Sp.zn. sukls221549/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Capecitabine Cipla 150 mg potahované tablety Capecitabine Cipla 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Capecitabine Cipla 150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta o síle 150 mg obsahuje 12,3 mg monohydrátu laktosy.

Capecitabine Cipla 500 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta o síle 500 mg obsahuje 41 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Capecitabine Cipla 150 mg potahované tablety

Růžové bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s vyražením „150“ na jedné straně a bez označení na druhé straně.

Capecitabine Cipla 500 mg potahované tablety

Růžové bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s vyražením „500“ na jedné straně a bez označení na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Capecitabine Cipla je indikován k adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (stadium C podle Dukese) (viz bod 5.1).

Capecitabine Cipla je indikován k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

Capecitabine Cipla je indikován jako léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).

Capecitabine Cipla je v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie by měla zahrnovat antracyklin. Capecitabine Cipla je dále indikován v monoterapii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Capecitabine Cipla má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků . U všech pacientů se během prvního léčebného cyklu doporučuje pečlivé monitorování.

Léčbu je třeba ukončit, pokud je zjištěna progrese choroby nebo netolerovatelná toxicita. V tabulce 1 resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy tělesného povrchu při úvodních dávkách přípravku Capecitabine Cipla 1 250 mg/m² a 1 000 mg/m².

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Monoterapie

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu

Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého či metastatického karcinomu prsu je doporučena úvodní dávka 1 250 mg/m² užívaná dvakrát denně (ráno a večer, což odpovídá celkové denní dávce 2500 mg/m²) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby 6 měsíců.

Kombinovaná terapie

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku

Při kombinované léčbě má být doporučená úvodní dávka kapecitabinu snížena na 800 -1000 mg/m² při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625 mg/m² dvakrát denně při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je doporučená úvodní dávka 800 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m2 v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu by u pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou měla být před zahájením léčby cisplatinou podána premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U pacientů léčených kombinací kapecitabinu + oxaliplatiny je doporučena premedikace antiemetiky dle souhrnu údajů o přípravku pro oxaliplatinu. Adjuvantní léčba pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III je doporučena v délce trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu

V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastatického karcinomu prsu 1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku a podání se kombinuje s docetaxelem v dávce 75 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před zahájením léčby docetaxelem podána premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

Výpočet dávky kapecitabinu

Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy tělesného povrchu pro úvodní dávku kapecitabinu 1250 mg/m²

	Hladina dávky 1 250 mg/m2 (dvakrát denně)
	Plná dávka	Počet 150 mg tablet a/nebo 500 mg tablet na jedno podání (každá	Snížená dávka (75%)	Snížená dávka (50%)

	1250 mg/m2	dávka je podávána ráno a večer)		950 mg/m2	625 mg/m2
Plocha tělesného povrchu (m2)	Podávaná dávka (mg)	150 mg	500 mg	Podávaná dávka (mg)	Podávaná dávka (mg)
< 1,26	1500	-	3	1150	800
1,27 -1,38	1650	1	3	1300	800
1,39 -1,52	1800	2	3	1450	950
1,53 -1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67 -1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79 -1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 -2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07 -2,18	2650	1	5	2000	1300
>2,19	2800	2	5	2150	1450

Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy tělesného povrchu pro úvodní dávku kapecitabinu 1 000 mg/m²

	Hladina dávky 1000 mg/m2 (dvakrát denně)
	Plná dávka 1000 mg/m2	Počet 150 mg tablet a/nebo 500 mg tablet na jedno podání (každá dávka je podávána ráno a večer)		Snížená dávka (75%) 750 mg/m2	Snížená dávka (50%) 500 mg/m2
Plocha tělesného povrchu (m2)	Podávaná dávka (mg)	150 mg	500 mg	Podávaná dávka (mg)	Podávaná dávka (mg)
< 1,26	1150	1	2	800	600
1,27 - 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39 - 1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 - 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 - 1,78	1750	5	2	1300	800
1,79 - 1,92	1800	2	3	1400	900
1,93 - 2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07 - 2,18	2150	1	4	1600	1050

^ 2,19

2300

2

4

1750

1100

Úprava dávkování v průběhu léčby:

Obecné

Toxicita v důsledku podávání kapecitabinu může být léčena symptomaticky a/nebo úpravou dávky (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile byla dávka snížena, neměla by se znovu později zvyšovat. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit léčbu. Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená úprava dávkování při projevech toxicity přípravku:

Tabulka 3 Rozpis snížení c	ávky kapecitabinu (3týdenní cyklus nebo kontinuální léčba)
Stupně toxicity*	Změny dávky v průběhu léčebného cyklu	Úprava dávky pro příští léčebný cyklus/dávku (% úvodní dávky)
• Stupeň 1	Zachovat velikost dávky	Zachovat velikost dávky
• Stupeň 2
-1. výskyt	Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1	100%
-2. výskyt		75%
- 3. výskyt		50%
- 4. výskyt	Trvale ukončit léčbu	Nelze použít
• Stupeň 3
-1. výskyt	Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1	75%
-2. výskyt		50%
- 3. výskyt	Trvale ukončit léčbu	Nelze použít
• Stupeň 4
-1 . výskyt	Trvale ukončit nebo Pokud lékař usoudí, že pokračování léčby je v nejlepším zájmu pacienta, přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1.	50%
-2. výskyt	Trvale ukončit	Nelze použít

*Dle obecných kriterií toxicity skupiny National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) (verze 1) nebo dle obecných terminologických kriterií nežádoucích příhod programu hodnocení nádorové léčby Amerického národního institutu pro zhoubné nádory (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verze 4.0, plantopalmární erytrodysestézie (syndrom „ruka - noha“) a hyperbilirubinemie viz bod 4.4.

