Informace pro variantu: Potahovaná Tableta (112,62,5mg), Potahovaná Tableta (14,62,5mg), Potahovaná Tableta (56,62,5mg), zobrazit další variantu

Vyberte variantu přípravku:

1. Potahovaná Tableta (112,62,5mg) Potahovaná Tableta (14,62,5mg) Potahovaná Tableta (56,62,5mg)
2. Potahovaná Tableta (112,62,5mg) Potahovaná Tableta (14,62,5mg) Potahovaná Tableta (56,62,5mg)

sp.zn.sukls207730/2016, sukls207733/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bosentan Welding 62,5 mg Bosentan Welding 125 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 62,5 mg (odpovídá bosentanum monohydricum 64,541 mg).

Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum 125 mg (odpovídá bosentanum monohydricum 129,082 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta:

62,5 mg:

125 mg:

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba plicní arteriální hypertenze (PAH) pro zlepšení zátěžové kapacity a symptomů u pacientů funkční klasifikace III WHO. Účinnost byla prokázána u:

•    primární (idiopatická a dědičná) plicní arteriální hypertenze

•    plicní arteriální hypertenze sekundární při sklerodermii bez signifikantního intersticiálního plicního onemocnění

•    plicní arteriální hypertenze sdružená s vrozeným levo-pravým zkratem a Eisenmengerovým syndromem

Bylo prokázáno jisté zlepšení u nemocných s plicní arteriální hypertenzí funkční klasifikace II WHO (viz bod 5.1).

Přípravek Bosentan Welding je též indikován ke snížení počtu nových vředů na prstech u pacientů se systémovou sklerózou a pokračující vředovou chorobou prstů (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Plicní arteriální hypertenze

Léčbu smí zahájit a musí ji monitorovat pouze lékař se zkušenostmi s terapií plicní arteriální hypertenze.

Dospělí

U dospělých pacientů se léčba přípravkem Bosentan Welding má zahájit dávkou 62,5 mg dvakrát denně po dobu čtyř týdnů a potom zvýšit na udržovací dávku 125 mg dvakrát denně. Stejná doporučení platí pro opětovné nasazení přípravku Bosentan Welding po přerušení léčby (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Pediatrické farmakokinetické údaje prokázaly, že plazmatické koncentrace bosentanu u dětí s plicní arteriální hypertenzí ve věku od 1 roku do 15 let byly v průměru nižší než u dospělých pacientů, a že se nezvyšovaly zvýšením dávky přípravku Bosentan Welding nad 2 mg/kg tělesné hmotnosti ani zvýšením frekvence dávkování z dvakrát denně na třikrát denně (viz bod 5.2). Zvýšení dávky ani zvýšení frekvence dávkování pravděpodobně nepovede k dalšímu klinickému přínosu.

Na základě těchto farmakokinetických výsledků, pokud se používá u dětí s plicní arteriální hypertenzí ve věku 1 rok a starších, je proto doporučená počáteční i udržovací dávka 2 mg/kg ráno a večer.

U novorozenců s persistující plicní hypertenzí novorozenců nebyl přínos bosentanu ve standardní léčbě prokázán. Ohledně dávkování nelze dát žádné doporučení (viz body 5.1 a 5.2).

Podávání dávek bosentanu 2 mg/kg není pomocí tohoto přípravku u dětí vážících méně než 31 kg možné. Pro takové pacienty jsou potřebné tablety bosentanu s nižší silou.

Postup v případě klinického zhoršení PAH

V    případě klinického zhoršení (např. zkrácení vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze o alespoň 10 % ve srovnání s měřením před zahájením terapie) i přes léčbu přípravkem Bosentan Weldingpo dobu alespoň osmi týdnů (cílová dávka po dobu alespoň čtyř týdnů) mají být zváženy alternativní možnosti terapie. Nicméně někteří pacienti, kteří nevykazují žádnou terapeutickou odpověď po osmi týdnech léčby přípravkem Bosentan Welding, mohou reagovat příznivě po další čtyř- až osmitýdenní terapii.

V    případě pozdního klinického zhoršení i přes léčbu přípravkem Bosentan Welding (tj. po několika měsících léčby) je nutno léčbu přehodnotit. U některých pacientů, kteří na přípravek Bosentan Welding v dávce 125 mg dvakrát denně nereagují dobře, se může jejich zátěžová kapacita mírně zlepšit, pokud se dávka zvýší na 250 mg dvakrát denně. Je třeba pečlivě stanovit poměr mezi prospěchem a rizikem a vzít v úvahu, že jaterní toxicita je závislá na dávce (viz body 4.4 a 5.1).

Ukončení léčby

S náhlým ukončením léčby přípravkem Bosentan Welding u pacientů s plicní arteriální hypertenzí jsou pouze omezené zkušenosti. Nebyl pozorován žádný důkaz akutního “rebound” efektu. Aby se však zamezilo možnému výskytu klinického zhoršení v důsledku potenciálního “rebound” efektu, musí se zvážit postupné snižování dávky (polovina dávky po dobu tří až sedmi dnů). V průběhu ukončování léčby se doporučuje intenzivnější sledování pacienta.

Pokud se rozhodne o ukončení léčby přípravkem Bosentan Welding, je třeba tak učinit postupně se současným zaváděním alternativního způsobu léčby.

Systémová skleróza s probíhajícím vředovým onemocněním prstů

Léčbu smí zahájit a musí ji sledovat pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou systémové

sklerózy.

Dospělí

Léčba přípravkem Bosentan Welding se zahajuje dávkou 62,5 mg dvakrát denně podávanou po dobu 4 týdnů s následným zvýšením na udržovací dávku 125 mg dvakrát denně. Stejná doporučení platí pro opětovné nasazení přípravku Bosentan Welding po přerušení léčby (viz bod 4.4).

Zkušenosti z kontrolovaných klinických studií se v této indikaci omezují na dobu 6 měsíců (viz bod 5.1).

Odpověď pacientů na léčbu a potřeba pokračující léčby musí být pravidelně hodnocena. Je třeba důkladně vyhodnocovat poměr přínosu a rizika léčby, přičemž se bere v potaz hepatotoxicita bosentanu (viz body 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Neexistují žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších než 18 let. U malých dětí s tímto onemocněním nejsou o přípravku Bosentan Welding k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů se středně těžkou až těžkou jaterní dysfunkcí je přípravek Bosentan Welding kontraindikován (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída A) (viz bod 5.2) není úprava dávky nutná.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U dialyzovaných pacientů není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Starší pacienti

U pacientů starších než 65 let není úprava dávky nutná.

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně ráno a večer, s jídlem nebo bez jídla. Potahované tablety se zapíjejí vodou.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

•    Středně závažná až závažná porucha funkce jater, tj. Child-Pughova třída B nebo C (viz bod 5.2)

•    Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo alaninaminotransferázy (ALT) přesahující trojnásobek horního limitu normálu (viz bod 4.4)

•    Současné užívání cyklosporinu A (viz bod 4.5)

•    Těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

•    Ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivé metody antikoncepce (viz body 4.4,

4.5 a 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů se závažnou plicní arteriální hypertenzí nebyla účinnost přípravku Bosentan Welding stanovena. Jestliže se klinický stav zhorší, má se zvážit přechod k terapii, která je doporučena při závažném stupni onemocnění (např. epoprostenol) (viz bod 4.2).

U pacientů s plicní arteriální hypertenzí stupně I podle funkční klasifikace WHO nebyl poměr přínosu a rizika bosentanu stanoven.

Terapie přípravkem Bosentan Welding má být zahájena pouze tehdy, pokud je systémový systolický krevní tlak vyšší než 85 mmHg.

U přípravku Bosentan Welding se neprokázal příznivý vliv na hojení již existujících vředů na prstech.

Funkce jater

Zvýšení jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy (AST a/nebo ALT) spojené s užíváním bosentanu je závislé na dávce. Změny hladin jaterních enzymů se obvykle objeví během prvních 26 týdnů terapie, nicméně mohou se vyskytnout i později během léčby (viz bod 4.8). Tato zvýšení mohou být částečně důsledkem kompetitivní

Koncentrace hemoglobinu

Terapie bosentanem byla spojena se snížením koncentrace hemoglobinu závislým na dávce (viz bod 4.8). V placebem kontrolovaných studiích nebyla snížení hladiny hemoglobinu v souvislosti s bosentanem progresivní a stabilizovala se po prvních 4 až 12 týdnech terapie. Doporučuje se zkontrolovat koncentrace hemoglobinu před zahájením léčby, každý měsíc během prvních čtyř měsíců a poté každého čtvrt roku. Pokud se objeví klinicky relevantní snížení koncentrace hemoglobinu, má se provést další zhodnocení a vyšetření za účelem stanovení příčiny a potřeby specifické léčby. V období po uvedení na trh byly hlášeny případy anémie vyžadující transfúzi červených krvinek (viz bod 4.8).

