SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

MABCAMPATH 30 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje alemtuzumabum 30 mg.

Jedna injekční lahvička obsahuje alemtuzumabum 30 mg.

Alemtuzumab je genetickým inženýrstvím připravená humanizovaná IgGl kappa monoklonální protilátka specifická pro 21-28 kD povrchový glykoprotein (CD52) lymfocytárních buněk. Protilátka je vytvářena kulturou suspenze savčích buněk v nutričním médiu (ovaria čínských křečků).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Bezbarvý až lehce nažloutlý koncentrát

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

MabCampath je indikován k léčbě pacientů s chronickou lymfocytární leukémií B-buněk (B-CLL), pro něž není vhodná chemoterapie fludarabinem v kombinaci.

4.2.    Dávkování a způsob podání

MabCampath musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s onkologickou léčbou.

Dávkování

Během prvního týdne léčby se podává MabCampath ve stupňovaných dávkách: 3 mg v den 1, 10 mg v den 2 a 30 mg v den 3, je-li každá dávka dobře snášena. Poté je doporučená dávka 30 mg denně aplikována třikrát týdně obden maximálně po dobu až 12 týdnů.

U většiny pacientů lze zvýšení dávky na 30 mg dosáhnout během 3-7 dnů. Pokud však dojde k akutní středně závažné až závažné nežádoucí reakci jako je např.hypotenze, rigor, horečka, dušnost, zimnice, vyrážky nebo bronchospazmus (některé z nich mohou být způsobeny uvolněním cytokinů) při dávce 3 mg nebo 10 mg, je nutno tyto dávky denně opakovat až do doby, kdy budou dobře snášeny, než se pokusíme o další stupňovaní dávky (viz bod 4.4).

Střední doba léčby byla 11,7 týdne v případě pacientů léčených v první linii a 9,0 týdnů u pacientů, kteří již byli dříve léčeni.

Jakmile pacient splní laboratorní a klinická kritéria kompletní remise, je MabCampath vysazen a pacient sledován. Dojde-li ke zlepšení (tzn. dosáhne se parciální remise nebo stabilizace nemoci) a pak následuje trvalý stav bez dalšího zlepšení po dobu 4 týdnů nebo déle, je MabCampath vysazen a pacient monitorován. Léčbu je třeba přerušit, dojde-li k prokazatelné progresi nemoci.

Současně podávané léčivé přípravky

Premedikace

Pacient musí být premedikován perorálně nebo nitrožilně podávanými steroidy, vhodným antihistaminikem a analgetikem 30-60 minut před každou infuzí MabCampathu během zvyšování dávky a dále tak, jak je klinicky indikováno (viz bod 4.4).

Profylaxe antibiotiky

Antibiotika a antivirové přípravky je nutno rutinně podávat všem pacientům v průběhu léčby a po ní (viz bod 4.4). Pokyny pro úpravu dávky

V případě závažné lymfopenie dané mechanismem působení MabCampathu se nedoporučují úpravy dávky.

Dojde-li k závažné infekci nebo projeví-li se těžká hematologická toxicita, je nutno léčbu MabCampathem přerušit, dokud se stav nezlepší. Léčbu MabCampathem se doporučuje přerušit, poklesne-li u pacienta počet krevních destiček na < 25000/pl nebo absolutní počet neutrofilů (ANC) klesne na < 250/pl. Léčba MabCampathem může pokračovat poté, co infekce nebo toxicita ustoupila. Léčbu MabCampathem je nutno trvale ukončit, pokud se objeví autoimunní anémie nebo autoimunní trombocytopenie.

Následující tabulka ukazuje doporučený postup při modifikaci dávky po vzniku hematologické toxicity během léčby:

Hematologické    Úprava dávky*

hodnoty

ANC < 250/pl a/nebo počet destiček <= 25000/pl

První výskyt Zastavit léčbu MabCampathem. Léčbu MabCampathem 30 mg obnovit, jakmile ANC >= 500/pl a počet destiček >= 50000/pl.

Druhý výskyt Zastavit léčbu MabCampathem. Léčbu MabCampathem 10 mg obnovit, jakmile ANC >= 500/pl a počet destiček >= 50000/pl.

Třetí výskyt    Přerušení léčby MabCampathem.

Snížení ANC a/nebo počtu krevních destiček na <= 50% výchozí hodnoty u pacientů začínajících léčbu s výchozí hodnotou ANC <= 250/pl a/nebo počet destiček <= 25000/pl

První výskyt Zastavit léčbu MabCampathem. Léčbu MabCampathem 30 mg obnovit, jakmile se hodnoty vrátí do výchozího stavu.

Druhý výskyt Zastavit léčbu MabCampathem. Léčbu MabCampathem 10 mg obnovit, jakmile se hodnoty vrátí do výchozího stavu.

Třetí výskyt    Přerušení léčby MabCampathem

* Je-li léčba přerušena mezi dávkami na 7 a více dní, léčba se zahajuje MabCampathem 3 mg, zvýšit na 10 mg a poté na 30 mg dle tolerance

Zvláštní populace

Starší pacienti (více než 65 let)

Platí doporučení výše uvedená pro dospělé. Pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou renální nebo hepatální funkce:

Nebyly prováděny žádné studie.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku MabCampath u dětí mladších 17 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek MabCampath musí být připraven dle pokynů uvedených v bodě 6.6. Dávky se podávají intravenózní infuzí po dobu přibližně 2 hodin.