Hematologie

Pacienti se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 10⁹/l nemají být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 10⁹/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 10⁹/l, má být léčba kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v _ případě, kdy _je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v 3týdenním cyklu:

Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (přípravky).

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku (přípravků), má být odloženo podávání veškeré léčby až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi léčivými přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem (dalšími přípravky) trvale ukončit, je možné po splnění kriterií pokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s dalšími léčivými přípravky:

Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů:

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se použití přípravku u pacientů s poruchou funkce jater v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Porucha funkce ledvin

Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min [Crockroft a Gault] na začátku léčby). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min na začátku léčby) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin se na začátku léčby doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z počáteční dávky 1250 mg/m². Při úvodní dávce 1 000 mg/m² není u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 51- 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutné pečlivé monitorování a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba kapecitabinem ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při poruše funkce ledvin platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod „Starší pacienti").

Starší pacienti

Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími pacienty však byly u pacientů ve věku > 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně vznikající v souvislosti s léčbou.

Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších pacientů (ž 65 let) ve srovnání s mladšími pacienty pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů ve věku > 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.

- V kombinaci s docetaxelem: U pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a zvýšená incidence závažných nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let a starších se doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m² dvakrát denně). Pokud u pacientů ve věku > 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, může být dávka kapecitabinu opatrně zvyšována na 1250 mg/m² dvakrát denně.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití kapecitabinu v pediatrické populaci v indikacích karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu.

Způsob podání

Tablety kapecitabinu se polykají do 30 minut po jídle a zapíjejí se vodou.

4.3    Kontraindikace

•    Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluorpyrimidiny v anamnéze,

•    Hypersenzitivita na kapecitabin nebo jakékoliv jiné pomocné látky uvedené v bodě 6.1 či fluoruracil

•    ,U pacientů se známým deficitem dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4),

•    V průběhu těhotenství a kojení,

•    U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií,

•    U pacientů s těžkou poruchou funkce jater,

•    U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu menší než 30 ml/min),

•    Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami, např. brivudinem (viz bod 4.5),

•    Při existenci kontraindikací pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu nelze příslušný léčivý přípravek použít.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka - noha (kožní reakce ruka - noha, palmárně-plantární erytrodysestézie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení dávek.

Průjem

Pacienti s těžkým průjmem mají být pozorně monitorováni a mají dostat náhradu tekutin a elektrolytů, pokud u nich dojde ke vzniku dehydratace. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic na > 10 za den, silně krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby má být dávka redukována (viz bod 4.2).

Dehydratace

Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Pacienti s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin, nebo pokud je kapecitabin podáván současně s léčivými přípravky se známý nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci může být potenciálně fatální. Pokud dojde k dehydrataci stupně 2 (nebo vyšší), má se léčba kapecitabinem okamžitě pozastavit a dehydratace by se měla korigovat. Léčba nemá být znovu zahájena, dokud není pacient rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo dokud nejsou pod kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce ruka-noha, plantopalmární erytrodysestézie nebo chemoterapií navozený akrální erytém)

Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit necitlivosti, dysestézie/parestézie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.

Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/ nebo pocit nepohodlí, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.

Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po prodělání syndromu ruka-noha 3. stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B6 (pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že dexpanthenol je účinný pro syndrom ruka-noha jako prevence u pacientů léčených kapecitabinem

Kardiotoxicita.

S léčbou fluorpyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů s předchozí ischemickou chorobou srdeční v anamnéze. U pacientů užívajících kapecitabin byly zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes, bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů s významným srdečním onemocněním, arytmií nebo anginou pectoris v anamnéze (viz bod 4.8).

Hypo- nebo hyperkalcemie

V    průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Poruchy centrálního nebo periferního nervového systému

Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy

Opatrnost je nutná u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulancia kumarinového typu

V    lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému cytochromu P450 2C9 capecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být antikoagulační odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s poruchou funkce jater mají být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy (HHN) nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x HHN, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na < 3,0 x HHN nebo při snížení jaterních aminotransferáz na < 2,5 x HHN.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz body 4.2 a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)

Vzácná neočekávaná závažná toxicita (například stomatitida, průjem, neutropenie a neurotoxicita) související s 5-FU byla přičítána nedostatečné aktivitě DPD. Nelze proto vyloučit vztah mezi poklesem hladiny DPD a nárůstem potenciálně fatálních toxických účinků 5-FU.

