Bicasil 150 Mg
Sp.zn. sukls67440/2016
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Bicasil 150 mg Potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje bicalutamidum 150 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 168,75 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Popis přípravku: bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Bicasil 150 mg je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dospělí muži včetně starších pacientů: jedna 150 mg tableta užitá perorálně jednou denně, vždy ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer) během jídla nebo po jídle.
Bicasil 150 mg se má užívat kontinuálně po dobu minimálně 2 let nebo do progrese choroby.
Děti a dospívající: Neexistují žádné relevantní indikace pro použití bikalutamidu u dětí a dospívajících.
Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. Nejsou zkušenosti s používáním bikalutamidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). (Viz bod 4.4).
Porucha funkce jater: U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středně těžkou až závažnou poruchou funkce jater může dojít k akumulaci léčiva (viz bod 4.4).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Bikalutamid je kontraindikován u žen a dětí (viz bod 4.6).
Současné podávání terfenadinu, astemizolu nebo cisapridu s bikalutamidem je kontraindikováno (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Léčba má být zahájena pod přímým dohledem specialisty.
Bikalutamid je metabolizován hlavně v játrech. Z dostupných údajů je zřejmé, že eliminace bikalutamidu může být pomalejší u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, což může vést ke zvýšené akumulaci léčiva. Proto by měl být Bicasil 150 mg užíván pacienty, se středně těžkou až závažnou poruchou funkce jater, se zvýšenou opatrností.
Vzhledem k možnému vzniku hepatálních změn, je třeba zvážit pravidelné testování jaterních funkcí. Většina takových změn by se měla objevit do prvních 6 měsíců od začátku léčby bikalutamidem.
Při užívání přípravku Bicasil 150 mg byl vzácně pozorován vznik těžkých jaterních změn a poruch funkce jater a byly hlášeny fatální případy (viz bod 4.8). Pokud jsou změny závažné, měla by se léčba přípravkem Bicasil 150 mg ukončit.
Vzhledem k tomu, že neexistují zkušenosti s používáním bikalutamidu pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), má se přípravek Bicasil 150 mg u těchto pacientů používat s opatrností.
V případě, že dojde k progresi onemocnění spolu s elevací PSA, má se zvážit ukončení terapie bikalutamidem.
Bylo prokázáno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4), a při současném podávání látek metabolizovaných převážně pomocí CYP 3A4 je nutná opatrnost (viz body 4.3 a 4.5).
Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.
Před zahájením léčby bikalutamidem by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).
Tento přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nesmí tento lék užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že (R)-bikalutamid působí jako inhibitor CYP 3A4 a má slabší inhibiční účinky na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.
Přestože klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 (CYP) neprokázaly interakční potenciál bikalutamidu, střední expozice midazolamu (AUC) byla zvýšena až na 80% při současném podávání bikalutamidu po dobu 28 dnů. Pro léčiva s úzkým terapeutickým indexem může být takový nárůst závažný.
Z tohoto důvodu je kontraindikováno souběžné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu (viz bod 4.3) a je třeba dbát zvýšené opatrnosti při souběžném užívání bikalutamidu s cyklosporiny a blokátory kalciových kanálů.
U těchto přípravků může být potřeba snížit dávku, zejména v případě, kdy jsou přítomny známky
zvýraznění účinku léčiva nebo vzniku nežádoucího účinku. U cyklosporinu je doporučeno často a pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta na začátku léčby bikalutamidem a po jejím ukončení.
Je třeba dbát opatrnosti při předepisování bikalutamidu s jinými léčivy, která mohou inhibovat oxidaci léku, např. cimetidin a ketokonazol. To může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a teoreticky k nárůstu nežádoucích účinků.
Studie in vitro prokázaly, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans, jako je warfarin, na proteinovém vazebném místě. Po nasazení bikalutamidu pacientům, kteří současně užívají kumarinová antikoagulancia, se proto doporučuje časté a pravidelné sledování protrombinového času.
Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu by měla být pečlivě zvážena souběžná léčba bikalutamidem s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Bikalutamid je kontraindikován u žen, proto se nesmí podávat těhotným ženám nebo kojícím matkám (viz bod 4.3).
