Sp. zn. sukls55874/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Capecitabine Sandoz 150 mg Capecitabine Sandoz 500 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Capecitabine Sandoz 150 mg :

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 13,8 mg monohydrátu laktosy.

Capecitabine Sandoz 500 mg:

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 46,0 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Capecitabine Sandoz 150 mg:

Světle růžová potahovaná tableta modifikovaně oválného tvaru (5,5 x 11,0 mm) s vyraženým “150” na jedné straně.

Capecitabine Sandoz 500 mg:

Růžová potahovaná tableta modifikovaně oválného tvaru (8,4 x 16,0 mm ) s vyraženým “500” na jedné straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Capecitabine Sandoz je indikován k adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (stadia C podle Dukese) (viz bod 5.1).

Přípravek Capecitabine Sandoz je indikován k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

Přípravek Capecitabine Sandoz je indikován jako léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).

Přípravek Capecitabine Sandoz je v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie musela zahrnovat antracyklin. Přípravek Capecitabine Sandoz je dále indikován v monoterapii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo

metastatickým karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Capecitabine Sandoz smí předepisovat pouze kvalifikovaný lékař, který má dostatečné zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. U všech pacientů se během prvního cyklu léčby doporučuje pečlivé sledování.

V    případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku se léčba musí přerušit. V tabulce 1, respektive v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu těla při úvodních dávkách přípravku Capecitabine Sandoz 1 250 mg/m² a 1000 mg/m².

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Monoterapie

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu

V    monoterapii při karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu se u přípravku Capecitabine Sandoz doporučuje úvodní dávka 1 250 mg/m užívaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové denní dávce 2500 mg/m²) po dobu 14 dnů, poté následuje 7denní přestávka. Při adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby 6 měsíců.

Kombinovaná léčba

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku Při kombinované léčbě je nutno doporučenou úvodní dávku přípravku Capecitabine Sandoz snížit na 800 až 1000 mg/m² , pokud se podává 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou trvající 7 dní nebo na 625 mg/m dvakrát denně, pokud se podává kontinuálně (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je doporučená úvodní dávka 800 mg/m při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m² v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku přípravku Capecitabine Sandoz neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu se u pacientů užívajících přípravek Capecitabine Sandoz v kombinaci s cisplatinou musí před zahájením léčby cisplatinou podat premedikace k udržení odpovídající hydratace a antiemetika. U nemocných léčených kombinací přípravek Capecitabine Sandoz + oxaliplatina se dle souhrnu údajů o přípravku s obsahem oxaliplatiny doporučuje premedikace antiemetiky. Adjuvantní léčba nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III se doporučuje v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu

V    kombinaci s docetaxelem se doporučuje úvodní dávka přípravku Capecitabine Sandoz v léčbě metastatického karcinomu prsu 1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů, poté následuje 7denní přestávka, docetaxel se podává každé tři týdny v dávce 75 mg/m ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu. U pacientů užívajících přípravek Capecitabine Sandoz v kombinaci s docetaxelem se podle pokynů uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel před zahájením léčby docetaxelem musí podat premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem.

Výpočet dávky přípravku Capecitabine Sandoz

Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky přípravku Capecitabine Sandoz provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1 250 mg/m_

	2 Dávková hladina 1 250 mg/m (dvakrát denně)
	Plná dávka 1 250 mg/m2	Počet 150mg tablet a/nebo 500mg tablet na jedno podání (jedno podání ráno a jedno večer)		Snížená dávka (75%) 950 mg/m2	Snížená dávka (50%) 625 mg/m2
Plocha povrchu těla (m2)	Dávka na jedno podání (mg)	150 mg	500 mg	Dávka na jedno podání (mg)	Dávka na jedno podání (mg)
<1,26	1500	-	3	1150	800
1,27 - 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39 - 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53 - 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67 - 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79 - 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 - 2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07 - 2,18	2650	1	5	2000	1300
>2,19	2800	2	5	2150	1450

Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky přípravku Capecitabine Sandoz provedený na

2

základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1000 mg/m

	2 Dávka 1000 mg/m (dvakrát denně)
	Plná dávka 1000 mg/m2	Počet 150mg tablet a/nebo 500mg tablet na jedno podání (jedno podání ráno a jedno večer)		Snížená dávka (75%) 750 mg/m2	Snížená dávka (50%) 500 mg/m2
Plocha povrchu těla (m2)	Dávka na jedno podání (mg)	150 mg	500 mg	Dávka na jedno podání (mg)	Dávka na jedno podání (mg)
<1,26	1150	1	2	800	600
1,27 - 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39 - 1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 - 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 - 1,78	1750	5	2	1300	800
1,79 - 1,92	1800	2	3	1400	900
1,93 - 2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07 - 2,18	2150	1	4	1600	1050
>2,19	2300	2	4	1750	1100

Úprava dávkování během léčby:

Obecně

Projevy toxicity v důsledku podávání přípravku Capecitabine Sandoz lze řešit symptomatickou léčbou a/nebo úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, nesmí se později zvyšovat. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené přípravkem Capecitabine Sandoz je třeba informovat, že v případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno léčbu okamžitě přerušit. Dávky přípravku Capecitabine Sandoz vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Níže je uvedena doporučená úprava dávkování při projevech toxicity přípravku.