Pacienti se známým deficitem DPD nemají být léčeni kapecitabinem (viz bod 4.3). U pacientů s nerozpoznaným deficitem DPD léčených kapecitabinem se může projevit život ohrožující toxicita a projevy akutního předávkování (viz bod 4.9). V případě akutní toxicity stupně 2-4, musí být léčba okamžitě přerušena až do odeznění pozorované toxicity. Na základě klinického zhodnocení vzniku, trvání a stupně závažnosti pozorované toxicity má být uváženo trvalé ukončení léčby.

Oftalmologické komplikace: Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na oční komplikace, jako je keratitida a poruchy rohovky, zvláště pokud mají v anamnéze onemocnění očí. Léčba očních poruch má být zahájena, pokud je to klinicky vhodné.

Závažné kožní reakce: Kapecitabin může vyvolat závažné kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Léčba kapecitabinem má být trvale ukončena u pacientů, u kterých během léčby došlo k výrazné kožní reakci.

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktosu jako pomocnou látku, neměli by pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktosy, hereditárním deficitiencí laktasy nebo glukoso-galaktosová malabsorbce, tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce s jinými léčivými přípravky:

Substráty cytochromu P-450 2C9

S výjimkou warfarinu se neprováděly žádné formální studie ověřování mezilékových interakcí mezi kapecitabinem a jinými substráty CYP2C9. Při souběžném podávání kapecitabinu se substráty 2C9 (např. fenytoinem) je tedy nutná zvýšená opatrnost. Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.

Antikoagulancia kumarinového typu

U pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia, jako jsou warfarin nebo fenprokumon, byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem. V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolismus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin snižuje isoenzym 2C9, ale nemá žádný vliv na isoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem nemají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin

Při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v příznaky fenytoinové intoxikace. Pacienti užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová

Studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu , jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je 3000 mg/m² za den, zatímco při užívání spolu s kyselinou listovou (30 mg perorálně 2x denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m² za den. Zvýšení toxicity může být významné při přechodu z režimu 5-FU/LV na kapecitabin. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou listovou.

Sorivudin a jeho analogy

Byly popsány klinicky významné interakce mezi sorivudinem a 5-FU vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy sorivudinem. Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluorpyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být kapecitabin podáván současně se sorivudinem ani jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz bod 4.3). Mezi ukončením léčby sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin, a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup.

Antacida

Byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací kapecitabinu a jednoho metabolitu (5'- DFCR). Nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 hlavní metabolity (5'- DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol

U 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem s možným snížením účinnosti 5-FU. Současnému užívání alopurinolu a kapecitabinu se má zabránit.

Interferon alfa

Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při současném podávání s interferonem alfa-2a (3 MIU/m²/den) 2 000 mg/m² ve srovnání s 3 000 mg/m² při užívání samotného kapecitabinu.

Radioterapie

Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je 3000 mg/m² denně, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu 2000 mg/m² denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.

Oxaliplatina

Pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab

Bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravou

V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl přípravek užíván s jídlem. Podávání s jídlem snižuje rozsah absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku má být doporučeno vyvarovat se těhotenství v průběhu léčby kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno potenciální riziko pro plod. Při léčbě se tedy má použít účinný způsob antikoncepce.

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin, lze však předpokládat, že by v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto nálezy jsou očekávanými účinky fluorpyrimidinových derivátů. Kapecitabin je v průběhu těhotenství kontraindikován.

Kojení

Není známo, zda je kapecitabin vylučován do mateřského mléka u člověka. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Kojení má být během léčby kapecitabinem přerušeno.

Fertilita

O vlivu kapecitabinu na fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje. Klíčové studie kapecitabinu zahrnovaly ženy v reprodukčním věku a muže pouze v případě, že souhlasili s použitím přijatelných antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po celou dobu trvání studie i přiměřenou dobu po jejím ukončení.

Ve studiích na zvířatech byl vliv na fertilitu zaznamenán (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kapecitabin může mít malý až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Kapecitabin může způsobovat závratě, únavu a nauzeu.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajících se účinnosti, j sou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva souvisejícími s léčbou byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (plantopalmární erytrodysestézie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky považované zkoušejícím za možné, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinem jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin podávaný v monoterapii a v tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Následující nadpisy se používají pro hodnocení nežádoucích reakcí dle frekvence: velmi časté (> 1/10); časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1 / 10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000. U každé skupiny četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí se snižující se závažností.

