léčbu**.

**Za rozsáhlou předchozí léčbu se považuje, jestliže pacient podstoupil cokoliv z následujícího výčtu:

-    Mitomycin C

-    Nitrosourea

-    Kombinovaná terapie doxorubicin/cyklofosfamid/cysplatina,

-    Kombinovaná terapie 5 nebo více přípravků,

-    Radioterapie > 4500 rad, zaměřená na jedno pole velikosti 20 x 20 cm nebo na více polí.

Léčba karboplatinou by měla být přerušena v případě, že nádor na léčbu nereaguje, onemocnění se zhoršuje nebo v případě výskytu nepřijatelných nežádoucích účinků.

Léčba se nesmí opakovat před uplynutím čtyř týdnů po předchozí terapii přípravkem Carboplatin Accord a/nebo dokud nebude počet neutrofilů minimálně 2.000 buněk/mm² a počet destiček minimálně 100.000 buněk/mm².

U pacientů s rizikovými faktory, jako je předchozí léčba myelosupresivními látkami a nízkým stavem výkonnosti (ECOG-Zubrod 2-4 nebo Karnofského index pod 80) se doporučuje snížení prvotní dávky o 20-25 %.

Pro další úpravy dávkování se během první série léčby přípravkem Carboplatin Accord doporučuje určit na základě týdenních odběrů krve míru maximálního poklesu hematologických parametrů.

Snížená funkce ledvin:

Pacienti s hodnotami clearance kreatininu méně než 60 ml/min jsou vystaveni většímu nebezpečí vzniku myelosuprese.

Optimální užívání přípravku Carboplatin Acord u pacientů se sníženou funkcí ledvin vyžaduje adekvátní úpravy dávkování a časté sledování maximálního poklesu hematologických parametrů i funkce ledvin.

V případě hodnoty glomerulární filtrace < 20 ml/min se nesmí karboplatina podávat vůbec. Kombinovaná terapie:

Pro optimální užívání přípravku Carboplatin Accord v kombinaci s jinými myelosupresivními látkami je třeba upravit dávkování podle režimu a zamýšleného časového plánu.

Použití u dětí:

Z důvodu nedostatečných zkušeností s užíváním karboplatiny u dětí nelze určit doporučené dávkování.

Starší pacienti:

V závislosti na fyzickém stavu pacienta může být nutná úprava dávky, prvotní nebo následné. Ředění a rekonstituce:

Přípravek je nutno před podáním v infuzi zředit, viz bod 6.6.

4.3    Kontraindikace

Karboplatina je kontraindikována u pacientů při:

-    přecitlivělosti na účinnou látku nebo jiné sloučeniny obsahující platinu

-    kojení

-    vážné myelosupresi

-    krvácejících nádorech

-již existujícím poškození ledvin (s clearance kreatininu < 20 ml/min)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Varování:

Carboplatin Accord se musí podávat pod dozorem kvalifikovaného lékaře, který má zkušenosti s antineoplastickou léčbou. Zajištění řádného průběhu terapie a zvládnutí eventuálních komplikací vyžaduje snadnou dostupnost odpovídajícího diagnostického a terapeutického vybavení.

Myelosuprese způsobená karboplatinou úzce souvisí s jeho ledvinovou clearance. U pacientů s abnormální funkcí ledvin nebo pacientů, kteří souběžně podstupují terapii jinými léky s nefrotoxickým potenciálem je pravděpodobné, že myelotoxický účinek bude závažnější a protrahovanější. Před začátkem terapie karboplatinou,v jejím průběhu i po jejím skončení je proto třeba pečlivě vyhodnotit parametry ledvinové funkce.