Tabulka 3 Schéma snížení dávky přípravku Capecitabine Sandoz (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)

Stupně toxicity1	Změny dávky v průběhu léčebného cyklu	Úprava dávky pro další cyklus/dávku (% výchozí dávky)
• Stupeň 1	Dávku zachovejte	Dávku zachovejte
• Stupeň 2
-1 . výskyt	Přerušte léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1	100 %
-2. výskyt		75 %
-3. výskyt		50 %
-4. výskyt	Léčbu trvale ukončete	Není relevantní
• Stupeň 3
-1. výskyt	Přerušte léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1	75 %
-2. výskyt		50 %
-3. výskyt	Léčbu trvale ukončete	Není relevantní
• Stupeň 4
-1. výskyt	Léčbu trvale ukončete nebo pokud lékař usoudí, že pokračování léčby je v nejlepším zájmu pacienta, přerušte léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1	50 %
-2. výskyt	Léčbu trvale ukončete	Není relevantní

Hematologie

Pacienti s výchozím počtem neutrofilů <1,5 x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 10⁹/l nesmějí být přípravkem Capecitabine Sandoz být léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 10⁹/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 10⁹/l, musí se léčba přípravkem Capecitabine Sandoz přerušit.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy se přípravek Capecitabine Sandoz užívá v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu:

Jestliže se přípravek Capecitabine Sandoz užívá v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, musí se úprava dávky z důvodu toxicity provádět podle tabulky 3 uvedené výše, pokud jde o léčivý přípravek Capecitabine Sandoz, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o druhý léčivý přípravek (přípravky).

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby buď ohledně léčivého přípravku Capecitabine Sandoz nebo ohledně druhého léčivého přípravku (dalších přípravků), musí se odložit terapie až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena léčivým přípravkem Capecitabine Sandoz, je možno v léčbě přípravkem Capecitabine Sandoz pokračovat a dávku dalšího přípravku upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu druhým léčivým přípravkem (dalšími přípravky) trvale ukončit, je možné po splnění kriterií pokračovat v léčbě přípravkem Capecitabine Sandoz

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy se léčivý přípravek Capecitabine Sandoz užívá kontinuálně v kombinaci s dalšími přípravky:

Jestliže se léčivý přípravek Capecitabine Sandoz užívá nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, musí se úprava dávky z důvodu toxicity provádět podle tabulky 3 uvedené výše, pokud jde o léčivý přípravek Capecitabine Sandoz, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o druhý léčivý přípravek (přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů:

Poškození jater

U pacientů s poškozením jater nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a účinnosti, tak aby bylo možno doporučit vhodnou úpravu dávkování. Ohledně použití přípravku u pacientů s poškozením jater v důsledku cirhózy nebo hepatitidy nejsou k dispozici žádné informace.

Poškození ledvin

Přípravek Capecitabine Sandoz je u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby) kontraindikován. U pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena. U pacientů s poškozením ledvin středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % úvodní dávky 1 250 mg/m . Při úvodní dávce 1 000 mg/m² není u pacientů se středně závažným poškozením ledvin před zahájením léčby snížení dávky nutné. U pacientů s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu 51 až 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutné pečlivé sledování a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle tabulky 3 uvedené výše. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, musí se léčba přípravkem Capecitabine Sandoz ukončit. Tato doporučení úpravy dávkování při poškození ledvin platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod „Starší osoby“).

Starší osoby:

Při monoterapii přípravkem Capecitabine Sandoz není úprava úvodní dávky nutná. Ve srovnání s mladšími pacienty však byly u pacientů > 60 let věku pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně vznikající v souvislosti s léčbou.

Pokud byl přípravek Capecitabine Sandoz použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších osob (> 65 let) ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů > 60 let se doporučuje pečlivé sledování.

