Bortezomib Adamed 3,5 Mg Prášek Pro Injekční Roztok

Sp.zn. sukls76115/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1 NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bortezomib Adamed 3,5 mg prášek pro injekční roztok

2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako ester kyseliny boronové s mannitolem).

Po rekonstituci 1 ml roztoku pro subkutánní injekci obsahuje bortezomibum 2,5 mg.

Po rekonstituci 1 ml roztoku pro intravenózní injekci obsahuje bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3 LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro inj ekční roztok.

Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.

4 KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Bortezomib Adamed podávaný v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo dexamethasonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří dostali nejméně 1 předchozí terapii a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo pro ni nejsou vhodní.

Přípravek Bortezomib Adamed podávaný v kombinaci s melfalanem a prednisonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodní k vysokodávkové chemoterapii s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Přípravek Bortezomib Adamed podávaný v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem je indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k vysokodávkové chemoterapii s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Přípravek Bortezomib Adamed podávaný v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, kteří nejsou vhodní k transplantaci hematopoetických kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a podávána pod dohledem lékaře s kvalifikací a zkušenostmi s používáním protinádorových chemoterapeutik. Rekonstituci bortezomibu musí provádět zdravotnický pracovník.

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostali nejméně jednu předchozí terapii)

Monoterapie

Bortezomib prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m² tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti po potvrzení kompletní odpovědi dostali 2 cykly bortezomibu. Také se doporučuje, aby pacienti, kteří odpověděli na léčbu, ale nedosáhli kompletní remise, dostali celkem 8 cyklů léčby bortezomibem. Mezi podáním po sobě následujících dávek bortezomibu by mělo uplynout nejméně 72 hodin.

Úprava dávky během léčby a opětovné zahájení léčby při monoterapii

Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity 3. stupně nebo jakékoli hematologické toxicity 4. stupně, kromě neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). Jakmile příznaky toxicity ustoupí, lze léčbu bortezomibem znovu zahájit při dávce snížené o 25 % (dávka 1,3 mg/m² se sníží na 1,0 mg/m²; dávka 1,0 mg/m² se sníží na 0,7 mg/m²). Jestliže toxicita neodezní nebo jestliže se vrátí i při nejnižší dávce, je nutno zvážit ukončení podávání bortezomibu, pokud přínosy léčby jasně nepřevyšují riziko léčby.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie

Pacienti, kteří mají neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii v souvislosti s podáváním bortezomibu, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s preexistující těžkou neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém vyhodnocení rizik a přínosů.

Tabulka 1: Doporučená* úprava dávkování při neuropatii související s podáváním bortezomibu

Závažnost neuropatie	Úprava dávkování
1. stupeň (asymptomatická; vymizení hlubokých šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo ztráty funkce	Žádná
1. stupeň s bolestmi nebo 2. stupeň (středně závažné příznaky; omezení při instrumentálních aktivitách denního života (ADL)**)	Snižte bortezomib na 1,0 mg/m²nebo Změňte dávkovací schéma bortezomibu na 1,3 mg/m²jednou týdně
2. stupeň s bolestmi nebo 3. stupeň (závažné příznaky; omezení při sebeobsluze (ADL)***)	Vysaďte léčbu bortezomibem až do ústupu příznaků toxicity. Po ústupu toxicity znovu zahajte léčbu přípravkem Bortezomib Adamed a snižte dávku na 0,7 mg/m² jednou týdně.
4. stupeň (následky ohrožující život, je indikována urgentní intervence) a/nebo těžká autonomní neuropatie	Vysaďte bortezomib
* Na základě úprav dávkování ve fázi II a I	II studií mnohočetného myelomu a zkušeností po

uvedení na trh. Klasifikace byla založena na obecných kritériích toxicity (Common Toxicity

Criteria, CTCAE) podle Národního onkologického institutu (National Cancer Institute, NCI) verze 4.0.

** Škála instrumentálních aktivit denního života (Instrumental ADL): hodnotí přípravu jídel, nákupy běžných potřeb a šatstva, používání telefonu, zacházení s penězi, atd;

*** Škála sebeobslužných aktivit denního života (Self care ADL): hodnotí hygienu, oblékání a svlékání, samostatnost při jídle, používání toalety, užívání léků a neupoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba spegylovaným liposomálním doxorubicinem

Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m² tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi podáním po sobě následujících dávek bortezomibu by mělo uplynout nejméně 72 hodin.

Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu bortezomibu ve formě jednohodinové intravenózní infuze, která se podává po injekci bortezomibu.

Lze podat až 8 cyklů této kombinované terapie, dokud nedojde k progresi a pacienti léčbu tolerují. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou v léčbě pokračovat nejméně 2 cykly po prvním průkazu kompletní odpovědi, a to i tehdy, když by požadovaný počet cyklů byl vyšší než 8. Pacienti, u nichž se hladiny paraproteinu budou po 8 cyklech nadále snižovat, mohou pokračovat v léčbě, dokud je léčba tolerována a odpověď pokračuje.

Další informace týkající se pegylovaného liposomálního doxorubicinu viz příslušný Souhrn údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem

Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den cyklu léčby bortezomibem.

Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi nebo stabilizace onemocnění po 4 cyklech této kombinované léčby, mohou pokračovat v používání stejné kombinace po dobu nejvýše 4 dalších cyklů.

Další informace týkající se dexamethasonu viz příslušný Souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávkování při kombinované léčbě pacientů s progresivním mnohočetným myelomem Úpravy dávkování bortezomibu při kombinované terapii se řídí pokyny pro úpravu dávek, které byly popsány výše pro monoterapii.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodní k transplantaci hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s melfalanen aprednisonem

Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem, jak uvádí tabulka 2. Toto 6týdenní období se považuje za léčebný cyklus. V 1. až 4. cyklu se bortezomib podává dvakrát týdně 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. a 32. den. V 5. až 9. cyklu se bortezomib podává jednou týdně 1., 8., 22., a 29. den. Mezi podáním po sobě následujících dávek bortezomibu by mělo uplynout nejméně 72 hodin.

Melfalan a prednison se oba podávají perorálně 1., 2., 3. a 4. den prvního týdne každého cyklu léčby bortezomibem. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování bortezomibu podávaného v kombinaci s melfalanem a _prednisonem_

Bortezomib podávaný dvakrát týdně (1.-4. cyklus)

Týden	1	2		3	4		5		6
B	Den -- -- Den	Den	Den	klidový	Den	Den	Den	Den	klidový
(1,3 mg/m²⁾	1 4	8	11	interval	22	25	29	32	interval
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²⁾	Den Den Den Den 1 2 3 4	--	--	klidový interval	--	--	--	--	klidový interval

Bortezomib podávaný jednou týdně (5.-9. cyklus)

Týden

(1,3 mg/m²⁾

Den......

Den 8

klidový

interval

Den 22

Den 29

klidový

interval

M (9 mg/m²) P (60 mg/m²⁾

Den Den Den Den 12 3 4

klidový

interval

klidový

interval

B=bortezomib; M=melfalan, P=prednison

Úprava dávky během léčby a při opakovaném zahájení léčby při kombinované terapii

melfalanem a prednisonem

Před zahájením nového cyklu léčby:

• Počet krevních destiček má být > 70 x 10⁹/l a absolutní počet neutrofilů má být > 1,0 x 10⁹/l

• Nehematologická toxicita musí ustoupit na 1. stupeň nebo na výchozí úroveň.

Tabulka 3: Úpravy dávkování během následných cyklů léčby bortezomibem v kombinaci s

melfalanem a prednisonem
Toxicita	Úprava dávkování nebo odklad
Hematologická toxicita během cyklu • Jestliže byla v předchozím cyklu pozorována prodloužená neutropenie nebo trombocytopenie 4. stupně nebo trombocytopenie s krvácením	V následujícím cyklu zvažte snížení dávky melfalanu o 25 %.
• Jestliže je počet krevních destiček < 30 x 10⁹/l nebo absolutní počet neutrofilů (ANC) < 0,75 x 10⁹/l v den podání dávky bortezomibu (jiný než 1. den)	léčbu bortezomibem je třeba odložit
• Jestliže je odloženo několik dávek bortezomibu v jednom cyklu (> 3 dávky při podávání dvakrát týdně nebo > 2 dávky při podávání jednou týdně)	dávka bortezomibu má být snížena o 1 úroveň (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m², nebo z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²)
Nehematologická toxicita > 3. stupně	léčbu bortezomibem je třeba odložit až do úpravy příznaků toxicity na 1. stupeň nebo na výchozí stav. Poté lze znovu zahájit léčbu bortezomibem při snížení o 1 úroveň (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m², nebo z 1 mg/m²

na 0,7 mg/m²). Při výskytu neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatie v souvislosti s podáváním bortezomibu odložte a/nebo upravte podávání bortezomibu podle údajů v Tabulce 1._

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu viz příslušné Souhrny údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k transplantaci hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba)

Kombinovaná léčba s dexamethasonem

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. den cyklu léčby bortezomibem.

Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby s bortezomibem.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem

Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m² tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den ve 28denních léčebných cyklech. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi podáním po sobě následujících dávek bortezomibu by mělo uplynout nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. den cyklu léčby bortezomibem.

Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně 1.-14. den a pokud je tolerován, dávka se zvýší na 100 mg 15.-28. den, a poté ji lze dále zvýšit na 200 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4).

Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby. Pacientům, kteří dosáhnou nejméně částečné odpovědi, se podají 2 doplňkové cykly.

Tabulka 4: Dávkování kombinované léčby bortezomibem u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k transplantaci hematopoetických kmenových buněk

B+ Dx	1. až 4. cyklus
	Týden	1		2		3
	B (1,3 mg/m²)	1., 4. den		8., 11. den		Klidový interval
	Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. den		8., 9., 10., 11. den		-
B+Dx+T	1. cyklus
	Týden	1	2		3		4
	B (1,3 mg/m²)	1., 4. den	8., 11. den		Klidový interval		Klidový interval
	T 50 mg	Každý den	Každý den		-		-


T 100 mg^a	-	-	Každý den	Každý den
Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. den	8., 9., 10., 11. den	-	-
2. až 4. cyklus^b
B (1,3 mg/m²)	1., 4. den	8., 11. den	Klidový interval	Klidový interval
T 200 mg^a	Každý den	Každý den	Každý den	Každý den
Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. den	8., 9., 10., 11. den	-	-

B= bortozemib; Dx= dexamethason; T= thalidomid

^a Dávka thalidomidu se od 3. týdne 1 cyklu zvýší na 100 mg pouze v případě, že je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od 2. cyklu v

řípadě, že je tolerována dávka 100 mg.

Pacientům, kteří dosáhnou nejméně částečné odpovědi po 4 cyklech, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů, kteří jsou vhodní k transplantaci Úprava dávkování bortezomibu při neuropatii viz tabulka 1.

Pokud je navíc bortezomib podáván v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, je třeba zvážit vhodné snížení dávek těchto přípravků v případě toxicity podle doporučení v Souhrnech údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (MCL)

Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem aprednisonem (BR-CAP) Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m² tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, po nichž následuje 10denní klidový interval 12.-21. den. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se podání šesti cyklů bortezomibu, ačkoli pacientům s první zdokumentovanou odpovědí v 6. cyklu lze podat dva doplňkové cykly bortezomibu. Mezi podáním po sobě následujících dávek bortezomibu by mělo uplynout nejméně 72 hodin.

Následující léčivé přípravky se podávají 1. den každého 3týdenního cyklu léčby bortezomibem jako intravenózní infuze: rituximab v dávce 375 mg/m , cyklofosfamid v dávce 750 mg/m a doxorubicin v dávce 50 mg/m².

Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby bortezomibem.