Za normálních okolností nepodáváme infuzi karboplatiny více než jedenkrát měsíčně. Po podání karboplatiny se vyskytuje trombocytopenie, leukopenie a anémie. Během léčby karboplatinou a po ní a poté v týdenních intervalech je doporučena častá kontrola krevního obrazu. Takto lze monitorovat toxicitu a stanovit nadir a obnovu hodnot krevního obrazu a podle toho také upravit následné dávky. Nejnižší hodnoty trombocytů lze pozorovat mezi čtrnáctým a jednadvacátým dnem od zahájení terapie. K většímu poklesu dochází u pacientů, kteří předtím podstoupili extenzivní myelosupresivní chemoterapii. Nejnižší hodnoty lekocytů lze zpravidla pozorovat mezi čtrnáctým a osmadvacátým dnem od zahájení terapie. Pokud hodnoty klesnout pod 2000 buněk/mm³ nebo hodnoty trombocytů budou nižší než 100 000 buněk/mm³, bude třeba zvážit odložení terapie karboplatinou do té doby, než dojde k obnově buněk kostní dřeně. K této obnově obvykle dochází za pět až šest týdnů. Je možné, že bude nutné podávání transfuzí a snížení dávek během následné léčby.

Kombinovaná terapie přípravkem Carboplatin Accord s jinými myelosupresivními sloučeninami musí být plánována velmi opatrně s ohledem na dávkování a načasování, aby se minimalizovaly jejich myelosupresivní účinky. U pacientů, kteří trpí těžkou myelosupresí může být zapotřebí podpůrná transfuzní léčba.

Karboplatina může vyvolat nauzeu a zvracení. Pro snížení výskytu a intenzity těchto účinků je užitečné podat před terapií antiemetika.

Při používání karboplatiny může dojít k poškození funkce ledvin a jater. Velmi vysoké dávky karboplatiny (> 5-násobek doporučené dávky) měly za následek vážné anomálie ve funkci jater a/nebo ledvin. Není jasné, zda by mohly být vhodným hydratačním programem překonány účinky na funkci ledvin. Při výskytu středně závažných až závážných změn ve funkčních renálních nebo jaterních testech je nutné snížení dávky nebo přerušení terapie. (Viz bod 4.8).

Výskyt a závažnost nefrotoxicity se může zvýšit u pacientů, kteří mají již před léčbou karboplatinou poškozenou funkci ledvin. Poškození funkce ledvin je také pravděpodobnější u pacientů, kteří již trpěli nefrotoxicitou následkem léčby cisplatinou. Ačkoliv nebyly shromážděny žádné klinické důkazy o slučování nefrotoxicity, doporučuje se nekombinovat karboplatinu s aminoglykosidy nebo jinými nefrotoxickými sloučeninami.

Vzácně byly hlášeny alergické reakce na karboplatinu, např. zarudlá vyrážka, teplota bez zjevné příčiny nebo svědění. Zřídka se vyskytla anafylaxe, angioedém a pseudoanafylaktické reakce, včetně bronchospasmu, kopřivky a otoku obličeje. Podobné reakce byly pozorovány po podání jiných směsí obsahujících platinu a mohou se dostavit během několika minut. Výskyt alergických reakcí se může zvýšit s předchozí terapií platinou; nicméně, alergické reakce byly pozorovány při prvním podání karboplatiny. U pacientů je zapotřebí sledovat možné alergické reakce a poskytnout jim vhodnou podpůrnou terapii včetně antihistaminik, adrenalinu a/nebo glukokortikoidů.

Zhodnocení neurologického stavu a posouzení sluchu je třeba provádět pravidelně, zejména u pacientů, kterým jsou podávány vysoké dávky karboplatiny. Neurotoxicita, jako je parestezie, snížené šlachové reflexy a ototoxicita jsou pravděpodobnější u pacientů, kteří již předtím podstoupili jinou léčbu cisplatinou, platinou nebo ototoxickými přípravky.

Karcinogenní potenciál přípravku Carboplatin Accord nebyl zkoumán, ale směsi s podobnými mechanismy působení a mutagenicitou byly udávané jako karcinogenní (viz bod 5.3).

Bezpečnost a účinnost podání karboplatiny u dětí není prokázána.