- V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let a starších se doporučuje snížení počáteční dávky přípravku Capecitabine Sandoz na 75 % (950 mg/m² dvakrát denně). Pokud se u pacientů > 60 let léčených sníženou počáteční dávkou přípravku Capecitabine Sandoz v kombinaci s docetaxelem nepozoruje žádné zvýšení toxicity, dávka přípravku Capecitabine Sandoz se může opatrně zvýšit na 1 250 mg/m dvakrát denně.

Pediatrická populace

V indikacích rakoviny tlustého střeva, kolorektálního karcinomu, rakoviny žaludku a prsu není v pediatrické populaci pro kapecitabin relevantní použití.

Způsob podání

Tablety s kapecitabinem se musí polykat 30 minut po jídle a zapíjet vodou.

4.3    Kontraindikace

•    Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluorpyrimidiny v anamnéze,

•    (Hypersenzitivita)na kapecitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na fluoruracil,

•    U pacientů se známým deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4),

•    V průběhu těhotenství a kojení,

•    U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií,

•    U pacientů s těžkým poškozením jater,

•    U pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min),

•    Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami, např. brivudinem (viz bod 4.5),

•    Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicity zahrnují průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka -noha (kožní reakce ruka - noha, palmoplantární erytrodysestézie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení dávek.

Průjem. Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit tekutiny a elektrolyty. Může se použít standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4 až 6 během dne nebo noční průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7 až 9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dávku je nutno snížit podle potřeby (viz bod 4.2).

Dehydratace. Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií, nauseou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) se musí léčba kapecitabinem okamžitě přerušit a dehydrataci je nutno upravit. Léčba se nesmí znovu zahájit, dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod kontrolou. V případě potřeby se musí dávka upravit s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmoplantární erytrodysestézienebo chemoterapií navozený akrální erytém). Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit necitlivosti, dysestézie/parestézie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit nepohody, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity. Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit nepohody, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity. Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkou nepohodou znemožňující pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, musí se podávání kapecitabinu přerušit, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně se musí následné dávky kapecitabinu snížit. Pokud se kapecitabin užívá v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamin B6 (pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů léčených kapecitabinem je účinný dexpanthenol.

Kardiotoxicita. S léčbou fluorpyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie), angina pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. U pacientů s významným srdečním onemocněním, arytmií nebo anginou pectoris v anamnéze je třeba postupovat opatrně (viz bod 4.8).

Hypo- nebo hyperkalcemie. V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcmie. U pacientů se stávající hypo- nebo hyperkalcmií je třeba postupovat opatrně (viz bod 4.8).

Centrální nebo periferní nervový systém. U pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií je třeba postupovat opatrně (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy. U pacientů s diabetem mellitus nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy je třeba postupovat opatrně, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty. V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k významnému zvýšení střední hodnoty AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty je nutno antikoagulační odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě sledovat a dávku antikoagulancia přiměřeně upravit (viz bod 4.5).

Poškození jater. Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinuu pacientů s poškozením jater musí být pacienti s mírným až středně těžkým poškozením jater pečlivě sledováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, musí se podávání kapecitabinu přerušit. Monoterapie kapecitabinem se může znovu zahájit při poklesu bilirubinu na < 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na < 2,5 x horní hranice normy.

Poškození ledvin. U pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml/ min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz bod 4.2 a 4.3).

NedostatekDPD: vzácně byla s 5-fluoruracilem spojovaná neočekávaná, závažná toxicita (např. (stomatitida, průjem, neutropenie a neurotoxicita) přisouzena nedostatku aktivity DPD. Souvislost mezi sníženými hladinami DPD a zesílenými, potenciálně smrtelnými toxickými účinky 5-fluoruracilu tedy nelze vyloučit.

Pacienti se známým nedostatkem DPD nesmějí být kapecitabinem léčeni (viz bod 4.3). U pacientů s nerozpoznaným nedostatkem DPD léčených kapecitabinem se mohou objevit život ohrožující toxicity projevující se jako akutní předávkování (viz bod 4.9). Při akutní toxicitě stupně 2 až 4 se musí léčba ihned vysadit, dokud pozorovaná toxicita nevymizí. Na základě klinického vyhodnocení nástupu, trvání a závažnosti pozorovaných toxicit je nutno zvážit trvalé ukončení léčby.

Oftalmologické komplikace: Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má být zahájena dle klinických potřeb.