Monoterapie kapecitabinem:

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více než 1900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků hlášených pacienty a souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinu

Třídy orgánových	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné/Velmi vzácné
systémů	Všechny stupně	Všechny stupně	Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3-4) nebo považované za medicínsky relevantní	(zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh)

Třídy orgánových systémů	Velmi časté Všechny stupně	Časté Všechny stupně	Méně časté Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3-4) nebo považované za medicínsky relevantní	Vzácné/Velmi vzácné (zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh)
Infekce a infestace		Herpetické infekce, nasofaryngitida, infekce dolních cest dýchacích	Sepse, infekce močového traktu, flegmóna, tonzilitida, faryngitida, perorální kandidóza, chřipka, gastroenteritida, mykotická infekce, infekce, zubní absces
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené	-	-	Lipom
Poruchy krve a lymfatického systému		Neutropenie, anemie	Febrilní neutropenie, pancytopenie, granulocytopenie, trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anemie, zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/prodloužený protrombinový čas
Poruchy imunitního systému	-	-	Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie	Dehydratace, pokles tělesné hmotnosti	Diabetes mellitus, hypokalemie, poruchy chuti k jídlu, malnutrice, hypertriglyceridemie
Psychiatrické poruchy	-	Nespavost, deprese	Stav zmatenosti, panická ataka, depresivní nálada, pokles libida
Poruchy nervového systému		Bolest hlavy, letargie, závratě, parestézie, dysgeusie	Afázie, porucha paměti, ataxie, synkopa, porucha rovnováhy, porucha smyslového vnímání, periferní neuropatie	Toxická leukoencefalopatie (velmi vzácně)
Poruchy oka	-	Zvýšené slzení, konjunktivitida, podráždění očí	Snížení zrakové ostrosti, diplopie	Stenóza slzovodu (vzácně) Onemocnění rohovky (vzácně) Keratitida (vzácně) keratitis punctata (vzácně)
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy			Nestabilní angina pectoris, angina pectoris, ischémie myokardu, fibrilace síní, arytmie, tachykardie, sinusová	Fibrilace komor (vzácně), prodloužení QT intervalu (vzácně), Torsade de pointes (vzácně), bradykardie

Třídy orgánových systémů	Velmi časté Všechny stupně	Časté Všechny stupně	Méně časté Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 3-4) nebo považované za medicínsky relevantní	Vzácné/Velmi vzácné (zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh)
			tachykardie, palpitace	(vzácně), vazospasmus (vzácně)
Cévní poruchy		Tromboflebitida	Trombóza hlubokých žil, hypertenze, petechie, hypotenze, návaly, chlad v periferních částech těla
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dyspnoe, epistaxe, kašel, rýma	Plicní embolie, pneumotorax, hemoptýza, astma, dušnost při námaze
Gastrointestinální poruchy	Průjem, zvracení, nauzea, stomatitida, bolest břicha	Gastrointestinální krvácení, zácpa, bolest horní poloviny břicha, dyspepsie, flatulence, sucho v ústech	Obstrukce střeva, ascites, enteritida, gastritida, dysfagie, bolest v podbřišku, ezofagitida, břišní diskomfort, gastroezofageální reflux, kolitida, krev ve stolici
Poruchy jater a žlučových cest	-	Hyperbilirubinemie, abnormality v jaterních testech	Žloutenka	Selhání jater (vzácně), cholestatická hepatitida (vzácně)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Syndrom planto-palmární erytrodysestézie	Vyrážka, alopecie, erytém, suchá kůže, pruritus, hyperpigmentace kůže, makulární exantém, deskvamace kůže, dermatitida, poruchy pigmentace, poruchy nehtů	Puchýře, vyrážka, kopřivka, fotosenzitivní reakce, palmární erytém, otok obličeje, purpura, kožní reakce na aktinoterapii v místě předešlého ozáření ( radiation recall syndrom)	Lupus erythematosus kůže (vzácně), závažné kožní reakce jako syndrom Stevens-John-sona a toxická epidermální nekrolýza (velmi vzácně) (viz bod 4.4)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Bolesti v končetinách, bolesti zad, artralgie	Otok kloubu, bolest kostí, bolest v obličeji, svalová a kosterní ztuhlost, svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest			Hydronefróza, inkontinence moči, hematurie, nykturie, zvýšení kreatininu v krvi
Poruchy reprodukčního systému a prsu	-	-	Vaginální krvácení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava, astenie	Pyrexie, periferní edém, malátnost, bolest na hrudi	Edém, zimnice, onemocnění podobné chřipce, třesavka, zvýšení tělesné teploty

Kapecitabin v kombinované terapii:

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) dle své nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem, nebo se vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném souhrnu údajů o přípravku).

Některé z nežádoucích účinků j sou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např. periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u bevacizumabu), nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5: Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem vyskytovaly častěji

Třídy orgánových systémů	Velmi časté Všechny stupně	Časté Všechny stupně	Vzácné/Velmi vzácné (zkušenosti získané po zavedení na trh)
Infekce a infestace		Herpes zoster, infekce močového traktu, perorální kandidóza, infekce horních cest dýchacích, rinitida, chřipka, +infekce, opar
Poruchy krve a lymfatického systému	+Neutropenie, +leukopenie, +anemie, +neutropenická horečka, trombocytopenie	Útlum kostní dřeně, +febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému	-	Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Pokles chuti k jídlu	Hypokalemie, hyponatremie, hypomagnesemie, hypokalcemie, hyperglykemie
Psychiatrické poruchy	-	Poruchy spánku, úzkost
Poruchy nervového systému	Parestézie a dysestézie, periferní neuropatie, periferní senzorická neuropatie, dysgeuzie, bolest hlavy	Neurotoxicita, třes, neuralgie, hypersenzitivní reakce, hypestézie
Poruchy oka	Zvýšení slzení	Poruchy zraku, suché oči, bolest očí, poruchy zraku, rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu	-	Tinitus, hypacuze
Srdeční poruchy		Fibrilace síní, srdeční ischemie/infarkt myokardu
Cévní poruchy	Otoky dolních končetin, hypertenze, +embolie a trombóza	Návaly, hypotenze, hypertenzní krize, návaly horka, flebitida

