Sp.zn. sukls220801/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bicalutamid Actavis 150 mg Potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje bicalutamidum 150 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: 181 mg monohydrátu laktosy v jedné potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně vyraženo BCM 150.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Bikalutamid 150 mg je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1).

Bikalutamid 150 mg je také indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým, nemetastazujícím karcinomem prostaty, kde se nepovažuje chirurgická kastrace nebo jiný lékařský zákrok za vhodný nebo přijatelný.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí muži, včetně starších pacientů: dávka je jedna 150mg tableta perorálně jednou denně. Bikalutamid 150 mg má být užíván minimálně 2 roky nebo do progrese onemocnění.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba upravovat dávkování.

U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater může dojít k akumulaci léčiva (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bikalutamid je kontraindikován u dětí a dospívajících (viz bod 4.3).

Způsob podání

Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou.

4.3    Kontraindikace

Bikalutamid je kontraindikován u žen a dětí (viz bod 4.6).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jakoukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání terfenadinu, astemizolu nebo cisapridu s přípravkem Bicalutamid Actavis je kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Zahájení léčby by mělo probíhat pod dohledem specializovaného lékaře.

Bikalutamid se ve velké míře metabolizuje v játrech. Z dostupných údajů je zřejmé, že eliminace bikalutamidu může být pomalejší u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, což může vést ke zvýšené akumulaci léčiva. Proto je u pacientů se středně závažnou až velmi závažnou poruchou funkce jater při užití bikalutamidu třeba zvýšená opatrnost.

Z důvodu možných jaterních změn se doporučuje pravidelné testování funkce jater. Většina změn je očekávaná během prvních 6 měsíců léčby bikalutamidem.

Závažná porucha funkce jater a selhání jater byla při užívání bikalutamidu pozorována zřídka a byly hlášeny fatální případy (viz bod 4.8). Léčba bikalutamidem by měla být ukončena, pokud jsou změny jaterních funkcí závažné.

V případě, že dojde k progresi onemocnění spolu s elevací PSA, mělo by se zvážit ukončení terapie bikalutamidem.

Bylo zjištěno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP3A4) a při současném podávání látek metabolizovaných převážně izoenzymem CYP 3A4 je nutná opatrnost (viz body 4.3 a 4.5).

Ve vzácných případech byly hlášeny fotosenzitivní reakce u pacientů užívajících bicalutamid 150 mg. Pacienti mají být poučen , aby se vyhnuli přímému až nadměrnému slunečnímu záření nebo UV záření během léčby bikalutamidem 150 mg a zvážili použití ochranných prostředků. V případech, kdy je fotosenzitivní reakce trvalejšího charakteru a/nebo je závažná má být zahájena vhodná symptomatická léčba.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy, jako jsou galaktosová intolerance, deficience laktázy nebo glukoso-galaktosová malabsorpce, by neměli tento lék užívat.

Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.

Před zahájením léčby bikalutamidem by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že (R)-enantiomer bikcalutamidu působí jako inhibitor CYP 3A4 a má slabší inhibiční účinky na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.

Klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 (CYP) neprokázaly interakční potenciál bikalutamidu, avšak střední expozice (AUC) midazolamu se zvýšila téměř o 80% po současném podávání bikalutamidu po dobu 28 dní. Pro léčiva s úzkým terapeutickým indexem může být takový nárůst závažný. Z tohoto důvodu je kontraindikováno souběžné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu (viz bod 4.3) a zvýšené opatrnosti je třeba při souběžném užívání cyklosporinu a blokátorů kalciového kanálu. U těchto přípravků může být potřeba snížit dávku, zejména v případě, dochází-li k potenciaci nežádoucích účinků. U cyklosporinu je doporučeno často a pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta po zahájení nebo ukončení léčby bikalutamidem.

Opatrnosti je třeba při podávání bikalutamidu s přípravky , které mohou inhibovat oxidaci bikalutamidu, jako je např. cimetidin a ketokonazol. To může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a teoreticky k nárůstu nežádoucích účinků.

Studie in vitro ukazují, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans warfarin z jeho vazeb na bílkoviny. Po nasazení bikalutamidu pacientům, kteří současně užívají kumarinová antikoagulancia, se proto doporučuje časté a pravidelné sledování protrombinového času.

Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu by měla být pečlivě zvážena souběžná léčba bikalutamidem s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bikalutamid je kontraindikován u žen a nesmí být podáván těhotným ženám.

Kojení

Bikalutamid je kontraindikován během kojení.

Fertilita

Reverzibilní zhoršení mužské plodnosti bylo pozorováno ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3). U mužů se dá předpokládat období snížené plodnosti nebo neplodnosti.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není pravděpodobné, že by bikalutamid ovlivňoval schopnost pacienta řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje. Nicméně je třeba vzít v úvahu možný výskyt ospalosti. Pacienti, u kterých se tyto potíže vyskytnou, by měli dbát zvýšené opatrnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

V této části jsou nežádoucí účinky definovány následujícím způsobem:

Velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1 000, <1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů).

Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Anémie
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Hypersenzitivita angioedém a kopřivka
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy	Časté	Snížené libido, deprese
Poruchy nervového systému	Časté	Závrať, somnolence
Srdeční poruchy	Není známo	Prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy	Časté	Návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Méně časté	Intersticiální plicní onemocnění
		(byly hlášeny fatální případy)
Gastrointestinální poruchy	Časté	Bolesti břicha, zácpa, dyspepsie, flatulence, nauzea
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Hepatotoxicita, žloutenka, zvýšené hladiny transamináz
	Vzácné	d Jaterní selhání (byly hlášeny fatální případy)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté Časté	Vyrážka Alopecie, hirsutismus/obnovení růstu vlasůc, suchá kůže, pruritus
	Vzácné	Fotosenzitivní reakce
Poruchy ledvin a močových cest	Časté	Hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Velmi časté	Gynekomastie a citlivost v prsub
	Časté	Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté Časté	Astenie Bolest na hrudi, otok
Vyšetření	Časté	Nárůst tělesné hmotnosti

^a    Jatemí změny jsou jen zřídka závažné a často byly přechodné, odezněly nebo se zlepšily

v průběhu léčby nebo po přerušení léčby.

U většiny pacientů, kteří užívali 150 mg bikalutamidu v monoterapii, se objevila gynekomastie a/nebo bolest prsů. Tyto příznaky byly ve studiích hodnoceny jako výrazné přibližně u 5 % pacientů. Gynekomastie se nemusí po skončení léčby spontánně upravit, zvláště po dlouhodobé léčbě.

^c    Vzhledem ke kódovacím konvencím užitých ve studiích EPC byl nežádoucí účinek „suchá

kůže“ zaznamenán pod COSTART pojmem „vyrážka“. Proto nelze oddělit četnosti pro 150 mg bikalutamidu, nicméně se předpokládá stejná frekvence pro dávku 50 mg.

^d Zaznamenáno jako nežádoucí účinek přípravku po vyhodnocení post-marketingových údajů. Četnost byla stanovena z výskytu hlášení nežádoucího účinku jaterního selhání u pacientů léčených 150 mg bikalutamidu v otevřené větvi studií EPC.

^e    Zaznamenáno jako nežádoucí účinek přípravku po vyhodnocení post-marketingových údajů.

Četnost byla stanovena z výskytu hlášení nežádoucího účinku intersticiální pneumonie v randomizované 150 mg léčebné periodě studií EPC.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

S předávkováním u člověka nejsou žádné zkušenosti. Neexistuje žádné specifické antidotum a léčba by měla být symptomatická. Dialýza není účinná, protože bikalutamid je ve velké míře vázaný na bílkoviny a nevyskytuje se nezměněný v moči. Indikována je obecná podpůrná léčba zahrnující monitorování vitálních funkcí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiandrogeny.

ATC skupina: L02BB03

Mechanismus účinku

Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory, aniž by aktivoval expresi genů, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Přerušení léčby bikalutamidem může u některých pacientů způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu (antiandrogen withdrawal syndrome). Bikalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem téměř výlučně souvisejícím s jeho (R)-senantiomerem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bikalutamid 150 mg byl studován jako přípravek k léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým nádorem prostaty v kombinované analýze tří placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií, provedených celkem na 8113 pacientech, kdy byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (především ozařování vnějším svazkem). Při další době sledování s mediánem 7,4 roku došlo u 27,4 % resp. 30,7 % pacientů léčených bikalutamidem resp. placebem k objektivní progresi onemocnění.

Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve všech skupinách pacientů, nejpatmější však bylo u pacientů s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou kliničtí lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie, dokud se neobjeví známky progrese choroby.

Při délce sledování s mediánem 7,4 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou

22,9 % (HR = 0,99; 95 % interval spolehlivosti 0,91 až 1,09). Některé trendy však byly zjevné při výzkumné analýze podskupin.

Data vztahující se k přežití bez progrese a celková data vztahující se k přežití u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním jsou souhrnně uvedena v následujících tabulkách:

Tabulka 2    Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění

podle podskupin léčby

Analyzovaná populace	Příhody (%) u pacientů užívajících bikalutamid	Příhody (%) u pacientů užívajících placebo	Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)
Vyčkávání pod dohledem („watchful waiting“)	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (0,49 až 0,73)
Radioterapie	66/161 (41,0)	86/144 (59,7)	0,56 (0,40 až 0,78)
Radikální prostatektomie	179/870 (20,6)	213/849 (25,1)	0,75 (0,61 až 0,91)
Tabulka 3	Celková míra přežití u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin členěných dle léčby
Analyzovaná	Úmrtí (%) u pacientů	Úmrtí (%) u pacientů	Poměr rizik
populace	léčených přípravkem bikalutamid	léčených placebem	(95% interval spolehlivosti)
Vyčkávání pod dohledem („watchful waiting“)	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (0,66 až 1,01)
Radioterapie	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (0,44 až 0,95)
Radikální prostatektomie	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (0,85 až 1,39)

U pacientů s lokalizovaným onemocněním, jimž byl podáván pouze bikalutamid, nebyl signifikantní rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. U těchto pacientů byl patrný trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (HR = 1,16; 95 % interval spolehlivosti 0,99 až 1,37). Vzhledem k tomu není profil pro používání bikalutamid pro tuto skupinu pacientů považován za příznivý.