Závažné kožní reakce: Kapecitabin může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Jonhnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání Kapecitabinu má být trvale ukončeno u pacientů, u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktózu jako pomocnou látku, neměli by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, tento lék užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce s dalšími léčivými přípravky:

Substráty cytochromu P-450 2C9: s výjimkou warfarinu nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9. Při podávání kapecitabinu se substráty 2C9 (např. fenytoinem) je nutná opatrnost. Viz také interakce s kumarinovými antikoagulancii uvedené dále a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty: u pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia, jako jsou warfarin nebo fenprokumon, byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem. V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolismus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down regulaci“ isoenzymu 2C9, ale nemá žádný vliv na isoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem musí být pravidelně sledováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin: při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plasmatické koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy intoxikace fenytoinem. Pacienti užívající zároveň s kapecitabinem fenytoin musí být pravidelně sledováni s ohledem na možnost zvýšené plasmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová: studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů větší vliv. Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita se může kyselinou folinovou zvýšit: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimupodávání je 3000 mg/m za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou (30 mg perorálně 2x denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m² za den. Zvýšení toxicity může být významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou listovou.

Sorivudin a jeho analoga: byly popsány klinicky významné interakce mezi sorivudinem a 5-FU vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy sorivudinem. Tato interakce vedoucí ke zvýšení toxicity fluorpyrimidinu je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu se nesmí kapecitabin podávat současně se sorivudinem ani jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz bod 4.3). Mezi ukončením léčby sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin, a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup.

Antacida: byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plasmatických koncentrací kapecitabinu a jednoho metabolitu (5'- DFCR); na další 3 významné metabolity (5'- DFUR, 5-FU a FBAL) žádný vliv zaznamenán nebyl.

Alopurinol: u 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU. Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu je třeba se vyhnout.

Interferon alfa: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při současném

2 2 2

podávání s interferonem alfa-2a (3 MIU/m /den) 2000 mg/m ve srovnání s 3000 mg/m při užívání kapecitabinu samotného.

Radioterapie: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3000 mg/m denně při podávání samotného kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu 2000 mg/m² denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.

Oxaliplatina: pokud se kapecitabin podával v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitům, volné ani celkové platině.

Bevacizumab: bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny na farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů klinicky významný vliv.

Interakce s potravinami: v průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby se kapecitabin užíval s jídlem. Užívání s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem. Pokud pacientka v průběhu léčby kapecitabinem otěhotní, musí se jí vysvětlit potenciální riziko pro plod. Během léčby je nutno používat účinnou antikoncepční metodu.

Těhotenství

U těhotných žen užívajících kapecitabin nebyly provedeny žádné studie. Lze však předpokládat, že by v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto nálezy jsou očekávanými účinky fluorpyrimidinových derivátů. Kapecitabin je v průběhu těhotenství kontraindikován.

Kojení

Není známo, zda se kapecitabin vylučuje do mateřského mléka u lidí. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Při léčbě kapecitabinem je nutno kojení přerušit.

Fertilita

O vlivu kapecitabinu na fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje. Pivotní studie zahrnovaly ženy v plodném věku a muže pouze pokud souhlasili s používáním přijatelných antikoncepčních metod po dobu trvání studie a po rozumnou dobu poté. Ve studiích na zvířatech byl vliv na fertilitu pozorován (viz bod 5.3)

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Capecitabine Sandoz má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může vyvolat točení hlavy, únavu a nauzeu.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založen na údajích od více než 3 000 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu při monoterapii metastatického karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha ( palmoplantární erytrodysestézie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u stávající poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin podávaný v monoterapii a v Tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10) a méně časté (> 1/1000 až < 1/100) a vzácné (>1/10 000 až <1/1 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem:

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na souhrnných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1 900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle četnosti výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem

Tělesný systém	Velmi časté	Časté	Méně časté
	Všechny stupně	Všechny stupně	Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3 až 4) nebo považované za relevantní z lékařského hlediska
Infekce a infestace		Herpetické infekce, nazofaryngitida, infekce dolních dýchacích cest	Sepse, infekce močového traktu, celulitida, tonzilitida, faryngitida, orální kandidóza, chřipka, gastroenteritida, mykotická infekce, infekce, dentální absces
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené			Lipom
Poruchy krve a lymfatického systému		Neutropenie, anémie	Febrilní neutropenie, pancytopenie, granulocytopenie, trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anemie, Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) zvýšen/ protrombinový čas prodloužen
Poruchy imunitního systému	-	-	Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie	Dehydratace, snížení hmotnosti	Diabetes, hypokalemie, poruchy chuti k jídlu, malnutrice, hypertriglyceridemie
Psychiatrické poruchy		Insomnie, deprese	Stav zmatenosti, panická ataka, depresivní nálada, pokles libida

