Sp.zn. sukls86744/2013

a k sp.zn. sukls178567/2014 a sukls212813/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU Bicalutamide Bluefish 150 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje bicalutamidum 150 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 188,0 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 10,5 mm a půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Bicalutamide Bluefish 150 mg je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pediatrická populace

Bicalutamide Bluefish 150 mg není indikován u dětí a dospívajících.

Způsob podání

Dospělí muži včetně starších pacientů: Jedna potahovaná tableta (150mg) denně s jídlem či bez jídla.

Cesta podání: perorální.

Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou.

Bicalutamide Bluefish 150 mg se má užívat nepřetržitě alespoň dva roky nebo dokud jsou známky progrese onemocnění.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. Nejsou zkušenosti s užíváním bikalutamidu u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. Může dojít k akumulaci léčiva u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4).

4.3    Kontraindikace

Bicalutamide Bluefish 150 mg je kontraindikován u žen a dětí (viz bod 4.6).

Bicalutamide Bluefish 150 mg nesmí být podáván pacientům s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Užívání terfenadinu, astemizolu nebo cisapridu společně s Bicalutamidem Bluefish 150 mg je kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Počátek léčby má být pod přímým dohledem specialisty.

Bikalutamid je intenzivně metabolizován v játrech. Dostupné údaje nasvědčují tomu, že eliminace bikalutamidu může být pomalejší u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, což může vést k jeho zvýšené kumulaci. Proto se má u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater bikalutamid 150 mg užívat s opatrností.

Doporučuje se zvážit pravidelné sledování jaterních funkcí, aby byly zachyceny případné jaterní změny. Většina změn se pravděpodobně objeví během prvních 6 měsíců od začátku léčby bikalutamidem.

Závažné změny jaterních funkcí a selhání jater byly při užívání bikalutamidu pozorovány vzácně a byla hlášena úmrtí (viz bod 4.8). Léčba bikalutamidem se má ukončit, pokud jsou změny jaterních funkcí závažné.

Protože není dostatečná zkušenost s užíváním bikalutamidu pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min), má se bikalutamid u těchto pacientů používat pouze se zvýšenou opatrností.

U pacientů s onemoceněním srdce se doporučuje pravidelné sledování srdeční činnosti. U pacientů, kteří mají objektivní progresi choroby spolu se zvýšením PSA, je nutno zvážit ukončení léčby bikalutamidem.

Jelikož bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4), je nutná zvýšená opatrnost, pokud se užívá současně s léčivými přípravky přednostně metabolizovanými izoenzymem CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5).

Androgen-deprivační léčba může prodloužit QT interval.

Před zahájením léčby přípravkem Bicalutamide Bluefish 150 mg by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

Přípravek Bicalutamide Bluefish 150 mg obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí nemají tento přípravek užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

In vitro studie prokázaly, že R-enantiomer bikalutamidu je inhibitor CYP 3A4 s menším inhibičním účinkem na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.

Klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 neprokázaly interakční potenciál bikalutamidu, avšak střední expozice (AUC) midazolamu se zvýšila téměř o 80 % po současném podávání bikalutamidu po dobu 28 dní. Pro léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem může být takový nárůst závažný. Proto je současné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu kontraindikováno (viz bod 4.3) a při současném podávání bikalutamidu s látkami jako jsou cyklosporin a blokátory kalciového kanálu, je třeba opatrnosti.

Snížení dávky těchto léků je potřeba zejména, když se prokáže zvýšený efekt nebo nežádoucí účinky. U cyklosporinu se doporučuje pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta na začátku léčby bikalutamidem a po jejím ukončení.

Při předepisování bikalutamidu s jinými léčivými přípravky inhibujícími oxidační pochody v játrech, např. cimetidin a ketokonazol, je třeba opatrnosti. Mohlo by to vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a teoreticky k nárůstu nežádoucích účinků.

In vitro studie ukázaly, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulancium warfarin z jeho vazby na bílkoviny. Proto se doporučuje důsledné sledování protrombinového času u pacientů, kteří již užívají kumarinová antikoagulancia a začínají užívat bikalutamid.

Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu by měla být pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem Bicalutamide Bluefish 150 mg s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Bikalutamid je kontraindikován u žen, nesmí se tedy podávat ani těhotným ženám a kojícím matkám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není známo, že by bikalutamid snižoval schopnost pacientů řídit nebo obsluhovat stroje . Při řízení a obsluze strojů je však třeba si uvědomit, že se může příležitostně objevit ospalost. Pacienti trpící těmito účinky mají tyto činnosti vykonávat s opatrností.

4.8    Nežádoucí účinky

Následující hlášené nežádoucí účinky jsou rozděleny podle četnosti na: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 to <1/10); méně časté (>1/1,000 to <1/100); vzácné (>1/10,000 to <1/1,000); velmi vzácné (<1/10,000); není známo (četnost nelze odhadnout z dostupných údajů).