Ženy ve fertilním věku

Protože přípravek Bosentan Welding může způsobit neúčinnosti hormonálních antikoncepčních přípravků a vzhledem k riziku zhoršení pulmonární arteriální hypertenze v průběhu těhotenství a také k teratogenním účinkům sledovaným u zvířat:

•    u žen ve fertilním věku nesmí být léčba přípravkem Bosentan Welding započata, pokud nepoužívají spolehlivou antikoncepci a pokud není výsledek těhotenského testu před terapií negativní

•    hormonální antikoncepce se během léčby přípravkem Bosentan Welding nesmí používat jako jediná metoda antikoncepce

•    během léčby se doporučuje provádět každý měsíc těhotenský test, aby bylo možné časné zjištění těhotenství

Další informace viz bod 4.5 a 4.6.

Plicní venookluzivní nemoc

U pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly po podání vasodilatačních látek (především prostacyklinů) hlášeny případy plicního edému. Pokud se po podání přípravku Bosentan Welding pacientům s PAH objeví známky plicního edému, je proto nutné uvažovat o možnosti přidružené plicní venookluzivní nemoci. Po uvedení přípravku na trh byly případy plicního edému u pacientů léčených přípravkem Bosentan Welding, u kterých bylo při diagnóze podezření na plicní venookluzivní nemoc, hlášeny vzácně.

Pacienti s plicní arteriální hypertenzí a souběžným selháním levé komory

U pacientů s plicní arteriální hypertenzí a souběžnou dysfunkcí levé komory nebyla provedena žádná specifická studie. Nicméně v placebem kontrolované studii (studie AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]) bylo po průměrnou dobu 1,5 roku léčeno 1 611 pacientů (804 léčeno bosentanem a 807 dostávalo placebo) s těžkým chronickým selháním srdce (CHF = Chronic Heart Failure). V této studii došlo během prvních 4 až 8 týdnů léčby bosentanem ke zvýšenému výskytu hospitalizací kvůli chronickému srdečnímu selhání, což by mohl být důsledek retence tekutin. V této studii se retence tekutin projevila časným přírůstkem tělesné hmotnosti, sníženou koncentrací hemoglobinu a zvýšenou incidencí edému nohou. Na konci této studie nebyl mezi

6

skupinami pacientů léčených bosentanem a placebem žádný rozdíl v počtu všech hospitalizací kvůli srdečnímu selhání, ani v mortalitě. Proto se doporučuje sledovat u pacientů příznaky retence tekutin (např. přírůstek tělesné hmotnosti), zejména pokud souběžně trpí závažnou systolickou dysfunkcí. Pokud k tomu dojde, doporučuje se zahájit terapii diuretiky nebo pokud jsou již podávána, zvýšit jejich dávku. Před zahájením terapie přípravkem Bosentan Welding je u pacientů se známkami retence tekutin nutno zvážit podání diuretik.

Plicní arteriální hypertenze se současnou infekcí HIV

S podáváním přípravku Bosentan Welding pacientům s PAH se současnou infekcí HIV, která je léčena antiretrovirovými přípravky (viz bod 5.1), jsou z klinických hodnocení pouze omezené zkušenosti. Interakční studie mezi bosentanem a lopinavirem+ritonavirem u zdravých subjektů prokázala zvýšené koncentrace bosentanu v krevní plazmě, přičemž maximální hladiny se dosáhlo během prvních 4 dnů léčby (viz bod 4.5). Při zahájení léčby přípravkem Bosentan Weldingu u pacientů, kteří potřebují ritonavirem potencované inhibitory proteázy, je třeba pečlivě sledovat schopnost pacientů tolerovat Bosentan Welding, přičemž na počátku zahajovací fáze je nutno věnovat zvláštní pozornost riziku hypotenze a jaterním funkčním testům. Při použití bosentanu v kombinaci s antiretrovirovými léčivými přípravky nelze vyloučit zvýšené dlouhodobé riziko hepatotoxicity a nežádoucích hematologických příhod. Vzhledem k možnosti interakcí souvisejících s indukčním účinkem bosentanu na CYP450 (viz bod 4.5), které by mohly ovlivnit účinnost antiretrovirové terapie, musí tito pacienti být též pečlivě sledováni s ohledem na HIV infekci.

Plicní hypertenze jako sekundární následek chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)

Bezpečnost a snášenlivost bosentanu byla zkoumána v jedné probatorní, nekontrolované dvanáctitýdenní studii u 11 pacientů s plicní hypertenzí vzniklou sekundárně následkem závažné CHOPN (stupeň III klasifikace GOLD). Byl pozorován vzrůst minutové ventilace a pokles saturace kyslíkem, přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem byla dušnost, která po přerušení léčby bosentanem vymizela.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Současné podávání přípravku Bosentan Welding s cyklosporinem A je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Současné podávání přípravku Bosentan Welding s glibenklamidem, flukonazolem a rifampicinem se nedoporučuje. Další informace viz bod 4.5.

Současnému podávání přípravku Bosentan Welding s inhibitorem CYP3A4 a inhibitorem CYP2C9 je nutno se vyhnout (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bosentan je induktor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P 450 (CYP). Údaje získané in vitro také naznačují indukci CYP2C19. V důsledku toho budou při současném podání přípravku Bosentan Welding plazmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito isoenzymy sníženy. Je nutno zvážit možnost změny účinku léčiv, která jsou těmito isoenzymy metabolizována. Při zahájení, změně dávky nebo ukončení souběžné léčby s přípravkem Bosentan Welding může být nutná úprava dávky těchto přípravků.

Bosentan je metabolizován prostřednictvím CYP2C9 a CYP3A4. Inhibice těchto isoenzymů může zvýšit plazmatickou koncentraci bosentanu (viz ketokonazol). Vliv inhibitorů CYP2C9 na koncentraci bosentanu nebyl studován. Tuto kombinaci je nutno používat obezřetně.

Flukonazol a další inhibitory CYP2C9 a CYP3A4:

Současné podávání s flukonazolem, který inhibuje hlavně CYP2C9, ale do určité míry také CYP3A4, může vést k velkému zvýšení plazmatických koncentrací bosentanu. Tato kombinace se nedoporučuje. Ze stejného důvodu se s přípravkem Bosentan Welding nedoporučuje současné podání ani silného inhibitoru CYP3A4 (jako např. ketokonazolu, itrakonazolu nebo ritonaviru), ani inhibitoru CYP2C9 (jako např. vorikonazolu).

Cyklosporin A:

Současné podávání přípravku Bosentan Welding a cyklosporinu A (inhibitor kalcineurinu) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Při současném podávání byly počáteční minimální koncentrace bosentanu přibližně třicetkrát vyšší než počáteční minimální koncentrace naměřené po samotném bosentanu. V rovnovážném stavu byly plazmatické koncentrace bosentanu třikrát až čtyřikrát vyšší než po podání samotného bosentanu. Mechanismus této interakce spočívá nejspíše v cyklosporinem navozené inhibici vychytávání bosentanu do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny. Koncentrace cyklosporinu A v krvi (substrát CYP3A4) se snížily přibližně o 50 %. S největší pravděpodobností jde o důsledek indukce CYP3A4 navozené bosentanem.

Takrolimus, sirolimus:

Současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Bosentan Welding nebylo u lidí studováno, ale společné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Bosentan Welding může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bosentanu analogicky, jako je tomu při současné aplikaci s cyklosporinem A. Souběžně užívaný přípravek Bosentan Welding může plazmatické koncentrace takrolimu a sirolimu snížit. Proto se souběžné užívání přípravku Bosentan Welding a takrolimu nebo sirolimu nedoporučuje. Pacienti, kteří vyžadují podávání zmíněné kombinace přípravků, musí být pečlivě sledováni s ohledem na výskyt nežádoucích příhod souvisejících s přípravkem Bosentan Welding a musí být monitorovány koncentrace takrolimu a sirolimu v krvi.

Glibenklamid:

Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 5 dní snížilo plazmatické koncentrace glibenklamidu (substrát CYP3A4) o 40 % s potenciálně významným snížením hypoglykemického účinku. Rovněž byly o 29 % sníženy plazmatické koncentrace bosentanu. Navíc byl u pacientů, kterým byla podávána tato kombinovaná léčba, pozorován větší výskyt

8

zvýšení hladin aminotransferáz. Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují exportní pumpu žlučových solí, což by mohlo zvýšené hladiny aminotransferáz vysvětlovat. Tato kombinace se nemá používat. S jinými deriváty sulfonylmočoviny nejsou žádné další údaje o lékových interakcích k dispozici.