Tělesný systém	Velmi časté	Časté	Méně časté
	Všechny stupně	Všechny stupně	Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3 až 4) nebo považované za relevantní z lékařského hlediska
Poruchy nervového systému		Bolesti hlavy, letargie závratě, parastézie, poruchy vnímání chutí	Afázie, porucha paměti, ataxie, synkopa, porucha rovnováhy, porucha smyslového vnímání, periferní neuropatie
Poruchy oka		Zvýšené slzení, konjunktivitida, podráždění očí	Snížená ostrost vidění, diplopie
Poruchy ucha a labyrintu	-	-	Závrať, bolesti v uchu
Srdeční poruchy			Nestabilní angina pectoris, angina pectoris, ischemie myokardu, fibrilace síní, arytmie, tachykardie, sinusová tachykardie, palpitace
Cévní poruchy		Tromboflebitida	Trombóza hlubokých žil, hypertenze, petechie, hypotenze, návaly, chlad v periferních částech těla
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dušnost, epistaxe, kašel, výtok z nosu	Plicní embolie, pneumotorax, hemoptýza, astma, námahová dušnost
Gastrointestinální poruchy	Průjem, zvracení, nauzea, stomatitida, bolesti břicha	Gastrointestinální krvácení, zácpa, bolest horní poloviny břicha, dyspepsie, flatulence, sucho v ústech	Obstrukce střeva, ascites, enteritida, gastritida, dysfagie, bolest dolní poloviny břicha, ezofagitida, břišní diskomfort, gastroezofageální reflux, kolitida,

Tělesný systém	Velmi časté	Časté	Méně časté
	Všechny stupně	Všechny stupně	Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3 až 4) nebo považované za relevantní z lékařského hlediska
			krev ve stolici
Poruchy jater a žlučových cest		Hyperbilirubinemie, abnormality jaterních testů	Žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Syndrom palmo - plantární erytrodysestézie	Vyrážka, alopecie, erytém, suchá kůže, pruritus, hyperpigmentace kůže, makulární exantém, deskvamace kůže, dermatitida, poruchy pigmentace, poruchy nehtů	Puchýř, vřed na kůži, vyrážka, kopřivka, fotosenzitivní reakce, palmární erytém, otok obličeje, purpura, syndrom kožní reakce v místě předchozího ozařování
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Bolesti v končetinách, Bolesti v zádech, artralgie	Otok kloubů, bolest kostí, bolest v obličeji, svalová a kosterní ztuhlost, svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest			Hydronefróza, inkontinence moči, hematurie, nykturie, zvýšení kreatininu v krvi
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Vaginální krvácení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava, astenie	Pyrexie, periferní edém, malátnost, bolesti na hrudi	Edém, zimnice, onemocnění podobné chřipce, třesavka, zvýšení tělesné teploty

Kapecitabin v kombinované léčbě:

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3 000 pacientů. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin četnosti (velmi časté nebo časté) podle své nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou přiřazeny pouze, pokud se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly s vyšší četností v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky hlášené u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky hlášenými u kapecitabinu v monoterapii nebo hlášené při monoterapii u kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou reakcemi běžně pozorovanými u kombinovaných léčivých přípravků (např. periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nelze vyloučit.

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem vyskytovaly častěji

Tělesný systém	Velmi časté	Časté
	Všechny stupně	Všechny stupně
Infekce a infestace		Herpes zoster, infekce močového traktu, orální kandidóza, infekce horních cest dýchacích, rinitida, chřipka, +infekce, opar
Poruchy krve a lymfatického systému	+Neutropenie, +leukopenie, +anémie, +neutropenická horečka, trombocytopenie	Útlum kostní dřeně, febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému	-	Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Pokles chuti k jídlu	Hypokalemie, hyponatremie, hypomagnesemie, hypokalcemie, hyperglykemie
Psychiatrické poruchy	-	Poruchy spánku, úzkost
Poruchy nervového systému	Parestézie a dysestézie, periferní neuropatie, periferní senzorická neuropatie, poruchy vnímání chutí, bolesti hlavy	Neurotoxicita, tremor, neuralgie, hypersenzitivní reakce, hypestézie
Poruchy oka	Zvýšené slzení	Poruchy zraku, suché oči, bolest očí, poruchy vidění, rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu	-	Tinitus, hypoakuze
Srdeční poruchy	-	Fibrilace síní, srdeční ischemie/infarkt