Úprava dávky během léčby u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Před zahájením nového cyklu léčby:

• Počet krevních destiček má být > 100 000 buněk/pl a absolutní počet neutrofilů (ANC) má být >

1 500 buněk/pl

• U pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny mají počty krevních destiček být >

75 000 buněk/pl.

• Hemoglobin > 8 g/dl

• Nehematologická toxicita musí ustoupit na 1. stupeň nebo na výchozí úroveň.

Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při začátku jakékoli nehematologické toxicity související s bortezomibem > 3. stupně (kromě neuropatie) nebo hematologické toxicity > 3. stupně (viz také bod 4.4). Úprava dávky viz tabulka 5 níže.

Na hematologickou toxicitu lze podávat faktory stimulující kolonie granulocytů podle místních standardních postupů. Při opakovaném odkládání podávání cyklů je třeba zvážit profylaktické podání faktorů stimulujících kolonie granulocytů. V klinicky odůvodněných případech je třeba zvážit transfuzi krevních destiček jako léčbu trombocytopenie.

Tabulka 5: Úprava dávky během léčby u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk

Toxicita	Úprava dávkování nebo odklad
Hematologická toxicita
• neutropenie > 3. stupně s horečkou, neutropenie 4. stupně trvající déle než 7 dní, počet krevních destiček < 10 000 buněk/pl	Léčbu bortezomibem je třeba odložit až 2 týdny, dokud pacient nebude mít ANC > 750 buněk/pl a počet krevních destiček > 25 000 buněk/pl. • Pokud po přerušení podávání bortezomibu toxicita neustoupí tak, jak je definováno výše, musí se podávání bortezomibu ukončit. • Jestliže toxicita ustoupí, tj. pacient má ANC > 750 buněk/pl a počet krevních destiček > 25 000 buněk/pl, lze podávání bortezomibu znovu zahájit při dávce snížené o jednu úroveň (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m², nebo z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²).
• Jestliže jsou počty krevních destiček < 25 000 buněk/pl nebo ANC < 750 buněk/pl v den podání bortezomibu (jiný než 1. den každého cyklu)	Léčbu bortezomibem je třeba odložit
Nehematologická toxicita > 3. stupně přičítaná bortezomibu	Léčbu bortezomibem je třeba odložit až do úpravy příznaků toxicity na 2. nebo nižší stupeň. Poté lze znovu zahájit léčbu bortezomibem při snížení dávky o 1 úroveň (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m², nebo z 1 mg/m² na 0. 7 mg/m²). Při neuropatických bolestech a/nebo periferní neuropatii související s bortezomibem odložte a/nebo upravte dávkování bortezomibu podle Tabulky 1.

Pokud je navíc bortezomib podáván v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, je třeba zvážit vhodné snížení dávek těchto přípravků v případě toxicity podle doporučení v jednotlivých Souhrnech údajů o přípravku.

Zvláštní populace pacientů Starší pacienti

Nejsou k dispozici žádné údaje naznačující nezbytnost upravovat dávky u pacientů starších 65 let s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.

Nejsou k dispozici žádné studie podávání bortezomibu starším pacientům s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k vysokodávkové chemoterapii s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Pro tuto populaci nelze vydat žádná doporučení ohledně dávek.

Ve studii pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk bylo 42,9 % pacientů, kteří dostávali bortezomib, ve věkovém rozmezí 65-74 let a 10,4 % pacientů ve věku > 75 let. Pacienti ve věku > 75 let hůře snášeli oba režimy, BR-CAP i R-CHOP (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávky a mají být léčeni doporučenou dávkou. Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mají zahájit užívání bortezomibu při snížené dávce 0,7 mg/m² na jednu injekci během prvního cyklu, podle snášenlivosti pacientem lze následně zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m nebo další snížení na 0,5 mg/m (viz Tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).

Tabulka 6: Doporučená úprava zahajovací dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater

Stupeň jaterní poruchy*	Hladina bilirubinu	Hladiny SGOT (AST)	Úprava zahajovací dávky
Lehká	<1,0x ULN	> ULN	Žádná
Lehká	> 1,0x-1,5x ULN	Jakákoli	Žádná
Středně těžká	> 1,5x-3x ULN	Jakákoli	Snižte hladinu bortezomibu na 0,7 mg/m² v prvním léčebném cyklu. Podle snášenlivosti pacientem zvažte zvýšení dávky na 1,0 mg/m nebo další snížení dávky na 0,5 mg/m² v následujících cyklech.
Těžká	> 3x ULN	Jakákoli

Zkratky: SGOT=sérová glutamát-oxalacetát transamináza; AST=aspartát aminotransferáza; ULN=horní limit normálního rozmezí.

* Podle klasifikace Pracovní skupiny NCI pro orgánové dysfunkce (Organ Dysfunction Working Group) kategorizující jaterní poruchy (lehká, středně těžká, těžká).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika bortezomibu není ovlivněna u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m²); proto u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Není známo, zda je farmakokinetika bortezomibu ovlivněna u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, kteří podstupují dialýzu (CrCL < 20 ml/min/1,73 m²). Protože dialýza může snížit koncentrace bortezomibu, bortezomib má být podáván po dialýze (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena (viz body 5.1 a 5.2). Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Bortezomib Adamed 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.

Bortezomib Adamed se nesmí podávat jinými cestami. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce

Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Adamed 3,5 mg se podává během 3-5 sekund jako bolus intravenózní injekcí přes periferní nebo centrální intravenózní katetr s následným propláchnutím injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi podáním po sobě následujících dávek přípravku Bortezomib Adamed by mělo uplynout nejméně 72 hodin.

Subkutánní injekce

Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Adamed 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo břicha (vpravo nebo vlevo). Roztok se má podat subkutánní injekcí, pod úhlem 45-90° stupňů. Místa podání injekce se musí střídat.

Jestliže po subkutánním podání přípravku Bortezomib Adamed vznikají reakce v místě injekce, doporučuje se buď podat subkutánně méně koncentrovaný roztok přípravku Bortezomib Adamed (Bortezomib Adamed 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml namísto 2,5 mg/ml), nebo přejít na intravenózní injekce.

Podává-li se Bortezomib Adamed v kombinaci s jinými léčivými přípravky, vyhledejte pokyny k podání těchto přípravků v Souhrnech údajů o přípravku pro tyto přípravky.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Akutní difuzní infiltrativní onemocnění plic a perikardu.

Podává-li se bortezomib v kombinaci s jinými léčivými přípravky, vyhledejte další kontraindikace v Souhrnech údajů o přípravku pro tyto přípravky.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Je-li bortezomib podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutno před zahájením léčby bortezomibem prostudovat Souhrn údajů o přípravku pro tyto další přípravky. Při použití thalidomidu je třeba věnovat zvláštní pozornost těhotenským testům a požadavkům na prevenci (viz bod 4.6).

Intratekální podání

Vyskytly se fatální případy neúmyslného intratekálního podání bortezomibu. Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Bortezomib se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita

Gastrointestinální toxicita, včetně nauzey, průjmu, zvracení a zácpy, je při léčbě bortezomibem velmi častá. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Pacienty se zácpou je proto potřeba pečlivě sledovat.

Hematologická toxicita

Léčba bortezomibem je velmi často spojena s hematologickou toxicitou (trombocytopenie, neutropenie a anémie). Ve studiích pacientů s relapsem mnohočetného myelomu léčených bortezomibem a pacientů s dosud neléčeným MCL léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP), byla jedním z nejčastějších druhů hematologické toxicity přechodná trombocytopenie. Hladina krevních destiček byla nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a v typickém případě se do následujícího cyklu vrátila k výchozímu stavu. Kumulativní trombocytopenie se neprokázala. Průměrný bod nejhlubšího poklesu (nadir) krevních destiček ve studiích mnohočetného myelomu byl přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studiích MCL 50 % výchozí hodnoty. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem krevních destiček před léčbou: při výchozím počtu krevních destiček < 75 000/pl byl u 90 % z 21 pacientů během studie počet krevních destiček < 25 000/ pl, přičemž u 14 % byl < 10 000/ pl; naopak při výchozím počtu krevních destiček > 75 000/ pl pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet krevních destiček < 25 000/pl.

U pacientů s MCL (studie LYM-3002) byla vyšší incidence (56,7 % oproti 5,8 %) trombocytopenie > 3. stupně ve skupině léčené bortezomibem (BR-CAP) ve srovnání se skupinou neléčenou bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]). Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné celkovou incidencí krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině léčené BR-CAP a 5,0 % ve skupině léčené R-CHOP) i incidencí krvácivých příhod 3. a vyššího stupně (BR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]): Ve skupině léčené BR-CAP dostávalo transfuze krevních destiček 22,5 % pacientů, zatímco ve skupině léčené R-CHOP 2,9 % pacientů.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto by před podáním každé dávky bortezomibu měly být počty krevních destiček sledovány. Léčba bortezomibem by měla být odložena, jestliže je počet krevních destiček < 25 000/pl nebo v případě kombinované léčby melfalanem a prednisonem jestliže je počet krevních destiček < 30 000/ pl (viz bod 4.2). Možný přínos této léčby by měl být pečlivě zvážen oproti rizikům, zejména v případech středně závažné až závažné trombocytopenie a rizikových faktorů krvácení.

Během léčby bortezomibem by měl být často sledován kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem a počty krevních destiček. Bude-li to z klinického hlediska vhodné, je třeba zvážit transfuzi krevních destiček.

U pacientů s MCL byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní -nebyla prokázána kumulativní neutropenie. Hladina neutrofilů byla nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a v typickém případě se do následujícího cyklu vrátila k výchozímu stavu. Ve studii LYM-3002 byla podána podpůrná léčba ve formě faktoru stimulujícího kolonie 78 % pacientů v ramenu BR-CAP a 61 % pacientů v ramenu R-CHOP. Protože pacienti s neutropenií jsou zvýšeně ohroženi infekcemi, měly by u nich být sledovány známky a příznaky infekcí a okamžitě léčeny. Na hematologickou toxicitu lze podávat faktory stimulující kolonie granulocytů podle místních standardních postupů. Při opakovaném odkládání podávání cyklů je třeba zvážit profylaktické podání faktorů stimulujících kolonie granulocytů (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster

U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem byla celková incidence reaktivace herpes zoster častější u pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison oproti pacientům léčeným melfalanem + prednisonem (14 % oproti 4 %).

U pacientů s MCL (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 % v ramenu léčeném BR-CAP a 1,2 % v ramenu léčeném R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy typu B (HBV)

Je-li rituximab používán v kombinaci s bortezomibem, musí být u pacientů s rizikem infekce HBV před zahájením léčby vždy proveden screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV během léčby rituximabem v kombinaci s bortezomibem a po této léčbě. Je vhodné zvážit antivirovou profylaxi. Další informace uvádí Souhrn údajů o přípravku pro rituximab.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny velmi vzácné případy infekce virem Johna Cunninghama (JC) s neznámou příčinnou souvislostí, vedoucí k PML a smrti. Pacienti s diagnózou PML byli v minulosti nebo aktuálně léčeni imunosupresivy. Většina případů PML byla diagnostikována do 12 měsíců od podání první dávky bortezomibu. Pacienti by měli být v pravidelných intervalech sledováni, zda se u nich vyskytnou nové či zhorší stávající neurologické příznaky, které by v rámci diferenciální diagnostiky problémů CNS mohly svědčit pro PML. Při podezření na diagnózu PML by pacienti měli být doporučeni odborníkovi na PML a měla by být zahájena diagnostika PML. Jestliže byla diagnostikována PML, ukončete léčbu bortezomibem.