Rifampicin:

Současné podávání bosentanu v dávce 125 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a rifampicinu, což je účinný induktor CYP2C9 a CYP34, 9 zdravým jedincům snížilo plazmatické koncentrace bosentanu o 58 %, přičemž v individuálních případech mohlo toto snížení dosáhnout až 90 %. V důsledku toho lze při současném podávání s rifampicinem očekávat významné snížení účinku bosentanu. Současné podávání rifampicinu s přípravkem Bosentan Welding se nedoporučuje. Údaje o dalších induktorech CYP3A4, např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalce tečkované chybí, nicméně předpokládá se, že jejich současné podávání může vést ke snížené systémové expozici bosentanu. Klinicky významné snížení účinnosti nelze vyloučit.

Lopinavir + ritonavir (a ostatní inhibitory proteáz potencované ritonavirem):

Současné podávání bosentanu 125 mg a lopinaviru + ritonaviru 400 + 100 mg dvakrát denně zdravým dobrovolníkům po dobu 9,5 dne vedlo na počátku podávání k počátečním minimálním plazmatickým koncentracím bosentanu, které byly proti hodnotám při podávání samotného bosentanu 48krát vyšší. Devátého dne byly koncentrace bosentanu v plazmě přibližně 5krát vyšší ve srovnání s podáváním samotného bosentanu. Tuto interakci nejpravděpodobněji způsobuje ritonavirem zprostředkovaná inhibice vychytávání do hepatocytů zprostředkované transportním proteinem a ritonavirem zprostředkovaná inhibice CYP3A4, což snižuje clearance bosentanu. Při současném podávání lopinaviru + ritonaviru nebo jiných ritonavirem potencovaných inhibitorů proteázy je nutné sledovat schopnost pacientů tolerovat přípravek Bosentan Welding.

Po současném podávání bosentanu po dobu 9,5 dne klesly plazmatické expozice lopinaviru a ritonaviru klinicky nevýznamnou měrou (přibližně o 14, respektive o 17 %). Plné indukce bosentanem však nemuselo být dosaženo a další poklesy inhibitorů proteáz nelze vyloučit. Doporučuje se příslušné sledování terapie HIV. Podobné účinky by se daly očekávat u ostatních inhibitorů proteáz potencovaných ritonavirem (viz bod 4.4).

Ostatní antiretrovirové látky:

Ohledně dalších dostupných antiretrovirových látek nelze vzhledem k nedostatku údajů žádná specifická doporučení poskytnout. Vzhledem k potvrzené hepatotoxicitě nevirapinu, která by se mohla kumulovat s hepatotoxicitou bosentanu, se jejich kombinace nedoporučuje.

Hormonální kontraceptiva:

Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů s jednou dávkou perorálního kontraceptiva obsahujícího norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 pg snižovalo AUC norethisteronu o 14 % a ethinylestradiolu o 31 %. Nicméně u jednotlivců došlo ke snížení expozice až o 56, respektive o 66 %. Z tohoto důvodu se užívání hormonální antikoncepce samotné, bez ohledu na cestu podání (tj. perorální, injekční, transdermální nebo implantační formy), za spolehlivý způsob antikoncepce nepovažuje (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin:

Současné podávání bosentanu 500 mg dvakrát denně po dobu 6 dní snižovalo plazmatické koncentrace jak S-warfarinu (substrát CYP2C9), tak R-warfarinu (substrát CYP3A4) o 29, respektive o 38 %. Podle klinické zkušenosti souběžné podávání bosentanu s warfarinem u pacientů s plicní arteriální hypertenzí nemělo za následek klinicky relevantní změny INR (International Normalized Ratio) nebo dávky warfarinu (výchozí hodnoty versus hodnoty na konci klinických studií). Navíc byla frekvence změn dávkování warfarinu během testů kvůli změnám INR nebo kvůli nežádoucím účinkům u pacientů léčených bosentanem a pacientů léčených placebem podobná. U warfarinu nebo podobných perorálních antikoagulancií není po zahájení terapie bosentanem úprava dávky nutná, ale doporučuje se intenzivnější sledování INR, zejména během zahajování léčby bosentanem a v období titrování na vyšší dávku.

Simvastatin:

Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 5 dní snižovalo plazmatické koncentrace simvastatinu (substrát CYP3A4) a jeho aktivního metabolitu P-hydroxykyseliny o 34, respektive 46 %. Plazmatické koncentrace bosentanu nebyly při současném podávání se simvastatinem ovlivněny. Je nutno zvážit monitorování hladin cholesterolu a následnou úpravu dávky.

Ketokonazol:

Současné podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát denně po dobu 6 dní a ketokonazolu, účinného inhibitoru CYP3A4, zvyšovalo plazmatické koncentrace bosentanu přibližně dvakrát. Má se za to, že úprava dávky přípravku Bosentan Welding není nutná. Ačkoliv ve studiích in vivo to nebylo prokázáno, lze podobná zvýšení plazmatických koncentrací bosentanu očekávat i u jiných účinných inhibitorů CYP3A4 (jako např. itrakonazol nebo ritonavir). Při kombinaci s inhibitorem CYP3A4 jsou však pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory s ohledem na CYP2C9, ohroženi zvýšením plazmatických koncentrací bosentanu, které mohou dosáhnout vyšších úrovní, a vyvolat tak případně škodlivé nežádoucí účinky.

Epoprostenol:

Omezené údaje získané ze studie (AC-052-356, [BREATHE-3]), ve které 10 dětských pacientů bylo léčeno kombinací bosentanu a epoprostenolu, naznačují, že jak po jednotlivé dávce, tak i po opakovaném podání byly hodnoty Cmax a AUC bosentanu u pacientů s kontinuální infuzí epoprostenolu nebo bez ní podobné (viz bod 5.1).

Sildenafl:

Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně (rovnovážný stav) se sildenafilem 80 mg třikrát denně (v rovnovážném stavu) současně podávaným po dobu 6 dnů zdravým dobrovolníkům mělo za následek snížení AUC sildenafilu o 63 % a zvýšení AUC bosentanu o 50 %. Při současném podávání se doporučuje zvýšená opatrnost.

Digoxin:

Současné podávání bosentanu 500 mg s digoxinem dvakrát denně po dobu 7 dní snižovalo u digoxinu AUC o 12 %, C_max o 9 % a C_min o 23 %. Mechanismem této interakce může být indukce P-glykoproteinu. Není pravděpodobné, že by tato interakce měla klinický význam.

Pediatrická populace:

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (teratogenitu, embryotoxicitu, viz bod 5.3). O užívání přípravku Bosentan Welding u těhotných žen spolehlivé údaje neexistují. Potenciální riziko pro lidi stále není známo. Přípravek Bosentan Welding je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Užití u žen v reprodukčním věku

Před zahájením léčby přípravkem Bosentan Welding u žen v reprodukčním věku je třeba ověřit, že žena není těhotná, poskytnout příslušné rady o spolehlivých metodách antikoncepce a zahájit spolehlivou antikoncepci. Pacientky a předepisující lékaři si musí být vědomi toho, že následkem možných farmakokinetických interakcí může přípravek Bosentan Welding způsobit selhání hormonálních antikoncepčních přípravků (viz bod 4.5). Proto ženy v reprodukčním věku nesmějí používat hormonální antikoncepci (zahrnující perorální, injekční, transdermální nebo implantační formy) jako jedinou metodu antikoncepce, ale musejí používat i nějakou další nebo alternativní spolehlivou antikoncepční metodu. Pokud existuje jakákoliv pochybnost o tom, jakou radu ohledně antikoncepce je nutné poskytnout jednotlivé pacientce, doporučuje se konzultace s gynekologem. Vzhledem k možnému selhání hormonální antikoncepce během léčby přípravkem Bosentan Welding a také s ohledem na riziko závažného zhoršení plicní hypertenze vlivem těhotenství se během terapie přípravkem Bosentan Welding doporučuje každý měsíc provést těhotenský test, aby se umožnilo časné zjištění těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se bosentan vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení se během léčby přípravkem Bosentan Welding nedoporučuje.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly testikulární účinky (viz bod 5.3). Ve studii zjišťující účinky bosentanu na testikulární funkce u mužských pacientů s PAH se po 3 nebo 6 měsících léčby bosentanem u 8 z 24 pacientů prokázaly snížené koncentrace spermatu v porovnání s výchozími hodnotami, a to nejméně o 42 %. Na základě těchto zjištění a předklinických údajů nelze vyloučit, že by bosentan mohl mít u mužů na spermatogenezi škodlivé účinky. U chlapců nelze po léčbě bosentanem dlouhodobý vliv na fertilitu vyloučit.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie ke zhodnocení přímého vlivu přípravku Bosentan Welding na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Přípravek Bosentan Welding může nicméně způsobit hypotenzi s příznaky jako závrať nebo synkopa, které by mohly schopnost řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit.