Tabulka 1 Frekvence nežádoucích účinků

Třídy orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Anémie
	Velmi vzácné	T rombocytopenie
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Hypersenzitivita, angioedém a kopřivka
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Snížená chuť k jídlu, diabetes mellitus
	Méně časté	hyperglykemie, ztráta hmotnosti
Psychiatrické poruchy	Časté	Snížené libido, deprese
Poruchy nervového systému	Časté	Závrať, somnolence, insomnie

Srdeční poruchy	Velmi vzácné	Angina pectoris a s ní spojené vady včetně prodloužení PR a QT intervalu; arytmie a nespecifické změny na EKG.
	Není známo	Prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy	Časté	Návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Méně časté	Intersticiální plicní onemocnění5 (byly hlášeny i případy úmrtí)
	Méně časté	Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy	Časté	Bolest břicha, zácpa, dyspepsie, flatulence, nauzea, průjem
	Méně časté	Sucho v ústech
	Vzácné	Zvracení
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Hepatotoxicita, žloutenka, bilirubinémie, hepatomegálie, cholestáza a hypertransaminazémie1 2
	Vzácné	Jaterní selhání3 (byly hlášeny i případy úmrtí)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Vyrážka
	Časté	Alopecie, hirsutismus/ obnovení vlasového porostu, suchá kůže4, pruritus, pocení
Poruchy ledvin a močových cest	Časté	Hematurie
	Méně časté	Nokturie
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Velmi časté	Gynekomastie a citlivost o 2 prsů
	Časté	Erektilní dysfunkce, impotence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Astenie
	Časté	Bolest na hrudi, edém, celková bolest, pánevní bolest, zimnice
	Méně časté	Bolest hlavy, bolest zad, bolest krku
Vyšetření	Časté	Zvýšená tělesná hmotnost

4.    Zařazeno do seznamu nežádoucích účinků na základě výsledků údajů po uvedení přípravku na trh. Frekvence byla stanovena z výskytu hlášených nežádoucích účinků selhání jater u pacientů užívajících léčbu bikalutamidem 150 mg v EPC studii.

5.    Zařazeno do seznamu nežádoucích účinků na základě výsledků údajů po uvedení přípravku na trh. Frekvence byla stanovena z výskytu hlášených nežádoucích účinků intersticiální pneumonie u randomizované léčby 150 mg bikalutamidu v EPC studii.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.

Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9    Předávkování

S předávkováním u člověka nejsou žádné zkušenosti. Není známo specifické antidotum; léčba má být symptomatická. Není pravděpodobné, že by byla dialýza účinná, protože bikalutamid se ve velké míře váže na plazmatické bílkoviny a není vylučován močí v nezměněné formě. Je indikována všeobecná podpůrná léčba včetně častého monitorování vitálních funkcí.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, antiandrogeny.

ATC kód klasifikace: L02 B B03

Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory bez aktivace genové exprese, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Přerušení léčby bikalutamidem může u některých pacientů klinicky způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu.

Bikalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem téměř výlučně souvisejícím s jeho (R)-enantiomerem.

Bicalutamide Bluefish 150 mg byl studován jako přípravek k léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0)) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým nádorem prostaty v kombinované analýze tří placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií, provedených celkem na 8113 pacientech, kdy byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (především ozařování vnějším svazkem). Při další době sledování s mediánem 7,4 roku došlo u 27,4% resp. 30,7% pacientů léčených bikalutamidem resp. placebem k objektivní progresi onemocnění.

Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve všech skupinách pacientů, nejpatrnější však bylo u pacientů s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou kliničtí lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie, dokud se neobjeví známky progrese choroby.

Při délce sledování s mediánem 7,4 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou 22,9% (HR = 0,99; 95% interval spolehlivosti 0,91 až 1,09). Některé trendy však byly zjevné při výzkumné analýze podskupin.

Data vztahující se k přežití bez progrese a celková data vztahující se k přežití u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním jsou souhrnně uvedena v tabulce 1 a tabulce 2.