Tělesný systém	Velmi časté	Časté
	Všechny stupně	Všechny stupně
Cévní poruchy	Otoky dolních končetin, hypertenze, +embolismus a trombóza	Zarudnutí, hypotenze, hypertenzní krize, návaly horka, zánět žil
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Bolesti v hrdle, poruchy citlivosti v hrdle	Škytavka, faryngolaryngeální bolesti, dysfonie
Gastrointestinální poruchy	Zácpa, dyspepsie	Krvácení do horní části zažívacího traktu, vřed v ústech, gastritida, abdominální distenze, gastroezofageální refluxní onemocnění, bolest úst, dysfagie, rektální hemoragie, bolesti v dolní části břicha, ústní dysestézie, ústní parestézie, ústní hypestézie, břišní diskomfort
Poruchy jater a žlučových cest	-	Abnormální jaterní funkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie, poruchy nehtů	Hyperhidróza, erytematózní vyrážka, kopřivka, noční pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie, artralgie, bolesti v končetinách	Bolest v čelisti, svalové křeče, trismus, svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest		Hematurie, proteinurie, pokles renální clearance kreatininu, dysurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Pyrexie, slabost, +letargie, teplotní intolerance	Zánět sliznic, bolesti končetin, bolest, zimnice, bolesti na hrudi, příznaky podobné chřipce, +horečka, reakce související s infuzí, reakce v místě vpichu, bolest v místě infuze, bolest v místě vpichu
Poranění, otravy a procedurální komplikace		Kontuze

Pro každý nežádoucí účinek byla četnost založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy označené “+” byla četnost založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh:

Během poregistrační expozice byly zaznamenány tyto další závažné nežádoucí účinky:

Tabulka 6 Souhrn příhod hlášených během klinických hodnocení a po registraci kapecitabinu

Tělesný systém	Vzácné	Velmi vzácné
Poruchy oka	Stenóza slzného kanálku, onemocnění rohovky, keratitida, keratitis punctata
Srdeční poruchy	Fibrilace komor, prodloužení intervalu QT, Torsade de pointes, bradykardie,
Poruchy jater a žlučových cest	Selhání jater, cholestatická hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Kožní lupus erythematosus	Závažné kožní reakce jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (viz bod4.4)
Poruchy ledvin a močových cest	Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci

Popis vybraných nežádoucích účinků Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4)

Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-noha s frekvencí 53 až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí 22 až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha (všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43 %) pacientů po mediánu doby 239 [95% interval spolehlivosti, 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intenzity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus >1).

Průjem (viz bod 4.4)

Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4)

U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) vedle nežádoucích účinků popsaných v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1%: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie:

Vedle nežádoucích účinků popsaných v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1%.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší osoby (viz bod 4.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starších léčených kapecitabinem v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v porovnání s pacienty mladšími 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let) statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pacienti s narušenou funkcí ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s výchozím renálním poškozením ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez renálního poškození n=268, oproti 41 % s mírným poškozením, n=257, resp. 54 % se středně závažným poškozením, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažným poškozením renálních funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez poškození ledvin a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez renálního poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci -ucinek.

4.9    Předávkování

Projevy akutního předávkování zahrnují nauzeu, zvracení, průjem, mukositidu, gastrointestinální podráždění a krvácení a útlum kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování by měla zahrnovat obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších možných komplikací.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika (antimetabolity), ATC kód: L01BC06

Kapecitabin je necytotoxický fluorpyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor cytotoxické látky 5-fluoruracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován několika enzymatickými kroky (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, thymidinfosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v normálních tkáních, i když v nižších množstvích. V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” thymidinfosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolismus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a syntézy proteinů. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit thymidinu vyvolává nevyvážený růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom:

Monoterapie kayecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo 1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1 250 mg/m²/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m² 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin byla přinejmenším rovnocenná i.v. 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti 0,80-1,06).

V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% interval spolehlivosti 0,77 - 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% interval spolehlivosti 0,74 - 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roků. V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita

Kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byla Kapecitabin superiorní ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez známek onemocnění (poměr rizik 0,849; 95% interval spolehlivosti 0,739 - 0,976; p =

0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% interval spolehlivosti 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití Kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě Kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou (130 mg/m v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin 1. den každé 3 týdny); 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez známek onemocnění v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého přežití bez známek onemocnění byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13% snížení rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při mediánu doby sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez známek onemocnění Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem _při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s identickým uspořádáním (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě kapecitabinem (1 250 mg/m²/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/m leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m 1. až 5. den léčby, každých 28 dní).

Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v _první linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v první linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriál bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)____

	Léčba	Počáteční dávka	Harmonogram
FOLFOX-4 nebo FOLFOX-4 + bevacizumab	Oxaliplatina	85 mg/m2 IV 2 hod	Oxaliplatina 1. den, každé 2 týdny
	Leukovorin	200 mg/m2 IV 2 hod	Leukovorin 1. a 2. den, každé 2 týdny
	5-fluoruracil	400 mg/m2 IV bolus, následovaný 600 mg/ m2 IV 22 hod	5-fluoruracil IV bolus/infuze, vždy 1. a 2. den, každé 2 týdny
	Placebo nebo bevacizumab	5 mg/kg IV 30-90 min	1. den, před FOLFOX-4, každé 2 týdny
XELOX nebo XELOX+ bevacizumab	Oxaliplatina	130 mg/m2 IV 2 hod	Oxaliplatin 1. den, každé 3 týdny
	Kapecitabin	1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně	Kapecitabin perorálně dvakrát denně po dobu 2 týdnů (následuje jednotýdenní přestávka)
	Placebo nebo bevacizumab	7,5 mg/kg IV 30-90 min	1. den, před XELOX, každé 3 týdny

5-fluoruracil: IV bolusová injekce ihned po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby přežití bez známek progrese (viz tabulka 8). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 8). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5 % interval spolehlivosti 0,84 -1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 8 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce sledování. Analýza doby přežití bez progrese při léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5 % intervalem spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno.

Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16966

PRIMÁRN	ÍÍ ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**:	FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**:

N=1017)		N= 1017)
			Poměr rizik
			(97,5% interval
Populace	Medián doby do příhody (dny)		spolehlivosti)
Parametr:	řežití bez progrese
EPP	241	259	1,05 (0,94; 1,18)
ITT	244	259	1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: celkové přežití
EPP	577	549	0,97 (0,84; 1,14)
ITT	581	553	0,96 (0,83; 1,12)
DALŠÍ ROK SLEDOVÁNÍ
			Poměr rizik
			(97,5%
			interval
Populace	Medián doby do příhody (dny)		spolehlivosti)
Parametr: přežití bez progrese
EPP	242	259	1,02 (0,92; 1,14)
ITT	244	259	1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: celkové přežití
EPP	600	594	1,00 (0,88; 1,13)
ITT	602	596	0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v úvodní dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii léčby pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie léčby irinotekanem (350 mg/ m² v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/ m² dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/ m v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/ m² dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/ m v den 1) (XELIRI) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/ m dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/ m² v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26 % s XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem).

U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání XELIRI s 5-fluoruracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/ m dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem 250 mg/ m v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluoruracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mlFL (p=0,004) ve srovnání s FOLFIRI a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015). Medián OS byl

23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce u XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41) nebo XELIRI (n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6 měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI. Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci léčby bylo bez známek onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62- 0,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1000 mg/ m dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/ m² v den 1. Medián PFS (progression-free survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64), celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI + bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazně vyššími prodlevami v léčbě, redukcemi dávek a přerušením léčby.

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/ m² po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem (800 mg/ m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem (200 mg/m2 v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem (1000 mg/ m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou (130 mg/ m ve dvouhodinové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže.

Tabulka 9: Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK

	XELOX + bevacizumab (ITT: N=127)	Modifikovaná léčba XELIRI+ bevacizumab (ITT: N= 120)	Poměr rizik 95% interval spolehlivosti p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT	76 %	84 %	_
95% interval	69 - 84 %	77 - 90 %
spolehlivosti
Medián přežití bez progrese
ITT	10,4 měsíce	12,1 měsíce	0,93
95% interval	9,0 -12,0	10,8 -13,2	0,82 -1,07
spolehlivosti			p=0,30
Medián celkového přežití
ITT	24,4 měsíce	25,5 měsíce	0,90
95% interval	19,3 - 30,7	21,0 - 31,0	0,68 -1,19
spolehlivosti			p=0,45

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluorpyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 7. Bylo prokázáno, že v populaci všech zařazených pacientů, ani v populaci léčených podle protokolu není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 10). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 10). Medián doby sledování v populaci všech zařazených pacientů v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 10 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.

Tabulka 10 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16967

PRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313)		FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Populace	Medián doby do příhody (dny)		Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)
Parametr: přežití bez progrese
PPP ITT	154 144	168 146	1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: celkové přežití
PPP ITT	388 363	401 382	1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)
DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ
Populace	Medián doby do příhody (dny)		Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)
Parametr: přežití bez progrese

PPP	154	166	1,04 (0,87;
ITT	143	146	1,24)
			0,97 (0,83;
			1,14)

Parametr: celkové přežití

PPP	393	402	1,05 (0,88;
ITT	363	382	1,27)
			1,02 (0,86;
			1,21)

*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **lTT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

Pokročilý karcinom žaludku:

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1000 mg/m dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou) a cisplatinou (80 mg/m² ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé 3 týdny) a cisplatinou (80 mg/m ve formě infuze trvající 2 hodiny podané 1. den každé 3 týdny). Z hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze léčených podle protokolu prokázána noninferiorita léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81; 95% interval spolehlivosti 0,63 - 1,04). Medián doby přežití bez progrese činil 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% interval spolehlivosti 0,64 - 1,13). Medián doby přežití činil 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál randomizováno 1 002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

-    ECF: epirubicin (50 mg/m jako bolus vždy 1. den každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy 1. den každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m² denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-    ECX: epirubicin (50 mg/m jako bolus vždy 1. den každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m² ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy 1. den každé 3 týdny) a kapecitabin (625

mg/m² dvakrát denně kontinuálně).