4.8    Nežádoucí účinky

Ve 20 placebem kontrolovaných studiích prováděných na základě různých terapeutických indikací bylo celkem 2 486 pacientů léčeno bosentanem při denních dávkách v rozmezí 100 až 2000 mg a 1 838 pacientů bylo léčeno placebem. Průměrná doba trvání léčby byla 45 týdnů. Nežádoucí účinky byly definovány jako příhody vyskytující se u alespoň 1 % pacientů léčených bosentanem při frekvenci vyšší alespoň o 0,5 % než u placeba. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy (11,5 %), edém/retence tekutin (13,2 %), abnormální výsledky testů jaterních funkcí (10,9 %) a anémie/pokles hemoglobinu (9,9 %).

Léčba bosentanem souvisela se vzestupy jaterních aminotransferáz a poklesy koncentrace hemoglobinu v závislosti na dávce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Nežádoucí účinky sledované ve 20 placebem kontrolovaných studiích bosentanu a po uvedení přípravku na trh jsou řazeny do skupin podle četnosti výskytu s použitím následující zvyklosti: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až <1/10); méně časté (> 1/1000 až <1/100); vzácné (> 1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V rámci každé skupiny četnosti se nežádoucí účinky uvádějí podle klesající závažnosti. Ve výskytu nežádoucích účinků nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly mezi celkovým souborem dat a jednotlivými schválenými indikacemi.

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického	Časté	Anémie, pokles hemoglobinu
systému		(viz bod 4.4)
	Není známo	Anémie nebo pokles hemoglobinu vyžadující transfuzi erytrocytů1
	Méně časté	Trombocytopenie1
	Méně časté	Neutropenie, leukopenie1

Poruchy imunitního systému	Časté	Hypersenzitivní reakce (včetně dermatitidy, svědění a vyrážky)2
	Vzácné	Anafylaxe a/nebo angioedém1
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy3
	Časté	Synkopa1, 4
Srdeční poruchy	Časté	Palpitace1, 4
Cévní poruchy	Časté	Zrudnutí, hypotenze1, 4
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Nazální překrvení
Gastrointestinální poruchy	Časté	Gastroezofageální refluxní choroba Průjem
Poruchy j ater a žlučových cest	Velmi časté	Abnormální testy jaterních funkcí (viz bod 4.4)
	Méně časté	Zvýšení aminotransferáz související s hepatitidou (včetně možné exacerbace základní hepatitidy) a/nebo žloutenkou1 (viz bod 4.4)
	Vzácné	Cirhóza jater, selhání jater1
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Erytém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Edém, retence tekutin5

'Údaje získané po uvedení přípravku na trh, frekvence jsou založeny na statistickém modelu z údajů z placebem kontrolovaných studií.

²    Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u 9,9 % pacientů užívajících bosentan a u 9,1 % pacientů dostávajících placebo.

³    Bolesti hlavy byly udávány u 11,5 % pacientů užívajících bosentan a u 9,8 % pacientů dostávajících placebo.

⁴    Tyto typy reakcí se též mohou vztahovat k základnímu onemocnění.

⁵    Edém nebo retence tekutin byly hlášeny u 13,2 % pacientů užívajících bosentan a u 10,9 % pacientů dostávajících placebo.

Po uvedení na trh byly u pacientů s vícečetnými současnými chorobami a polypragmázií po dlouhodobé terapii přípravkem Bosentan Welding hlášeny vzácné případy neobjasněné cirhózy jater. Vyskytly se též vzácné případy jaterního selhání. Tyto případy zdůrazňují význam přísného dodržování měsíčního rozvrhu sledování jaterních funkcí po dobu léčby přípravkem Bosentan Welding (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nekontrolované klinické studie u pediatrických pacientů

Bezpečnostní profil v první pediatrické nekontrolované studii provedené s potahovanými tabletami (BREATHE-3: n = 19, medián věku 10 let [rozmezí 3 až 15 let], otevřená, bosentan 2 mg/kg dvakrát denně, trvání léčby 12 týdnů) byl podobný jako v pivotních studiích u dospělých pacientů s PAH. Ve studii BREATHE-3 byly nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí kůže (21 %), bolesti hlavy a abnormální testy jaterních funkcí (oba po 16 %).

Souhrnná analýza nekontrolovaných pediatrických studií provedených u PAH s bosentanem v dávce 32 mg ve formě dispergovatelných tablet (FUTURE 1/2, FUTURE 3/prodloužení) zahrnovala celkem 100 dětí léčených bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n = 33), 2 mg/kg třikrát denně (n = 31) nebo 4 mg/kg dvakrát denně (n = 36). Při zařazení bylo šest pacientů ve věku 3 měsíce až 1 rok, 15 dětí bylo ve věku 1 rok až méně než 2 roky a 79 dětí bylo ve věku 2 až 12 let. Medián doby trvání léčby byl 71,8 týdne (rozmezí 0,4 až 258 týdnů).

Bezpečnostní profil byl v této souhrnné analýze nekontrolovaných pediatrických studií podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotních studiích u dospělých pacientů s PAH s výjimkou infekcí, které byly hlášeny častěji, než u dospělých (69,0 % vs 41,3 %). Tento rozdíl v četnosti infekcí může být zčásti způsoben vyšším mediánem doby expozice léčbě v pediatrickém souboru (medián 71,8 týdne) v porovnání se souborem dospělých pacientů (medián 17,4 týdne). Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly infekce horních cest dýchacích (25 %), plicní (arteriální) hypertenze (20 %), nasofaryngitida (17 %), pyrexie (15 %), zvracení (13 %), bronchitida (10 %), bolesti břicha (10 %) a průjem (10 %). V četnostech nežádoucích příhod nebyl mezi pacienty staršími a mladšími než 2 roky žádný relevantní rozdíl, nicméně toto zjištění je založeno pouze na 21 dětech mladších 2 let, včetně 6 pacientů ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem. Nežádoucí příhody jaterních abnormalit a anémie/poklesu hemoglobinu se objevily u 9, respektive u 5 % pacientů.

V randomizované, placebem kontrolované studii provedené u pacientů s plicní perzistentní hypertenzí novorozenců (FUTURE-4) bylo bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně ve formě dispergovatelných tablet léčeno celkem 13 novorozenců (8 pacientů bylo na placebu). Medián trvání léčby byl 4,5 dne u bosentanu (rozmezí 0,5až 10,0 dní) a 4,0 dny u placeba (rozmezí 2,5 až 6,5 dne). Nejčastějšími nežádoucími příhodami u pacientů léčených bosentanem a u pacientů léčených placebem byly, v uvedeném pořadí, anémie nebo pokles hemoglobinu (7 a 2 pacienti), generalizovaný edém (3 a 0 pacientů) a zvracení (2 a 0 pacientů).

Změny laboratorních hodnot

Zhoršení jaterních funkcí

V klinickém programu se obecně během prvních 26 týdnů léčby vyskytovala na dávce závislá zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz, která se obvykle rozvinula postupně a byla převážně asymptomatická. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy cirhózy jater a selhání jater.

Mechanismus tohoto nežádoucího účinku není jasný. Tato zvýšení aminotransferáz se mohou při pokračující terapii udržovací dávkou přípravku Bosentan Welding nebo po snížení dávky vrátit spontánně k výchozím hodnotám, nicméně někdy může být nutné léčbu přerušit nebo ukončit (viz bod 4.4).

Ve 20 integrovaných, placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zvýšení jaterních aminotransferáz na > 3násobek horního limitu normálu (HLN) u 11,2 % pacientů léčených bosentanem ve srovnání s 2,4 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Zvýšení na > 8 x HLN byla pozorována u 3,6 % pacientů léčených bosentanem a u 0,4 % pacientů dostávajících placebo. Zvýšení aminotransferáz souvisela se zvýšeným bilirubinem (> 2 x HLN) bez důkazu biliární obstrukce u 0,2 % (5 pacientů) léčených bosentanem a u 0,3 % (6 pacientů) dostávajících placebo.

V    souhrnné analýze provedené u 100 pacientů s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií FUTURE 1/2 a FUTURE 3/Prodloužená fáze byla zvýšení jaterních aminotransferáz > 3 x HLN pozorována u 2 % pacientů.