Periferní neuropatie

Léčba bortezomibem je velmi často sdružena s periferní neuropatií, která je převážně senzorická. Byly však hlášeny případy těžké motorické neuropatie se senzorickou periferní neuropatií nebo bez ní. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje v časné fázi léčby a její vrchol byl pozorován během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby byl u pacientů pečlivě sledován výskyt příznaků neuropatie, jako jsou pocity pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, diskomfort, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III, porovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti bortezomibu podávanému subkutánně, byla incidence příhod způsobených periferní neuropatií > 2. stupně 24 % u skupiny, které byly podávány subkutánní injekce, a 41 % u skupiny, které byly podávány intravenózní injekce (p=0,0124). Periferní neuropatie > 3. stupně se vyskytovala u více než 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p=0,0264). Incidence periferní neuropatie všech stupňů u bortezomibu podávaného intravenózně byla u historických studií s bortezomibem podávaným intravenózně nižší než ve studii MMY-3021.

Pacienti, kteří mají novou nebo zhoršující se periferní neuropatii, by měli podstoupit neurologické vyšetření a mohou vyžadovat změnu dávky nebo dávkovacího schématu bortezomibu nebo změnu způsobu podání na subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie je léčena podpůrnou péčí a dalšími terapiemi.

U pacientů používajících bortezomib v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny se vznikem neuropatie (např. thalidomid), je třeba zvážit časné a pravidelné sledování výskytu příznaků neuropatie vznikající při léčbě spolu s neurologickým zhodnocením a vhodné snížení dávky nebo přerušení léčby.

Kromě periferní neuropatie může k některým nežádoucím účinkům přispívat autonomní neuropatie; jedná se například o posturální hypotenzi a závažnou zácpu se střevní neprůchodností (ileus). Informace o autonomní neuropatii a jejím přispění k těmto nežádoucím účinkům jsou omezené.

Záchvaty

Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozích záchvatů nebo epilepsie v anamnéze. Zvláštní péči vyžadují pacienti s rizikovými faktory pro záchvaty.

Hypotenze

Léčba bortezomibem je často spojena s ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je mírná až středně závažná a vyskytuje se v průběhu léčby. Pacienti, u nichž vznikla při léčbě bortezomibem (podávaným v intravenózních injekcích) ortostatická hypotenze, neměli známky ortostatické hypotenze před léčbou bortezomibem. Většina pacientů potřebovala léčbu ortostatické hypotenze. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí docházelo k synkopám. Ortostatická/posturální hypotenze neměla akutní souvislost s bolusovou infuzí bortezomibu. Mechanismus tohoto účinku není znám, i když k němu může přispět autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s podáním bortezomibu nebo bortezomib může zhoršovat základní onemocnění, jako je například diabetická nebo amyloidová neuropatie. Při léčbě pacientů s anamnézou synkopy užívajících léčivé přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s hypotenzí; nebo takových, kteří jsou dehydratovaní kvůli recidivujícímu průjmu nebo zvracení, se doporučuje opatrnost. Léčba ortostatické/posturální hypotenze může zahrnovat úpravu dávky antihypertenziv, rehydrataci nebo podání mineralokortikosteroidů a/nebo sympatomimetik. Pacientům je třeba doporučit, aby při výskytu příznaků jako jsou závratě, pocity na omdlení nebo omdlévání vyhledali lékařskou pomoc.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) U pacientů používajících bortezomib byl hlášen PRES. PRES je vzácné, často reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologické onemocnění, které se může projevovat záchvaty, hypertenzí, bolestmi hlavy, letargií, zmateností, slepotou a jinými zrakovými a neurologickými poruchami. K potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, nejlépe magnetická rezonance (MRI). U pacientů s rozvojem PRES se bortezomib musí vysadit.

Srdeční selhání

Během léčby bortezomibem byl hlášen akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání a/nebo nový vznik snížení ejekční frakce levé srdeční komory. Predisponujícím faktorem pro známky a příznaky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory onemocnění srdce nebo s existujícím onemocněním srdce by měli být pečlivě sledováni.

Vyšetření elektrokardiogramu

V klinických studiích byly zjištěny izolované případy prodloužení intervalu QT. Příčinná souvislost nebyla stanovena.

Plicní onemocnění

Vzácně byly u pacientů používajících bortezomib hlášeny případy akutních difuzních infiltrativních plicních onemocnění neznámé etiologie, jako je například pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.8). Některé z těchto příhod mohou být fatální. Jako základ pro diagnostiku možných plicních změn po léčbě se doporučuje použít rentgen hrudníku pořízený před léčbou.

Jestliže se plicní příznaky zhorší nebo se objeví nové (např. kašel, dušnost), je třeba provést rychlé diagnostické vyhodnocení a pacienty vhodně léčit. Před pokračováním v léčbě bortezomibem je třeba zvážit poměr přínosů a rizik.

V klinickém hodnocení dva pacienti (ze 2), kterým byla podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m denně) kontinuální infuzí trvající 24 hodin s daunorubicinem a bortezomibem kvůli relabující akutní myelogenní leukémií, zemřeli v časné fázi terapie na ARDS a studie byla ukončena. Proto se tento konkrétní režim se současným podáním vysokodávkového cytarabinu (2 g/m denně) v kontinuální 24hodinové infuzi nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté renální komplikace. Pacienty s poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu je zvýšena u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater; tito pacienti mají být léčeni sníženými dávkami bortezomibu a má u nich být pečlivě sledován výskyt toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Jaterní reakce

U pacientů používajících bortezomib a současně podávané léčivé přípravky a se závažnými základními onemocněními byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. Jiné hlášené jaterní reakce zahrnují zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinémii a hepatitidu. Po vysazení bortezomibu mohou být takové změny vratné (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu

Protože bortezomib je cytotoxická látka a může rychle zabíjet maligní plazmatické buňky a buňky MCL, může dojít ke komplikacím v podobě syndromu nádorového rozpadu. Pacienti ohrožení syndromem nádorového rozpadu jsou ti, kteří mají vysokou nádorovou zátěž před léčbou. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni a mají být přijata vhodná opatření.

Souběžně podávané léčivé přípravky

Při podávání bortezomibu v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pacienti pečlivě sledováni. Je-li bortezomib kombinován se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19, je nutná opatrnost (viz bod 4.5).

U pacientů užívajících perorální antidiabetika je nutno zkontrolovat, že jaterní funkce jsou normální, a postupovat opatrně (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy

Méně často byly hlášeny reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy, jako je sérová nemoc, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Dojde-li k závažné reakci, musí se bortezomib vysadit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro prokázaly, že bortezomib je slabým inhibitorem isoenzymů cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Vzhledem k omezenému příspěvku (7 %) CYP2D6 k metabolismu bortezomibu se nepředpokládá, že by fenotyp CYP2D6 typu pomalého metabolizátora měl vliv na celkový metabolismus bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící na údajích od 12 pacientů účinek ketokonazolu, což je silný inhibitor CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózní injekcí), prokázala průměrné zvýšení AUC bortezomibu o 35 % (CI₉₀% [1,032 až 1,772]). Je-li bortezomib podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, ritonavir), pacienti by proto měli být pečlivě sledováni.

Ve studii lékových interakcí hodnotící na údajích od 17 pacientů účinek omeprazolu, což je silný inhibitor CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózní injekcí), nebyl zjištěn významný účinek na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící na údajích od 6 pacientů účinek rifampicinu, což je silný inhibitor CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózní injekcí), prokázala průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Proto se současné podávání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a bylinné přípravky z třezalky tečkované) vzhledem ke snížené účinnosti nedoporučuje.

Ve studii lékových interakcí hodnotící na údajích od 7 pacientů účinek dexamethasonu, což je slabší induktor CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózní injekcí), nebyl zjištěn významný účinek na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící na údajích od 21 pacientů účinek melfalanu-prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózní injekcí), prokázala průměrné zvýšení AUC bortezomibu o 17%. To není považováno za klinicky významné.

V klinických hodnoceních byla u diabetiků užívajících perorální antidiabetika méně často hlášena hypoglykémie a často hyperglykémie. Pacienti na perorálních antidiabeticích používající bortezomib mohou vyžadovat pečlivé sledování hladin glukózy v krvi a úpravu dávkování antidiabetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Fertilní pacienti mužského i ženského pohlaví musí během léčby a po dobu následujících 3 měsíců po léčbě používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o expozici bortezomibu v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu dosud nebyl v plném rozsahu zkoumán.

V neklinických studiích bortezomib neměl žádné účinky na vývoj zárodku a plodu u potkanů a králíků při nejvyšších dávkách tolerovaných matkami. Studie na zvířatech hodnotící účinky bortezomibu na porod a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). Bortezomib by neměl být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy léčbu bortezomibem nevyžaduje. Pokud je bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud pacientka onemocní během používání tohoto léčivého přípravku, musí být tato pacientka informována o potenciálním nebezpečí pro plod.

O thalidomidu je známo, že je léčivou látkou s teratogenními účinky na člověka, které mohou způsobit závažné život ohrožující vrozené vady. Podávání thalidomidu během těhotenství a u fertilních žen je kontraindikováno, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacientky používající bortezomib v kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Další informace uvádí Souhrn údajů o přípravku pro thalidomid.

Kojení

Není známo, zda se bortezomib vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním závažným nežádoucím účinkům na kojence má být kojení během léčby bortezomibem přerušeno.

Fertilita

Studie fertility pro bortezomib nebyly provedeny (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Podávání bortezomibu může být velmi často spojeno s únavou, často se závratí, méně často se synkopou a často s ortostatickou/posturální hypotenzí nebo rozmazaným viděním. Proto musí být pacienti při řízení nebo obsluhování strojů opatrní (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Mezi závažné nežádoucí účinky, které jsou při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění a vzácně autonomní neuropatie.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky při léčbě bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anémie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolesti hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dušnost, vyrážka, herpes zoster a myalgie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Mnohočetný myelom

U nežádoucích účinků v Tabulce 7 zkoušející považovali vztah k podávání bortezomibu za možný kauzální nebo pravděpodobně kauzální. Tyto nežádoucí účinky jsou založeny na sjednocených sestavách údajů od 5 476 pacientů, z nichž 3 996 bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,3 mg/m² a zahrnuto do Tabulky 7. Celkově byl bortezomib při léčbě mnohočetného myelomu podáván 3 974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou vyjmenovány níže a seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1 000 až <1/100); vzácné (> 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. tabulka 7 byla vytvořena podle verze 14.1 systému MedDRA. tabulka zahrnuje také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení na trh, které nebyly pozorovány v klinických hodnoceních.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v _monoterapii nebo v kombinaci_

Třída orgánových systémů	Incidence	Nežádoucí účinek
Infekce a infestace	Časté	Herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), pneumonie, herpes simplex, mykotické infekce*
	Méně časté	Infekce, bakteriální infekce, virové infekce, sepse (včetně septického šoku), bronchopneumonie, infekce virem herpes, herpetická meningoencefalitida#, bakteriémie (včetně stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce související se zdravotnickým prostředkem, kožní infekce, infekce ucha, stafylokokové infekce, infekce zubů
	Vzácné	Meningitida (včetně bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové, genitální herpes, tonsilitida, mastoiditida, povirový únavový syndrom
Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)	Vzácné	Novotvar maligní, plazmocytární leukémie, karcinom z renálních buněk, novotvar, mycosis fungoides, novotvar benigní*
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Trombocytopenie, neutropenie, anémie*
	Časté	Leukopenie, lymfopenie
	Méně časté	Pancytopenie, febrilní neutropenie, koagulopatie, leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anémie#
	Vzácné	Diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha krevních destiček (NS), trombocytopenická purpura, krevní porucha nespecifikovaná (NS), hemoragická diatéza, lymfocytární infiltrace
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Angioedém#, Hypersenzitivita*
Poruchy imunitního systému	Vzácné	Anafylaktický šok, amyloidóza, imunokomplexová reakce III. typu
Endokrinní poruchy	Méně časté	Cushingův syndrom, hypertyreóza, syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu
Endokrinní poruchy	Vzácné	Hypotyreóza

Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Snížená chuť k jídlu
	Časté	Dehydratace, hypokalémie, hyponatrémie, abnormální hladina krevní glukózy, hypokalcémie, abnormality enzymů*
	Méně časté	Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání, hypomagnezémie, hypofosfatémie, hyperkalémie, hyperkalcémie, hypernatrémie, abnormální hladina kyseliny močové, diabetes mellitus, retence tekutin
	Vzácné	Hypermagnezémie, acidóza, porucha rovnováhy elektrolytů, přetížení tekutinami, hypochlorémie, hypovolémie, hyperchlorémie, hyperfosfatémie*, metabolická porucha, nedostatek vitaminů B komplexu, nedostatek vitaminu B12, dna, zvýšená chuť k jídlu, nesnášenlivost alkoholu
Psychiatrické poruchy	Časté	Poruchy nálady, úzkostná porucha, poruchy spánku*
	Méně časté	Duševní porucha, halucinace, psychotická porucha, zmatenost, neklid
	Vzácné	Suicidální myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium, snížené libido
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Neuropatie, periferní senzorická neuropatie, dysestezie, neuralgie*
	Časté	Motorická neuropatie, ztráta vědomí (včetně synkopy), závratě, porucha vnímání chuti, letargie, bolest hlavy
	Méně časté	Třes, periferní senzomotorická neuropatie, dyskinezie, poruchy mozečkové koordinace a rovnováhy, ztráta paměti (kromě demence), encefalopatie, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatové poruchy, postherpetická neuralgie, porucha řeči, syndrom neklidných nohou, migréna, ischias, poruchy pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie
	Vzácné	Mozkové krvácení, intrakraniální krvácení (včetně subarachnoidálního), mozkový edém, tranzitorní ischemická ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní neuropatie, obrna kraniálních nervů, paralýza, paréza*, presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární porucha, léze nervového kořene, psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha NS, motorická dysfunkce, porucha nervového systému NS, radikulitida, slinění, hypotonie
Poruchy oka	Časté	Otoky očí, abnormální vidění, konjunktivitida*
	Méně časté	Oční krvácení, infekce očních víček, zánět oka, diplopie, suché oko, podráždění oka*, bolest v oku, zvýšené slzení, výtok z očí
	Vzácné	Léze rohovky, exoftalmus, retinitida, skotom, oční porucha (včetně očního víčka) NS, získaný zánět slzné žlázy, fotofobie, fotopsie, neuropatie očního nervu#, různé stupně poškození zraku (až po slepotu)
Poruchy ucha a labyrintu	Časté	Závrať*
	Méně časté	Dysakuze (včetně tinnitu), poškození sluchu (dosahující až hluchoty), nepříjemné pocity v uchu
	Vzácné	Ušní krvácení, vestibulární neuronitida, onemocnění ucha NS
Srdeční poruchy	Méně časté	Srdeční tamponáda#, kardiopulmonální zástava, srdeční fibrilace (včetně síňové), srdeční selhání (včetně levé a pravé komory), arytmie, tachykardie, palpitace, angina pectoris, perikarditida (včetně perikardiálního výpotku), kardiomyopatie, komorová dysfunkce*, bradykardie
Srdeční poruchy	Vzácné	Síňový flutter, infarkt myokardu, atrioventrikulární blokáda,

		kardiovaskulární onemocnění (včetně kardiogenního šoku), torsade de pointes, nestabilní angina pectoris, postižení srdečních chlopní*, insuficience koronární tepny, sinusová zástava
Cévní poruchy	Časté	Hypotenze, ortostatická hypotenze, hypertenze
	Méně časté	Cévní mozková příhoda#, hluboká žilní trombóza, hemoragie, tromboflebitida (včetně povrchové), oběhový kolaps (včetně hypovolemického šoku), flebitida, návaly, hematom (včetně perirenálního), špatný periferní oběh, vaskulitida, hyperémie (včetně oční)
	Vzácné	Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vasodilatace, změna barvy žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Dušnost, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích, kašel*
	Méně časté	Plicní embolie, pleurální výpotek, plicní edém (včetně akutního), krvácení do plicních alveolů#, bronchospasmus, chronická obstruktivní plicní nemoc, hypoxémie, kongesce dýchacích cest, hypoxie, pleuritida, škytavka, rýma, dysfonie, sípání
	Vzácné	Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza, onemocnění bronchů, hypokapnie, intersticiální plicní onemocnění, plicní infiltrace, stažené hrdlo, sucho v krku, zvýšená sekrece z horních cest dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nauzea a zvracení, průjem, zácpa
	Časté	Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního), dyspepsie, stomatitida, distenze břicha, orofaryngeální bolest, bolest břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a bolestí sleziny), poruchy v dutině ústní*, flatulence
	Méně časté	Pankreatitida (včetně chronické), hematemeza, otok rtů, gastrointestinální obstrukce (včetně ileu), nepříjemné pocity v břiše, vředy v dutině ústní, enteritida, gastritida, krvácení z dásní, gastroezofageální refluxní onemocnění, kolitida (včetně Clostridium difficile), kolitida ischemická#, zánět gastrointestinálního traktu, dysfagie, syndrom dráždivého tračníku, gastrointestinální porucha NS, povlak na jazyku, porucha gastrointestinální peristaltiky, porucha slinných žláz*
	Vzácné	Pankreatitida akutní, peritonitida, edém jazyka, ascites, ezofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního svěrače, fekalom, gastrointestinální ulcerace a perforace, hypertrofie dásní, megakolon, rektální výtok, puchýře v orofaryngeální oblasti*, bolest rtu, periodontitida, anální píštěl, změna režimu vyprazdňování stolice, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Abnormality hladiny jaterních enzymů*
	Méně časté	Hepatotoxicita (včetně poruchy jater), hepatitida*, cholestáza
	Vzácné	Jaterní selhání, hepatomegalie, Buddův-Chiariho syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Vyrážka, pruritus, erytém, suchá kůže
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté	Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilní dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#, Stevens-Johnsonův

		syndrom#, dermatitida, postižení vlasů, petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní masa, psoriáza, nadměrné pocení, noční pocení, dekubitální vřed#, akné, puchýř, porucha pigmentace
	Vzácné	Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom palmárně-plantární erytrodysestezie, subkutánní krvácení, livedo reticularis, kožní indurace, papula, fotosenzitivní reakce, seborea, studený pot, poruchy kůže NS, erytróza, kožní vřed, porucha nehtů
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Muskuloskeletální bolest*
	Časté	Svalové spazmy*, bolest v končetině, svalová slabost
	Méně časté	Svalové záškuby, otok kloubu, artritida, ztuhlost kloubu, myopatie, pocit tíže
	Vzácné	Rabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního kloubu, píštěl, kloubní výpotek, bolest v čelisti, porucha kostí, infekce a záněty muskuloskeletální a pojivové tkáně*, synoviální cysta
Poruchy ledvin a močových cest	Časté	Porucha funkce ledvin*
	Méně časté	Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin, infekce močových cest, známky a příznaky v oblasti močových cest, hematurie, retence moči, porucha močení, proteinurie, azotémie, oligurie, polakisurie
	Vzácné	Podráždění močového měchýře
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Méně časté	Vaginální krvácení, bolest genitálií*, problémy s erekcí
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Vzácné	Testikulární poruchy*, prostatitida, porucha prsu u žen, citlivost nadvarlete, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy
Vrozené, familiární a genetické poruchy	Vzácné	Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Pyrexie*, únava, astenie
	Časté	Edém (včetně periferního), zimnice, bolest, malátnost
	Méně časté	Celkové zhoršení fyzického zdraví, edém obličeje, reakce v místě injekce, porucha sliznice, bolest na hrudníku, porucha chůze, pocit chladu, extravazace, komplikace související s katetrem, změny pocitu žízně, tíseň na hrudníku, pocit změny tělesné teploty, bolest v místě injekce*
	Vzácné	Úmrtí (včetně náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě injekce, hernie (včetně hiátové), porucha hojení, zánět, flebitida v místě injekce, citlivost, vřed, podrážděnost, bolest hrudníku jiného než kardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit cizího tělesa
Vyšetření	Časté	Snížená tělesná hmotnost
	Méně časté	Hyperbilirubinémie, abnormální analýza proteinů, zvýšená tělesná hmotnost, abnormální krevní test*, zvýšený C-reaktivní protein
	Vzácné	Abnormální krevní plyny, abnormality elektrokardiogramu (včetně prodloužení QT), abnormální INR (International normalised ratio), snížené žaludeční pH, zvýšená agregace krevních destiček, zvýšený troponin I, identifikace a sérologie virů, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Méně časté	Pád, zmatenost
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Vzácné	Transfuzní reakce, zlomeniny, ztuhlost, poranění obličeje, poranění kloubu, popáleniny, trhlina, bolest při výkonu, radiační poranění
Chirurgické a	Vzácné	Aktivace makrofágů

léčebné postupy

NS = not otherwise specified (jinak nespecifikované)

* Skupina více než jednoho preferovaného termínu MedDRA.

# Nežádoucí účinky po uvedení na trh

Lymfom z plášťových buněk (MCL)

Bezpečnostní profil bortezomibu u 240 pacientů s MCL léčených bortezomibem v dávce 1,3 mg/m² v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP), v porovnání se 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně podobný jako u pacientů s mnohočetným myelomem; hlavní rozdíly jsou popsány níže. Další zjištěné nežádoucí účinky léků sdružené s použitím kombinované terapie (BR-CAP) byly infekční hepatitida B (< 1%) a ischémie myokardu (1,3 %). Podobná incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech svědčí pro to, že tyto nežádoucí účinky nelze přičítat samotnému bortezomibu. V populaci pacientů s MCL ve srovnání s patienty ve studiích mnohočetného myelomu byla o > 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anémie, lymfopenie), periferní senzorické neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitidy a postižení vlasů.

Nežádoucí účinky léků identifikované jako nežádoucí účinky s > 1% incidencí, podobnou nebo vyšší, než je incidence v ramenu BR-CAP a s uváděným nejméně jedním možným kauzálním nebo pravděpodobně kauzálním vztahem ke složkám přípravků podávaných v ramenu BR-CAP, jsou uvedeny v Tabulce 8 níže. Jsou uvedeny také nežádoucí účinky léků, které byly identifikovány v ramenu BR-CAP a u nichž zkoušející považovali vztah k podávání bortezomibu za možný kauzální nebo pravděpodobně kauzální na základě historických údajů ze studií mnohočetného myelomu. Nežádoucí účinky jsou vyjmenovány níže a seřazeny podle třídy orgánového systému a frekvence. Frekvence jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1 000 až <1/100); vzácné (> 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena podle verze 16 systému MedDRA.

