VÝTAH Z PRESKRIPCNI INFORMACE

Tento výtah nezahrnuje všechny informace, které jsou zapotřebí pro bezpečné a účinné použití přípravku Campath. Přečtěte si úplnou preskripční informaci pro přípravek Campath.

Campath® (alemtuzumab)

Injekce pro intravenózní použití

Původní schválení v USA: 2001_

VAROVÁNÍ: CYTOPENIE, INFUZNÍ REAKCE A INFEKCE

Kompletní varování v rámečku je uvedeno v úplné preskripční informaci. Může dojít ke vzniku závažných cytopenií, infuzních reakcí a infekcí, včetně fatálních případů (5.1-5.3).

•    Omezte dávkování na 30 mg (jednorázová dávka) a 90 mg (kumulativní týdenní dávka); vyšší dávky zvyšují riziko pancytopenie (2.1).

•    Eskalujte dávky postupně a monitorujte pacienty během infuze. Neprovádějte léčbu u reakcí na infuzi 3. nebo 4. stupně (5.2).

•    Podávejte profylaxi proti pneumonii způsobené Pneumocystis jiroveci (PCP) a herpesvirovým infekcím (2.2,

5.3)._

SOUDOBÉ PODSTATNÉ ZMĚNY

VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ (5.3) 3/2009 INDIKACE A POUŽITÍ

Campath je cytolytická protilátka namířená proti CD52, která je indikována jako samostatně podávaný lék pro léčbu chronické lymfatické leukémie z B-buněk (B-CLL) (1).

DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ

•    Podávejte formou i.v. infuze po dobu 2 hodin (2.1).

•    Eskalujte dávku na doporučenou dávku 30 mg/den třikrát týdně po dobu 12 týdnů (2.1).

•    Před zahájením dávky proveďte premedikaci perorálním antihistaminikem a acetaminofenem (2.2).

LÉKOVÁ FORMA A SÍLA

30 mg/ml, ampulka pro jednorázové použití (3).

KONTRAINDIKACE Žádné (4).

VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ Cytopenie:

■    Provádějte stanovení kompletního krevního obrazu a počtu trombocytů v týdenních intervalech během terapie a počtu cD4 buněk po léčbě až do obnovení počtu na > 200 buněk/pl (5.4).

■    Vysaďte lék v případě autoimunitních nebo závažných hematologických nežádoucích reakcí (5.1).

Infekce:

■    Campath indukuje závažnou a protrahovanou lymfopenii a zvyšuje riziko infekce. Pokud dojde k závažné infekci, přerušte léčbu, dokud infekce neodezní (5.3).

■    Nepodávejte živé virové vakcíny pacientům, kterým byl v nedávné době podán přípravek Campath (5.5). NEŽÁDOUCÍ REAKCE

Nejčastější nežádoucí reakce (> 10 %): cytopenie, infuzní reakce, cytomegalovirové (CMV) a jiné infekce, nausea, zvracení, průjem a nespavost (6).

Pro hlášení SUSPEkTnÍCH NEŽÁDOUCÍCH REAKCÍ kontaktujte společnost Genzyme Corporation na čísle 1-877-4-CAMPATH (1-877-422-6728), nebo úřad FDA na čísle 1-800-FDA-1088 nebo na adrese www.fda.gov/medwatch

Viz část 17, POUČENÍ A INFORMACE PO PACIENTY Datum revize: 8/2009

ÚPLNÁ PRESKRIPČNÍ INFORMACE: Obsah*

VAROVÁNÍ: CYTOPENIE, INFUZNÍ REAKCE A INFEKCE

1    INDIKACE A POUŽITÍ

2    DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ

2.1    Schéma dávkování a    podání

2.2    Doporučené souběžné léky

2.3    Úprava dávkování

2.4    Příprava a podání

2.5    Inkompatibility

3    LÉKOVÁ FORMA A SÍLA

4    KONTRAINDIKACE

5    VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ

5.1    Cytopenie

5.2    Reakce na infuzi

5.3    Imunosuprese/Infekce

5.4    Laboratorní monitorování

5.5    Imunizace

6    NEŽÁDOUCÍ REAKCE

6.1    Zkušenosti z klinických hodnocení

6.2    Imunogenita

6.3    Postmarketingové sledování

7    INTERAKCE S JINÝMI LÉKY

8    POUŽITÍ U SPECIFICKÝCH POPULACÍ

8.1    Těhotenství

8.3    Kojící ženy

8.4    Pediatrické použití

8.5    Použití v geriatrii

10    PŘEDÁVKOVÁNI

11    POPIS

12    KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

12.1    Mechanismus účinku

12.3 Farmakokinetika

13    NEKLINICKÁ TOXIKOLOGIE

13.1    Karcinogenita, mutagenita, zhoršená fertilita

14    KLINICKÉ STUDIE

14.1    Dosud neléčení pacienti s B-CLL

14.2    Dříve léčení pacienti s B-CLL

15    REFERENCE

16    BALENÍ/SKLADOVÁNÍ A ZACHÁZENÍ

17    POUČENÍ A INFORMACE PO PACIENTY

*Části nebo podčásti vynechané z úplné preskripční informace nejsou uvedeny.