Během přípravy a podávání karboplatiny se nesmí používat nástroje obsahující hliník (viz bod 6.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedoporučuje se souběžná léčba nefrotoxickými nebo ototoxickými léky jako jsou aminoglykosidy, vankomycin, kapreomycin a diuretika, protože to může vést ke zvýšené nebo zhoršené toxicitě díky tomu, že Carboplatin způsobuje změny v ledvinové clearance těchto substancí.

Při kombinaci karboplatiny s jinými myelosupresivními přípravky může být myelosupresivní účinek karboplatiny a/nebo těchto jiných přípravků výraznějšíí. U pacientů, kteří podstupují souběžnou léčbu jinými nefrotoxickými přípravky se pravděpodobně vyskytne závažnější a déle trvající myelotoxicita díky snížené ledvinové clearance karboplatiny.

Při souběžném podávání s warfarinem je zapotřebí opatrnosti, jelikož byly hlášeny případy zvýšené hladiny INR.

V případě souběžného podávání karboplatiny a fenytoinu byl pozorován pokles hladiny fenytoinu v krevním séru. To může vést k opakování záchvatů, a proto může být nutné zvýšení dávek fenytoinu.

K souběžnému podávání karboplatiny a chelatujících látek by nemělo dojít, protože by to mohlo teoreticky vést ke snížení antineoplastického účinku karboplatiny. Nicméně, antineoplastický účinek karboplatiny nebyl při pokusech na zvířatech ani při klinickém použití ovlivněn diethyldithiokarbamátem.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Nebylo potvrzené bezpečné používání přípravku Carboplatin Accord v průběhu těhotenství: Studie na zvířatech ukázaly toxický účinek na reprodukci (viz bod 5.3.). V testech na potkanech měla karboplatina embryotoxické a teratogenní účinky a byl mutagenní in vivo i in vitro. Carboplatin Accord se nemá v průběhu těhotenství používat, není-li jasně stanovený jako nejvhodnější léčba. Používá-li se Carboplatin Accord v těhotenství, má být pacientka informovaná o možném riziku pro plod.

Fertilita

Ženy i muži užívající karboplatinu musí být informováni o potencionálním riziku nežádoucích účinků na reprodukci ( viz bod 5.3)

Ženy, u kterých existuje možnost otěhotnění, mají být informovány o tom, aby mu předcházely používáním vhodné antikoncepce během léčby a až 6 měsíců po jejím skončení. Ženám, které jsou těhotné nebo otěhotní během léčby, má být poskytnuto genetické poradenství.

Karboplatina je genotoxická. Muži léčení karboplatinou se nemají stát otcem během léčby a až 6 měsíců po jejím skončení a doporučuje se jim, aby před zahájením léčby vyhledali lékařskou pomoc kvůli konzervaci spermatu vzhledem k možnosti trvalé neplodnosti způsobené léčbou karboplatinou.

Většina forem chemoterapie je spojená se snížením oogeneze a spermatogeneze, a tak pacienti užívající karboplatinu musí být upozorněni na toto potencionální riziko. Přestože toto riziko nebylo hlášeno při použití karboplatiny, bylo hlášeno při použití ostatních přípravcků obsahujících platinu. Obnova fertility po ukončení léčby je možná, ale není garantovaná,

Kojení:

Není známo, zda se Carboplatin Accord vylučuje do lidského mléka.

Vzhledem k možným škodlivým účinkům na kojence musí být kojení přerušeno, je-li matka léčena karboplatinou (viz bod 4.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Carboplatin Accord nemá žádný nebo nezanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně však může karboplatina vyvolávat nauzeu a zvracení a nepřímo tak ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Výskyty následujících nežádoucích účinků jsou uvedeny na základě souhrnných údajů získaných ve velké skupině pacientů s různými prognózami před zahájením léčby.