2

-    EOF: epirubicin (50 mg/m jako bolus vždy 1. den každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m formou infuze trvající 2 hodiny vždy 1. den každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m² denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-    EOX: epirubicin (50 mg/m jako bolus vždy 1. den každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m² formou infuze trvající 2 hodiny vždy 1. den každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m² dvakrát denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci léčené podle protokolu prokázaly neinferioritu celkového přežití v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na

5-FU (poměr rizik 0,86; 95% interval spolehlivosti: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti: 0,80 -1,1). Medián doby celkového přežití činil 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Medián doby celkového přežití činil 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku. Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin aktivní.

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Medián doby celkového přežití činil 703 dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní (95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s kapecitabinem jsou nadřazené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu:

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v lokální léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užitíkapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V tétostudii bylo k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1 250 mg/m² 2x denně po dobudvou týdnů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m² ve formě intravenózní infuzetrvající 1 hodinu každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežitíbyla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6 % (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylocelkem 236 pacientů léčených kapecitabinem (1 250 mg/m² 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou). Celkový výskyt objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byl 20 % (první studie) a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace:

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1 100 dnů (95% interval spolehlivosti 1 007; 1 200) vs 691 dnů (95% interval spolehlivosti 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% interval spolehlivosti 0,56; 0,66).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502 až 3 514 mg/m /den. Parametry kapecitabinu, 5'-deoxy-5-fluorcytidinu (5-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluoruridinu (5'-DFUR) měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30 až 35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce

Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na metabolity 5-DFCR a 5-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5'- DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU. Čtrnáctý den při podávání dávek 1 250 mg/m po jídle byly vrcholové plasmatické koncentrace (C_max v pg/ml) pro kapecitabin, 5'- DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení vrcholové plasmatické koncentrace (T_max v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC0-» v pg.h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6;

2.03    a 36,3.

Distribuce

Ve studiích in vitro s lidskou plasmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR a 5 -FU váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plasmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace

Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5'-DFCR, který je dále přeměňován na 5'-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních. K další katalytické aktivaci 5'-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy (ThyPase).

Enzymy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9 - 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v plasmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke koncentraci v plasmě byl 8,9 (rozmezí 3 - 25,8, n=8). Měřením aktivity thymidinfosforylázy bylo zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5- fluor-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec B-ureido-propionáza rozkládá FUPA na a-fluorB-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita

dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz bod 4.3 a 4.4).

Eliminace

Eliminační poločas (tm v hodinách) kapecitabinu, 5-DFCR, 5-DFUR, 5 -FU a FBAL byl 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 % podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky. Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba

Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5'-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m² 2x denně byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poškozením jater v důsledku metastáz v játrech: podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným poškozením jater v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty bez poškození jater. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým poškozením jater.

Pacienti s poškozením ledvin: ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným až těžkým poškozením ledvin nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5'- DFUR (35% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

Starší osoby: z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 až 86 let) včetně 234 (46 %) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku pacienta dochází k 15% zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory: Hodnoty C_max a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18) ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty C_max a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy.

Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5-DFCR, 5-DFUR a 5-FU).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu makakům jávským a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což je pro fluorpyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např. prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u opic rodu cynomolgus po intravenózním podání (100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1 379 mg/m /den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní (viz bod 4.6).

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl, podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa sodná sůl kroskarmelosy hypromelosa magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

hypromelosa

mastek

oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Capecitabine Sandoz je balen ve PVC/PVDC /Al nebo alternativně v Al-Al blistrech uložených v krabičkách obsahujících 28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 110, 112, 120 a 180 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Capecitabine Sandoz 150 mg : 44/286/13-C Capecitabine Sandoz 500 mg: 44/287/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3.7.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

17.8.2014

1

Dle Obecných kriterií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné nádory (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria) (verze 1) nebo dle Obecných terminologických kriterií nežádoucích příhod programu hodnocení nádorové léčby Amerického národního institutu pro zhoubné nádory (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verze 4. ohledně plantopalmární erytrodysestézie ("hand-foot" syndrom) a hyperbilirubinemie viz bod 4.4.