Třídy orgánových systémů	Velmi časté Všechny stupně	Časté Všechny stupně	Vzácné/Velmi vzácné (zkušenosti získané po zavedení na trh)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Bolest v krku, dysestézie faryngu	Škytavka, faryngolaryngeální bolesti, dysfonie
Gastrointestinální poruchy	Zácpa, dyspepsie	Krvácení do horní části zažívacího traktu, vřed v ústech, gastritida, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, bolest úst, dysfagie, rektální hemoragie, bolest dolní části břicha, ústní dysestézie, ústní parestézie, ústní hypestézie, břišní diskomfort
Poruchy jater a žlučových cest	-	Abnormality jaterní funkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie, poruchy nehtů	Hyperhidróza, erytematózní vyrážka, kopřivka, noční pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie, artralgie, bolest v končetinách	Bolest čelisti, svalové křeče, trismus, svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest		Hematurie, proteinurie, pokles clearance kreatininu v ledvinách, dysurie	Akutní selhání ledvin v důsledku dehydratace (vzácně)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Teplota, slabost, +letargie, intolerance teploty	Zánět sliznic, bolest končetin, bolest, zimnice, bolesti na hrudi, příznaky podobné chřipce, +horečka, reakce související s infuzí, reakce v místě vpichu, bolest v místě infuze, bolest v místě vpichu
Poranění, otravy a procedurální komplikace	-	Pohmožděniny
+Pro každý výraz byla frekvence založena na nežádoucíc		i účincích všech stupňů. Pro výrazy označené „+“

byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4):

Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m² 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-noha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m² 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí 22 % až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v různých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha (všechny stupně) se vyskytl u 2 066 (43 %) pacientů po středním čase 239 [95% IS 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech studiích dohromady byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1xkg), zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus >1).

Průjem (viz bod 4.4):

Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech studiích dohromady byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následné proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4):

U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie:

Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.

Zvláštní _ populace

Starší pacienti (viz bod 4.2):

Analýza bezpečnostních dat pacientů ž 60 let léčených kapecitabinem v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty ve věku < 60 let. Pacienti ve věku > 60 let léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také v porovnání s pacienty ve věku <60 let časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech studiích dohromady byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let) statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech studiích dohromady bylo ženské pohlaví statisticky významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.2, 4.4 a 5.2):

Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s výchozí poruchou funkce ledvin ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez poruchy funkce ledvin, n=268, oproti 41 % s mírnou poruchou funkce, n=257, resp. 54 % se středně závažnou poruchou funkce, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažnou poruchou funkce vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez poruchy funkce ledvin a 32 % u pacientů s mírnou poruchou funkce

ledvin a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez poruchy funkce ledvin a 8 % u pacientů mírnou poruchou funkce ledvin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Manifestace hlášeného akutního předávkování zahrnují nauzeu, zvracení, průjem, mucositidu, gastrointestinální iritaci a krvácení a útlum kostní dřeně. Lékařská péče předávkování by měla zahrnovat obvyklou terapeutickou a podpůrnou intervenci zaměřenou na korekci přítomné klinické manifestace a prevence jejich možných komplikací.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika (antimetabolity), ATC kód: L01BC06

Kapecitabin je necytotoxický fluorpyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor cytotoxické látky 5-fluoruracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, thymidin fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, v malém množství však i ve tkáních nenádorových. V humánních rakovinových modelech s xenografty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k "up regulaci" thymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na kyselinu thymidylovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, může účinek 5-FU způsobit deficit thymidinu vyvolávající nevyvážený růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom:

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo 1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m² leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m² 1. až 5. den léčby, každých 28 dnů po dobu 24 týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocenný i.v. 5-FU/LV pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u populace léčené dle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% IS 0,80-1,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% IS 0,77 -1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% IS 0,74-1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku. V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a země. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci (poměr rizik 0,849; 95% IS 0,739- 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% IS 0,7050,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III (stadium C podle Dukese) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo 944 pacientů náhodně rozděleno k 24 týdnů trvající léčbě přípravkem kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou (130 mg/m² v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo náhodně rozděleno k léčbě 5-FU bolus a leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez známek onemocnění v populaci nemocných („ITT") byl režim XELOX významně lepší než 5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti (IS) [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého přežití bez známek onemocnění byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru přežití bez relapsu podporuje tyto výsledky při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti (IS) [0,67-0,92]; p=0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13% redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez známek onemocnění. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii (9 %) při hodnocení populace nemocných („ITT").