1    INDIKACE A POUŽITÍ

Campath je indikován k samostatné léčbě chronické lymfatické leukémie z B buněk (B-CLL).

2    DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ

2.1    Schéma dávkování a podání

•    Podávejte formou i.v. infuze po dobu 2 hodin. Nepodávejte formou intravenózní push nebo bolusové injekce.

•    Doporučený režim dávkování

o Eskalujte dávku postupně na maximální doporučenou dávku 30 mg. Eskalace je zapotřebí při zahájení léčby, nebo pokud je podávání přerušeno na > 7 dní během léčby. Eskalaci na 30 mg lze většinou dosáhnout během 3-7 dnů. o Eskalační strategie:

o Podávejte 3 mg denně, dokud reakce na infuzi nebude < reakce stupně 2 [viz NEŽÁDOUCÍ REAKCE (6.1)].

o    Poté podávejte 10 mg/den, dokud reakci na infuzi nebude < reakce stupně 2.

o    Poté podávejte 30 mg/den třikrát týdně každý druhý den (např. Po-Stř-Pá). Celková doba trvání léčby,

včetně eskalace dávky, je 12 týdnů.

•    Jednorázové dávky přípravku Campath vyšší než 30 mg nebo kumulativní dávky vyšší než 90 mg týdně zvyšují incidenci pancytopenie

2.2    Doporučené souběžné léky

•    Provádějte premedikaci difenhydraminem (50 mg) a acetaminofenem (500-1000 mg) po dobu 30 minut před první infuzí a každou eskalací dávky. Při reakci na infuzi zajistěte náležitou farmakologickou léčbu (např. steroidy, epinefrin, meperidin) dle potřeby [viz VAROVÁNÍ V RÁMEČKU, VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ (5.2) a NEŽÁDOUCÍ REAKCE (6.1)].

•    Podávejte trimethoprim/sulfamethoxazol DS dvakrát denně (BID) třikrát týdně (nebo v ekvivalentní dávce) jako profylaxi proti pneumonii způsobené Pneumocystis jiroveci (PCP).

•    Podávejte famciclovir 250 mg BID nebo v ekvivalentní dávce jako profylaxi proti herpetickým infekcím.

Pokračujte v profylaxi PCP a herpesvirových infekcí po dobu minimálně 2 měsíce po dokončení léčby přípravkem Campath nebo dokud počet CD4+ buněk nebude > 200 buněk/pl, podle toho, která z uvedených možností nastane dříve [viz VAROVÁNÍ V RÁMEČKU a VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ (5.3)].

2.3    Úprava dávkování

•    Při závažných infekcích nebo jiných závažných nežádoucích reakcích přerušte léčbu přípravkem Campath až do odeznění.

•    Při autoimunitní anemii nebo autoimunitní trombocytopenii ukončete léčbu přípravkem Campath.

•    Pro lymfopenii nejsou doporučeny žádné úpravy dávkování.

Úprava dávkování pro neutropenii nebo trombocytopenii

[viz VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ (5.1)]

Hematologické hodnoty	Úprava dávkování*
ANC < 250/pl a/nebo počet trombocytů <25 000/pl
Při prvním výskytu:	Přerušte léčbu přípravkem Campath. Obnovte léčbu dávkou 30 mg přípravku Campath, jakmile bude hodnota ANC > 500/pl a počet trombocytů dosáhne hodnoty > 50 000/pl
Při druhém výskytu:	Přerušte léčbu přípravkem Campath. Obnovte léčbu dávkou 10 mg přípravku Campath, jakmile bude hodnota ANC > 500/pl a počet trombocytů dosáhne hodnoty > 50 000/pl
Při třetím výskytu:	Ukončete léčbu přípravkem Campath.
> 50% snížení oproti výchozímu stavu u pacientů, u nichž byla při zahájení terapie výchozí hodnota ANC < 250/pL a/nebo výchozí počet trombocytů < 25 000/pl
Při prvním výskytu:	Přerušte léčbu přípravkem Campath. Obnovte léčbu dávkou 30 mg přípravku Campath, jakmile dojde k návratu na výchozí hodnoty.
Při druhém výskytu:	Přerušte léčbu přípravkem Campath. Obnovte léčbu dávkou 10 mg přípravku Campath, jakmile dojde k návratu na výchozí hodnoty.
Při třetím výskytu:	Ukončete léčbu přípravkem Campath.

*Pokud bude prodleva v dávkování > 7 dnů, začněte léčbu dávkou 3 mg přípravku Campath a eskalujte dávku na 10 mg a poté dle tolerance na 30 mg [viz DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ (2.1)].

2.4    Příprava a podání

Léčivé přípravky pro parenterální podání je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat na výskyt částic a změnu zbarvení. V případě výskytu částic nebo změny zbarvení roztoku se ampulka nesmí použít. AMPULKOU NETŘEPEJTE.

Během přípravy a podání přípravku Campath používejte aseptické techniky. Odeberte nezbytné množství přípravku Campath z ampulky do stříkačky.