Ve studii FUTURE-4 zahrnující 13 novorozenců s plicní perzistentní hypertenzí novorozenců léčených bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně po dobu kratší než 10 dní (rozmezí 0,5 až 10,0 dní) se během léčby nevyskytly žádné případy zvýšení jaterních aminotransferáz > 3 x HLN, nicméně 3 dny po ukončení léčby bosentanem se objevil jeden případ hepatitidy.

Hemoglobin

V    placebem kontrolovaných studiích u dospělých bylo hlášeno snížení koncentrace hemoglobinu z výchozí hodnoty na hodnotu nižší než 10 g/dl u 8,0 % pacientů léčených bosentanem a u 3,9 % pacientů, kteří dostávali placebo (viz bod 4.4).

V    souhrnné analýze 100 dětí s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií FUTURE 1/2 a FUTURE 3/prodloužení byl u 10,0 % pacientů hlášen pokles koncentrací hemoglobinu

z výchozích hodnot na méně než 10 g/dl. K poklesu pod 8 g/dl nedošlo.

Ve studii FUTURE-4 se během léčby u 6 ze 13 novorozenců s perzistentní plicní hypertenzí novorozenců léčených bosentanem vyskytl pokles hemoglobinu z referenčního rozmezí na začátku na hodnoty nižší, než je limit normálu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Bosentan byl aplikován jako jednotlivá dávka zdravým jedincům až do množství 2400 mg a u pacientů s jiným onemocněním než plicní hypertenzí až do množství 2000 mg/den po dobu dvou měsíců. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly bolesti hlavy mírné až střední intenzity.

Výrazné předávkování může mít za následek výraznou hypotenzi vyžadující aktivní kardiovaskulární podporu. V období po uvedení na trh byl hlášen 1 případ předávkování množstvím 10 000 mg přípravku Bosentan Welding, které požil jeden dospívající pacient mužského pohlaví. Měl příznaky nauzey, zvracení, hypotenze, závratě, pocení a rozmazaného vidění. Zcela se zotavil během 24 hodin při podpoře krevního tlaku. Poznámka: bosentan se dialýzou neodstraňuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX01 Mechanismus účinku

Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru (ERA) s afinitou jak k endotelinovému receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B (ET_A a ET_B). Bosentan snižuje pulmonální i systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez zvýšení srdeční frekvence.

Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedním z nejúčinnějších známých vazokonstriktorů a může také způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a přestavbu a působí prozánětlivě. Tyto účinky jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na ETA a ETB receptory lokalizované v endotelu a buňkách hladkých svalů cév. Koncentrace ET-1 ve tkáních a plazmě jsou zvýšeny při různých kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivové tkáně, včetně plicní arteriální hypertenze, sklerodermie, akutního a chronického srdečního selhání, ischémie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což svědčí pro patogenní roli ET-1 při těchto onemocněních. Při plicní arteriální hypertenzi a srdečním selhání, za nepřítomnosti antagonismu na endotelinovém receptoru, jsou zvýšené koncentrace ET-1 v silné korelaci se závažností a prognózou onemocnění.

Bosentan kompetuje s vazbou ET-1 a jiných ET peptidů na ET_A i ET_B receptory, s mírně vyšší afinitou k ET_A receptorům (K_i = 4,1 až 43 nanomolů) než k ET_B receptorům (K_i = 38 až 730 nanomolů). Bosentan je specifický antagonista ET receptorů a na jiné receptory se neváže.

Účinnost

Zvířecí modely

U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecích modelů plicní fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích.

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie u 32 (studie AC-052-351) a 213 (studie AC-052-352, [BREATHE-1]) dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí (primární plicní hypertenze nebo sekundární plicní hypertenze především u sklerodermie) se stupněm III až IV funkční klasifikace WHO. Po čtyřech týdnech aplikace bosentanu 62,5 mg dvakrát denně byly udržovacími dávkami hodnocenými v těchto studiích 125 mg dvakrát denně v AC-052-351 a 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně v AC-052-352.

Bosentan byl přidán ke stávající terapii pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií, vazodilatancií (např. blokátorů kalciových kanálů), diuretik, kyslíku a digoxinu, nikoli však epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo plus stávající terapie.

Primárním cílovým parametrem hodnocení byla pro každou studii změna vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí ve dvanáctém týdnu v první studii a v šestnáctém týdnu ve druhé studii. V obou studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. Prodloužení vzdálenosti chůze korigované k placebu bylo ve srovnání s výchozí hodnotou v primárním cílovém parametru hodnocení každé studie 76 metrů (p = 0,02; t-test), respektive 44 metrů (p = 0,0002; Mannův-Whitneyův U test). Rozdíly mezi dvěma skupinami léčenými dávkou 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně nebyly statisticky významné, nicméně ve skupině, které byla podávána dávka 250 mg dvakrát denně, byl trend ke zlepšení zátěžové kapacity.

U podsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu znatelné po čtyřech týdnech terapie, nepochybně evidentní po osmi týdnech terapie a udrželo se až do 28 týdnů dvojitě zaslepené terapie.

V retrospektivní analýze respondentů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci WHO a dušnosti u 95 pacientů randomizovaných do skupiny, která v placebem kontrolovaných studiích dostávala bosentan 125 mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že v osmém týdnu došlo u 66 pacientů ke zlepšení, 22 pacientů bylo stabilizovaných a u 7 pacientů došlo ke zhoršení. Z 22 pacientů stabilizovaných v osmém týdnu došlo u šesti pacientů ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení. Ze sedmi pacientů, u kterých došlo ke zhoršení osmý týden, došlo u tří ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení.

Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze v první studii. Terapie bosentanem vedla k významnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným

snížením plicního arteriálního tlaku, plicní vaskulární rezistence a střední hodnoty tlaku v pravé síni.

Při léčbě bosentanem bylo pozorováno snížení projevů plicní arteriální hypertenze. Měření dušnosti během testů chůzí vykázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352 byla výchozí hodnota u 92 % z 213 pacientů klasifikována jako stupeň III funkční klasifikace WHO a 8 % jako stupeň IV. Terapie bosentanem vedla ke zlepšení funkční klasifikace WHO u 42,4 % pacientů (placebo 30,4 %). Celková změna funkční klasifikace WHO během obou testů byla významně lepší u pacientů léčených bosentanem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve 28. týdnu byla léčba bosentanem spojena s významným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání s placebem (10,7 % vs 37,1 %; p = 0,0015).

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii (AC-052-364; [EARLY]) dostávalo 185 pacientů s PAH třídy II funkční klasifikace WHO (s průměrnou výchozí hodnotou ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí 435 m) bosentan 62,5 mg dvakrát denně po dobu 4 týdnů a poté 125 mg dvakrát denně (n = 93), nebo placebo (n = 92) po dobu 6 měsíců. Do studie byli zařazeni nemocní, kteří dosud nebyli na PAH léčeni (n = 156) nebo užívali stabilní dávku sildenafilu (n = 29). Přidruženými primárními cílovými parametry hodnocení byla změna plicní vaskulární rezistence (PVR) (v %) a rozdíl ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí oproti výchozí hodnotě po šesti měsících v porovnání s placebovou skupinou. Přiložená tabulka uvádí analýzy předem specifikované v protokolu.

	PVR (dyn.s/cm5)		Vzdálenost 6-minutové chůze (m)
	Placebo (n =88)	Bosentan (n=80)	Placebo (n=91)	Bosentan (n=86)
Výchozí hodnota; střední hodnota (směrodatná odchylka)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Změna oproti výchozí hodnotě; střední hodnota (směrodatná odchylka)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Léčebný účinek	-22,6 %		19
95% interval spolehlivosti	-34, -10		-4, 42
Hodnota p	< 0,0001		0,0758

PVR = plicní vaskulární rezistence

Léčba bosentanem byla spojena se snížením míry klinického zhoršení definovaného jako kombinovaný parametr složený z progrese symptomů, hospitalizace kvůli PAH nebo úmrtí ve srovnání s placebem (poměrné snížení rizika 77 %, pro 95% interval spolehlivosti 20 % až 94 %, p = 0,0114). Hlavní složkou léčebného účinku bylo zlepšení komponenty progrese symptomů. Ve skupině léčené bosentanem došlo k jedné hospitalizaci kvůli zhoršení PAH a v placebové skupině došlo ke třem hospitalizacím. V průběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo zaznamenáno po jednom úmrtí v každé z obou sledovaných skupin, závěry ve smyslu přežívání nelze proto jednoznačně vyvodit.