Kojení
Bikalutamid je kontraindikován u žen, proto se nesmí podávat těhotným ženám nebo kojícím matkám (viz bod 4.3).
Fertilita
Reverzibilní porucha plodnosti mužů byla pozorována ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3). U muže je třeba očekávat období snížené plodnosti nebo neplodnosti.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není pravděpodobné, že by bikalutamid narušoval schopnost pacientů řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně je třeba podotknout, že se může občas vyskytnout závrať nebo ospalost (viz bod 4.8). Pacienti užívající přípravek Bicasil 150 mg mají být opatrní.
4.8 Nežádoucí účinky
V této části jsou nežádoucí účinky definovány následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1: Četnost nežádoucích reakcí
|
Třída orgánových systémů |
Výskyt |
Bicasil 150 mg (monoterapie) |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Časté | |
|
Poruchy nervového systému |
Časté |
Závratě, somnolence |
|
Cévní poruchy |
Časté | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté |
Bolest břicha, zácpa, dyspepsie, flatulence, nauzea |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Velmi časté |
|
Časté |
Alopecie, hirsutismus/obnovený růst vlasů, suchá kůžea, pruritus, | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Časté |
Hematurie |
|
Poruchy reprodukčního systému a |
Velmi časté |
Gynekomastie a citlivost prsůb |
|
prsu |
Časté |
Erektilní dysfunkce |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Velmi časté Časté |
Astenie |
|
Bolesti na hrudi, edém | ||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Časté |
Snížená chuť k jídlu |
|
Psychiatrické poruchy |
Časté |
Snížení libida, deprese |
|
Srdeční poruchy |
Není známo |
Prodloužení QT intervalu (viz body 4.3 a 4.5). |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Časté |
Hepatotoxicita, žloutenka hypertransaminasemiec, |
|
Vzácné |
Jaterní selháníd (byly hlášeny fatální případy) | |
|
Vyšetření |
Časté |
Zvýšená tělesná hmotnost |
|
Poruchy imunitního systému |
Méně časté |
Hypersenzitivita, angioedém a kopřivka |
|
Respirační, hrudní a |
Méně časté |
Intersticiální plicní onemocněníe |
|
mediastinální poruchy |
(byly hlášeny fatální případy) |
Následkem konvence kódování použité v EPC studii byly nežádoucí účinky typu “suché kůže” kódovány termínem COSTART jako “vyrážka”. Proto nemůže být stanovena pro dávku bikalutamidu 150 mg zvláštní frekvence tohoto nežádoucího účinku, nicméně se dá předpokládat stejná frekvence jako u dávky 50 mg.
b U většiny pacientů, kteří dostávají bikalutamid 150 mg jako monoterapii, se objevuje gynekomastie a/nebo bolesti prsou. Ve studiích byly tyto příznaky považovány za závažné u maximálně 5% pacientů. Gynekomastie nemusí spontánně ustoupit po ukončení terapie, zejména po dlouhodobé léčbě.
c Jaterní změny nebývají závažné a často odezněly nebo se zmírnily při pokračování v léčbě nebo ustaly po jejím přerušení.
d Zařazeno do seznamu nežádoucích účinků na základě výsledků postmarketingových údajů. Frekvence byla stanovena z výskytu hlášených nežádoucích účinků selhání jater u pacientů užívajících léčbu bikalutamidem 150 mg v otevřené EPC studii.
e Zařazeno do seznamu nežádoucích účinků na základě výsledků postmarketingových údajů. Frekvence byla stanovena z výskytu hlášených nežádoucích účinků intersticiální pneumonie u randomizované léčby 150 mg bikalutamidu v EPC studii.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Nebyl popsán žádný případ předávkování. Vzhledem k tomu, že bikalutamid patří mezi anilidové sloučeniny, existuje teoretické riziko vzniku methemoglobinémie. Methemoglobinémie byla pozorována u zvířat po předávkování. Proto může být pacient s akutní intoxikací cyanotický.