4.3.    Kontraindikace

Hypersenzitivita na alemtuzumab, myší proteiny nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku;

Aktivní systémová infekce;

HIV;

Další aktivní malignity;

Těhotenství.

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Akutní nežádoucí reakce, které se mohou projevit během úvodního zvyšování dávek a z nichž některé mohou vzniknout na základě uvolnění cytokinů, zahrnují hypotenzi, zimnici / rigor, horečku, dušnost a vyrážky. Další reakce zahrnují nevolnost, kopřivku, zvracení, únavu, dyspnoe, bolest hlavy, svědění, průjem a bronchospasmus. Četnost reakcí na infuzi byla nejvyšší během prvního týdne léčby a během druhého a třetího týdne klesala, a to jak u pacientů léčených MabCampathem v první linii, tak i u pacientů dříve léčených.

Jsou-li tyto projevy střední až těžké, dávkování pokračuje na stejné úrovni před zvýšením dávky s odpovídající premedikací do té doby, než je každá dávka dobře snášena. Je-li léčba vysazena na více než 7 dnů,

MabCampath se znovu nasazuje postupným zvyšováním dávek.

U pacientů, kteří byli léčeni MabCampathem, se vyskytla přechodná hypotenze. Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů s ischemickým onemocněním srdce, anginou pectoris a/nebo u pacientů léčených antihypertenzními léčivými přípravky. U těchto pacientů byl v souvislosti s infuzí MabCampathu pozorován infarkt myokardu a srdeční zástava.

Vyhodnocení a průběžné monitorování srdeční funkce (např. echokardiografie, tepovou frekvenci a tělesnou hmotnost) je potřebné zvážit u pacientů dříve léčených potenciálně kardiotoxickými agens.

Doporučuje se, aby tito pacienti byli premedikováni perorálními nebo intravenózními steroidy 30-60 minut před každou infuzí MabCampathu během zvyšování dávek,a je-li klinicky indikováno. Podávání steroidů je možné ukončit, jakmile je dosaženo zvýšení dávky. Navíc mohou být podána perorální antihistaminika, např. difenylhydramin 50 mg, a analgetika, např. paracetamol 500 mg. V případě, že akutní reakce při infuzi přetrvává, je možné prodloužit dobu infuze až na 8 hodin od naředění MabCampathu do infuzního roztoku.

Nevyhnutelně se dostaví hluboká deplece lymfocytů jako očekávaný farmakologický účinek MabCampathu, který může být dlouhodobý. Počty CD4 a CD8 T-buněk začínají stoupat od 8 - 12 týdne léčby a pokračují k úpravě až několik měsíců od ukončení léčby. U pacientů užívajících MabCampath v první linii obnovení hodnot cD4+ na >= 200 buněk/pl se objevilo do 6 měsíců po ukončení léčby, avšak 2 měsíce po skončení léčby byla průměrná hladina 183 buněk/pl. U dříve léčených pacientů užívajících MabCampath je průměrná doba k dosažení hladiny 200 buněk/pl 2 měsíce po poslední infuzi MabCampathu, ale může trvat více než 12 měsíců, než je dosaženo přibližných hodnot před léčbou. Pacient tak může být náchylnější k oportunním infekcím. Velmi se doporučuje antiinfekční profylaxe (např. trimethoprim / sulfamethoxazol 1 tableta dvakrát denně 3 krát týdně nebo jiná profylaxe proti pneumonii vyvolané Pneumocystis jiroveci (PCP) a účinný perorální antiherpetický přípravek, např. famciklovir 250 mg dvakrát denně). Profylaxe se zahájí během léčby a trvá nejméně 2 měsíce po ukončení léčby MabCampathem, nebo dokud počet CD4+ nedosáhne počtu 200 buněk/pl nebo více, podle toho, co nastane později.

Pokud pacient podstoupil léčbu zahrnující opakované vystavení chemoterapeutickým či biologickým látkám, existuje zvýšené riziko vzniku komplikací následkem infekce.

Vzhledem k možnosti reakce štěpu proti hostiteli spojené s transfúzí (TAGVHD) je doporučeno, aby pacienti, kteří byli léčeni MabCampathem, dostali ozářené krevní přípravky.

Asymptomatická laboratorně pozitivní cytomegalovirová (CMV) virémie by neměla být vždy považována za závažnou infekci vyžadující přerušení léčby. Průběžné klinické vyhodnocování by mělo být prováděno v případě symptomatické infekce CMV během léčby MabCampathem a nejméně po dobu 2 měsíců po jejím ukončení.

Přechodná neutropenie stupně 3 nebo 4 se vyskytuje velmi často během 5. - 8. týdne od zahájení léčby. Přechodná trombocytopenie stupně 3 nebo 4 se vyskytuje často během prvních 2 týdnů léčby a poté se u většiny pacientů začne zlepšovat. Proto je indikováno hematologické monitorování pacientů.