Jsou použity následující míry četnosti:

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100, <1/10)

Méně časté (>1/1000, <1/100)

Vzácné (>1/10 000, <1/1000)

Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Srdeční poruchy

Velmi vzácné: V ojedinělých případech (náhodná souvislost s karboplatinou neprokázána) byly hlášeny kardiovaskulární příhody (srdeční selhání, embolie) i cerebrovaskulární příhody (apoplexe). Byly hlášeny ojedinělé případy hypertenze.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Myelosuprese je dávku limitující toxicita karboplatiny. Myelosuprese může být závažnější a déle trvající u pacientů s poškozenou funkcí ledvin, extenzivní předchozí léčbou, chabým stavem výkonnosti a věkem nad 65 let. Myelosuprese se zhoršuje také léčbou kombinující karboplatinu s jinými myelosupresivními přípravky. Při užívání karboplatiny samostatně, v doporučených dávkách a četnosti podávání je myelosuprese obvykle vratná a nekumulativní.

Přibližně u třetiny pacientů se vyskytuje při podávání karboplatiny samostatně v maximálních povolených dávkách trombocytopenie, s nadirem trombocytů méně než 50 x 10⁹/l. Nadir se obvykle objevuje mezi 14. a 21. dnem, se zotavením do 35 dnů od začátku terapie.

U téměř 20 % pacientů se také vyskytla leukopenie, ale jejich zotavení z nadiru (14-28) může být pomalejší a obvykle nastává do 42 dnů od začátku terapie. Neutropenie s počtem granulocytů pod 1 x 10⁹/l se vyskytuje u zhruba pětiny pacientů. Hladina hemoglobinu pod 9,5 mg/100 ml byla pozorována u 48 % pacientů s normálními výchozími hodnotami. Anémie se vyskytuje často a může být kumulativní. Časté: Bylo hlášeno také krvácení, většinou mírné.

Méně časté: Občas byly hlášeny infekce.

Vzácné: Byly hlášeny případy febrilní neutropenie. Vyskytly se ojedinělé případy životu nebezpečných infekcí a krvácení.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi vzácné: Plicní fibróza projevující se stažením hrudníku a dušností. To je nutné brát v úvahu, je-li vyloučen stav plicní přecitlivělosti (viz Celkové poruchy a reakce v místě aplikace, níže).

Poruchy nervového systému

Časté: Výskyt periferní neuropatie po léčbě karboplatinou je 6 % U většiny pacientů jsou projevy neurotoxicity nanejvýš parestezie a snížené šlachové reflexy. Četnost a intenzita těchto vedlejších účinků stoupá u starších pacientů a těch, kteří byly předtím léčeni cisplatinou. Trpí-li pacient ještě před zahájením léčby karboplatinou parestezií, zvláště, souvisí-li s předchozí léčbou cisplatinou, může toto onemocnění během léčby přetrvávat nebo se zhoršit. (Viz Prevence).

Méně časté: Byly hlášeny poruchy centrálního nervového systému, nicméně se zdá, že mají často spojitost se souběžnou léčbou antiemetiky.

Poruchy oka

Vzácné: Přechodné poruchy vidění, někdy zahrnující dočasnou ztrátu zraku byly vzácně hlášeny u léčby platinou. Obvykle to má spojitost s podáváním vysokých dávek pacientům s poškozením funkce ledvin. V postmarketingovém průzkumu byl hlášen zánět zrakového nervu.

Poruchy ucha a labyrintu

Velmi časté: U 15 % pacientů léčených karboplatinou bylo hlášeno subklinické snížení ostrosti sluchu sestávající ze ztráty sluchu na vysokých frekvencích (4000-8000 Hz) určené audiogramem.

Časté: Klinická ototoxicita. Pouze u 1 % pacientů se vyskytly klinické symptomy, které se ve většině případů projevovaly hučením v uších. U pacientů, kteří byli léčeni cisplatinou, a v souvislosti s tím se u nich vyvinula nedoslýchavost, může toto poškození sluchu přetrvávat nebo se zhoršit.