Neexistuje žádné specifické antidotum a léčba by měla být symptomatická. Dialýza není účinná, protože bikalutamid je ve velké míře vázaný na bílkoviny a nevyskytuje se nezměněný v moči. Indikována je obecná podpůrná léčba zahrnující monitorování vitálních funkcí.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonista hormonů a příbuzných látek, antiandrogen.
ATC kód L02 B B03
Mechanismus účinku
Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na divoký typ nebo normální androgenní receptory, aniž by aktivoval expresi genů, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Z klinického hlediska může přerušení léčby bikalutamidem u některých pacientů způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bikalutamid 150 mg byl studován jako možná léčba pro pacienty s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým karcinomem prostaty v kombinované analýze 3 placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích na 8113 pacientech, kde byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální terapie nebo jako adjuvantní terapie k radikální prostatektomii nebo radioterapii (primárně externí ozáření paprskem). Při průměrné kontrole po 7,4 letech došlo u 27,4% a 30,7% pacientů léčených bikalutamidem resp. placebem k objektivní progresi choroby.
Snížení rizika objektivní progrese choroby bylo pozorováno napříč různými skupinami pacientů, ale bylo nejvýraznější u pacientů s nejvyšším rizikem progrese choroby. Proto se mohou lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese choroby, zejména při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může být odložení hormonální terapie do vzniku příznaků progrese choroby.
Nebyl pozorován žádný rozdíl v celkovém přežití při kontrole po průměrně 7,4 letech s 22,9% mortalitou (poměr rizika = 0,99; 95% CI 0,91 až 1,09). Nicméně, při analýzách výzkumných podskupin byly zřejmé určité trendy.
Údaje o přežití bez progrese a celkového přežití u pacientů s lokálně pokročilou chorobou jsou shrnuty v následujících tabulkách:
Tabulka 1 Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění dle léčebné podskupiny
|
Populace k analýze |
Události (%) u pacientů užívajících bikalutamid |
Události (%) u pacientů užívajících placebo |
Poměr rizika (95% interval spolehlivosti) |
|
Pozorné vyčkávání |
193/335 (57,6) |
222/322 (68,9) |
0,60 (0,49 až 0,73) |
|
Radioterapie |
66/161 (41,0) |
86/144 (59,7) |
0,56 (0,40 až 0,78) |
|
Radikální prostatektomie |
179/870 (20,6) |
213/849 (25,1) |
0,75 (0,61 až 0,91) |
Tabulka 2 Celkové přežití u lokálně pokročilého onemocnění dle léčebné podskupiny
|
Populace k analýze |
Smrt (%) u pacientů užívajících bikalutamid |
Smrt (%) u pacientů užívajících placebo |
Poměr rizika (95% interval spolehlivosti) |
|
Pozorné vyčkávání |
164/335 (49,0) |
183/322 (56,8) |
0,81 (0,66 až 1,01) |
|
Populace k analýze |
Smrt (%) u pacientů |
Smrt (%) u pacientů |
Poměr rizika (95% |
|
užívajících bikalutamid |
užívajících placebo |
interval spolehlivosti) | |
|
Radioterapie |
49/161 (30,4) |
61/144 (42,4) |
0,65 (0,44 až 0,95) |
|
Radikální prostatektomie |
137/870 (15,7) |
122/849 (14,4) |
1,09 (0,85 až 1,39) |
U pacientů s lokalizovaným onemocněním, jimž byl podáván pouze bikalutamid 150 mg, nebyl signifikantní rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. U těchto pacientů byl patrný trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (HR = 1,16; 95% CI 0,99 až 1,37). Vzhledem k tomu není poměr pro používání bikalutamidu 150 mg pro tuto skupinu pacientů považován za příznivý.