Ode všech 173 pacientů léčených bosentanem v kontrolované fázi a/nebo kteří přešli z placeba na bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY byly získány dlouhodobé údaje. Střední hodnota délky léčby bosentanem byla 3,6 ± 1,8 roku (až 6,1 roku), přičemž 73 % pacientů bylo léčeno nejméně 3 roky a 62 % nejméně 4 roky. V otevřené prodloužené části studie mohli pacienti být léčeni dalšími léky proti PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná plicní arteriální hypertenze (61 %). Celkem 78 % pacientů zůstalo ve funkční třídě II dle WHO. Odhady přežití dle Kaplana-Meiera byly 90, respektive 85 % za 3, respektive 4 roky po zahájení léčby. Ve stejných časech 88 % a 79 % pacientů nezaznamenalo zhoršení PAH (definováno jako úmrtí ze všech příčin, transplantace plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo subkutánními prostanoidy). Relativní příspěvky předchozí léčby placebem ve dvojitě zaslepené fázi a příspěvky jiných medikací nasazených v otevřené prodloužené části nejsou známy.

V prospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AC-052-405 [BREATHE-5]) dostávali pacienti s PAH stupně III dle WHO a Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním bosentan v dávce 62,5 mg dvakrát denně po čtyři týdny a poté v dávce 125 mg dvakrát denně po dobu dalších dvanácti týdnů (n = 37, z nichž 31 mělo obousměrný zkrat převážně zprava doleva). Primárním cílem bylo prokázat, že bosentan nezhoršuje hypoxémii. Po 16 týdnech se střední hodnota saturace kyslíkem u skupiny užívající bosentan zvýšila o 1,0 % (95% interval spolehlivosti - 0,7; 2,8 %) v porovnání se skupinou užívající placebo (n = 17 pacientů), což dokazuje, že bosentan hypoxémii nezhoršoval. Střední hodnota plicní vaskulární rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena (s převažujícím účinkem pozorovaným u podskupiny pacientů s obousměrným nitrosrdečním zkratem). Po 16 týdnech byla střední hodnota prodloužení ušlé vzdálenosti upravená na placebo při šestiminutovém testu chůzí 53 m (p = 0,0079), což odráží zlepšení zátěžové kapacity. Ve 24týdenní otevřené prodloužené fázi (AC-052-409) studie BREATHE-5 (střední hodnota doby trvání léčby 24,4 ± 2,0 týdne) dostávalo 26 pacientů bosentan nadále, přičemž účinnost obecně přetrvávala.

U 16 pacientů s PAH stupně III funkční klasifikace WHO se současnou infekcí HIV byla provedena otevřená, nekomparativní studie (AC-052-362; [BREATHE-4]). Pacienti byli léčeni bosentanem v dávce 62,5 mg dvakrát denně po čtyři týdny a potom v dávce 125 mg dvakrát denně po dobu dalších 12 týdnů. Po 16 týdnech léčby bylo zjištěno významné zlepšení výchozích hodnot zátěžové kapacity: střední hodnota prodloužení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu chůzí byla 91,4 metrů z průměrných 332,6 metrů při výchozím stavu (p<0,001). Ohledně účinků bosentanu na účinnost antiretrovirových léků nelze žádné formální závěry učinit (viz též bod 4.4).

Studie, které by prokázaly přínos léčby přípravkem Bosentan Welding na přežití, neexistují. Kvalita života byla nicméně dlouhodobě sledována u všech 235 pacientů léčených

bosentanem ve dvou klíčových, placebem kontrolovaných studiích (AC-052-351 a AC-052-352) a/nebo ve dvou jejich nekontrolovaných otevřených prodlouženích. Střední hodnota doby expozice bosentanu byla 1,9 roku ± 0,7 roku; (min: 0,1 roku; max: 3,3 roku), přičemž pacienti byli sledováni průměrně 2,0 ± 0,6 roku. U většiny pacientů byla diagnostikována primární plicní hypertenze (72 %) a byla zařazena podle funkční klasifikace WHO do třídy III (84 %). V této celkové populaci byly odhady přežití podle Kaplana-Meiera 93, respektive 84 % za jeden a dva roky od zahájení léčby bosentanem. Odhady přežití byly nižší v podskupině pacientů s PAH, jež vznikla sekundárně k systémové skleróze. Odhady mohly být ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u 43 z 235 pacientů.

Studie provedené u dětí s plicní arteriální hypertenzí

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan ve formě potahovaných tablet byl hodnocen v otevřené nekontrolované studii u devatenácti pediatrických pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve věku 3 až 15 let. Tato studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Pacienti měli primární plicní hypertenzi (10 pacientů) nebo plicní arteriální hypertenzi související s vrozenou srdeční vadou (9 pacientů) a měli výchozí funkční třídu dle WHO stupně II (n = 15 pacientů, 79 %) nebo stupně III (n = 4 pacienti, 21 %). Pacienti byli na dobu dvanácti týdnů rozděleni do tří skupin dle tělesné hmotnosti a podle toho jim byla stanovena výše dávek bosentanu přibližně 2 mg/kg dvakrát denně. Polovina pacientů v každé skupině byla již léčena intravenózně podávaným epoprostenolem a dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu trvání studie.

Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Střední hodnota zvýšení výchozích hodnot srdečního indexu byla 0,5 l/min/m , střední hodnota snížení plicního arteriálního tlaku byla 8 mmHg a střední hodnota snížení plicní vaskulární rezistence (PVR) byla 389 dynseccm^-5. Tato hemodynamická zlepšení výchozích hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez něj podobná. Změny výchozích hodnot parametrů zátěžové kapacity byly ve 12. týdnu vysoce variabilní a žádná z nich nebyla významná.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

Studie FUTURE 1 byla otevřenou, nekontrolovanou studií, která byla provedena s bosentanem ve formě dispergovatelných tablet podávaným v udržovací dávce 4 mg/kg dvakrát denně 36 pacientům od 2 do 11 let věku. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Na začátku studie měli pacienti idiopatickou (31 pacientů [86 %]) nebo familiární (5 pacientů [14 %]) PAH a byli zařazeni podle funkční klasifikace dle WHO stupně II (n = 23 pacientů, 64 %) nebo stupně III (n = 13 pacientů,

36 %). Ve studii FUTURE 1 byl medián doby expozice hodnocenému léčivu 13,1 týdne (rozmezí: 8,4 až 21,1). 33 z těchto pacientů byla poskytnuta pokračující léčba bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 4 mg/kg dvakrát denně v nekontrolované prodloužené fázi studie FUTURE 2 po medián doby celkového trvání léčby 2,3 roku (rozmezí: 0,2 až 5,0 roku). Na začátku studie FUTURE 1 užívalo 9 pacientů epoprostenol. 9 pacientům byla během studie nově nasazena medikace specifická pro PAH. Odhad nepřítomnosti zhoršení

PAH (úmrtí, transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 78,9 %. Odhad celkového přežití dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

V této otevřené, randomizované studii se 32 mg bosentanu formulovaným ve formě dispergovatelných tablet bylo 64 dětí se stabilní PAH ve věku od 3 měsíců do 11 let randomizováno do skupiny léčené 24 týdnů bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n = 33) nebo 2 mg/kg třikrát denně (n = 31). 43 dětí (67,2 %) bylo ve věku > 2 roky až 11 let, 15 dětí (23,4 %) bylo ve věku mezi 1 a 2 roky a 6 dětí (9,4 %) bylo ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2), přičemž primárním cílovým parametrem hodnocení účinnosti byla pouze probatorní. Etiologie PAH, podle klasifikace Dana Point, zahrnovala idiopatickou PAH (46 %), dědičnou PAH (3 %), PAH související s korektivním chirurgickým zákrokem na srdci (38 %) a PAH-městnavé srdeční selhání související se systémovými-plicními zkraty, včetně Eisenmengerova syndromu (13 %). Na začátku léčby hodnoceným přípravkem byli pacienti ve funkční třídě WHO stupně I (n = 19 pacientů, 29 %), stupně II (n = 27 pacientů, 42 %) nebo stupně III (n = 18 pacientů, 28 %). Při vstupu do studie byli pacienti léčeni léky proti PAH [nejčastěji inhibitorem PDE-5 (sildenafil) samotným (35,9 %), bosentanem samotným (10,9 %) a kombinací bosentanu, iloprostu a sildenafilu u 10,9 % pacientů] a v průběhu studie svůj lék proti PHA užívali dál.

Na začátku studie byla méně než polovina zařazených pacientů léčena bosentanem samotným (45,3 % = 29/64) nekombinovaným s dalšími léky proti PAH, 40,6 % (26/64) během 24 týdnů hodnocené léčby na monoterapii bosentanem setrvalo. Analýza zahrnuté celkové populace (64 pacientů) prokázala, že většina zůstala na základě nepediatrického specifického funkčního hodnocení dle WHO (97 % dvakrát denně, 100 % třikrát denně) a na základě celkového lékařova dojmu (94 % dvakrát denně, 93 % třikrát denně) během doby léčby přinejmenším stabilní (tj. bez zhoršení). Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí, transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 24 týdnech byl 96,9 % ve skupině s dávkováním dvakrát denně a 96,7 % ve skupině s podáváním třikrát denně.