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu

Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů náhodně rozděleno k léčbě kapecitabinem (1 250 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech). 604 pacientů bylo náhodně rozděleno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/m² leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m² 1. až 5. den léčby, každých 28 dnů). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (přípravek kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s první linií kombinovaných režimů.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického kolorektálního karcinomu

Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v první linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části: úvodní část se dvěma rameny, ve které bylo 643 pacientů náhodně rozděleno do dvou různých léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4 a následnou 2x2 faktoriálovou část, do které bylo náhodně rozděleno 1 401 pacientů do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)

	Léčba	Úvodní dávka	Režim
FOLFOX-4 nebo FOLFOX-4 + bevacizumab	Oxaliplatina	85 mg/m2 i.v. 2 hod.	Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny 5-fluoruracil i.v. bolus/infuze, vždy v den 1 a 2, každé 2 týdny
	Leukovorin	200 mg/m2 i.v. 2 hod.
	5-fluoruracil	400 mg/m2 i.v. bolus, následováno 600 mg/m2 i.v. 22 hod.

	Placebo nebo bevacizumab	5 mg/kg i.v. 30-90 min.	Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny
XELOX nebo XELOX+ Bevacizumab	Oxaliplatina	130 mg/m2 i.v. 2 hod.	Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny Kapecitabin perorálně dvakrát denně po dobu 2 týdnů (následováno 1 týdnem bez léčby)
	Kapecitabin	1 000 mg/m2 perorálně dvakrát denně
	Placebo nebo bevacizumab	7,5 mg/kg i.v. 30-90 min.	Den 1, před XELOX, každé 3 týdny

5-Fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání ramen s kombinací XELOX proti ramenům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace pacientů splňujících kriteria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX-4 rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou výzkumnou analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5% interval spolehlivosti 0,84-1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy populace k léčbě byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce sledování.

Nicméně analýza přežití bez progrese při léčbě nepotvrdila výsledky analýzy obecného přežití bez progrese a celkového přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem spolehlivosti 1,071,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno.

Tabulka 7: Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16966

PRIMÁRNÍ ANALÝZA
	XEL OX/XELOX+P/XEL OX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1 017)		FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N = 1017)
Populace	Střední doba do příhody (dny)			Poměr rizik (97,5% IS)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP ITT	241 244	259 259		1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Celkové přežití
EPP ITT	577 581	549 553		0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)
DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
Populace	Střední doba do příhody (dny)			Poměr rizik (97,5% IS)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP ITT	242 244	259 259		1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)

Parametr: Celkové přežití
EPP	600	594	1,00 (0,88;
ITT	602	596	1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP = nemocní splňující vstupní kriteria (eligible patient population); **ITT = všichni zařazení pacienti (populace k léčbě - intent-to-treat population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu s počáteční dávkou 1 000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem pro léčbu první linie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 820 pacientů bylo náhodně rozděleno pro sekvenční léčbu (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba byla tvořena léčbou první linie s kapecitabinem (1 250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhou linií s irinotekanem (350 mg/m2 v den 1), a v třetí linii kombinací kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba byla tvořena léčbou první linie s kapecitabinem (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m2 v den 1) (XELIRI) a druhou linií kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podány v intervalech 3 týdnů. V léčbě první linie byl medián přežití bez progrese u populace k léčbě 5,8 měsíců (95% IS, 5,1-6,2 měsíců) pro monoterapii kapecitabinem a 7,8 měsíců (95% IS, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002). V tomto případě však byl během léčby, kdy se v první linii používal XELIRI, zaznamenáván zvýšený výskyt gastrointestinální toxicity a neutropenie (a to v 26 % oproti 11 % v případě použití kapecitabinu v první linii).

Srovnání XELIRI s 5-FU + irinotekanem (FOLFIRI) se provádělo ve třech randomizovaných studiích u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Léčebné režimy XELIRI zahrnovaly kapecitabin v dávce 1000 mg/m² dvakrát denně po dobu prvních čtrnácti dní třítýdenního cyklu kombinovaného s irinotekanem v dávce 250 mg/m² podané prvního dne. V největší studii (BICC-C) byli pacienti náhodně rozděleni tak, aby jim byl podán buď nezaslepeně FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141), a dále byli randomizováni tak, aby jim byla podána buď dvojitě zaslepenou léčba celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíců u FOLFIRI, 5,9 měsíců u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíců u XELIRI (p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíců u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíců u XELIRI (p=0,27). Pacienti léčení pomocí XELIRI vykazovali nadměrnou gastrointestinální toxicitu ve srovnání s FOLFIRI (průjem byl v případě XELIRI 48 %, zatímco u FOLFIRI byl jen 14 %).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni tak, aby jim byl podán buď nezaslepeně FOLFIRI (n=41) nebo XELIRI (n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě pomocí celekoxibu nebo placeba. Medián PFS a doby celkového přežití (OS) byly v případě XELIRI kratší než u FOLFIRI (PFS 5,9 oproti 9,6 měsícům a OS 14,8 oproti 19,9 měsícům); kromě toho byla hlášena zvýšená míra průjmů u pacientů léčených pomocí režimu s XELIRI (41 % pro XELIRI ve srovnání s 5,1% pro FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol., byli pacienti randomizováni tak, aby jim byl podán buď FOLFIRI nebo XELIRI. Celková míra odezvy činila 49 % u skupiny s XELIRI respektive 48 % u skupiny s FOLFIRI (p=0,76). Na konci léčby bylo 37 % pacientů léčených pomocí XELIRI respektive 26 % pacientů léčených pomocí FOLFIRI bez průkazu onemocnění (p=0,56). Toxicita byla u obou typů terapie podobná s výjimkou neutropenie, která byla častěji hlášena u pacientů léčených pomocí FOLFIRI.