Tabulka 1 Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin léčby

Analyzovaná populace	Příhody (%) u pacientů užívajících bikalutamid	Příhody (%) u pacientů užívajících placebo	Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)
Vyčkávání pod dohledem („watchful waiting“)	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (0,49 až 0,73)
Radioterapie	66/161 (4,0)	86/144 (59,7)	0,56 (0,40 až 0,78)
Radikální prostatektomie	179/870 (20,6)	213/849 (25,1)	0,75 (0,61 až 0,91)
Tabulka 2 Celková členěných dle léčby	míra přežití u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin
Analyzovaná	Úmrtí (%) u	Úmrtí (%) u	Poměr rizik
populace	pacientů	pacientů	(95% interval
	léčených přípravkem bikalutamid	léčených placebem	spolehlivosti)
Vyčkávání pod dohledem („watchful waiting“)	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (0,66 až 1,01)
Radioterapie	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (0,44 až 0,95)
Radikální prostatektomie	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (0,85 až 1,39)

U pacientů s lokalizovaným onemocněním, jimž byl podáván pouze bikalutamid, nebyl signifikantní rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. U těchto pacientů byl patrný trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (HR = 1,16; 95% interval spolehlivosti 0,99 až 1,37). Vzhledem k tomu není profil pro užívání bikalutamidu pro tuto skupinu pacientů považován za příznivý.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebylo prokázáno, že by jeho biologickou dostupnost jakkoli klinicky významně ovlivňovala potrava.

S-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s R-enantiomerem, jehož plazmatický eliminační poločas činí asi jeden týden.

Po dlouhodobém podávání bikalutamidu je maximální koncentrace R-enantiomeru v plazmě přibližně desetinásobná ve srovnání s hladinami zjištěnými po jednorázové dávce 50 mg bikalutamidu.

Při denní dávce 150 mg bikalutamidu dosahují rovnovážné plazmatické koncentrace R-enantiomeru přibližně 22 pg/ml. V důsledku jeho dlouhého poločasu je rovnovážného stavu dosaženo přibližně po 1 měsíci léčby.

Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivněna věkem, poruchou funkce ledvin nebo mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater. Bylo prokázáno, že (R)-enantiomer je mnohem pomaleji vylučován z plazmy pacientů se závažnou poruchou funkce jater.

Bikalutamid se ve velké míře váže na plazmatické bílkoviny (racemát až 96%, (R)-enantiomer > 99,6%) a je rozsáhle metabolizován (oxidací a glukuronidací); jeho metabolity jsou vylučovány ledvinami a žlučí v přibližně stejné míře.

V klinické studii, ve které bylo můžům podáno 150 mg bikalutamidu, byla průměrná koncentrace (R)-bikalutamidu v semeni mužů 4,9 mikrogramů/ml. Množstvi bikalutamidu potenciálně předané během styku partnerce je nízké a rovná se průměrně 0,3 mikrogramů/kg. Toto je nižší dávka než dávka, která je nutná k vyvolání změn u potomků laboratorních zvířat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bikalutamid je čistý a účinný antagonista androgenních receptorů u experimentálních zvířat a lidí. Jeho hlavní sekundární farmakologický účinek je indukce CYP450 dependentních oxidáz se smíšenou funkcí v játrech. Změny u cílových orgánů, včetně indukce nádorů (Leydigovy buňky, štítná žláza a játra) u zvířat jednoznačně souvisejí s primárním a sekundárním farmakologickým působením bicklutamidu. Indukce enzymů nebyla dosud u člověka pozorována a žádný z těchto nálezů nemá zřejmě vliv na léčbu pacientů s rakovinou prostaty.

U všech zkoumaných druhů byla pozorována atrofie semenotvorných tubulů, efekt předpokládáný u třídy antiandrogenů. Úplná reverze testikulární atrofie byla pozorována po 24 týdnech po 12 měsících opakované dávky ve studii toxicity na potkanech, ačkoli funkční zvrat byl evidentní v reprodukční studii po sedmi týdnech po ukončení 11týdenního dávkovacího období. V úvahu má být u mužů bráno období subfertility nebo neplodnosti. Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní potenciál bikalutamidu.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety: monohydrát laktózy povidon K- 25

sodná sůl karboxymethylškrobu (Type A) magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

potahová soustava opadry OY-S-9622 bílá obsahující: hypromelosa (E464) oxid titaničitý (E171) propylenglykol

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro    uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry.

14, 28, 30, 90, 98, 100 tablet balených v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 SE-111 23 Stockholm Švédsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/377/09-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29.4.2009

Datum posledního prodloužení registrace: 4.8.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

20.5.2015

8/8

1

   Jatemí změny jsou jen vzácně závažné a často odezněly nebo se zmírnily při pokračování v léčbě, nebo ustaly po jejím přerušení.

2

   U většiny pacientů užívajících bikalutamid 150 mg v monoterapii se vyskytne gynekomastie a/nebo bolest prsou. Ve studiích byly tyto symptomy označeny jako závažné až u 5% pacientů. Gynekomastie nemusí spontánně ustoupit po vysazení léčby, zvláště po dlouhodobé léčbě.

3

dávku bikalutamidu 150 mg zvláštní frekvence tohoto nežádoucího účinku, nicméně stejná frekvence se dá předpokládat u dávky 50 mg.

4

   Následkem konvence kódování použité v EPC studii byly nežádoucí účinky typu “suché kůže” kódovány termínem COSTART jako “vyrážka”. Proto nemůže být stanovena pro