•    Chcete-li připravit dávku 3 mg, odeberte 0,1 ml přípravku do 1 ml stříkačky kalibrované po 0,01 ml.

•    Chcete-li připravit dávku 10 mg, odeberte 0,33 ml přípravku do 1 ml stříkačky kalibrované po 0,01 ml.

•    Chcete-li připravit dávku 30 mg, odeberte 1 ml přípravku do 1 ml nebo 3 ml stříkačky kalibrované po 0,1 ml. Aplikujte obsah stříkačky do 100 ml sterilního roztoku 0,9 % chloridu sodného podle lékopisu USA (USP) nebo do 5 % roztoku dextrózy ve vodě podle USP. Opatrně promíchejte roztok převrácením sáčku. Stříkačku odložte do odpadu. Ampulky neobsahují konzervační látky a jsou určeny pouze pro jednorázové použití. Po odebrání dávky ODLOŽTE AMPULKU DO ODPADU, včetně veškeré nepoužité dávky.

Použijte do 8 hodin po naředění. Naředěný přípravek Campath uchovávejte při pokojové teplotě (15-30 °C) nebo v chladničce (2-8°C). Chraňte před světlem.

2.5    Inkompatibility

Campath je kompatibilní s polyvinylchloridovými (PVC) sáčky a PVC infuzními soupravami nebo PVC soupravami s polyethylenovými hadičkami. Jiné léčivé přípravky se nemají přidávat k infuzi nebo současně podávat stejnou intravenózní infuzní hadičkou.

3    LÉKOVÁ FORMA A SÍLA

30 mg/ml, ampulka pro jednorázové použití

4    KONTRAINDIKACE

Žádné

5    VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ

5.1    Cytopenie

U pacientů léčených přípravkem Campath byly hlášeny případy závažné autoimunitní anemie a trombocytopenie, a protrahované myelosuprese, včetně případů fatálních.

Po léčbě doporučenými dávkami přípravku Campath byla dále hlášena hemolytická anemie, čistá aplazie červených krvinek, aplazie kostní dřeně a hypoplazie. Jednorázové dávky přípravku Campath vyšší než 30 mg nebo kumulativní dávky vyšší než 90 mg týdně zvyšují incidenci pancytopenie.

Při závažné cytopenii (kromě lymfopenie) přerušte léčbu přípravkem Campath. Při autoimunitní nebo ^ ^ recidivující/perzistentní cytopenii (kromě lymfopenie) léčbu ukončete [viz DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ (2.3)]. Neexistují žádné údaje o bezpečnosti obnovení léčby přípravkem Campath u pacientů s autoimunitní cytopenií nebo aplazií kostní dřeně [viz NEŽÁDOUCÍ REAKCE (6.1)].

5.2    Reakce na infuzi

Mezi nežádoucí reakce vyskytující se během nebo krátce po podání infuze přípravku Campath patří: pyrexie, zimice /ztuhnutí, nausea, hypotenze, kopřivka, dyspnoe, vyrážka, zvracení a bronchospasmus. V klinických hodnoceních byla četnost reakcí na infuzi nejvyšší během prvního týdne léčby. Monitorujte výše uvedené příznaky a projevy a přerušte infuzi v případě infuzních reakcí stupně 3 nebo 4 [viz NEŽÁDOUCÍrEakCe (6.1)].

Ve zprávách z postmarketingového sledování byly hlášeny následující závažné nežádoucí reakce,včetně fatálních případů: synkopa, plicní infiltráty, syndrom akutní respirační tísně (ARDS), respirační zástava, srdeční arytmie, infarkt myokardu, akutní srdeční insuficience, srdeční zástava, angioedem a anafylaktoidní šok.

Zahajte léčbu přípravkem Campath podle doporučeného schématu eskalace dávky [viz DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ (2)]. Před podáním dávky poskytněte pacientům premedikaci antihistaminiky a acetaminofenem. V případě reakcí na infuzi proveďte farmakologickou léčbu (např. glukokortikoidy, epinefrin, meperidin) dle potřeby [viz DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ (2.2)]. Bude-li léčba přerušena na 7 nebo více dnů, použijte při obnově léčby přípravkem Campath postupnou eskalaci dávky [viz DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNI (2.3) a NEŽÁDOUCÍ REAKCE (6)].

5.3    Imunosuprese/Infekce

Léčba přípravkem Campath vede k závažné a protrahované lymfopenii se souběžným zvýšením incidence oportunních infekcí [viz NEŽÁDOUCÍ REAKCE (6.1)]. Během léčby přípravkem Campath a po dobu minimálně 2 měsíců po jejím dokončení nebo do dosažení počtu CD4+ buněk > 200 buněk/pl, podle toho, které z těchto možností nastane dříve, podávejte profylaxi PCP a herpesvirových infekcí [viz DÁVKoVáNíA ZPŮSOB PODÁNÍ(2.2)]. Profylaxe neeliminuje uvedené infekce.