Při podávání karboplatiny ve vyšších než doporučených dávkách v kombinaci s jinými ototoxickými činidly byl nahlášen výskyt výrazné ztráty sluchu u pediatrických pacientů.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: Nauzea bez zvracení se vyskytuje asi u čtvrtiny pacientů, kterým je podávána karboplatina. Zvracení bylo hlášeno u více než poloviny pacientů a asi třetina z nich trpěla vážnou emezí. Nauzea a zvracení jsou většinou zpožděné o 6 až 12 hodin po podání karboplatiny, většinou ustoupí během 24 hodin po terapii a obvykle reagují na antiemetika (a lze jim tím předcházet). Čtvrtina pacientů netrpí žádnou nevolností či zvracením. Zvracení, které nelze mít pod kontrolou léky bylo pozorováno pouze u 1 % pacientů. Zdá se, že se zvracení vyskytuje častěji u pacientů s předchozí léčbou, zejména cisplatinou.

Bolestivé gastrointestinální poruchy se vyskytly u 17 % pacientů.

Časté: Průjem (6 %), zácpa (4 %), mukozitida.

Vzácné: Změna chuti. Byly hlášeny případy anorexie.

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté: Renální toxicita obvykle nelimituje dávky karboplatiny podávané pacientům, ani nevyžaduje preventivní opatření jako hydrataci velkým množstvím tekutin nebo nucenou diurézu. Přesto se však může objevit zvýšená hladina kyseliny močové a dusíku močoviny v krvi nebo hladina kreatininu v séru.

Časté: Může být také pozorováno poškození funkce ledvin definované snížením clearance kreatininu pod 60 ml/min. Výskyt a závažnost nefrotoxicity se může zvýšit u pacientů, kteří mají již před léčbou karboplatinou poškozenou funkci ledvin. Porucha funkce ledvin je více pravděpodobná u pacientů, u kterých předtím došlo k nefrotoxicitě v důsledku terapie cisplatinou.

Není jasné, zda by mohl vhodný hydratační režim překonat takové nežádoucí účinky, ale je nutné snížení dávky nebo přerušení léčby, objeví-li se střední změny renální funkce (clearance kreatininu 41-59 ml/min) nebo těžké poškození ledvin (clearance kreatininu 21-40 ml/min). Karboplatina je kontraindikována u pacientů s clearance kreatininu, která se rovná nebo je menší než 20 ml/min.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Vypadávání vlasů.

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: Po léčbě karboplatinou byly hlášeny poklesy hladin elektrolytů séra (sodíku, hořčíku,draslíku a vápníku), ale nebyly natolik závážné, aby způsobili výskyt klinických příznaků či symptomů.

Vzácné: Byly hlášeny případy hyponatremie.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Méně časté: Druhotná zhoubná bujení (včetně promyelocytické leukemie, která se vyskytla 6 let po monoterapii karboplatinou a předchozím ozařování) byla hlášená po podávání karboplatiny samostatně či v kombinační terapii (náhodná souvislost nebyla stanovena).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: Hyperurikemie je pozorovaná asi u čtvrtiny pacientů. Hladinu kyseliny močové v séru lze snížit allopurinolem. Astenie.

Časté: Nevolnost, kopřivka, syndromy podobné chřipce, zarudlá vyrážka, svědění.

Méně časté: Horečka a zimnice bez průkaznosti infekce; reakce v místě vpichu injekce jako je bolest, erytém, otok, kopřivka a nekróza.

Vzácné: Hemolyticko-uremický syndrom.

Poruchy imunitního systému

Časté: Alergické reakce na karboplatinu, např. zarudlá vyrážka, teplota bez zjevné příčiny nebo svědění byly hlášeny u méně než 2 % pacientů. Tyto reakce jsou podobné těm, které byly pozorovány po podání jiných směsí obsahujících platinu a měly by se léčit vhodnou podpůrnou léčbou.

Vzácné: Objevily se anafylaxe, anafylaktický šok, angioedém a pseudoanafylaktické reakce, včetně bronchospasmu, kopřivky, otoku obličeje a zrudnutí obličeje, dyspnoe, hypotenze, závratě, sípání a tachykardie (viz bod 4.4.) Tyto reakce byly podobné těm, které byly pozorovány po terapii cisplatinou, ale u několika případů nedošlo ke zkřížené reakci.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté: Přibližně u jedné třetiny pacientů léčených karboplatinou, s normálními výchozími hodnotami jaterních testů, byly hlášeny abnormality v těchto testech (obvykle mírně až středně závažné).Hodnota alkalické fosfatázy se zvyšuje častěji než SGOT, SGPT nebo celková hladina bilirubinu. Většina těchto odchylek spontánně ustupuje v průběhu léčby.