Rozvine-li se těžká hematologická toxicita, léčbu MabCampathem je třeba přerušit do té doby, než dojde k jejímu vymizení. Poté může léčba MabCampathem pokračovat podle povahy hematologické toxicity (viz bod 4.2). Léčbu MabCampathem je nutno trvale ukončit, pokud se objeví autoimunní anémie nebo autoimunní trombocytopenie.

Během léčby MabCampathem je třeba sledovat pravidelně úplný krevní obraz a počet krevních destiček, rozvine -li se cytopenie, je třeba toto vyšetření provádět častěji.

Nepředpokládá se, že by pravidelné a systematické monitorování exprese CD52 bylo součást rutinní klinické praxe. Je-li však zvažována opakovaná léčba, je vhodné přítomnost exprese CD52 potvrdit.

Z údajů, které jsou k dispozici pro pacienty léčené MabCampathem v první linii, vyplývá, že v době progrese choroby nebo v době smrti nebyla ztráta exprese CD52 pozorována.

Pacient může dostat alergickou nebo hypersenzitivní reakci na MabCampath, na myší nebo chimerické monoklonální protilátky.

V případě reakce během podávání je nutné podat léčivé přípravky na léčbu reakcí hypersenzitivity a připravit se na zavedení urgentních opatření (viz bod 4.2).

Muži i ženy ve fertilním věku musí používat účinná antikoncepční opatření během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby MabCampathem (viz bod 4.6 a 5.3).

Nebyly prováděny žádné studie zaměřené na vliv věku na vnímavost k MabCampathu a na jeho toxicitu. Obecně platí, že starší pacienti (více než 65 let) snášejí cytotoxickou terapii hůře než mladší jedinci. Vzhledem k tomu, že CLL se v této starší věkové skupině vyskytuje často, měli by tito pacienti být pečlivě sledováni (viz bod 4.2). Ve studiích prováděných s pacienty léčenými v první linii a pacienty léčenými opakovaně nebyly pozorovány podstatné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti v souvislosti s věkem; nicméně rozsah vytvořených databází je dosud omezený.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přestože s MabCampathem nebyly prováděny žádné formální studie zaměřené na lékové interakce, žádné klinicky významné interakce MabCampathu s jinými přípravky nejsou známy. Protože MabCampath je rekombinantní lidský protein, meziléková interakce zprostředkovaná P450 se nepředpokládá. Přesto se nedoporučuje podávat MabCampath během 3 týdnů po jiné chemoterapeutické léčbě.

Přestože toto nebylo studováno, nedoporučuje se pacientovi podávat živé virové vakcíny nejméně po dobu 12 měsíců po léčbě MabCampathem. Schopnost vytvořit primární nebo anamnestickou humorální odpověď na jakoukoliv vakcínu nebyla studována.

4.6.    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

MabCampath je během těhotenství kontraindikován. Je známo, že lidský IgG prochází placentární bariérou.

Stejně tak může procházet placentární bariérou i MabCampath a může tak potenciálně způsobit úbytek fetálních B a T lymfocytů. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s MabCampathem prováděny. Není známo, zda MabCampath může vyvolat poškození plodu, je-li podán těhotné ženě, nebo zda může ovlivnit reprodukční schopnost.

Ženy i muži ve fertilním věku musí používat účinná antikoncepční opatření během léčby MabCampathem a 6 měsíců po jejím ukončení.

Kojení

Není známo, zda je MabCampath vylučován do mateřského mléka. Pokud je potřebná léčba, kojení musí být přerušeno během léčby a nejméně po dobu 4 týdnů po ukončení léčby MabCampathem.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné definitivní studie hodnotící vliv prostředku MabCampath na fertilitu. Není známo, zda má prostředek MabCampath u lidí jakýkoli vliv na schopnost reprodukce (viz bod 5.3).

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie zaměřené na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Je však třeba opatrnosti, protože byla zaznamenána zmatenost a somnolence.

4.8.    Nežádoucí účinky

Níže uvedené tabulky obsahují nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů, jak je uvádí MedDRA (MedDRA SOC). Četnosti jsou založeny na údajích z klinických studií.

Pro popis jednotlivých reakcí a jejich synonym a souvisejících stavů byly vybrány nejvhodnější termíny MedDRA. Tyto četnosti jsou definovány jako:

velmi časté (>= 1/10), časté (>= 1/100 až < 1/10), méně časté (>= 1/1000 až < 1/100), vzácné (>= 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000).

Nejsou k dispozici žádné informace pro události, ke kterým dojde s menší četností, a to vzhledem k velikosti studované populace pacientů; n = 147 pro pacienty léčené v první linii a n = 149 pro pacienty již dříve léčené.

Nejčastější nežádoucí reakce, které se pojí s použitím přípravku MabCampath jsou: reakce na infuzi (pyrexie, zimnice, hypotenze, kopřivka, nauzea, vyrážka, tachykardie, dyspnoe), cytopenie (neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie, anémie), infekce (CMV viremie, cytomegalovirová infekce a jiné infekce), gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení, břišní bolest) a neurologické subjektivní příznaky (insomnie, úzkost). Nejčastější vážné nežádoucí reakce jsou cytopenie, reakce na infuzi a imunosuprese / infekce.