Odděleně byla hodnocena účinnost bikalutamidu 150 mg v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nemetastatickým karcinomem prostaty, u nichž byla indikována primární hormonální terapie, a to metaanalýzou dvou studií na 480 dosud neléčených pacientech s nemetastatickým (M0) karcinomem prostaty. Při 56% mortalitě nebyl statisticky významný rozdíl v přežití (HR=1,05 (CI=0,81-1,36), p=0,669) ani v délce doby do progrese (HR=1,20 (CI 0,96-1,51), p=0,107) mezi skupinou léčenou bikalutamidem 150 mg a skupinou léčenou kastrací. Byl pozorován povšechný trend ve prospěch bikalutamidu 150 mg oproti kastraci, s ohledem na kvalitu života, se statisticky významně vyšší sexuální apetencí (p=0,029) a tělesnou zdatností (p=0,046) u těch podskupin, kde byla tato data k dispozici.
Kombinovaná analýza 2 klinických studií s 805 dosud neléčenými pacienty s metastatickým (M1) karcinomem prostaty s očekávanou 43% mortalitou prokázala, že léčba bikalutamidem 150 mg je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežívání (HR = 1,30 (CI 1,04-1,65)), přičemž tento odhadovaný rozdíl činí 42 dnů při střední době přežití 2 roky.
Bikalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem téměř výlučně souvisejícím s jeho (R)-enatiomerem.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebylo prokázáno, že by jeho biologickou dostupnost jakkoli klinicky významně ovlivňovala potrava.
(S)-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s (R)-enantiomerem, jehož plazmatický eliminační poločas činí asi jeden týden.
Při každodenním podávání bikalutamidu se následkem dlouhého poločasu (R)-enantiomer kumuluje do zhruba 10-násobku denní dávky.
Při denní dávce 150 mg bikalutamidu dosahují rovnovážné plazmatické koncentrace (R)-enantiomeru přibližně 22 mikrogramů/ml. Z celkového počtu enantiomerů přítomných v plazmě v rovnovážném stavu připadá 99% na (R)-enantiomer.
Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivňována věkem, poruchou funkce ledvin ani mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je (R)-enantiomer eliminován z plazmy pomaleji.
Bikalutamid se váže na bílkoviny (racemát z 96%, (R)-enantiomer z více než 99%) a je do značné míry metabolizován (cestou oxidace a glukuronidace). Jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí.
V klinické studii byla průměrná koncentrace (R)-bikalutamidu v semeni mužů, kteří dostávali bikalutamid 150 mg, na úrovni 4,9 mikrogramů/ml. Dávka bikalutamidu, která se může přenést sexuálním stykem na ženu, je malá a pohybuje se okolo 0,3 mikrogramů/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro způsobení změn u mláďat laboratorních zvířat.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Bikalutamid je selektivní a účinný antagonista androgenních receptorů u experimentálních zvířat i u lidí. Hlavním sekundárním farmakologickým mechanizmem je indukce jaterních CYP 450 dependentních oxidáz se smíšenými funkcemi. U lidí nebyla pozorována enzymatická indukce. Změny u cílových orgánů, včetně indukce nádorů (Leydigovy buňky, štítná žláza a játra) u zvířat jednoznačně souvisejí s primárním a sekundárním farmakologickým působením bikalutamidu 150 mg. Indukce enzymů nebyla dosud u člověka pozorována a žádný z těchto nálezů nemá zřejmě vliv na léčbu pacientů s rakovinou prostaty. U všech zkoumaných druhů byla pozorována atrofie semenotvorných tubulů, efekt předpokládáný u třídy antiandrogenů. Úplná reverze testikulární atrofie byla pozorována po 24 týdnech po 12 měsících opakované dávky ve studii toxicity na potkanech, ačkoli funkční zvrat byl evidentní v reprodukční studii po sedmi týdnech po ukončení 11 týdenního dávkovacího období. V úvahu má být u mužů bráno období subfertility nebo neplodnosti.
Studie genotoxicity neprokázaly mutagenní potenciál bikalutamidu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Povidon
Krospovidon typ B Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety Hypromelóza Makrogol 300 Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
5 let.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
PVC/aluminiové blistry.
Velikost balení: 28 a 30 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Farmaprojects, S.A.U.
Santa Eulalia 240-242
08902 L’Hospitalet de Llobregat-Barcelona
Španělsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
44/328/09-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace 1. dubna 2009 Datum prodloužení registrace 3. listopadu 2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
11.5.2016
8/8