Vzácné: Po podání vyšších dávek karboplatiny než je doporučeno byla hlášená vážná dysfunkce jater (včetně akutní nekrózy jater).

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování

Karboplatina byla podávána v rámci studie fáze I v dávce do 1600 mg/m² intravenózně na cyklus. Při této dávce byly pozorovány život ohrožující hematologické nežádoucí účinky granulocytopenie, trombocytopenie a anémie. Nadir hladin granulocytů, trombocytů a hemoglobinu byl pozorován mezi dny 9-25, průměr: dny 12-17). Granulocyty dosáhly po 814 dnech (průměr: 11) hodnot > 500/p.l a trombocyty po 3-8 dnech (průměr: 7) hodnot > 25000/pi

Objevily se také následující nehematologické nežádoucí účinky: poruchy renální funkce s 50% poklesem hodnot glomerulární filtrace, neuropatie, ototoxicita, ztráta zraku, hyperbilirubinemie, mukozitida, průjem, nauzea a zvracení doprovázené bolestí hlavy, alopecie, erytém a těžká infekce. Ve většině případů byly poruchy sluchu přechodné a vratné.

Léčba předávkování

Neexistuje žádná známá protilátka pro předávkování karboplatinou. Předpokládané komplikace při předávkování by souvisely s myelosupresí a poškozením funkce jater a ledvin. Transplantace kostní dřeně a transfuze (trombocyty, krev) mohou představovat účinná opatření ke zvládnutí hematologických nežádoucích účinků.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastická činidla, sloučeniny s platinou ATC kód: LO1X A02

Karboplatina je antineoplastickým činidlem. Jeho působení bylo prokázáno proti několika myším a lidským buněčným liniím.

Proti širokému spektru nádorů ukázala karboplatina činnost srovnatelnou s cisplatinou bez ohledu na umístění implantátu.

Alkalická eluce a studie navazování DNA prokázaly kvalitativně podobné způsoby působení karboplatiny a cisplatiny. Karboplatina, stejně jako cisplatina, vyvolává změny ve spirálovitém tvaru DNA, což je v souladu se „zkracováním“ DNA.

Pediatričtí pacienti: bezpečnost a účinnost u dětí nebyla prokázána

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Po podání karboplatiny u člověka existuje přímá souvislost mezi dávkou a plazmatickou koncentrací celkové a volné ultrafiltrabilní platiny. Plazmatická koncentrace versus časová křivka pro celkovou platinu také ukazuje přímou souvislost s dávkou při clearance kreatininu > 60 ml/min.

Opakované dávkování během čtyř po sobě následujících dní nevyvolalo nahromadění platiny v plazmě. Po podání jednohodinové transfuze (20-520 mg/m2) dochází k bifazickému poklesu hladiny celkové platiny a volné (ultrafiltrabilní) platiny v plazmě po kinetice prvního řádu. U volné platiny je poločas počáteční fáze (t alpha) přibližně 90 minut a poločas pozdější fáze (t beta) přibližně šest hodin. Během prvních čtyř hodin po podání je všechna volná platina ve formě karboplatiny. Během 24 hodin po podání je navázáno proteiny 85-89 % karboplatiny, ale během prvních čtyř hodin je navázáno pouze až 29 % dávky. Karboplatina se primárně vylučuje močí, do které přejde během 24 hodin asi 65 % podané platiny. Většina léčivé látky se vyloučí během prvních 6 hodin. Přibližně 32 % podané dávky karboplatiny je vyloučena beze změny. Úplné odbourání v těle a renální clearance volné ultrafiltrabilní platiny koreluje s mírou glomerulární filtrace, ale nikoliv s tubulární sekrecí. Pacienti se špatnou funkcí ledvin mohou vyžadovat upravení dávek v důsledku pozměněné farmakokinetiky karboplatiny.