Nežádoucí účinky u pacientů léčených v první linii

Bezpečnostní údaje pro pacienty s B-CLL léčené v první linii jsou založeny na nežádoucích účincích, které byly pozorovány u 147 zařazených pacientů během kontrolované randomizované studie, během které se podával MabCampath jako jediný lék v dávce 30 mg nitrožilně třikrát týdně po dobu max. 12 týdnů, včetně období zvyšování dávky. Přibližně 97% pacientů léčených v první linii pociťovalo nežádoucí účinky; nejčastěji uváděné reakce u pacientů léčených v první linii se obvykle objevily v prvním týdnu léčby.

V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky pozorované během léčby nebo do 30 dnů od ukončení léčby MabCampathem seřazeny v pořadí podle závažnosti od nejzávažnějších po nejméně závažné.

Třída orgánových systémů MEDDRA

Frekvence: nežádoucí účinky.

Infekce a infestace

Velmi časté: Cytomegalovirová virémie, Cytomegalovirová infekce.

Časté: Pneumonie, Bronchitida, Faryngitida, Orální kandidóza.

Méně časté: Sepse, Stafylokoková infekce, Tuberkulóza, Bronchopneumonie, Herpes oftalmikus, Beta-hemolytická, streptokoková infekce, Kandidóza, Genitální kandidóza, Infekce močových cest, Cysty, Tinea kůže těla, Nasofaryngitida.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: Febrilní neutropenie, Neutropenie, leukopenie, Trombocytopenie, Anémie.

Méně časté: Agranulocytóza, Lymfopenie, Lymfadenopatie, epistaxe.

Poruchy imunitního systému

Méně časté: anafylaktické reakce, Hypersenzitivita.

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: úbytek tělesné hmotnosti.

Méně časté: Syndrom lýzy nádorových buněk, Hyperglykémie, Snížení množství celkových proteinů, anorexie.

Psychiatrické poruchy

Časté: úzkost.

Poruchy nervového systému

Časté: Synkopa, Závratě, Tremor, Parestézie, Hypoestézie, bolest hlavy.

Méně časté: Vertigo.

Oční poruchy

Méně časté: Konjunktivitida.

Srdeční poruchy

Časté: Cyanóza, Bradykardie, tachykardie, sinusová tachykardie.

Méně časté: srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris, fibrilace síní, supraventrikulární arytmie,sinusová bradykardie, Supraventrikulární extrasystoly.

Cévní poruchy

Velmi časté: Hypotenze.

Časté: Hypertenze.

Méně časté.Ortostatická hypotenze, Návaly horkosti, zčervenání.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: bronchospazmus, dyspnoe.

Méně časté: Hypoxie, Pleurální efúze, Dysfonie, rynorea.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nevolnost.

Časté: Zvracení, bolesti břicha.

Méně časté: Ileus, Orální potíže, Žaludeční potíže, průjem.

Poruchy kůže a podkoží

Velmi časté: kopřivka, vyrážka.

Časté: Alergická dermatitida, Svědění, Nadměrné pocení, Erytém.

Méně časté: Svědivá vyrážka, Makulopapulární vyrážka, Erytematózní vyrážka, Dermatitida.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: myalgie, muskuloskeletální bolest, bolesti zad.

Méně časté: Bolest kostí, Artralgie, Muskuloskeletální bolest na prsou, svalové křeče.

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: snížený proud moči,Dysurie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: Horečka, Zimnice.

Časté: únava, astenie.

Méně časté: Zánět sliznic, erytém v místě vpichu, Lokalizovaný edém, edém v místě vpichu, malátnost.

Byly hlášeny akutní reakce spojené s infuzí zahrnující: horečku, mrazení, nauzea, zvracení, hypotenzi, slabost, vyrážku, kopřivku, dušnost, bolest hlavy, svědění a průjem.

Většina těchto reakcí je mírné až střední závažnosti. Akutní reakce spojené s infuzí se obvykle objeví během prvního týdne léčby a jejich výskyt poté klesá. Reakce stupně 3 nebo 4 jsou po prvním týdnu méně časté.

Nežádoucí účinky u již dříve léčených pacientů

Bezpečnostní údaje u již dříve léčených pacientů s B-CLL jsou založeny na výsledcích studie u 149 pacientů zařazených do jednoramenných studií MabCampathu (studie 1, 2 a 3). Více než 80% již dříve léčených pacientů pociťovalo nežádoucí účinky; nejčastěji uváděné reakce se obvykle objevily v prvním týdnu léčby.

V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí podle závažnosti od nejzávažnějších po nejméně závažné.

Třída orgánových systémů MEDDRA

Frekvence: nežádoucí účinky.

Infekce a infestace

Velmi časté: Sepse, Pneumonie, Herpes simplex

Časté: Cytomegalovirová infekce, Infekce Pneumocystis jiroveci, Pneumonitida, Mykotická infekce, Kandidóza, Abscesy, Infekce močových cest, Sinusitida, Herpes zoster, Bronchitida, Faryngitida, Infekce horních cest dýchacích, Faryngitida.