Montagnani a kol. vyšli ze závěrů výše uvedených tří studií a provedli celkovou analýzu randomizovaných studií srovnávající terapeutické režimy s FOLFIRI a XELIRI při léčbě metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95%CI, 0,62-0,95; P <0,01), přičemž výsledek byl částečně ovlivněn špatnou tolerancí použitých režimů s XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) srovnávající FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly žádné průkazné rozdíly jednotlivých terapií ani z hlediska PFS ani OS. Pacienti byli randomizováni tak, aby jim byl podán buď FOLFIRI plus bevacizumab (skupina-A, n=167) nebo XELIRI plus bevacizumab (skupina-B, n-166). Ve skupině B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin v dávce 1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní + irinotekan v dávce 250 mg/m² první den. Medián přežití bez progrese (PFS) činil 10,0 a 8,9 měsíců; p=0,64, celkové přežití 25,7 a 27,5 měsíců; p=0,55 a míry odezvy byly 45,5 a 39,8 %; p=0,32 pro FOLFIRI-Bev respektive XELIRI-Bev. Pacienti léčení pomocí XELIRI + bevacizumab vykazovali průkazně vyšší výskyt průjmů, febrilní neutropenie a kožních reakcí typu ruka-noha než pacienti léčení pomocí FOLFIRI + bevacizumab s průkazně vyšším zpožděním léčby, redukcí dávek a vysazením léčby.

Údaje z multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze III (AIO KRK 0604) podporují použití kapecitabinu s počáteční dávkou 800 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem pro léčbu první linie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 120 pacientů bylo randomizováno pro upravený režim XELIRI s kapecitabinem 800 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou, s irinotekanem (200 mg/m² jako 30minutová infuze v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg jako 30 až 90 minutová infuze v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo náhodně rozděleno k léčbě kapecitabinem (1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou (130 mg/m² jako 2 hodinová infuze v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg jako 30 až 90 minutová infuze v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže:

Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti pro studii AI		O KRK
	XELOX + bevacizumab	Upravený režim	Poměr rizik
		XELIRI+ bevacizumab	95% CI
	(ITT: N=127)	(ITT: N= 120)	P hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT	76 %	84 %
95% CI	69 - 84 %	77 - 90 %
Střední přežití bez progrese
ITT	10,4 měsíců	12,1 měsíců	0,93
95% CI	9,0 -12,0	10,8 -13,2	0,82 -1,07
			P=0,30
Střední celkové přežití
ITT	24,4 měsíců	25,5 měsíců	0,90
95% CI	19,3 - 30,7	21,0 - 31,0	0,68 -1,19
			P=0,45

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického kolorektálního karcinomu

Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v druhé linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluorpyrimidinovým režimem, náhodně rozděleno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci k léčbě i v populaci dle protokolu není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 9). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX-4 rovnocenné (viz tabulka 9). Medián doby sledování v populaci k léčbě v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsíců.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16966

PRIMÁRNÍ ANALÝZA
	XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313)		FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N = 314)
Populace	Střední doba do příhody (dny)			Poměr rizik (95% IS)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP	154	168		1,03 (0,87; 1,24)

ITT	144	146	0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP	388	401	1,07 (0,88; 1,31)
ITT	363	382	1,03 (0,87; 1,23)
DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ
Populace	Střední doba do příhody (dny)		Poměr rizik (95% IS)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP	154	166	1,04 (0,87; 1,24)
ITT	143	146	0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP	393	402	1,05 (0,88; 1,27)
ITT	363	382	1,02 (0,86; 1,21)

*EPP = populace dle protokolu (per-protocol population); **ITT = všichni zařazení pacienti (populace k léčbě)

Pokročilá rakovina žaludku:

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku. V této studii bylo 160 pacientů náhodně rozděleno k léčbě kapecitabinem (1 000 mg/m²/dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) a cisplatinou (80 mg/m² ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m² denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé 3 týdny) a cisplatinou (80 mg/m² ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny). Z hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze dle protokolu prokázána non-inferiorita léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81; 95% IS 0,63-1,04). Medián přežití bez progrese byl 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% IS 0,64-1,13). Medián přežití byl 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál náhodně rozděleno 1 002 pacientů do jednoho ze 4 z níže uvedených ramen:

-    ECF: epirubicin (50 mg/m² jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m² ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m² denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-    ECX: epirubicin (50 mg/m² jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m² ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m² dvakrát denně kontinuálně).