Během léčby přípravkem Campath a po dobu minimálně 2 měsíců po jejím ukončení monitorujte rutinně pacienty na výskyt CMV infekce. Přerušte léčbu v případě závažných infekcí a během antivirové léčby CMV infekce nebo potvrzené CMV viremie (definované jako polymerázová řetězová reakce (PCR) pozitivní na CMV u > 2 po sobě jdoucích vzorků získaných s odstupem 1 týdne) [viz NEŽÁDOUCÍ REAKCE (6.1)]. Nasaďte terapeuticky ganciclovir (nebo ekvivalentní lék) na CMV infekci nebo potvrzenou CMV viremii [viz DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNI (2.3)].

Podávejte pouze ozářené krevní produkty, aby nedošlo k onemocnění z reakce štěpu vůči hostiteli spojené s transfuzí (TAGVHD), pokud nebude zapotřebí okamžitá transfuze z důvodu naléhavé potřeby.¹

U pacientů, kteří jsou léčeni přípravkem Campath jako úvodní terapií, dojde k obnově CD4+ buněk na hodnotu > 200 buněk/pl do 6 měsíců po léčbě; 2 měsíce po léčbě však medián počtu buněk činil pouze 183 buněk/pl. U dříve léčených pacientů, kteří užívají přípravek Campath, činil medián doby do obnovení počtu cD4+ buněk na > 200 buněk/pl 2 měsíce; úplné obnovení počtu CD4+ a CD8+ buněk (na výchozí hodnotu) však může trvat více než 12 měsíců [viz VAROVÁNI V RÁMEČKU a NEŽÁDOUCÍ REAKCE (6)].

5.4    Laboratorní monitorování

Během léčby přípravkem Campath provádějte stanovení kompletního krevního obrazu v týdenních intervalech a častěji, pokud dojde ke zhoršení anemie, neutropenie nebo trombocytopenie. Po léčbě provádějte hodnocení počtu CD4+ buněk až do obnovení počtu na > 200 buněk/pl [viz VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ (5.3) a NEŽÁDOUCÍ REAKCE (6)].

5.5    Imunizace

Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem Campath dosud nebyla studována. Nepodávejte živé virové vakcíny pacientům, kterým byl v nedávné době aplikován Campath. Schopnost generovat imunitní odpověď na jakoukoli vakcínu po léčbě přípravkem Campath nebyla dosud studována.

6    NEŽÁDOUCÍ REAKCE

V dalších částech preskripční informace jsou podrobněji diskutovány následující nežádoucí reakce:

•    Cytopenie [viz VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ (5.1)]

•    Reakce na infuzi [viz VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ (5.2)]

•    Imunosuprese/Infekce [viz VAROVÁNÍ A    UPOZORNĚNÍ (5.3)]

Mezi nejčastější nežádoucí reakce při použití přípravku Campath patří: reakce na infuzi (pyrexie, zimnice, hypotenze, kopřivka, nausea, vyrážka, tachykardie, dyspnoe), cytopenie (neutropenie, lymfopenie, trombocytopenia, anemie), infekce (CMV viremie, CMV infekce, jiné infekce), gastrointestinální symptomy (nausea, zvracení, bolest břicha) a neurologické symptomy (nespavost, úzkost). Nejčastější závažné nežádoucí reakce jsou cytopenie, reakce na infuzi a imunosuprese/infekce.

6.1    Zkušenosti z klinických hodnocení

Klinická hodnocení jsou prováděna za výrazně odlišných podmínek; četnosti nežádoucích reakcí v klinických hodnoceních léčiv proto nemohou být srovnávány s četnostmi v klinických hodnoceních jiných léčiv a nemusí odrážet četnost nežádoucích reakcí pozorovaných v praxi.

Níže uvedené údaje odrážejí expozici přípravku Campath u 296 pacientů s CLL, z nichž 147 bylo dosud neléčeno a 149 pacientů bylo dříve léčeno alespoň 2 chemoterapeutickými režimy. Medián trvání expozice činil 11,7 týdne pro dosud neléčené pacienty a 8 týdnů pro dříve léčené pacienty.

Lymfopenie: Po podání přípravku Campath došlo k závažné lymfopenii a rychlému a trvalému snížení počtu lymfocytárních subpopulací u dosud neléčených i dříve léčených pacientů. U dosud neléčených pacientů činil medián počtu CD4+ buněk 0 buněk/pl po jednom měsíci léčby a 238 buněk/pl [25-75% interkvartilní rozsah 115 až 418 buněk /pí 6 měsíců po léčbě [viz VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ (5.3)].

Neutropenie: Incidence neutropenie stupně 3 nebo 4 u dosud neléčených pacientů činila 42% s mediánem doby do nástupu 31 dnů a mediánem doby trvání 37 dnů. Incidence neutropenie stupně 3 nebo 4 u dříve léčených pacientů činila 64 % mediánem doby trvání 28 dnů. Faktory stimulující kolonie granulocytů byly podány 10 % dosud neléčených pacientů a 17 % dříve léčených pacientů.