Méně časté: Bakteriální infekce, Virová infekce, Mykotická dermatitida, Laryngitida, Rinitida, Onychomykóza.

Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)

Méně časté: Onemocnění podobné lymfomu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Granulocytopenie, Trombocytopenie, Anémie

Časté: Febrilní neutropenie, Pancytopenie, Leukopenie, Lymfopenie, Purpura

Méně časté: Aplazie kostní dřeně, Disseminovaná intravaskulární koagulace, Hemolytická anémie,

snížený haptoglobin, Útlum kostní dřeně, Epistaxe, Krvácení z dásní, Abnormální hematologické hodnoty.

Poruchy imunitního systému

Méně časté: Alergická reakce, Závažné anafylaktické a další reakce hypersenzitivity.

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: Anorexie.

Méně časté: Hyponatrémie, Hypokalcémie, Úbytek na hmotnosti Dehydratace, žízeň.

Méně časté: Hypokalémie, Zhoršení diabetes mellitus

Psychiatrické poruchy

Časté: Zmatenost, úzkost, Deprese, Somnolence, Nespavost.

Méně časté: Depersonalizace, Poruchy osobnosti, Abnormální myšlení, Impotence, Nervozita

Poruchy nervového systému

Velmi časté: Bolest hlavy

Časté: Vertigo, Závratě, Tremor, Parestézie, Hypoestézie, Hyperkineze, Ztráta chuti.

Méně časté: Synkopa, Abnormální chůze, Dystonie, Hyperestézie, Neuropatie, Změna vnímání chuti.

Poruchy oka

Časté: Konjunktivitida.

Méně časté: Endoftalmitida,

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: Hluchota, Ušní šelesty.

Srdeční poruchy

Časté: Palpitace, tachykardie.

Méně časté: srdeční zástava, infarkt myokardu, Fibrilace síní, Supraventrikulární, tachykardie, Arytmie, Bradykardie, Abnormální EKG.

Cévní poruchy

Velmi časté: Hypotenze.

Časté: Hypertenze, Vasospazmus, Zrudnutí.

Méně časté: Periferní ischémie.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté: dyspnoe.

Časté: Hypoxie, Hemoptýza, Bronchospasmus, Kašel.

Méně časté: Stridor, Napětí v krku, Pulmonální infiltrace, Pleurální výpotek, Snížení šelestů při dýchání.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: Zvracení, nevolnost, průjem.

Časté: Gastrointestinální krvácení, Ulcerativní stomatitida, bolesti břicha, Dyspepsie, Říhání, Zácpa, Nadýmání.

Méně časté: Gastroenteritida, Ulcerace na jazyku, Gingivitida, Škytavka, Sucho v ústech.

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: Abnormální funkce jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: Svědění, kopřivka, vyrážka, Nadměrné pocení.

Časté: Bulózní erupce, Erytematózní vyrážka.

Méně časté: Makulopapulární vyrážka, Kožní poruchy.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: Artralgie, myalgie, skeletální bolest, bolesti zad.

Méně časté: Bolest nohou, Hypertonie.

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: Hematurie, Močová,inkontinence, snížený proud moči, Polyurie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: Zimnice, horečka, únava.

Časté: Bolesti na prsou, Chřipkové příznaky, Mukozitida, Edémy v ústech, únava, astenie, Malátnost, Pocit změny tělesné teploty, Reakce v místě vpichu.

Méně časté: Edém plic, Periferní edém, Periorbitální edém, Ulcerace sliznic, Podlitina v místě vpichu, Dermatitida v místě vpichu, Bolest v místě vpichu

Nežádoucí účinky pozorované po uvedení přípravku na trh

Reakce související s infuzí:

Byly pozorovány následující závažné a někdy fatální reakce - bronchospazmus, hypoxie, synkopy, plicní infiltráty, syndrom akutní respirační tísně (ARDS), zástavu dýchání, infarkt myokardu, arytmie, akutní srdeční insuficienci a srdeční zástavu. Po podání MabCampathu byly hlášeny závažné anafylaktické a jiné reakce hypersenzitivity včetně anafylaktického šoku a angioedému. Tyto příznaky mohou být zmírněny nebo se jim lze vyhnout využitím premedikace a postupným zvyšováním dávek (viz bod 4.4).

Infekce a parazitární onemocnění:

Závažné a někdy i fatální virové (např. adenovirus, parainfluenza, hepatitis B, progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)), bakteriální (včetně tuberkulózy a atypických mykobakterióz, nokardiózy), infekce způsobené prvoky (např. toxoplazma gondii), a plísňové infekce (rhinocerebrální mukormykosa), včetně reaktivace latentních infekcí, se vyskytly během postmarketingového sledování. Doporučovaná protiinfekční profylaktická léčba se zdá být účinná v redukci rizika PCP a herpetických infekcí (viz bod 4.4).

Byly hlášeny EBV asociované lymfoproliferativní poruchy.

Poruchy krve a lymfatického systému:

Byly hlášeny závažné reakce projevující se krvácením.