Tabulka 8 Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BR-CAP

Třída orgánových systémů	Incidence	Nežádoucí účinek
Infekce a infestace	Velmi časté	Pneumonie*
	Časté	Sepse (včetně septického šoku), herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), infekce virem herpesu, bakteriální infekce, infekce horních/dolních cest dýchacích, mykotické infekce, herpes simplex
	Méně časté	Hepatitida B, infekce*, bronchopneumonie
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Trombocytopenie, febrilní neutropenie, neutropenie, leukopenie, anémie, lymfopenie*
Poruchy krve a lymfatického systému	Méně časté	Pancytopenie*
Poruchy imunitního systému	Časté	Hypersenzitivita*
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Anafylaktické reakce
Poruchy	Velmi časté	Snížená chuť k jídlu

metabolismu a výživy	Časté	Hypokalémie, abnormální krevní glukóza, hyponatrémie, diabetes mellitus, retence tekutin
metabolismu a výživy	Méně časté	Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy	Časté	Poruchy spánku*
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Periferní senzorická neuropatie, dysestezie, neuralgie
	Časté	Neuropatie, motorická neuropatie, ztráta vědomí (včetně synkopy), encefalopatie, periferní senzomotorická neuropatie, závrať, porucha vnímání chuti*, autonomní neuropatie
	Méně časté	Porucha autonomní nervové soustavy
Poruchy oka	Časté	Abnormální vidění*
Poruchy ucha a labyrintu	Časté	Dysakuze (včetně tinnitu)*
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté	Závrať*, poškození sluchu (dosahující až hluchoty)
Srdeční poruchy	Časté	Srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie, srdeční selhání (včetně levé a pravé komory), ischémie myokardu, komorová dysfunkce*
Srdeční poruchy	Méně časté	Kardiovaskulární onemocnění (včetně kardiogenního šoku)
Cévní poruchy	Časté	Hypertenze, hypotenze ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Dušnost, kašel, škytavka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Méně časté	Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního)
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nauzea a zvracení, průjem, stomatitida*, zácpa
	Časté	Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního), distenze břicha, dyspepsie, orofaryngeální bolest, gastritida, vředy v dutině ústní, břišní diskomfort, dysfagie, zánět gastrointestinálního traktu, bolest břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a bolestí sleziny), poruchy v dutině ústní*
	Méně časté	Kolitida (včetně Clostridium difficile)*
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Hepatotoxicita (včetně poruchy jater)
Poruchy jater a žlučových cest	Méně časté	Jaterní selhání
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Postižení vlasů*
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Svědění, dermatitida, vyrážka*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Svalové spazmy, muskuloskeletální bolest, bolest v končetině
Poruchy ledvin a močových cest	Časté	Infekce močových cest*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Pyrexie*, únava, astenie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce, malátnost
Vyšetření	Časté	Hyperbilirubinémie, abnormální analýza proteinů, snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná hmotnost

* Skupina více než jednoho preferovaného termínu MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků Reaktivace viru herpes zoster Mnohočetný myelom

26 % pacientů v ramenu B+M+P byla podávána antivirová profylaxe. Incidence infekce herpes zoster u pacientů ve skupině léčené B+M+P byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, oproti 3 % u pacientů, kterým byla podávána antivirová profylaxe.

Lymfom z plášťových buněk

137 z 240 (57 %) pacientů v ramenu BR-CAP byla podávána antivirová profylaxe. Incidence infekce herpes zoster u pacientů v ramenu BR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, oproti 3,6 % u pacientů, kterým byla podávána antivirová profylaxe (viz bod 4.4).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy typu B (HBV)

Lymfom z plášťových buněk

Infekce HBV s fatálními výsledky se vyskytla u 0,8 % (n=2) pacientů v léčebné skupině bez bortezomibu (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a 0,4 % (n=1) pacientů používajících bortezomib v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP). Celková incidence infekční hepatitidy B u pacientů léčených BR-CAP nebo R-CHOP byla podobná (0,8 % oproti 1,2 %).

Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom

V klinických hodnoceních, ve kterých byl bortezomib podáván jako indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem a thalidomidem (studie MMY-3010) byla při kombinovaných režimech zjištěna incidence periferní neuropatie, která je uvedena v tabulce níže:

Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby _kvůli periferní neuropatii_

	IFM-2005-01 VDDx (N=239)	BDx (N=239)	MMY-3010 TDx (N=126)	BTDx (N=130)
Incidence PN (%)
PN všech stupňů	3	15	12	45
PN > 2. stupně	1	10	2	31
PN > 3. stupně	<1	5	0	5
Ukončení podávání kvůli
PN (%)	<1	2	1	5

VDDx=vinkristin, doxorubicin, dexamethason; BDx=bortezomib, dexamethason; TDx=thalidomid, dexamethason; BTDx=bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN=periferní neuropatie

Poznámka: Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk

Ve studii LYM-3002, kde byl bortezomib podáván spolu s cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), byla zjištěna incidence periferní neuropatie v kombinovaných režimech, která je uvedena v tabulce níže:

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby kvůli _periferní neuropatii_

	BR-CAP	R-CHOP
	(N=240)	(N=242)
Incidence PN (%)
PN všech stupňů	30	29
PN > 2. stupně	18	9
PN > 3. stupně	8	4
Ukončení podávání kvůli PN
(%)	2	< 1

BR-CAP= bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP= rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferní neuropatie

Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní senzorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie a periferní senzomotorická neuropatie

Starší pacienti s MCL

42,9 % pacientů v ramenu s BR-CAP bylo ve věku mezi 65-74 lety a 10,4 % ve věku > 75 let. I když u pacientů ve věku > 75 let byly BR-CAP a R-CHOP hůře snášeny, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině s BR-CAP byl 68 % oproti 42 % ve skupině s R-CHOP.

Důležité rozdíly mezi bezpečnostním profilem bortezomibu podávaného subkutánně oproti intravenóznímu _podání v monoterapii

Ve studii fáze III pacienti, kteří dostávali bortezomib subkutánně, oproti pacientům s intravenózním podáním měli o 13 % nižší celkovou incidenci nežádoucích toxických účinků 3. nebo vyššího stupně vzniklých při léčbě a o 5 % nižší incidenci vysazení bortezomibu. Celková incidence průjmu, bolesti gastrointestinálního systému a břicha, astenie, infekcí horních cest dýchacích a periferních neuropatií byla ve skupině se subkutánním podáváním o 12-15 % nižší než ve skupině s intravenózním podáváním. Navíc incidence periferních neuropatií 3. nebo vyššího stupně byla o 10 % nižší a výskyt ukončení léčby kvůli periferním neuropatiím byl ve skupině se subkutánním podáváním o 8 % nižší než ve skupině s intravenózním podáváním.

Šest procent pacientů mělo po subkutánním podání místní nežádoucí účinky, převážně v podobě zarudnutí. Medián doby do ústupu těchto potíží byl 6 dní, u dvou pacientů byla potřebná úprava dávkování. Dva (1 %) pacienti měli závažnou reakci; v 1 případě se jednalo o svědění a v 1 případě o zarudnutí.

Incidence úmrtí na léčbu byla 5 % ve skupině subkutánní léčby a 7 % ve skupině intravenózní léčby. Incidence úmrtí na progredující onemocnění byla 18 % ve skupině subkutánní léčby a 9 % ve skupině intravenózní léčby.

Opakování léčby u pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem

Ve studii, v níž byla opakovaná léčba bortezomibem podávána 130 pacientům s relabujícím mnohočetným myelomem, kteří dříve nejméně částečně odpověděli na režim obsahující bortezomib, byly nejčastější nežádoucí účinky vyskytující se nejméně u 25 % pacientů trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anémie (37 %), průjem (35 %) a zácpa (28 %). U 40 % pacientů byla pozorována periferní neuropatie všech stupňů a u 8,5 % pacientů > 3. stupně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U pacientů bylo předávkování více než dvojnásobkem doporučené dávky spojeno s akutním nástupem symptomatické hypotenze a trombocytopenie s fatálními následky. Předklinické farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti viz bod 5.3.

Neexistuje žádné známé specifické antidotum při předávkování bortezomibem. V případě předávkování by měly být monitorovány vitální známky pacienta a měla by být věnována náležitá podpůrná péče udržení krevního tlaku (např. tekutinám, podávání presorických a/nebo inotropních látek) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4).

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika, jiná antineoplastika, ATC kód: L01XX32. Mechanismus účinku

Bortezomib je proteasomový inhibitor. Je specificky navržen, aby inhiboval aktivitu podobnou chymotrypsinu enzymu proteasomu 26S v savčích buňkách. Proteasom 26S je velký proteinový komplex, který odbourává proteiny označené ubikvitinem. Ubiquitin-proteasomová dráha hraje důležitou úlohu při regulaci tvorby a odbourávání určitých proteinů a tím udržuje homeostázu v buňkách. Inhibice proteasomu 26S brání této cílené proteolýze a ovlivňuje několik signalizačních kaskád v buňce, což nakonec vede k odumření nádorové buňky.

Bortezomib je pro proteasom vysoce selektivní. Při koncentraci 10 pM bortezomib nezpůsobuje inhibici žádného z různých vyšetřovaných receptorů a proteáz a je pro proteasom více než 1500násobně více selektivní než pro svůj další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteasomu byla hodnocena in vitro a bylo prokázáno, že bortezomib způsobuje disociaci proteasomu s t% 20 minut, přičemž bylo prokázáno, že inhibice proteasomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteasomu zprostředkovaná bortezomibem účinkuje na nádorové buňky mnoha způsoby, mimo jiné včetně změny regulačních proteinů, které řídí průběh buněčného cyklu a aktivace nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteasomu vede k zástavě buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho součástí procesu vzniku nádoru, včetně buněčného růstu a přežívání buněk, angiogeneze, mezibuněčných interakcí a metastáz. U myelomu bortezomib ovlivňuje schopnost interakce myelomových buněk s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty prokázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé typy rakovinných buněk a že rakovinné buňky jsou citlivější k pro-apoptotickým účinkům inhibice proteasomu než normální buňky. Bortezomib snižuje růst nádoru in vivo u mnoha předklinických modelů nádorů, včetně mnohočetného myelomu.

Údaje získané in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech svědčí pro to, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a způsobuje inhibici funkce osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčeny bortezomibem.

Klinická účinnost u dosud neléčeného mnohočetného myelomu

Byla provedena prospektivní mezinárodní, randomizovaná (1:1), otevřená klinická studie fáze III (MMY-3002 VISTA) hodnotící 682 pacientů za účelem stanovení, zda podávání bortezomibu (1,3 mg/m² v intravenózní injekci) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m²) a prednisonem (60 mg/m²) vedlo ke zlepšení doby do progrese (time to progression, TTP) ve srovnání s melfalanem (9 mg/m ) a prednisonem (60 mg/m²) u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem. Léčba byla podávána maximálně po dobu 9 cyklů (nejvýše 54 týdnů) a byla předčasně přerušena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věku pacientů v této studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % bylo kavkazského původu a medián skóre stavu výkonnosti podle Karnofsky u těchto pacientů byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů, medián hodnoty hemoglobinu 105 g/l a medián počtu krevních destiček 221,5 x 10⁹/l. Podobné podíly pacientů měly clearance kreatininu < 30 ml/min (3 % v každém ramenu).