Při podávání dávky 2 mg/kg třikrát denně v porovnání s dávkou 2 mg/kg dvakrát denně nebyl žádný klinický přínos prokázán.

Studie provedená u novorozenců s plicní perzistentní hypertenzí novorozenců (PPHN): FUTURE 4 (AC-052-391)

Šlo o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou randomizovanou studii u předčasně nebo v termínu narozených novorozenců (gestační věk 36 až 42 týdnů) s PPHN. Pacienti se suboptimální odpovědí na inhalovaný oxid dusnatý (iNO) navzdory nejméně 4 hodinám kontinuální léčby byli léčeni bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (N = 13) nebo placebem (N = 8) podávaným nasogastrickou sondou jako přídatná léčba k iNO do kompletního vysazení iNO nebo do selhání léčby (definovaného jako extrakorporální membránová oxygenace [ECMO] nebo nasazení alternativního plicního vasodilatátoru) po dobu maximálně 14 dní.

Medián expozice hodnocenému léčivu byl 4,5 (rozmezí: 0,5 až 10,0) dní ve skupině léčené bosentanem 4,0 (rozmezí: 2,5 až 6,5) dní ve skupině léčené placebem.

Výsledky u této populace dodatečný přínos bosentanu nenaznačovaly:

•    medián doby do úplného vysazení iNO byl 3,7 dne (95% CLs 1,17, 6,95) u bosentanu a 2,9 dne (95% CLs 1,26, 4,23) u placeba (p = 0,34).

•    medián doby do úplného vysazení mechanické ventilace byl 10,8 dne (95% CLs 3,21, 12,21 dne) u bosentanu a 8,6 dne (95% CLs 3,71, 9,66 dne) u placeba (p = 0,24).

•    u jednoho pacienta ve skupině léčené bosentanem došlo k selhání léčby (potřeba ECMO dle definice dle protokolu), což se projevilo na základě zvyšujících se hodnot oxygenačního indexu během 8 hodin po první dávce hodnoceného léčiva. Tento pacient se během 60 dní následného pozorování uzdravil.

Kombinace s epoprostenolem

Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355 (BREATHE-2) a AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená paralelně uspořádaná studie bosentanu versus placebo u 33 pacientů se závažnou plicní arteriální hypertenzí, kteří dostávali souběžně terapii epoprostenolem. AC-052-356 byla otevřená, nekontrolovaná studie; 10 z 19 pediatrických pacientů bylo během dvanáctitýdenní studie léčeno souběžně bosentanem a epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se nelišil od profilu očekávaného u každého přípravku a kombinovaná terapie byla dobře tolerována u dětí i dospělých. Klinický přínos kombinace nebyl prokázán.

Systémová skleróza s probíhajícím vředovým onemocněním prstů

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepéné, multicentrické, placebem kontrolované studie u 122 (Studie AC-052-401 [RAPIDS-1] a 190 (Studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) dospělých pacientů se systémovou sklerózou a vředovým onemocněním prstů (buď stávající vředy na prstech nebo vředy na prstech během posledního roku v anamnéze). Ve studii AC-052-331 museli pacienti mít na prstu alespoň jeden vřed nedávného původu, přičemž v obou studiích mělo 85 % pacientů při zahájení studie stávající vředové onemocnění prstů. Po 4 týdnech podávání bosentanu v dávce 62,5 mg dvakrát denně byla hodnocená udržovací dávka v obou těchto studiích 125 mg dvakrát denně. Trvání dvojitě zaslepené terapie bylo 16 týdnů ve studii AC-052-401 a 24 týdnů ve studii AC-052-331.

Základní způsoby léčby systémové sklerózy a vředů na prstech byly povoleny, pokud byly konstantní po dobu alespoň 1 měsíce před zahájením léčby a během období dvojitě zaslepené studie.

V obou studiích byl primárním cílovým parametrem hodnocení počet nových vředů na prstech od zahájení do skončení studie. Léčba bosentanem vedla v průběhu studie ve srovnání s placebem k menšímu počtu nových vředů na prstech. Ve studii AC-052-401 se během 16 týdnů dvojitě zaslepené terapie vyvinulo v průměru 1,4 nových vředů na prstech oproti 2,7 nových vředů na prstech ve skupině dostávající placebo (p = 0.0042). Ve studii AC-052-331 byly během 24 týdnů dvojitě zaslepené terapie odpovídající hodnoty 1,9 oproti 2,7 nových vředů na prstech (p = 0,0351). V obou studiích měli pacienti léčení bosentanem nižší pravděpodobnost vývoje nových vředů na prstech v průběhu studie a byla u nich delší doba, než se vyvinul nový vřed na prstech, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Tento účinek bosentanu na snížení počtu nových vředů na prstech byl výraznější u pacientů s četnými vředy na prstech.

Účinky na dobu hojení vředů na prstech nebyly v žádné z těchto 2 studií pozorovány.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých osob. Omezené údaje u pacientů ukazují, že expozice bosentanu u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí je přibližně 2krát větší než u dospělých zdravých jedinců.

U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a distribuční objem klesají se zvýšenými intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po perorálním podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky 500 mg. Při vyšších perorálních dávkách roste C_max a AUC méně, než by odpovídalo dávce.

Absorpce

U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost bosentanu přibližně 50% a není ovlivněna potravou. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během 3 až 5 hodin.

Distribuce

Bosentan se silně váže (> 98 %) na plazmatické proteiny, zejména albumin. Bosentan neproniká do erytrocytů.

Po intravenózní dávce 250 mg byl stanoven distribuční objem (V_ss) přibližně osmnáct litrů. Biotransformace a vylučování

Po jedné intravenózní dávce 250 mg byla clearance 8,2 l/h. Terminální eliminační poločas (t 1/2) je 5,4 hodiny.

Při opakovaném podání se plazmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na 50 až 65 % koncentrací pozorovaných po podání jedné dávky. Tento pokles je pravděpodobně důsledkem autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu je dosaženo během 3 až 5 dní.

Bosentan se metabolizuje v játrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9 a CYP3A4 a následně se vylučuje do žluči. V moči se naleznou méně než 3 % perorálně podané dávky.

Bosentan se metabolizuje na tři metabolity a pouze jeden z nich je farmakologicky aktivní.

Tento metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto

aktivnímu metabolitu větší než u zdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice tomuto aktivnímu metabolitu zvýšena.

Bosentan je induktorem CYP2C9 a CYP3A4 a pravděpodobně také CYP2C19 a P-glykoproteinu. In vitro bosentan v kulturách hepatocytů inhibuje exportní pumpu žlučových solí.

Údaje in vitro prokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované isoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Proto se neočekává, že by bosentan zvyšoval plazmatické koncentrace léčiv metabolizovaných těmito isoenzymy.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Na základě zkoumaného rozmezí každé proměnné se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu byla v dospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem.

Děti

Farmakokinetika byla u pediatrických pacientů hodnocena ve 4 klinických studiích (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 a FUTURE-4, viz bod 5.1). Kvůli omezeným údajům od dětí mladších 2 let je farmakokinetika v této věkové kategorii stále nedostatečně charakterizována.

Studie AC-052-356 [BREATHE-3] hodnotila farmakokinetiku po jednorázovém a opakovaném perorálním podání bosentanu ve formě potahovaných tablet u 19 dětí ve věku od 3 do 15 let s plicní arteriální hypertenzí, kdy dávky byly stanoveny podle tělesné hmotnosti při 2 mg/kg dvakrát denně. V této studii expozice bosentanu klesala s časem způsobem konzistentním se známými autoindukčními vlastnostmi bosentanu. Střední hodnoty AUC (CV %) bosentanu u pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno 31,25 mg, 62,5 mg nebo 125 mg dvakrát denně, byly po výše uvedených dávkách 3496 (49), 5428 (79), respektive 6124 (27) ngh/ml, přičemž byly nižší než hodnota 8149 (47) ngh/ml pozorovaná u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí, léčených 125 mg dvakrát denně. V rovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických pacientů vážících 10 až 20 kg, 20 až 40 kg a > 40 kg 43, 67, respektive 75 % systémové expozice u dospělých.