Anemie: Incidence anemie stupně 3 nebo 4 u dosud neléčených pacientů činila 12 % s mediánem doby do nástupu 31 dnů a mediánem doby trvání 8 dnů. Incidence anemie stupně 3 nebo 4 u dříve léčených pacientů činila 38 %. Sedmnáct procent (17 %) dosud neléčených pacientů a 66 % dříve léčených pacientů dostalo buď látky stimulující erytropoiezu nebo transfuzi nebo obě tyto léčby.

Trombocytopenie: Incidence trombocytopenie stupně 3 nebo 4 u dosud neléčených pacientů činila 14 % s mediánem doby do nástupu 9 dnů a mediánem doby trvání 14 dnů. Incidence trombocytopenie stupně 3 nebo 4 u dříve léčených pacientů činila 52 % s mediánem doby trvání 21 dnů. Autoimunitní trombocytopenie byla hlášena u 2 % dříve léčených pacientů, z toho jeden případ byl fatální.

Reakce na infuzi: Reakce na infuzi, které zahrnovaly pyrexii, zimnici, hypotenzi, kopřivku a dušnost, byly časté. Pyrexie a/nebo zimnice stupně 3 nebo 4 se vyskytly z přibližně u 10 % dosud neléčených pacientů a přibližně u 35 % dříve léčených pacientů. Výskyt reakcí na infuzi byl vyšší během prvního týdne léčby a s následnými dávkami přípravku Campath se snižoval. Všichni pacienti byli předléčeni antipyretiky a antihistaminiky; 43% dosud neléčených pacientů bylo navíc předléčeno také glukokortikoidy.

Infekce: Ve studii zahrnující dosud neléčené pacienty byli pacienti testováni jednou týdně na CMV pomocí PCR od počátku léčby až do jejího ukončení, a jednou za 2 týdny během prvních 2 měsíců po léčbě. CMV infekce se vyskytla u 16 % (23/147) dosud neléčených pacientů; přibližně jedna třetina z těchto infekcí byla závažná nebo život ohrožující.

Ve studii zahrnující dříve léčené pacienty, u nichž nebyla požadována rutinní kontrola CMV, byla zdokumentována CMV infekce u 6 % (9/149) pacientů; téměř všechny tyto infekce byly závažné nebo život ohrožující.

Jiné infekce byly hlášeny přibližně u 50 % pacientů napříč všemi studiemi. Četnost výskytu sepse stupně 3-5 se pohybovala od 3 % do 10 % napříč studiemi a byla vyšší u dříve léčených pacientů. Četnost výskytu febrilní neutropenie stupně 3-4 se pohybovala od 5 do 10 % napříč studiemi a byla vyšší u dříve léčených pacientů. Fatální případy v souvislosti s infekcí se vyskytly u 2 % dosud neléčených pacientů a u 16 % dříve léčených pacientů. U 109 dosud neléčených pacientů bylo zaznamenáno 198 epizod jiných infekcí; z toho 16 % infekcí bylo bakteriálních, 7 % mykotických, ve 4 % případů se jednalo o jiné virové infekce a v 73 % případů organismus nebyl identifikován.

Srdeční potíže: Srdeční dysrytmie se vyskytly u přibližně 14 % dosud neléčených pacientů. Většinou se jednalo o tachykardie a byly dočasně spojeny s infuzí; dysrytmie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 1 % pacientů.

Dosud neléčení pacienti

Table 1 obsahuje vybrané nežádoucí reakce pozorované u 294 pacientů randomizovaných (v poměru 1:1) k léčbě přípravkem Campath nebo chlorambucilem jako léčbou první linie B-CLL. Campath byl podáván v dávce 30 mg intravenózně třikrát týdně po dobu až 12 týdnů. Medián doby trvání léčby činil 11,7 týdnů a medián týdenní dávky činil 82 mg (25-75% interkvartilní rozsah: 69-90 mg).

Tabulka 1

Incidence vybraných¹ nežádoucích reakcí na pacienta při léčbě dosud neléčených pacientů s B-CLL

		Campath (n=147)		Chlorambucil (n=147)
		Všechny stupně2 (%)	Stupeň 3-4 (%)	Všechny stupně (%)	Stupeň 3-4 (%)
Poruchy krve a lymfatického systému	Lymfopenie	97	97	9	1
	Neutropenie	77	42	51	26
	Anemie	76	13	54	18
	Trombocytopenie	71	13	70	14
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Pyrexie	69	10	11	1
	Zimnice	53	3	1	0
Infekce a infestace	CMV viremie3	55	4	8	0
	CMV infekce	16	5	0	0
	Jiné infekce	74	21	65	10
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Kopřivka	16	2	1	0
	Vyrážka	13	1	4	0
	Erytém	4	0	1	0
Cévní poruchy	Hypotenze	16	1	0	0
	Hypertenze	14	5	2	1
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	14	1	8	0
	Tremor	3	0	1	0
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dyspnoe	14	4	7	3
Gastrointestinální poruchy	Průjem	10	1	4	0
Psychiatrické poruchy	Nespavost	10	0	3	0
	Úzkost	8	0	1	0
Srdeční poruchy	Tachykardie	10	0	1	0

¹ Nežádoucí reakce vyskytující se s vyšší relativní četností v rameni léčném přípravkem Campath

²NCI CTC verze 2.0 pro nežádoucí reakce; NCI CTCAE verze 3.0 pro laboratorní hodnoty

³CMV viremie (bez prokázaných symptomů) zahrnuje jak případy pozitivních jednotlivých PCR testů, tak i případy

potvrzené CMV viremie (> 2 výskyty u po sobě jdoucích vzorků odebraných s odstupem 1 týdne). Při posledně

jmenované možnosti byl podle protokolu nasazen ganciclovir (nebo ekvivalentní lék).