Poruchy imunitního systému:

Byly hlášeny závažné a někdy fatální autoimunní jevy zahrnující autoimunní hemolytickou anémii, autoimunní trombocytopenii, aplastickou anemii, Guillain Barré syndrom a jeho chronickou formu, chronickou zánětlivou demyelinizační polyradikuloneuropatii. Pozitivní Coombsův test byl také pozorován. Hlášeny byly i případy s transfúzí související reakce štěpu proti hostiteli (TAGVHD).

Poruchy metabolismu a výživy:

Byl hlášen syndrom z lýzy tumoru s fatálním koncem.

Poruchy nervového systému:

Objevilo se intrakraniální krvácení s fatálním koncem u pacientů s trombocytopenií.

Srdeční poruchy:

Městnavé srdeční selhání, kardiomyopatie a snížená ejekční frakce byly hlášeny u pacientů, kteří byli dříve léčeni potenciálně kardiotoxickými přípravky.

4.9. Předávkování

Pacientům byla opakovaně aplikována dávka až 240 mg MabCampathu. Četnost výskytu nežádoucích účinků stupně 3 a 4, jako je horečka, hypotenze a anémie může být u těchto pacientů vyšší. Pro MabCampath není známo specifické antidotum. Léčba zahrnuje vysazení MabCampathu a podpůrnou terapii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, monoklonální protilátky.

ATC kód: L01XC04.

Alemtuzumab je genetickým inženýrstvím humanizovaná IgG1 kappa monoklonální protilátka specifická pro 2128 kD povrchový glykoprotein (CD52) lymfocytárních buněk vyjádřený primárně na povrchu normálních a maligních B a T lymfocytů periferní krve. Alemtuzumab vznikl vložením šesti komplementaritu determinujících oblastí z IgG2a krysí monoklonální protilátky do molekuly lidského IgG1 imunoglobulinu.

Alemtuzumab vyvolává rozpad lymfocytů vazbou na CD52, což je vysoce vyjádřený, nemodulující antigen přítomný na povrchu téměř všech B a T lymfocytů stejně jako monocytů, thymocytů a makrofágů. Protilátka vyvolá rozpad lymfocytů fixací komplementu a na protilátce závislou buněčnou cytotoxicitou. Antigen byl nalezen na malém procentu granulocytů (< 5%), ale nikoliv na erytrocytech nebo destičkách. Alemtuzumab nepoškozuje hematopoetické kmenové buňky ani progenitorové buňky.

Pacienti s B-CLL léčeni v první linii

Bezpečnost a účinnost MabCampathu byla hodnocena v otevřené randomizované srovnávací studii fáze III u pacientů léčených v první linii (dříve neléčených) s chorobou B-CLL ve stadiu Rai I-IV, kteří potřebovali léčbu (Studie 4). Prokázalo se, že MabCampath byl účinnější než chlorambucil, měřeno podle délky přežití bez progrese choroby (PFS), což byl primární cíl (endpoint) studie (viz obr. 1).

Mezi další cíle studie patřilo posouzení kompletní remise (CR) a celkové léčebné odpovědi (CR nebo parciální remise) podle kritérií NCIWG z roku 1996, doby trvání léčebné odpovědi, doby do alternativní léčby a bezpečnosti u obou léčených skupin.

Přehled pacientů léčených v první linii a výsledky (Nezávislé posouzení výskytu a trvání odpovědi)

MabCampath Chlorambucil Hodnota P

Průměrný věk (v letech)	59	60	Neuplatňuje se
Onemocnění ve stadiu Rai III/IV	33,6 %	33,1 %	Neuplatňuje se
Celková léčebná odpověď	83,2 %	55,4 %	<0,0001*
Kompletní remise	24,2 %	2,0 %	<0,0001*
Negativní MRD ****	7,4 %	0,0 %	0,0008*
Parciální remise	59,1 %	53,4 %	Neuplatňuje se
Doba trvání léčebné odpovědi**,	N=124	N=82	Neuplatňuje se
kompletní remise (CR) nebo	16,2	12,7
parc.remise (PR)(měs.)(CI 95%) Median K-M (CI 95%)	(11,5, 23,0)	(10,2, 14,3)
Doba do alternativní léčby (měs.)	23,3	14,7	0,0001***
Průměr K-M (CI 95%)	(20,7, 31,0)	(12,6, 16,8)

*Pearsonův chi-kvadrát test nebo Exact test ** Doba trvání nejlepší odpovědi

*** Test log-rank v třídění podle stadia Rai (stadium I-II proti stadiu III-IV)

**** Podle 4-barevné průtokové cytometrie CI interval spolehlivosti.

Cytogenetické analýzy u pacientů s B-CLL léčených v první linii:

Cytogenetický profil B-CLL je stále více považován za důležitou prognostickou informaci, protože může podle něj být předvídána reakce na určité druhy léčby. U pacientů léčených v první linii (n=282), u kterých byly ze studie 4 k dispozici výchozí cytogenetické (FISH) údaje, byly zjištěny chromozomální aberace u 82%, zatímco normální karyotyp byl zjištěn u 18%. Chromozomální aberace byly kategorizovány podle Dohnerova hierarchického modelu. Mezi pacienty užívajícími v první linii buď MabCampath nebo chlorambucil se vyskytovalo 21 pacientů s delecí 17 p, 54 pacientů s delecí 11 q, 34 pacientů s trisomií 12, 51 pacientů s normálním karyotypem a 67 pacientů s izolovanou delecí 13q.