Ve studii AC-052-365 [FUTURE-1] byly 36 dětem s PAH ve věku od 2 do 11 let podávány dispergovatelné tablety. Žádná závislost na dávce nebyla pozorována, protože rovnovážné plazmatické koncentrace bosentanu byly při perorálních dávkách 2 a 4 mg/kg podobné (AUC_T byla 3577 ng.h/ml u dávky 2 mg/kg dvakrát denně a 3371 ng.h/ml u dávky 4 mg/kg dvakrát denně). Průměrná expozice bosentanu byla u pediatrických pacientů zhruba poloviční oproti expozici u dospělých dostávajících udržovací dávku 125 mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo značný přesah s hodnotami pro dospělé.

Ve studii AC-052-373 [FUTURE 3] využívající dispergovatelné tablety, byla expozice bosentanu u pacientů léčených dávkou 2 mg/kg dvakrát denně srovnatelná s expozicí ve studii FUTURE 1. V celkové populaci (n=31) vedla dávka 2 mg/kg dvakrát denně k denní expozici 8535 ngh/ml; AUC_X byla 4268 ngh/ml (61). U pacientů mezi 3 měsíci a 2 lety věku byla denní expozice 7879 ngh/ml; AUC_X byla 3939 ngh/ml (72). U pacientů ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem (n=2) AUC_X byla 5914 ngh/ml (85) a u pacientů mezi 1 a 2 roky věku (n=7) AUC_X byla 3507 ngh/ml (70). U pacientů starších 2 let (n=22) byla denní expozice 8820 ngh/ml; AUC_X byla 4410 ngh/ml (58). Dávkování bosentanu 2 mg/kg třikrát denně expozici nezvyšovalo, denní expozice byla 7275 ngh/ml (83, n=27).

Na základě zjištění ze studií BREATHE-3, FUTURE 1 a FUTURE-3 se ukazuje, že expozice bosentanu u dětských pacientů dosahuje plató při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky převyšující 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg dvakrát denně nebo 2 mg/kg třikrát denně) nepovedou u pediatrických pacientů k vyšší expozici.

Ve studii AC-052-391 [FUTURE 4] provedené u novorozenců, se koncentrace bosentanu během prvního dávkovacího intervalu pomalu a kontinuálně zvyšovaly, což vedlo k nízké expozici (AUC_0-12 v celé krvi: 288 ngh/ml, n=11). V rovnovážném stavu byla AUC_X v plné krvi 6,165 ngh/ml (CV: 133 %, n=7), což se podobá expozici pozorované u dospělých pacientů s PAH léčených 125 mg dvakrát denně, přičemž se bere v úvahu distribuční poměr krev/plazma 0,6.

Dopady těchto zjištění ohledně hepatotoxicity nejsou známy. Pohlaví a současné užívání intravenózního epoprostenolu neměly na farmakokinetiku bosentanu významný vliv.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) nebyly ve farmakokinetice pozorovány žádné významné změny. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater byla AUC bosentanu v rovnovážném stavu o 9 % vyšší a AUC aktivního metabolitu, Ro 48-5033, o 33 % vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Vliv středně závažné poruchy funkce jater (Child-Pugh třída B) na farmakokinetiku bosentanu a jeho primární metabolit Ro 48-5033 byl hodnocen ve studii zahrnující 5 pacientů s plicní hypertenzí související s portální hypertenzí a s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B a 3 pacienty s plicní arteriální hypertenzí z jiných příčin a s normální funkcí jater. U pacientů s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B byla střední hodnota (95% interval spolehlivosti) AUC bosentanu v rovnovážném stavu 360 (212 až 613) ng.h/ml, tj. 4,7krát vyšší, a střední hodnota (95% interval spolehlivosti) AUC aktivního metabolitu Ro 48-5033 byla 106 (58,4 až 192) ng.h/ml, tj. 12,4krát vyšší, než u pacientů s normální funkcí jater (bosentan: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC: 76,1 [9,07 až 638] ng.h/ml; Ro 48-5033: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC 8,57 [1,28 až 57,2] ng.h/ml). I když byl počet zařazených pacientů omezený a byla u nich pozorována vysoká variabilita, naznačují tyto údaje, že u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída B) dochází k výraznému zvýšení expozice bosentanu a jeho primárnímu metabolitu Ro 48-5033.

Farmakokinetika bosentanu nebyla u pacientů s Child-Pugh třídou C poruchy funkce jater hodnocena. Přípravek Bosentan Weldingje u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater, tj. s Child-Pugh třídou B nebo C kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 30 ml/min) se plazmatické koncentrace bosentanu snížily přibližně o 10 %. Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se u těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Specifická klinická zkušenost u pacientů podstupujících dialýzu neexistuje. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého stupně vazby na proteiny se u bosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstraňoval z cirkulace dialýzou (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dvouletá studie kancerogenity u myší prokázala zvýšenou kombinovanou incidenci hepatocelulárních adenomů a karcinomů u myších samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích přibližně dvakrát až čtyřikrát vyšších než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u lidí. U potkanů vyvolalo perorální podávání bosentanu po dobu dvou let malé, významné zvýšení kombinované incidence adenomů a karcinomů folikulárních buněk štítné žlázy u samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích přibližně devětkrát až čtrnáctkrát vyšších, než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutické dávce u lidí. Testy genotoxicity bosentanu byly negativní. U potkanů byla prokázána mírná bosentanem vyvolaná nerovnováha hormonů štítné žlázy. Nicméně se neprokázalo, že by bosentan ovlivňoval funkce štítné žlázy u lidí (tyroxin, TSH.)

Vliv bosentanu na mitochondriální funkce není znám.

Bylo prokázáno, že bosentan je teratogenní u potkanů při plazmatických hladinách vyšších než 1,5násobek plazmatických koncentrací dosahovaných při terapeutické dávce u lidí. Teratogenní účinky, včetně malformace hlavy, faciálních oblastí a velkých cév, byly závislé na dávce. Podobné typy malformací pozorované u jiných antagonistů receptoru ET a u myší s vypnutým genem kódujícím ET naznačují, že jde o účinek vlastní této třídě látek. U žen ve fertilním věku musí být přijata příslušná preventivní opatření (viz body 4.3, 4.4 a 4.6).

S chronickým podáváním antagonistů endothelinového receptoru hlodavcům je spojován rozvoj testikulární tubulární atrofie a zhoršení fertility.

Ve studiích vlivu bosentanu na fertilitu u samců a samic potkanů při plazmatických koncentracích 21krát, respektive 43krát vyšších, než jsou očekávané terapeutické hladiny u lidí, nebyl pozorován vliv na počet spermií, motilitu a životnost, ani na schopnost páření nebo

plodnost. Neexistoval ani žádný nežádoucí vliv na vývoj implantovaného embrya nebo na implantaci.

Lehce zvýšená incidence testikulámí tubulární atrofie byla pozorována u potkanů, kterým se podával bosentan perorálně v dávkách 125 mg/kg/den (asi čtyřnásobek maximální doporučené dávky u lidí a nejnižší testované dávky) po dobu dvou let, nicméně nikoli u dávek až 1500 mg/kg/den (asi 50násobek maximální doporučené dávky u lidí) po dobu 6 měsíců. Ve studii toxicity na juvenilních potkanech byly po odstavení (21 dní po vrhu) při expozicích vyšších než 21násobek terapeutické expozice u dětí s PAH pozorovány snížené absolutní hmotnosti varlat a nadvarlat a snížené počty spermií v nadvarlatech. 69 dní po vrhu byla tato zjištění detekována při 2,3násobku terapeutické expozice u dětí s PAH. Hladina, při které se nepozorují žádné nežádoucí účinky (NOAEL) byla 21násobkem (21 dní po vrhu) a 2,3násobkem (69 dní po vrhu) lidské terapeutické expozice.

21 dní po vrhu však nebyly po 7násobku (samci) a 19násobku (samice) lidské terapeutické expozice zjištěny žádné účinky na celkový vývoj, růst, senzorické, kognitivní funkce a na reprodukční schopnosti. V dospělosti (69 dní po vrhu) nebyly žádné účinky bosentanu zjištěny při 1,3násobku (samci) a 2,6násobku (samice) terapeutické expozice u dětí s PAH.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Kukuřičný škrob

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Povidon K30 Poloxamer 188

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Glycerol-dibehenát

Magnesium-stearát

Potahová soustava Opadry 21K23007 oranžová:

Hypromelóza Oxid titaničitý (E171)

Ethylcelulosa

Triacetin

Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Černý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Neprůhledná fólie z PVC/PVDC-Al obsahující 14 potahovaných tablet.

Krabička obsahuje: 14, 56 nebo 112 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Bosentan Welding 62,5 mg: 58/236/16-C Bosentan Welding 125 mg: 58/237/16-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.6.2016

10.    DATUM REVIZE TEXTU

7.9.2016

28