V době předem specifikované předběžné analýzy byl splněn požadavek na primární cílový parametr, tj. dobu do progrese, a pacientům v ramenu M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Medián doby sledování byl 16,3 měsíce. Konečná aktualizace doby přežití byla provedena při mediánu doby sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky významný příznivý účinek na dobu přežití ve prospěch léčebné skupiny B+M+P (HR=0,695; p=0,00043) i přesto, že následné terapeutické režimy byly založeny na bortezomibu. Medián přežití v léčebné skupině B+M+P byl 56,4 měsíců oproti 43,1 měsíců v léčebné skupině M+P. Výsledky týkající se účinnosti uvádí tabulka 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečné aktualizaci přežití ve studii VISTA

Cílový parametr účinnosti	B+M+P	M+P
	n = 344	n = 338
Doba do progrese

Počet událostí n (%)	101 (29)		152 (45)
Medián³ (95% CI)	20,7 měsíce		15,0 měsice
	(17,6, 24,7)		(14,1, 17,9)
Poměr rizik^b		0,54
(95% CI)		(0,42, 0,70)
p-hodnota^c	0,000002
Přežití bez progrese Počet událostí n (%)	135 (39)		190 (56)
Medián^a (95% CI)	18,3 měsice		14,0 měsice
	(16,6, 21,7)		(11,1, 15,0)
Poměr rizik^b		0,61
(95% CI)		(0,49, 0,76)
p-hodnota ^c	0,00001
Celkové přežití* Počet událostí (úmrtí) n (%)	176 (51,2)		211 (62,4)
Medián^a	56,4 měsice		43,1 měsice
(95% CI)	(52,8, 60,9)		(35,3, 48,3)
Poměr rizik^b		0,695
(95% CI)		(0,567, 0,852)
p-hodnota^c	0,00043
Výskyt odpovědi populace⁶ n=668	n = 337		n = 331
CR¹ n (%)	102 (30)		12 (4)
PR¹ n (%)	136 (40)		103 (31)
nCR n (%)	5 (1)		0
CR+PR^f n (%)	238 (71)		115 (35)
p-hodnota^d	< 10^-10
Snížení sérového M-proteinu populace^g n=667	n = 336		n = 331
>=90 % n (%)	151 (45)		34 (10)
Doba do první odpovědi pro CR + PR
Medián	1,4 mě	4,2 mě
Medián^a trvání odpovědi
CR¹	24,0 měsice		12,8 měsice
CR+PRf	19,9 měsice		13,1 měsice
Doba do další léčby Počet událostí n (%)	224 (65,1)		260 (76,9)
Medián^a	27,0 měsice		19,2 měsice
(95 % CI)	(24,7, 31,1)		(17,0, 21,0)
Poměr rizik^b		0,557
(95 % CI)		(0,462, 0,671)
p-hodnota^c	< 0,000001
Koncový parametr účinnosti	B+M+P n = 344		M+P n = 338

Kaplan-Meierův odhad.

Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu proporčních rizik upraveném podle stratifikačních faktorů: B₂-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizik nižší než 1 znamená výhodu pro VMP

Nominální p-hodnota na základě stratifikovaného log-rank testu upraveného podle stratifikačních faktorů: B₂-mikroglobulin, albumin, a oblast ^d p-hodnota pro výskyt odpovědi (CR+PR) podle Cochran-Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu v úpravě podle stratifikačních faktorů

Populace pacientů s odpovědí zahrnuje pacienty, kteří měli ve výchozím stavu měřitelné onemocnění CR=Complete Response (kompletní odpověď); PR=Partial Response (částečná odpověď). Kritéria EBMT Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickou formou onemocnění Aktualizace přežití byla založena na mediánu doby trvání 60,1 měsíce; CI=Confidence Interval (interval spolehlivosti)

Pacienti vhodní k transplantaci kmenových buněk

Byla provedena dvě randomizovaná, otevřená, multicentrická klinická hodnocení fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010), která měla prokázat bezpečnost a účinnost bortezomibu ve dvojkombinaci a trojkombinaci s jinými chemoterapeutickými látkami, v indukční terapii před transplantací kmenových buněk u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem [BDx, n=240] srovnáván s kombinací vinkristin-doxorubicin-dexamethason [VDDx, n=242]. Pacienti ve skupině BDx dostali čtyři 21denní cykly, přičemž každý z nich zahrnoval bortezomib (1,3 mg/m² podávaný intravenózně dvakrát týdně v 1., 4., 8. a 11. den) a perorální dexamethason (40 mg/den 1. až 4. den a 9. až 12. den v 1. a 2. cyklu a 1. až 4. den ve 3. a 4. cyklu). Autologní transplantace kmenových buněk byly provedeny u 198 (82 %) pacientů a 208 (87 %) pacientů ve skupině VDDx a BDx; většina pacientů podstoupila jedinou transplantaci. Demografické údaje pacientů a výchozí charakteristiky onemocnění byly v obou léčebných skupinách podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, z toho 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce rizikový cytogenetický nález. Medián trvání léčby byl 13 týdnů ve skupině VDDx a 11 týdnů ve skupině BDx. Medián počtu cyklů v obou skupinách byl 4 cykly.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byl výskyt odpovědi po indukci (CR+nCR). Byl zjištěn statisticky významný rozdíl CR+nCR ve prospěch skupiny používající bortezomib kombinovaný s dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi po transplantaci (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), přežití bez progrese a celkové přežití. Hlavní výsledky týkající se účinnosti uvádí tabulka 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii IFM-2005-01

Cílové parametry	BDx	VDDx	OR; 95% CI; P hodnota^a
IFM-2005-01	N=240 (populace ITT)	N=242 (populace ITT)
RR (po indukci) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)	14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2)	6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001
RR(po transplantaci) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)	37.5 (31,4, 44,0) 79.6 (73,9, 84,5)	23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CI=confidence interval (interval spolehlivosti); CR=complete response (kompletní odpověď); nCR=near complete response (téměř kompletní odpověď); ITT = intent to treat (původní léčebný záměr); RR= response rate (výskyt odpovědi); B= bortezomib; BDx= bortezomib, dexamethason; VDDx=vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR=very good partial response (velmi dobrá částečná odpověď); PR=partial response (částečná odpověď); OR=odds ratio (poměr šancí).

* Primární cílový parametr

OR pro výskyt odpovědi založené na Mantel-Haenszelově odhadu běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

Odkazuje na výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci (42/240 [18 % ] ve skupině BDx a 52/242 [21 %] ve skupině VDDx).

Poznámka: OR > 1 znamená výhodu pro indukční terapii obsahující B.

Ve studii MMY-3010 byla porovnávána indukční léčba bortezomibem kombinovaným s thalidomidem a dexamethasonem [BTDx, n=130] s kombinací thalidomid-dexamethason [TDx, n=127]. Pacienti ve skupině používající BTDx dostali šest 4týdenních cyklů, z nichž každý obsahoval bortezomib (1,3 mg/m podávaný dvakrát týdně 1., 4., 8. a 11. den, následovaný 17denním klidovým intervalem od 12. do 28. dne studie), dexamethason (40 mg podávaných perorálně 1. až 4. den a 8. až 11. den) a thalidomid (podávaný perorálně v dávce 50 mg denně 1.-14. den, se zvýšením dávky na 100 mg 15.28. den a poté na 200 mg denně).

Jednu autologní transplantaci kmenových buněk podstoupilo 105 (81 %) pacientů ve skupině BTDx a 78 (61 %) pacientů ve skupině TDx. Demografické údaje pacientů a výchozí charakteristiky onemocnění byly v obou léčebných skupinách podobné. Medián věku pacientů ve skupině BTDx byl 57 let, ve skupině TDx 56 let, kavkazského původu bylo 99 % resp. 98 % pacientů a 58 % resp. 54 % byli muži. Ve skupině BTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdne, medián počtu obdržených léčebných cyklů byl 6,0 a byl konzistentní napříč léčebnými skupinami. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byl výskyt odpovědi po indukci a výskyt odpovědi po transplantaci (CR+nCR). Byl zjištěn statisticky významný rozdíl CR+nCR ve prospěch skupiny užívající bortezomib kombinovaný s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese a celkové přežití. Hlavní výsledky týkající se účinnosti uvádí tabulka 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii MMY-3010

Cílové parametry	BTDx	TDx	OR; 95% CI; P hodnota^a
MMY-3010	N=130 (populace ITT)	N=127 (populace ITT)
*RR (po indukci) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI)	49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3)	17.3 (11,2, 25,0) 61.4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61, 8,22); < 0,001^a3,46 (1,90, 6,27); < 0,001^a
*RR (po transplantaci) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI)	55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5)	34.6 (26,4, 43,6) 56.7 (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001^a 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001^a

CI=confidence interval (interval spolehlivosti); CR=complete response (kompletní odpověď); nCR=near complete response (téměř kompletní odpověď); ITT = intent to treat (původní léčebný záměr); RR= response rate (výskyt odpovědi); B= bortezomib; BTDx= bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx=thalidomid, dexamethason; PR=partial response (částečná odpověď); OR=odds ratio (poměr šancí).

* Primární cílový parametr

^a OR pro výskyt odpovědi založené na Mantel-Haenszelově odhadu běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

Poznámka: OR > 1 znamená výhodu pro indukční terapii obsahující B.

Klinická účinnost u dosud neléčeného relabujícího nebo refrakterního mnohočetného myelomu Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podávaného intravenózní injekcí) byly hodnoceny ve 2 studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m : v randomizované komparativní studii fáze III (APEX) ve srovnání s dexamethasonem (Dex), kde z 669 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným

myelomem, kteří dříve dostali 1-3 linie léčby, a ve studii fáze II s jedním ramenem se 202 pacienty s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dříve dostali nejméně 2 linie léčby a u nichž došlo při současné léčbě k progresi.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k významně delší době do progrese, významně prodlouženému přežití a významně vyššímu výskytu odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů a rovněž u pacientů, kteří dostali 1 předchozí linii léčby. V důsledku výsledků předem naplánované předběžné analýzy bylo rameno s dexamethasonem pozastaveno na doporučení komise monitorující údaje a všem pacientům randomizovaným pro dexamethason byl nabídnut bortezomib, bez ohledu na stav onemocnění. Vzhledem k této časné změně byl medián doby sledování u přežívajících pacientů 8,3 měsíce. Jak u pacientů, kteří byli refrakterní na poslední předchozí terapii, tak u pacientů, kteří nebyli refrakterní, byla celková doba přežití významně delší a výskyt odpovědi významně vyšší než v ramenu s bortezomibem.

Z 669 pacientů zařazených do této studie bylo 245 (37 %) pacientů ve věku 65 let nebo starších. Parametry odpovědi i TTP byly při podávání bortezomibu významně příznivější, a to bez ohledu na věk. Bez ohledu na výchozí hladiny B₂-mikroglobulinu došlo v ramenu s bortezomibem (doba do progrese, celkové přežití a výskyt odpovědi) k významnému zlepšení všech parametrů účinnosti.