Hodnota ORR byla lepší u pacientů s jakoukoli delecí 11q (87% proti 29%; p<0,0001) nebo izolovanou delecí 13q (91% proti 62%; p=0,0087), kteří byli léčeni MabCampathem v porovnání s chlorambucilem. Trend zlepšující se hodnoty ORR byl pozorován u pacientů s delecí 17p léčených MabCampathem (64% proti 20%; p=0,0805). Úplná remise byla také lepší u pacientů s izolovanou delecí 13q léčených MabCampathem (27% proti 0%; p=0,0009). Průměrná hodnota PFS byla lepší u pacientů s izolovanou delecí 13q léčených MabCampathem (24,4 proti 13,0 měsícům; p=0,0170 v dělení podle stadia Rai). Tendence ke zlepšování PFS byla pozorována u pacientů s delecí 17p, trisomií 12 a normálním karyotypem, avšak nebyla statisticky významná díky malé velikosti vzorku.

Stanovení CMV metodou PCR:

V randomizované kontrolované studii u pacientů léčených v první linii (studie 4) byli pacienti ve skupině léčené MabCampathem testováni jednou týdně na CMV pomocí metody PCR (polymerázová řetězová reakce) od počátku po dokončení léčby a každé 2 týdny během prvních 2 měsíců po skončení léčby. V této studii byla asymptomatická pozitivní PCR pouze pro CMV zaznamenána u 77 z celkového počtu 147 pacientů (52,4%) léčených MabCampathem; symptomatická infekce CMV byla méně častá a vyskytla se u 23 ze 147 pacientů léčených MabCampathem (16%). Ve skupině léčené MabCampathem 36 ze 77 (46,8%) pacientů s asymptomatickou PCR pozitivní CMV dostávalo antivirovou léčbu a u 47 z těchto 77 pacientů (61%) byla léčba MabCampathem přerušena. Přítomnost asymptomatické pozitivní PCR pro CMV nebo symptomatické PCR pozitivní CMV infekce během léčby MabCampathem neměla zjistitelný účinek na délku přežití bez progrese choroby (PFS).

Již dříve léčení pacienti s B-CLL:

Určení účinnosti MabCampathu je založeno na celkové odpovědi a na četnosti přežívání. V následující tabulce jsou shrnuty údaje dostupné ze tří nekontrolovaných B-CLL studií:

Parametry účinnosti	Studie 1	Studie 2	Studie 3
Počet pacientů	93	32	24
Diagnostická skupina	B-CLL pacienti, kteří	B-CLL pacienti, u nichž	B-CLL (plus PLL) pacienti u
	dostávali alkylační	nedošlo k odpovědi nebo u	nichž nedošlo k odpovědi
	látku, a kteří	nichž došlo k relapsu po	nebo u nichž došlo k relapsu
	nereagovali na	léčbě konvenční	po léčbě konvenční
	fludarabin	chemoterapií	chemoterapií
Průměrný věk (roky) Charakteristika nemoci	66 (%)	57	62
Rai stadium III/IV	76	72	71
B symptomy Předchozí léčby (%):	42	31	21
Alkylační látky	100	100	92
Fludarabin	100	34	100
Počet předchozích režimů (rozmezí)	3 (2-7)	3 (1-10)	3 (1-8)
Úvodní dávkovací	Pozvolné zvyšování	Pozvolné zvyšování z 10 na	Pozvolné zvyšování z 10 na

schéma	ze 3 na 10 a dále na 30 mg	30 mg	30 mg
Závěrečné dávkovací	30 mg iv 3 3 x týdně	30 mg iv 3 3 x týdně	30 mg iv 3 3 x týdně
Celková četnost
odpovědi (%)	33	21		29
95% CI	(23-43)	(8-33)		(11-47)
Kompletní	2	0		0
odpověď
Částečná	31	21		29

odpověď Průměrné trvání

odpovědi (měsíce)	7	7	11
95% CI Průměrná doba do	(5-8)	(5-23)	(6-19)
nástupu odpovědi (měsíce)	2	4	4
95% CI Přežívání bez další	(1-2)	(1-5)	(2-4)
progrese (měsíce)	4	5	7
95% CI Přežívání (měsíce):	(3-5)	(3-7)	(3-9)
Všichni pacienti	16 (12-22)	26 (12-44)	28 (7-33)
Pacienti odpovídající na léčbu	33 (26-ND)	44 (28-ND)	36 (19-ND)

ND = Nebylo dosaženo; CI = Interval spolehlivosti)

5.2.    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika byla popsána u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií z B-buněk (B-CLL), u kterých nebyla předchozí léčba analogy purinů úspěšná, a kteří ještě nikdy MabCampath nedostali. MabCampath byl podán 2 hodinovou intravenózní infuzí v doporučeném dávkovacím schématu, úvodní 3 mg a vzestup na 30 mg,