Dříve léčení pacienti

Další informace o bezpečnosti byly získány ve 3 jednoramenných studiích zahrnujících 149 dříve léčených pacientů s CLL, kterým byl podáván Campath v dávce 30 mg intravenózně třikrát týdně po dobu 4 až 12 týdnů (medián kumulativní dávky 673 mg [rozsah 2-1106 mg]; medián trvání léčby 8,0 týdnů). V těchto studiích se vyskytly následující nežádoucí reakce, které nejsou uvedeny v tabulce 1, s četností > 5 %: únava, nausea, zvracení, muskuloskeletální bolest, anorexie, dysestézie, mukositida a bronchospasmus.

6.2    Imunogenita

Stejně jako u všech ostatních proteinů používaných pro terapeutické účely existuje i zde možnost imunogenity. Pomocí testu ELISA byly detekovány humanizované protilátky (HAHA) u 11 ze 133 (8.3%) dosud neléčených pacientů. Dva pacienti byli navíc slabě pozitivní na neutralizační aktivitu. Z omezených údajů vyplývá, že protilátky proti přípravku Campath nemají nežádoucí dopad na nádorovou odpověď. Protilátky proti přípravku Campath byly po léčbě zaznamenány také u čtyř (4) z 211 (1,9%) dříve léčených pacientů.

Incidence tvorby protilátek je vysoce dependentní na citlivosti a specifičnosti daného stanovení. Pozorovaná incidence pozitivity protilátek (včetně protilátek neutralizačních) v daném testu může být ovlivněna několika dalšími faktory, jako jsou metodologie daného testu, zacházení se vzorky, načasování odběru vzorků, souběžně podávané léky a další onemocnění. Z tohoto důvodu může být srovnávání incidence protilátek proti přípravku Campath s incidencí protilátek proti jiným přípravkům zavádějící.

6.3    Postmarketingové sledování

Během použití přípravku Campath po jeho schválení byly identifikovány následující nežádoucí reakce. Vzhledem k tomu, že tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace o neurčité velikosti, nelze vždy spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí přípravku Campath. Rozhodování o tom, zda uvést tyto reakce v preskripční informaci, je v typických případech ovlivněno následujícími faktory: (1) závažnost reakce, (2) hlášená četnost reakce nebo (3) síla kauzální souvislosti s přípravkem Campath.

Reakce na infuzi s fatálním výsledkem: [viz VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ (5.2)].

Kardiovaskulární poruchy: městnavé srdeční selhání, kardiomyopatie, snížení ejekční frakce (někteří pacienti byli dříve léčeni kardiotoxickými léky).

Imunitní poruchy: Goodpastureův syndrom, Gravesova choroba, aplastická anemie, Guillain Barrého syndrom, chronická zánětlivá demyelinizující polyradikuloneuropatie, sérová nemoc, transfuze s fatálním výsledkem v souvislosti s reakcí štěpu proti hostiteli.

Infekce: Epstein-Barr Virus (EBV) včetně lymfoproliferativních poruch asociovaných s EBV, progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), reaktivace latentních virů.

Metabolické poruchy: syndrom nádorové lýzy Neurologické poruchy: optická neuropatie

7    INTERAKCE S JINÝMI LÉKY

S přípravkem Campath nebyly dosud provedeny žádné formální studie týkající se interakcí s jinými léky.

8    POUŽITÍ U SPECIFICKÝCH    POPULACÍ

8.1 Těhotenství Těhotenství kategorie C

Přípravek Campath byl hodnocen v reprodukčních studiích na zvířatech. IgG protilátky, včetně přípravku Campath, mohou procházet placentární bariérou. Dosud není známo, zda může Campath vyvolat poškození plodu v případě podání těhotným ženám, nebo zda může ovlivnit reprodukční kapacitu. Campath by se měl podávat těhotným ženám pouze tehdy, je-li to naprosto nezbytné.

8.3    Kojící ženy

Vylučování přípravku Campath lidským mateřským mlékem dosud nebylo studováno a není známo, zda je tento lék vylučován do mateřského mléka. IgG protilátky, jako je např. Campath, mohou být vylučovány do mateřského mléka u lidí. Vzhledem k tomu, že do lidského mateřského mléka je vylučována řada léků, a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích reakcí přípravku Campath u kojených dětí je třeba rozhodnout, zda je vhodné ukončit kojení nebo vysadit užívání léku, a to s přihlédnutím k eliminačnímu poločasu přípravku Campath a důležitosti léku pro kojící matku.

8.4    Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost přípravku u dětí dosud nebyla hodnocena.