-    EOF: epirubicin (50 mg/m² jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m² formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m² denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-    EOX: epirubicin (50 mg/m² jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m² formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m² dvakrát denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci dle protokolu prokázaly non-inferioritu celkového přežití v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95% IS: 0,8-0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% IS: 0,80-1,1).

Medián celkového přežití byl 10,9 měsíců pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíců pro režimy s 5-FU. Medián celkového přežití byl 10,0 měsíců pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíců pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku. Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin aktivní.

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a pokročilý karcinom žaludku: metaanalýza Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě gastrointestinálního karcinomu. Souhrnná analýza zahrnuje 3 097 pacientů léčených režimy s kapecitabinem a 3 074 pacientů léčených režimy s 5-FU. Medián celkového přežití činil 703 dní (95% IS: 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní (95% IS: 646; 715) u pacientů léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití byl 0,94 (95% IS: 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu:

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v lokální léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k léčbě kapecitabinem náhodně rozděleno 255 pacientů (1250 mg/m² 2x denně po dobu dvou týdnů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo náhodně rozděleno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší v rameni s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6 % (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší v rameni s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie s kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována

Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem 236 pacientů léčených přípravkem kapecitabinem (1250 mg/m² 2x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou). Celková míra objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první studie) a 25 % (druhá studie). Průměrný čas do progrese byl 93 a 98 dnů. Medián doby přežití byl 384 a 373 dnů.

Všechny indikace:

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95% IS 1 007; 1 200) vs. 691 dnů (95% IS 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% IS 0,56; 0,66).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti provádět studie s kapecitabinem u všech podskupin pediatrické populace u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (viz bod 4.2 pro informace o pediatrickém použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m²/den. Parametry kapecitabinu, 5'-deoxy-5-fluorcytidinu (5'-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluoruridinu (5'-DFUR), měřené 1. a 14. den, byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce

Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na metabolity 5-DFCR a 5-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5'- DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU. Čtrnáctý den při podávání dávek 1250 mg/m² po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (C_max v pg/ml) pro kapecitabin, 5'- DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (T_max v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC 0-co v mg*h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce

Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'- DFUR a 5 -FU váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace

Kapecitabin je nejdříve metabolizován jaterní karboxylesterázou na 5'-DFCR, který je dále přeměňován na 5-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních. K další katalytické aktivaci 5'-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9-8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9-59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3-25,8, n=8). Měřením aktivity thymidinfosforylázy bylo zjištěno, že tato aktivita je 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5-fluor-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec P-ureido-propionáza rozkládá FUPA na a-fluor-P-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz bod 4.3 a 4.4).

Eliminace

Eliminační poločas (t1/2 v hodinách) kapecitabinu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5 -FU a FBAL byl 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 resp. 3,23. kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 % podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky. Přibližně 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná terapie

Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5'-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních populací

U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem byla po léčbě kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m² 2x denně provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poruchou funkce jater v důsledku metastáz v játrech

Podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU ve srovnání s pacienty bez poruchy funkce jater vzrůstat. Neexistují žádné farmakokinetické údaje týkající se pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktního léčiva a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5'- DFUR (35% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

Starší pacienti

Z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27-86 let) včetně 234 (46 %) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku pacienta dochází k 15% zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory

Hodnoty C_max a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18) ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty C_max a o 34 % nižší hodnoty AUC pro FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů není znám. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5'-DFCR, 5'-DFUR a 5-FU).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu opicím rodu cynomolgus a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což je pro fluorpyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např. prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u opic rodu cynomolgus po intravenózním podání (100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1 379 mg/m²/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

V průběhu standardních studií fertility bylo zjištěno její zhoršení u myších samic léčených kapecitabinem; tento účinek však byl vratný a fertilita se vracela k normálním hodnotám po vysazení léčby. Kromě toho se během 13týdenní studie objevily atrofické a degenerativní změny na pohlavních orgánech myších samců; také tyto změny však byly po vysazení léčby reverzibilní (viz bod 4.6).

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány potraty a embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na buňkách savců (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl, podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Hypromelosa 2910/6 Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Hypromelosa 2910/15 (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol

Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení PVC/PVDC/Al blistr

Capecitabine Cipla 150 mg: 10, 60 potahovaných tablet Capecitabine Cipla 500 mg: 4, 120 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla UK Ltd.

The Old Post House,

Heath Road,

Weybridge,

Surrey,

KT13 8TS,

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Capecitabine Cipla 150 mg potahované tablety: 44/098/13-C Capecitabine Cipla 500 mg potahované tablety: 44/099/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13.3.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

15.4.2016

26 z 26