3 x týdně po dobu až 12 týdnů. Farmakokinetika MabCampathu sledovala 2-kompartmentový model a vykázala nelineární eliminační kinetiku. Po poslední 30 mg dávce byl průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu 0.15 l/kg (rozmezí: 0.1-0.4 l/kg), naznačující, že distribuce probíhala převážně v extracelulární tekutině a v plasmě. Systémová clearance poklesla po opakovaném podávání vzhledem k poklesu receptory zprostředkované clearance (ztráta CD52 receptorů v periferii). S opakovaným podáváním a následnou akumulací koncentrace v plasmě se rychlost eliminace přiblížila kinetice podle nulového vzorce. Po první 30 mg dávce byl poločas 8 hodin (rozmezí: 2-32 hodin) a po poslední 30 mg dávce byl poločas 6 dní (rozmezí: 1-14 dní). Koncentrace v rovnovážném stavu bylo dosaženo po přibližně 6 týdnech dávkování. Nebyl pozorován zjevný rozdíl mezi farmakokinetikou u mužů a žen ani vliv věku.

5.3.    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické hodnocení alemtuzumabu na zvířatech je omezeno na opici cynomolgus, protože u jiných druhů než u primátů antigen CD52 není vyjádřen.

U tohoto druhu byla lymfocytopenie nejobvyklejším účinkem souvisejícím s léčbou. Ve studiích s opakovanými dávkami byl pozorován lehce kumulativní účinek na stupeň deplece lymfocytů ve srovnání se studiemi s jednorázovou dávkou. Deplece lymfocytů byla rychle reversibilní po ukončení podávání. Reversibilní neutropenie byla pozorovatelná po denním intravenózním nebo subkutánním podávání po dobu 30 dnů, ale nebyla pozorována po jednorázové dávce ani po denním podávání po dobu 14 dnů. Histopatologické nálezy ze vzorků kostní dřeně neukázaly žádné výrazné změny související s léčbou. Jednorázové intravenózní dávky 10 a 30 mg/kg způsobily střední až těžkou hypotenzi související s dávkou, doprovázenou lehkou tachykardií.

Vazba MabCampathu na Fab byla pozorována v lymfoidní tkáni a v mononukleárním fagocytárním systému. Výrazná Fab vazba byla rovněž pozorována v mužském pohlavním systému (epididymis, spermie, semenné váčky) a v kůži.

Další nálezy ve výše zmíněných studií toxicity neposkytly žádné další informace významné pro klinické použití.

S MabCampathem nebyly prováděny žádné krátkodobé ani dlouhodobé studie na zvířatech zaměřené na kancerogenní a mutagenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Dihydrát dinatrium-edetátu Polysorbát 80

Chlorid draselný Dihydrogenfosforečnan draselný Chlorid sodný

Hydrogenfosforečnan sodný Voda na injekci

6.2.    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Nejsou známy inkompatibility s jiným léčivými přípravky. Další léčivé přípravky by se však nemají přidávat k infuzi MabCampathu nebo současně podávat stejnou intravenózní infuzní hadičkou.

6.3.    Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička: 3 roky.

Rekonstituovaný roztok:

MabCampath neobsahuje žádnou antimikrobiální přísadu. MabCampath musí být použit během 8 hodin od naředění.

Roztok může být uchováván při teplotě 15 °C-30 °C nebo v chladničce. Toto platí za podmínky, že naředění probíhá v přísně aseptických podmínkách a roztok je chráněn před světlem.

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 až 8°C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5.    Druh obalu a velikost balení

Čirá injekční lahvička (sklo typu I) s gumovou zátkou obsahující 1 ml koncentrátu Velikost balení: 3 injekční lahvičky v krabičce.

6.6.    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před podáním je nutné prohlédnout obsah injekční lahvičky, neobsahuje-li částice nebo nedošlo-li k změně zabarvení.

Jsou-li přítomny částice nebo je-li koncentrát zabarven, injekční lahvičku nelze použít.

MabCampath neobsahuje žádný antimikrobiální prostředek, doporučuje se proto použít aseptickou techniku při přípravě infuzního roztoku MabCampathu, naředěný infuzní roztok chránit před světlem a podat během 8 hodin od přípravy.

Potřebné množství obsahu injekční lahvičky se přidá pomocí sterilního, málo proteiny vázajícího, bezvláknového 5 |jm filtru do 100 ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/l (0,9%) nebo do infuzního roztoku (5%) glukózy.

Je třeba jemným otáčením vaku roztok promíchat.

Pozornost je třeba věnovat zachování sterility připraveného roztoku, protože neobsahuje žádné antimikrobiální prostředky.

Do infuzního roztoku s přípravkem MabCampath nelze přidávat jiné přípravky a tyto nesmí být aplikovány ani stejným infuzním setem (viz bod 4.5).

Při přípravě roztoku MabCampath a při manipulaci s ním je třeba opatrnosti. Doporučuje se použít latexové rukavice a ochranné brýle jako ochranu před potřísněním v případě, že dojde k rozbití injekční lahvičky nebo jinému náhodnému vylití obsahu. Ženy, které jsou těhotné nebo plánují těhotenství, nesmí s MabCampathem manipulovat.

Je třeba dodržovat všechny postupy při manipulaci s přípravkem a při jeho likvidaci. Veškerý odpad a potřísněný materiál musí být spálen.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. DATUM REVIZE TEXTU