8.5    Použití v geriatrii

Ze 147 dosud neléčených pacientů s B-CLL, kterým byl podán přípravek Campath, bylo 35 % ve věku > 65 let a 4 % ve věku > 75 let. Ze 149 dříve léčených pacientů s B-CLL bylo 44 % ve věku > 65 let a 10 % ve věku > 75 let. Klinické studie hodnotící přípravek Campath nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 a více let, který by umožnil stanovit, zda se odpověď v této populaci liší oproti mladším subjektům. Z doposud hlášených klinických zkušeností nevyplývají žádné rozdíly z hlediska odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty.

10    PŘEDÁVKOVÁNÍ

Maximální hlášená jednorázová dávka v rámci všech klinických zkušeností činila 90 mg. U pacientů, kterým byla podána dávka vyšší než doporučená dávka, byly pozorovány aplazie kostní dřeně, infekce nebo závažné reakce na infuzi. Jednomu pacientovi byla podána dávka 80 mg i.v. infuzí a u tohoto pacienta se vyvinul akutní bronchospasmus, kašel a dušnost, následovaná anurií a úmrtím. Jiný pacient dostal dvě dávky po 90 mg i.v. infuzí v odstupu jednoho dne během druhého týdne léčby, a u tohoto pacienta došlo k rychlému nástupu aplazie kostní dřeně.

Není známo specifické antidotum pro předávkování přípravkem Campath. Léčba zahrnuje vysazení léku a podpůrnou terapii.

11    POPIS

Campath (alemtuzumab) je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka odvozená z DNA (Campath-1 H) namířená proti 21-28 kD povrchovému buněčnému glykoproteinu CD52. Campath-1H je IgG1 kappa protilátka s lidskou variabilní a konstantní oblastí, a oblastmi určujícími komplementaritu z myší (potkaní) monoklonální protilátka (Campath-1G). Protilátka Campath-1H má přibližnou molekulární hmotnost 150 kD. Protilátka Campath je produkována v suspenzní kultuře savčích buněk (ovariální buňky křečíka čínského) v médiu obsahujícím neomycin. Neomycin není detekovatelný ve finálním přípravku.

Campath je sterilní, čirý bezbarvý izotonický roztok (pH 6,8-7,4) pro injekci. Jedna ampulka přípravku Campath pro jednorázové použití obsahuje 30 mg alemtuzumabu, 8,0 mg chloridu sodného, 1,44 mg hydrogenfosforečnanu sodného, 0.2 mg chloridu draselného, 0,2 mg dihydrogenfosforečnanu draselného, 0,1 mg polysorbatu 80 a 0,0187 mg dihydrátu dinatria edetátu. Přípravek neobsahuje žádné přidané konzervační látky.

12    KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

12.1    Mechanismus účinku

Campath se váže na CD52 - antigen přítomný na povrchu B a T lymfocytů, většiny monocytů, makrofágů, NK buněk a na subpopulaci granulocytů. Část buněk kostní dřeně, včetně některých CD34+ buněk, exprimuje různé hladiny CD52. Navrženým mechanismem účinku je na protilátkách závislá lýza zprostředkovaná buňkami po navázání přípravku Campath na buněčný povrch leukemických buněk.

12.3 Farmakokinetika

Farmakokinetika přípravku Campath byla charakterizována ve studii zahrnující 30 dříve léčených pacientů s B-CLL, kterým byl podán Campath v doporučené dávce podle doporučeného schématu. Farmakokinetika přípravku Campath vykazuje nelineární eliminační kinetiku. Po poslední 30 mg dávce činil distribuční objem v rovnovážném stavu 0,18 l/kg (rozsah 0,1 až 0,4 l/kg). Systémová clearance se snižovala s opakovaným podáním v důsledku snižující se clearance zprostředkované receptorem (tj. ztráty CD52 receptorů v periferii). Po 12 týdnech podávání pacienti vykazovali sedminásobný nárůst průměrné plochy pod křivkou (AUC). Průměrný poločas činil 11 hodin (rozsah 2 až 32 hodin) po první 30 mg dávce resp. 6 dnů (rozsah 1 to 14 dnů) po poslední 30 mg dávce.

Porovnání AUC u pacientů > 65 let (n=6) oproti pacientům < 65 let (n=15) naznačilo, že pro tento věk nejsou zapotřebí žádné úpravy dávky. Porovnání AUC u žen (n=4) oproti mužům (n=17)naznačilo, že u žen nejsou zapotřebí žádné úpravy dávky.

Farmakokonetika přípravku Campath v pediatrické populaci dosud nebyla studována. Účinky zhoršen funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku přípravku Campath nebyly studovány.

13    NEKLINICKÁ TOXIKOLOGIE

13.1    Karcinogenita, mutagenita, zhoršená fertilita

Dosud nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie u zvířat ke stanovení karcinogenního nebo mutagenního potenciálu přípravku Campath nebo ke stanovení jeho účinků na fertilitu u mužů nebo žen.