U refrakterní populace ve studii fáze II byly odpovědi stanoveny nezávislou hodnotící komisí a kritéria pro odpověď byla převzata od Evropské skupiny pro transplantace kostní dřeně (European Bone Marrow Transplant Group). Medián přežití u všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozsah < 1 až 36+ měsíců). Toto přežití bylo delší než šesti až devítiměsíční medián předpokládaný konzultujícími klinickými zkoušejícími pro podobnou populaci pacientů. Podle multivariační analýzy byl výskyt odpovědi nezávislý na typu myelomu, stavu výkonnosti (performance status), stavu delece na chromozomu 13 nebo počtu či typu předchozích terapií. Pacienti, kteří dostali 2 až 3 předchozí režimy léčby, měli výskyt odpovědi 32 % (10/32), a pacienti, kteří dostali více než 7 předchozích režimů léčby, měli výskyt odpovědi 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků pro onemocnění zjištěných ve studiích fáze III (APEX) a fáze II

	Fáze III		Fáze III		F áze III		Fáze II
	Všichni pacienti		1 předchozí linie terapie		> 1 předchozí linie terapie		> 2 předchozí linie
Události v čase	B n=333^a	Dex n=336^a	B n=132^a	Dex n=119^a	B n=200	Dex n=217^a	B n=202^a
Události v čase					a
TTP, dny [95% CI]	189^b[148, 211]	106^b [86, 128]	212^d[188, 267]	169^d[105, 191]	148^b [129, 192]	87^b [84, 107]	210 [154, 281]
Jednoletéleté přežití, % [95% CI]	80^d [74,85]	66^d [59,72]	89^d [82,95]	72^d [62,83]	73 [64,82 ]	62 [53,71]	60
Nejlepší odpověď (%)	B n=315^c	Dex n=312^c	B n = 128	Dex n = 110	B n = 187	Dex n = 202	B n = 193

CR	20 (6)^b	2 (< 1)^b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR+nCR	41 (13)^b	5W	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+nCR+PR	121 (38)^b	56 (18)^b	57 (45)^d	29 (26)^d	64 (34)^b	27 (13)^b	(27)**
CR+nCR+PR+ M R	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Medián trvání Dny (měsíce)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Doba do odpovědi CR+PR (dny)	43	43	44	46	41	27	38*

^a Populace pro léčbu (ITT)

p-hodnota ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle linie léčby vylučuje stratifikaci podle historie léčby; p < 0,0001

Populace pro sledování odpovědi zahrnuje pacienty s měřitelným výchozím onemocněním, kteří dostali nejméně 1 dávku léčivého přípravku hodnoceného v této studii.

p-hodnota podle Cochran-Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu v úpravě podle stratifikačních faktorů; analýza podle linie léčby vylučuje stratifikaci podle historie léčby * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA=not applicable (nepoužívá se), NE=not estimated (neodhadnuto)

TTP-Time to Progression (doba do progrese)

CI=Confidence Interval (interval spolehlivosti)

B= bortezomib; Dex=dexamethason

CR=Complete Response (kompletní odpověď); nCR=near Complete response (téměř kompletní odpověď)

PR=Partial Response (částečná odpověď); MR=Minimal response (minimální odpověď)

Ve studii fáze II mohli pacienti, kteří nedosáhli optimální odpovědi na léčbu při podávání samotného bortezomibu, dostávat vysokodávkovaný dexamethason spolu s bortezomibem. Tento protokol pacientům dovolil užívat dexamethason, pokud dosáhli při podávání samotného bortezomibu menšího výskytu odpovědi než optimální. Celkem 74 hodnotitelným pacientům byl podáván dexamethason v kombinaci s bortezomibem. Při kombinované léčbě osmnáct procent pacientů dosáhlo odpovědi nebo se jim odpověď zlepšila [MR (11 %) nebo PR (7 %)].

Klinická účinnost při subkutánním podávání bortezomibu pacientům s relabujícím/refraktemím mnohočetným myelomem

Otevřená, randomizovaná studie non-inferiority fáze III porovnávala účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu s intravenózním podáním. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 pro použití 1,3 mg/m² bortezomibu buď subkutánní, nebo intravenózní cestou v 8 cyklech. Pacientům, kteří nedosáhli optimální odpovědi (dosáhli menší úrovně než kompletní odpovědi [CR]) na terapii samotným bortezomibem po 4 cyklech, bylo povoleno, aby užívali dexamethason v dávce 20 mg denně v den podání bortezomibu nebo po jeho podání. Pacienti s výchozí periferní neuropatií > 2. stupně nebo počtem krevních destiček < 50 000/pl byli ze studie vyloučeni. Odpověď byla hodnotitelná celkem u 218 pacientů.

Tato studie splnila svůj primární cíl zhodnocení non-inferiority výskyt odpovědi (CR+PR) po 4 cyklech podávání bortezomibu v monoterapii subkutánní a intravenózní cestou, v obou skupinách se jednalo o 42 %. Sekundární cílové parametry účinnosti definované odpovědí a dobou do události navíc prokázaly shodu výsledků při subkutánním a intravenózním podání (tabulka 15).

	Rameno s intravenózním bortezomibem		Rameno se subkutánním bortezomibem
Populace s hodnotitelnou odpovědí	n = 73		n = 145
Výskyt odpovědi po 4 cyklech n
(%)
ORR (CR+PR)	31 (42)		61 (42)
p-hodnota^a		0,00201
CR n (%)	6 (8)		9 (6)
PR n (%)	25 (34)		52 (36)
nCR n (%)	4 (5)		9 (6)
Výskyt odpovědi po 8 cyklech n
(%)
ORR (CR+PR)	38 (52)		76 (52)
p-hodnota^a		0,0001
CR n (%)	9 (12)		15 (10)
PR n (%)	29 (40)		61 (42)
nCR n (%)	7 (10)		14 (10)
Populace Intent to Treat^b	n = 74		n = 148
TTP, měsíce	9,4		10,4
(95% CI)	(7,6, 10,6)		(8,5, 11,7)
Poměr rizik (95% CI)^c		0,839 (0,564, 1,249)
p-hodnota^d		0,38657
Přežití bez progrese, měsíce	8		10,2
(95% CI)	(6,7, 9,8)		(8,1, 10,8)
Poměr rizik (95% CI)^c		0,824 (0,574, 1,183)
p-hodnota^d		0,295
Jednoleté celkové přežití (%)^e	76,7		72,6
(95% CI)	(64,1, 85,4)		(63,1, 80,0)

p-hodnota pro hypotézu non-inferiority, že výskyt odpovědi v ramenu se subkutánním podáním bude neméně 60 % výskytu odpovědi v ramenu se intravenózním podáním.

Do této studie bylo zařazeno 222 subjektů; 221 subjektů bylo léčeno bortezomibem

Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu upraveném podle stratifikačních faktorů: stanovení fáze (staging) podle Mezinárodního systému pro staging (International Staging System) a počtu předchozích linií.

Log rank test upravený podle stratifikačních faktorů: stanovení fáze (staging) podle Mezinárodního systému pro staging (International Staging System) a počtu předchozích linií. ^e Medián délky trvání sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL MMY-3001)

Randomizovaná otevřená multicentrická studie s paralelními skupinami fáze III byla provedena u 646 pacientů. Tato studie srovnávala bezpečnost a účinnost bortezomibu plus pegylovaného liposomálního doxorubicinu s monoterapií bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří dostali nejméně 1 předchozí terapii a u nichž nedošlo k progresi při používání léčby založené na antracyklinech. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl TTP, zatímco sekundárními cílovými parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) při použití kritérií Evropské skupiny pro transplantace krve a kostní dřeně (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT).

Předběžná analýza definovaná v protokolu (založená na 249 událostech TTP) vedla k předčasnému ukončení studie z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů léčených kombinací bortezomibu a pegylovaného liposomálního doxorubicinu. Medián TTP byl 6,5 měsíce u pacientů na monoterapii bortezomibem ve srovnání s pacienty léčenými kombinací bortezomibu a pegylovaného liposomálního doxorubicinu, u nichž se jednalo o 9,3 měsíce. Tyto výsledky, ačkoli ještě nejsou definitivně zhodnoceny, tvořily podklady pro konečnou analýzu definovanou protokolem.

Kombinovaná léčba bortezomibu s dexamethasonem

Nebylo provedeno přímé srovnání mezi bortezomibem a kombinací bortezomibu s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, ale byla provedena statistická analýza s porovnáním odpovídajících párů, která srovnávala výsledky nerandomizovaného ramena s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem (otevřená studie fáze II MMY-2045) s výsledky získanými v ramenech s monoterapií bortezomibem z různých randomizovaných studií fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) ve stejné indikaci.

Srovnávací analýza (porovnání odpovídajících párů) je statistická metoda, která zajišťuje porovnatelnost pacientů v jedné léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávané skupině (např. bortezomib) s ohledem na matoucí faktory tak, že se jednotlivé studijní subjekty individuálně spárují. Tím se při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat minimalizují účinky zjištěných matoucí faktorů.

Bylo identifikováno jedno sto dvacet sedm odpovídajících párů pacientů. Tato analýza prokázala zlepšené parametry ORR (CR+PR) (poměr šancí 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (poměr rizik 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (poměr rizik 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) pro bortezomib v kombinaci s dexamethasonem oproti monoterapii bortezomibem.

Údaje o opakované léčbě bortezomibem u pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem jsou omezené

Byla provedena otevřená studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE), s jedním ramenem, která stanovila účinnost a bezpečnost opakované léčby bortezomibem. Pro progresi bylo znovu léčeno 130 pacientů (ve věku > 18 let) s mnohočetným myelomem, kteří dříve měli alespoň částečnou odpověď na režim obsahující bortezomib. Nejméně za 6 měsíců po této předchozí léčbě bylo zahájeno podávání bortezomibu při poslední tolerované dávce 1,3 mg/m (n=93) nebo < 1,0 mg/m (n=37), která byla podávána 1., 4., 8. a 11. den každé 3 týdny maximálně v 8 cyklech, buď jako jednotlivá dávka, nebo v kombinaci s dexamethasonem v souladu se standardy péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s bortezomibem 83 pacientům v 1. cyklu; dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason během cyklů opakované léčby bortezomibem. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na

opakovanou léčbu hodnocená podle kritérií EBMT. Celkový nejlepší výskyt odpovědi (CR + PR) na opakovanou léčbu 130 pacientů byl 38,5 % (95% CI: 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (MCL)

Studie LYM-3002 byla randomizovaná otevřená studie fáze III, srovnávající účinnost a bezpečnost kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BR-CAP; n=243) s účinností a bezpečností rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n=244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným MCL (fáze II, III nebo IV). Pacienti v léčebném ramenu BR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m² 1., 4., 8. a 11. den, s klidovým intervalem 12.-21. den), rituximab 375 mg/m i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m i.v. 1. den a prednison 100 mg/m² perorálně 1. až 5. den 21denního cyklu léčby bortezomibem. Pacientům, u nichž byla poprvé zdokumentována odpověď v 6. cyklu, byly podány dva doplňkové léčebné cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese na základě posouzení Nezávislé hodnotící komise (Independent Review Committee, IRC). Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese (time to progression, TTP), doba do nejbližší antilymfomové léčby (time to next anti-lymphoma treatment, TNT), délka období bez léčby (treatment free interval, TFI), celkový výskyt odpovědi (overall response rate, ORR) a výskyt kompletní odpovědi (complete response, CR/CRu), celkové přežití (overall survival, OS) a trvání odpovědi.

Demografické údaje pacientů a výchozí charakteristiky onemocnění byly obecně mezi oběma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacienta byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % bylo kavkazského původu a 32 % asijského, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně na MCL, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index, IPI) > 3 a 76 % mělo onemocnění IV. stupně. Délka léčby (medián=17 týdnů) a délka sledování (medián=40 měsíců) byly v obou ramenech léčby kompatibilní. Pacientům v obou ramenech léčby bylo v mediánu podáno 6 cyklů se 14 % pacientů ve skupině BR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP, kteří dostali 2 doplňkové cykly. Léčbu dokončila většina pacientů v obou skupinách, 80 % ve skupině BR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky týkající se účinnosti uvádí tabulka 16:

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii LYM-3002

Cílový parametr účinnosti	BR-CAP	R-CHOP
n: Populace pacientů ITT	243	244
Přežití bez progrese (IRC)^a
Počet událostí n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6%)	HR^b (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) p-hodnota^d < 0,001
Medián^c(95% CI) (měsíce)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)	HR^b (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) p-hodnota^d < 0,001
Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou	229	228
Celkem kompletních odpovědí (CR+CRu) n (%)	122 (53,3%)	95 (41,7%)	OR^e (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481) p-hodnota^g=0,007
Celkem odpovědí (CR+CRu+PR)^h n(%)	211 (92,1%)	204 (89,5%)	OR^e (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722) p-hodnota^g=0,275

Na základě posouzení Nezávislé hodnotící komise (Independent Review Committee, IRC) (pouze radiologická data).

Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika IPI a stádia onemocnění. Poměr rizik < 1 znamená výhodu pro BR-CAP.

Založeno na Kaplan-Meierově odhadu limitu pro produkt.

^d Založeno na log rank testu stratifikovaném podle rizika IPI a stádia onemocnění.