Účinnost podávání bikalutamidu v dávce 150 mg v léčbě pacientů s místně pokročilým karcinomem prostaty bez metastáz, u kterého byla indikována primární léčba hormony, byla vyhodnocena zvlášť pomocí metaanalýzy dvou studií, zahrnujících 480 dříve neléčených pacientů s karcinomem prostaty bez metastáz (M0). Mezi skupinou léčenou bikalutamidem v dávce 150 mg a skupinou léčenou kastrací nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v přežití (HR=1,05 (CI=0,81-1,36), p=0,669) nebo v intervalu do progrese (HR=1,20 (CI 0,96-1,51), p=0,107). S ohledem na kvalitu života byl pozorován obecný trend odklonu od kastrace ve prospěch podávání bikalutamidu v dávce 150 mg; v podskupině, která poskytla uvedené údaje, byla zjištěna signifikantně vyšší sexuální apetence (p = 0,029) a zdatnost (p = 0,046).

Kombinovaná analýza 2 klinických studií s 805 dosud neléčenými pacienty s metastatickým (M1) karcinomem prostaty s očekávanou 43% mortalitou prokázala, že léčba bikalutamidem 150 mg je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežívání (HR = 1,30 [interval spolehlivosti 1,04 - 1,65]),

přičemž tento odhadovaný rozdíl činí 42 dnů při střední době přežití 2 roky.

Pediatrická populace

U pediatrické populace nebyly provedeny žádné studie (viz bod 4.3 a 4.6).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebylo prokázáno, že by jeho biologickou dostupnost jakkoli klinicky významně ovlivňovala potrava.

Distribuce

Bikalutamid se váže na bílkoviny (racemát z 96 %, (R)-enantiomer z >99 %) a je do značné míry metabolizován (cestou oxidace a glukuronidace). Jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí.

Biotransformace

(S)-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s (R)-enantiomerem, jehož plazmatický eliminační poločas činí asi jeden týden.

Při každodenním podávání bikalutamidu se následkem dlouhého poločasu (R)-enantiomer kumuluje do zhruba 10-násobku denní dávky.

Za vyrovnaného stavu byly plazmatické koncentrace (R)-enantiomeru přibližně 22 ^g/ml pozorovány v průběhu každodenního podávání 150 mg bikalutamidu. Za vyrovnaného stavu 99% celkově cirkulujících enantiomerů představuje účinný (R)-enantiomer.

Eliminace

V klinické studii byla v semeni mužů, kteří užívali bikalutamid 150 mg, byla nalezena průměrná koncentrace (R)-enantiomeru 4,9 mikrogramů/ml. Množství bikalutamidu, které se může přenést sexuálním stykem na ženu, je malé a pohybuje se okolo 0,3 mikrogramů/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro navození změn u potomků laboratorních zvířat.

Zvláštní populace

Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivňována věkem, poruchou funkce ledvin ani mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je (R)-enantiomer eliminován z plazmy pomaleji.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Bikalutamid je silný antiandrogen působící u zvířat jako induktor oxidázy. Změny cílových orgánů, včetně indukce nádorů (Leydigových buněk, štítné žlázy a jaterních buněk), u zvířat jsou v souvislosti s těmito účinky. Enzymová indukce nebyla u člověka pozorována a žádný z těchto nálezů se nepovažuje za relevantní pro léčbu pacientů s karcinomem prostaty. U všech zkoumaných druhů byl pozorován předpovězený kvalitativní účinek antiandrogenů atrofie semenotvorných tubulů. K úplnému zvratu testikulární atrofie došlo 24 týdnů po 12 měsíční toxikologické studii na krysách, kterým byla dávka podávána opakovaně, ačkoli funkční zvrat byl zřejmý v reprodukčních studiích 7 týdnů od ukončení 11 týdenního podávání dávek. Období snížené plodnosti nebo neplodnosti se předpokládá i u člověka. Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní potenciál bikalutamidu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: monohydrát laktosy povidon K-29/32

krospovidon

natrium-lauryl-sulfát

magnesium-stearát

Obal tablety: monohydrát laktosy hypromelosa oxid titaničitý (E 171) makrogol 4000

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička

Balení obsahuje: 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 nebo 280potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjoróur Island

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/296/07-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23.5.2007

Datum posledního prodloužení registrace: 28.7.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU 5.7.2016

8