14    KLINICKÉ STUDIE

14.1    Dosud neléčení pacienti s B-CLL

Přípravek Campath byl hodnocen v otevřené randomizované (1:1) studii s aktivní kontrolou u dosud neléčených pacientů s B-CLL, ve stadiu I-IV podle Raie, s prokázaným progresivním onemocněním vyžadujícím terapii. Pacientům byl podáván buď Campath 30 mg i.v. 3 týdně po dobu maximálně 12 týdnů nebo chlorambucil 40 mg/m² perorálně jednou za 28 dnů po dobu maximálně 12 cyklů.

V celkovém soboru 297 randomizovaných pacientů činil medián věku 60 let, 72 % pacientů byli muži, 99 % byli osoby bílého (kavkazského) původu, 96 % účastníků mělo performance status podle WHO 0-1, 23 % mělo maximální průměr lymfatické uzliny > 5cm, 34 % bylo ve fázi III/IV podle Raie, a 8 % bylo léčeno v USA.

Pacienti randomizovaní k léčbě přípravkem Campath vykázali delší přežití bez progrese (PFS) oproti pacientům randomizovaným k léčbě chlorambucilem (medián PFS 14,6 měsíců vs. 11,7 měsíců). Celková míra odpovědi byla 83 % resp. 55 % (p < 0,0001) a četnost kompletní odpovědi činila 24 % v rameni s přípravkem Campath resp. 2 % v rameni s chlorambucilem. Kaplan-Meierova křivka pro PFS je znázorněna na obrázku 1.

Přežití bez progrese u dosud neléčených pacientů s B-CLL¹

Estimated probability = Odhadovaná pravděpodobnost

Hazard ratio: 0.58 = Poměr rizika: 0,58 95% CI: 0.43, 0.77

Stratified log rank test = Stratifikovaný log rank test: p=0,0001

Time (Months) = Čas (měsíce)

No at risk = Počet ohrožených ¹ Log-rank test přizpůsobený pro stadium dle Raie (I-II vs. III-IV).

14.2 Dříve léčení pacienti s B-CLL

Campath byl hodnocen ve třech multicentrických otevřených jednoramenných studiích zahrnujících 149 pacientů s B-CLL, kteří byli dříve léčeni alkylujícími látkami, fludarabinem nebo jinými chemoterapeutiky. Pacienti byli léčeni doporučenou dávkou přípravku Campath v dávce 30 mg intravenózně, třikrát týdně po dobu maximálně 12 týdnů. U pacientů byla zaznamenána četnost částečné odpovědi 21 až 31 % a četnost kompletní odpovědi 0 až 2 %.

15    REFERENCE

¹ American Association of Blood Banks, America's Blood Centers, American Red Cross. Circular of Information for the Use of Human Blood and Blood Components. July 2002.

16    BALENÍ/SKLADOVÁNÍ A ZACHÁZENÍ

Campath (alemtuzumab) se dodává v čirých skleněných ampulkách pro jednorázové použití, které obsahují 30 mg of alemtuzumabu v 1 ml roztoku. Krabička obsahuje tři ampulky přípravku Campath (NDC 58468-0357-3) nebo jednu ampulku přípravku Campath (NDC 58468-0357-1).

Přípravek Campath uchovávejte při 2-8 °C (36-46 °F). Nezmrazujte. V případě nechtěného zmrazení před podáním rozmrazte při teplotě 2-8 °C. Chraňte před přímým slunečním světlem.

17    POUČENÍ A INFORMACE PO PACIENTY

Cytopenie: Požádejte pacienty, aby hlásili všechny příznaky a projevy, jako jsou krvácení, snadná tvorba modřin, petechie nebo purpura, bledost, slabost nebo únava [viz VAROVANÍ A UPOZORNĚNÍ (5.1) a NEŽÁDOUCÍ REAKCE (6.1)].

Reakce na infuzi: Poučte pacienty o příznacích a projevech reakcí na infuzi a potřebě předepsané premedikace [viz VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ (5.2) a CELKOVÉ NEŽÁDOUCÍ REAKCE (6.1)].

Infekce: Požádejte pacienty, aby neprodleně hlásili příznaky infekce (např. pyrexie) a užívali antiinfekční léky k profylaxi PCP (trimethoprim/sulfamethoxazol DS nebo ekvivalent) a herpesvirových infekcí (famciclovir nebo ekvivalentní lék) dle předpisu [viz VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ (5.3) a NEŽÁDOUCÍ REAKCE (6.1)].

Poučte pacienty, že je zapotřebí ozáření krevních přípravků [viz VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ (5.3)].

Poučte pacienty, že nesmí být očkováni živými virovými vakcínami, pokud byli v nedávné době léčeni přípravkem Campath [viz VAROVÁNÍ A UPOZORNĚNÍ (5.5)].

Požádejte pacienty mužského a ženského pohlaví v plodném věku (schopné početí), aby používali účinnou antikoncepci po dobu léčby a minimálně 6 měsíců po léčbě přípravkem Campath [viz NeKLINICKÁ TOXIKOLOGIE (13.1)].

Výrobce a distributor:

Genzyme Corporation, Cambridge, MA 02142

Campath je registrovaná ochranná známka společnosti Genzyme Corporation. © 2009 Genzyme Corporation.

503602