^e Mantel-Haenszelův odhad běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky s rizikem IPI a fází onemocnění jako stratifikačními faktory. Poměr šancí (odds ratio, OR) > 1 znamená výhodu pro BR-CAP. ^f Zahrnuje všechny CR+CRu, podle IRC, kostní dřeně a LDH.

^g P-hodnota podle Cochran-Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu, s IPI a fází onemocnění jako stratifikačními faktory.

^h Se zahrnutím všech radiologických CR+CRu+PR podle IRC bez ohledu na ověření v kostní dřeni a podle LDH.

CR=Complete Response (kompletní odpověď); CRu=Complete Response unconfirmed (nepotvrzená kompletní odpověď); PR=Partial Response (částečná odpověď) CI=Confidence Interval (interval spolehlivosti), HR=Hazard Ratio (poměr rizik); OR=Odds Ratio (poměr šancí); ITT=Intent to Treat (původní léčebný záměr)

Medián PFS podle posouzení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině s BR-CAP a 16,1 měsíce ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR]=0,51; p < 0,001). Bylo zjištěn statisticky významný rozdíl (p < 0,001) ve prospěch léčebné skupiny BR-CAP oproti léčebné skupině R-CHOP ohledně TTP (medián

30.5 měsíců oproti 16,1 měsícům), TNT (medián 44,5 měsícům oproti 24,8 měsícům) a TFI (medián

40.6 měsíců oproti 20,5 měsícům). Medián trvání kompletní odpovědi byl 42,1 měsíce ve skupině BR-CAP ve srovnání s 18 měsíci ve skupině R-CHOP. Trvání kompletní odpovědi bylo ve skupině BR-CAP o 21,4 měsíce delší (medián 36,5 měsíce ve srovnání s 15,1 měsíci ve skupině R-CHOP). Medián doby sledování byl 40 měsíců, medián OS (56,3 měsíce ve skupině R-CHOP a ve skupině BR-CAP nedosaženo) favorizoval skupinu BR-CAP (odhadovaný HR=0,80; p=0,173). Byl zjištěn trend k prodlouženému celkovému přežití ve prospěch skupiny BR-CAP; odhadovaná 4letý výskyt přežití byla

53,9 % ve skupině R-CHOP a 64,4 % ve skupině BR-CAP.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou z lehkých řetězců (AL)

Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, která zjišťovala bezpečnost a účinnost bortezomibu u pacientů se dříve léčenou amyloidózou z lehkých řetězců (AL). Během této studie nebyly zjištěny nové pochybnosti ohledně bezpečnosti; konkrétně bortezomib nezhoršoval poškození cílového orgánu (srdce, ledviny a játra). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximálními povolenými dávkami 1,6 mg/m² týdně a 1,3 mg/m² dvakrát týdně byl při průzkumné analýze účinnosti uváděn výskyt odpovědi 67,3 % (zahrnující míru CR 28,6%), jehož měřítkem byla hematologická odpověď (M-protein). V těchto dávkovacích kohortách byl kombinovaný 1letý výskyt přežití 88,1 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po intravenózním podání bolusové dávky 1,0 mg/m² a 1,3 mg/m² 11 pacientům s mnohočetným myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné maximální koncentrace bortezomibu v plazmě 57, respektive 112 ng/ml. Při následně podávaných dávkách byly průměrné maximální koncentrace pozorované v plazmě v rozmezí 67 až 106 ng/ml při dávce 1,0 mg/m a 89 až 120 ng/ml při dávce 1,3 mg/m .

Po podání intravenózního bolusu nebo subkutánní injekce dávky 1,3 mg/m² pacientům s mnohočetným myelomem (n=14 ve skupině s intravenózním podáním, n=17 ve skupině se subkutánním podáním) byla celková systémová expozice po podání opakované dávky (AUCi_ast) při subkutánním a intravenózním podání ekvivalentní. C_max po subkutánním podání (20,4 ng/ml) bylo nižší než po intravenózním podání (223 ng/ml). Geometrický průměr AUCi_ast byl 0,99 a 90% intervaly spolehlivosti byly 80,18-122,80 %.

Distribuce

Střední distribuční objem (V_d) bortezomibu byl v rozmezí od 1,659 l do 3,294 l po podání jedné nebo opakované intravenózní dávky 1,0 mg/m² nebo 1,3 mg/m² pacientům s mnohočetným myelomem. To svědčí pro širokou distribuci bortezomibu do periferních tkání. Při koncentracích bortezomibu v rozsahu 0,01 až 1,0 pg/ml byla in vitro vazba na proteiny lidské plazmy v průměru 82,9 %. Podíl bortezomibu navázaného na proteiny lidské plazmy nezávisel na koncentraci.

Biotransformace

Studie in vitro s mikrosomy lidských jater a isozymy cytochromu P450 exprimovanými lidskou cDNA naznačují, že bortezomib je primárně předmětem oxidačního metabolismu prostřednictvím enzymů cytochromu P450 3A4, 2C19 a 1A2. Hlavní metabolickou drahou je deboronace, kterou vznikají dva deboronované metabolity, které jsou hydroxylovány na několik následných metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu jsou jako inhibitory proteasomu 26S neaktivní.

Eliminace

Střední eliminační poločas (t_1/2) bortezomibu při různém dávkování byl 40-193 hodin. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce než po následujících dávkách. Střední hodnoty celkové tělesné clearance byly 102 l/h po první dávce 1,0 mg/m a 112 l/h po první dávce 1,3 mg/m , rozsahy byly 15 až 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m² a 18 až 32 l/h po 1,3 mg/m².

Zvláštní populace pacientů Porucha funkce jater

Účinek poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního léčebného cyklu, včetně 61 pacientů s primárními solidními nádory a různým stupněm poruchy funkce jater, při dávkách bortezomibu v rozsahu od 0,5 do 1,3 mg/m². Ve srovnání s pacienty s normální jaterní funkcí se u pacientů s lehkou poruchou funkce jater nezměnila hodnota plochy pod křivkou (AUC) normalizovaná na dávku bortezomibu. Průměrné hodnoty AUC normalizované na dávku se však zvýšily přibližně o 60 % u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší úvodní dávka a tito pacienti by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.2, tabulka 6).

Porucha funkce ledvin

Byla provedena farmakokinetická studie u pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin, kteří byli klasifikováni podle hodnot clearance kreatininu (CrCL) do následujících skupin: Normální (CrCL > 60 ml/min/1,73 m², n=12), lehká (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), středně těžká (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m , n=9) a těžká (CrCL < 20 ml/min/1,73 m , n=3). Do této studie byla zařazena také skupina dialyzovaných pacientů (n=8), kterým byla podána dávka po dialýze. Pacientům byly podávány intravenózní dávky 0,7 až 1,3 mg/m bortezomibu dvakrát týdně. Expozice bortezomibu (hodnoty AUC normalizované na dávku a C_max) byla ve všech skupinách srovnatelná (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní aktivitu (strukturální chromozomové aberace) při testu in vitro na chromozomové aberace na buňkách z vaječníků čínského křečka (Chinese hamster ovary, CHO buňky) při nejnižších koncentracích až do 3,125 pg/ml, což byla nejnižší hodnocená koncentrace. Bortezomib nebyl genotoxický při testech na mutagenní potenciál in vitro (Amesův test) a v testu mikrojader in vivo u myší.

Studie vývojové toxicity u potkanů a králíků prokázaly úmrtnost embryí a plodů při dávkách toxických pro matku, ne však přímou toxicitu pro embrya a plody při dávkách nižších než jsou dávky toxické pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, avšak hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno v rámci obecných studií toxicity. V 6měsíčních studií potkanů byly pozorovány degenerativní účinky jak na varlata, tak i na vaječníky. Proto je pravděpodobné, že bortezomib by mohl mít případné účinky na mužskou nebo ženskou fertilitu. Studie perinatálního a postnatálního vývoje nebyly provedeny.

Ve studiích multicyklické obecné toxicity provedených u potkanů a opic mezi hlavní cílové orgány patřil gastrointestinální trakt, což vedlo ke zvracení a/nebo průjmu; hematopoetické a lymfatické tkáně, což vedlo k cytopeniím v periferní krvi, atrofii lymfoidní tkáně a snížené buněčnosti krvetvorné kostní dřeně; byla pozorována periferní neuropatie (u opic, myší a psů), která postihovala axony senzorických nervů a mírné změny na ledvinách. U všech těchto cílových orgánů bylo po vysazení léčby prokázáno částečné až úplné zotavení.

Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud k němu vůbec dochází, a význam pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech prokázaly, že podání intravenózních dávek přibližně dvakrát až třikrát vyšších než je doporučená klinická dávka na základě mg/m², bylo spojeno se zvýšením srdeční frekvence, poklesem kontraktility, hypotenzí a smrtí. U psů snížená srdeční kontraktilita a hypotenze reagovaly na akutní zásah v podobě podání pozitivně inotropních nebo presorických látek. Navíc bylo ve studiích na psech pozorováno mírné prodloužení korigovaného intervalu QT.

6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky

Rekonstituovaný roztok

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 8 hodin při 25 °C/60% relativní vlhkosti v temnu, při uchovávání jak v injekční lahvičce, tak v polypropylenové injekční stříkačce.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud nebyly rekonstituce/ředění (atd.) prováděny za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Bortezomib Adamed 3,5 mg se dodává v injekční lahvičce 10R z bezbarvého skla třídy I (nominální objem 10 ml) se zátkou z brombutylové pryže a modrým odtrhovacím víčkem Jedno balení obsahuje 1 lahvičku pro jednorázové použití.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná bezpečnostní opatření

Bortezomib je cytotoxická látka. Proto je třeba během manipulace a přípravy přípravku Bortezomib Adamed zachovávat opatrnost. Doporučuje se používat rukavice a jiné ochranné oděvy na ochranu před potřísněním kůže.

Při manipulaci s přípravkem Bortezomib Adamed je nutno přísně dodržovat aseptické postupy, protože neobsahuje žádné konzervační látky.

Vyskytly se fatální případy neúmyslného intratekálního podání bortezomibu. Přípravek Bortezomib Adamed 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Bortezomib Adamed se nesmí podávat intratekálně.

Pokyny k rekonstituci

Rekonstituci přípravku Bortezomib Adamed musí provádět zdravotnický pracovník.

Intravenózní injekce

Jedna injekční lahvička 10R (nominální objem 10 ml) přípravku Bortezomib Adamed se musí rekonstituovat s 3,5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Lyofilizovaný prášek se rozpustí za méně než 2 minuty.

Po rekonstituci 1 ml roztoku obsahuje 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý, s výsledným pH 4 až 7.

Rekonstituovaný roztok se musí Před podáním prohlédnout, zda neobsahuje částice nebo nemá změněnou barvu. Pokud zjistíte jakoukoliv změnu barvy nebo přítomnost částic, roztok je nutno zlikvidovat.

Subkutánní injekce

Jedna injekční lahvička 10R (nominální objem 10 ml) bortezomibu se má rekonstituovat s 1,4 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Lyofilizovaný prášek se rozpustí za méně než 2 minuty. Po rekonstituci 1 ml roztoku obsahuje 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý, s výsledným pH 4 až 7. Rekonstituovaný roztok se musí před podáním prohlédnut, zda neobsahuje částice nebo nemá změněnou barvu. Pokud zjistíte jakoukoliv změnu barvy nebo přítomnost částic, roztok je nutno zlikvidovat.

Likvidace

Přípravkem Bortezomib Adamed je určen pouze pro jedno použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Sp. z o.o.

Pienków 149, Czosnów

05-152

Polsko

8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/491/15-C

9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.10.2015

10 DATUM REVIZE TEXTU

7.10.2015

Strana 38 z 38