U pediatrických pacientů se clearance karboplatiny 3-4 násobně liší. Co se týče dospělých pacientů, údaje v literatuře naznačují, že renální funkce může přispět k odlišné clearance karboplatiny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů působila karboplatina embryotoxicky a teratogenně. Je mutagenní in vivo i in vitro

а,    i když nebyl karcinogenní potenciál karboplatiny studován, sloučeniny s podobnými mechanismy a mutagenitou byly hlášeny jako karcinogenní.

б.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky, kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Karboplatina může reagovat s hliníkem a vytvořit černou sraženinu. Jehly, stříkačky, katétry nebo sady pro nitrožilní aplikaci obsahující hliníkové části, které mohou přijít do kontaktu s karboplatinou nesmí být pro přípravu a aplikaci používány. Sraženina může způsobit snížení účinnosti antineoplastika.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřené:

2 roky

Po naředění

Použití: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při pokojové teplotě a na 30 hodin při teplotě 2-8°C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 ^oC, pokud rekonstituce/ředění (atd.) neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Chraňte před chladem a mrazem.

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Carboplatin Accord 10 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku se dodává v 5 ml/ 15 ml/ 50 ml/ 100 ml injekční lahvičce z hnědého tubulárního skla typu I, která obsahuje 5 ml/ 15 ml/ 45 ml/ 60 ml roztoku koncentrátu. Injekční lahvičky jsou uzavřeny šedou chlorobutylovou pryžovou zátkou/šedou silikonovou pryžovou zátkou s hliníkovým flip off uzávěrem.

1 injekční lahvička v krabičce

5 ml lahvička obsahující carboplatinum 50 mg, 10 mg/ml.

15 ml lahvička obsahující carboplatinum 150 mg, 10 mg/ml.

50 ml lahvička obsahující carboplatinum 450 mg, 10 mg/ml.

100 ml lahvička obsahující carboplatinum 600 mg, 10 mg/ml.

Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Určeno k jednorázovému použití.

Kontaminace

V případě kontaktu karboplatiny s kůží či očima, omyjte postiženou oblast velkým množstvím vody nebo solným roztokem. Lze použít jemný krém k ošetření přechodného podráždění kůže. V případě zasažení očí vyhledejte lékařskou pomoc.

Likvidace

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Ředění

Přípravek je nutno před intravenózním podáním naředit 5% roztokem dextrózy nebo 0,9% roztokem chloridu sodného tak, aby se dosáhlo koncentrace 0,5 mg/ml.

Pokyny pro bezpečné zacházení s antineoplastickými činidly:

1    Karboplatinu musí k aplikaci připravit pouze profesionál, který byl proškolen o bezpečném zacházení s chemoterapeurickými činidly.

2    Přípravu nutno provést v prostoru k tomu určeném.

3    Nutno použít odpovídající ochranné rukavice.

4    Nutno učinit taková bezpečnostní opatření, aby se zabránilo náhodnému kontaktu léku s očima. V případě zasažení propláchněte oči vodou nebo solným roztokem.

5    Cytotoxika nesmí připravovat těhotné ženy.

6    Při likvidaci předmětů (stříkačky, jehly, atd.) použitých k rekonstituci cytotoxických léčiv je nutno dbát odpovídající opatrnosti a učinit odpovídající bezpečnostní opatření. Přebytečný materiál a odpad lze zlikvidovat umístěním do dvojitě uzavřených polyethylenových sáčků a spálením při 1000°C. Tekutý odpad lze spláchnout velkým množstvím vody.

7    Povrch pracovní plochy musí být pokryt savým papírem na jedno použití.

8    Na všech stříkačkách a sadách použijte Luer-Lock nástavce. Je doporučeno použití velkých jehel, aby se minimalizoval tlak a možnost tvorby aerosolu. Tvorbu aerosolu lze snížit také použitím jehly s otvorem.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited,

319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/292/09-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

25.3.2009

10.    DATUM REVIZE TEXTU

9.11.2012

Stránka 12 z 12