Berlipril H 10 Mg/25 Mg
sp. zn. sukls199493/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. Název přípravku
Berlipril H 10 mg/25 mg tablety
2. Kvalitativní a kvantitativní složení
Enalaprili maleas 10 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg v jedné tabletě.
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy 139,5 mg (viz bod 4.4 a 6.1)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. Léková forma
Tableta
Popis přípravku: světle žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami a půlicí rýhou na jedné straně
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoli její rozdělení na stejné dávky.
4. Klinické údaje
4.1. Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze
Berlipril H je indikován k léčbě dospělých, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven samotným enalapril-maleinátem.
Tato fixní kombinace může také nahradit kombinaci 10 mg enalapril-maleinátu a 25 mg hydrochlorothiazidu u pacientů, kteří byli stabilizováni podáváním obou léčivých látek samostatně, ale ve stejných dávkách.
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Tato fixní kombinace není vhodná k zahajování léčby.
Doporučuje se individuální úprava dávkování jednotlivých léčivých látek. V klinicky odůvodněných případech připadá v úvahu i přímý přesun z monoterapie na fixní kombinaci.
Obvyklá dávka je 1 tableta přípravku Berlipril H jednou denně.
Poznámka:
Protože při přechodu z monoterapie enalapril-maleinátem na kombinaci obsaženou v přípravku Berlipril H se může vyskytnout nadměrný pokles krevního tlaku - zejména u pacientů s nedostatkem solí a/nebo tekutin (např. po zvracení, průjmu, předchozí léčbě diuretiky), se závažným srdečním selháním, závažnou nebo renální hypertenzí, sledují se tito pacienti po dobu až osmi hodin.
Dávkování při poruše funkce ledvin (clearance kreatininu 30-80 ml/min)
Kombinace enalapril-maleinátu/hydrochlorothiazidu je kontraindikována u pacientů se závažnou poruchou funkcí ledvin.
Berlipril H mohou užívat pacienti s clearance kreatininu > 30 a < 80 ml/min, ale jen po titraci jednotlivých složek.
Doporučená počáteční dávka při monoterapii enalapril-maleinátem je u těchto pacientů 5-10 mg.
Starší pacienti
Doklady o potřebě zvláštních opatření ve vztahu k věku nejsou. V úvahu by se měly brát funkce ledvin (viz výše bod „Dávkování při poruše funkce ledvin“)
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Berlipril H nebyla dosud u dětí a dospívajících mladších 18 let stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.
Způsob podání
Berlipril H může být užíván nezávisle na jídle. Uvedená denní dávka se užívá ráno a zapíjí se dostatečným množstvím tekutiny.
4.3. Kontraindikace
- hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a dialýza
- anurie
- angioneurotický edém v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitory v anamnéze
- vrozený nebo idiopatický angioedém
- hypersenzitivita na jiné ACE inhibitory nebo sulfonamidy
- závažná porucha funkce j ater
- druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
- současné užívání přípravku Berlipril H s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1)
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Enalapril-maleinát - Hydrochlorothiazid
Hypotenze a nerovnováha elektrolytů/tekutin
Symptomatická hypotenze je u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí pozorována vzácně. U pacientů s hypertenzí léčených přípravkem Berlipril H se symptomatická hypotenze vyskytuje s vyšší pravděpodobností, jestliže pacient trpěl nedostatkem tekutin, např. v důsledku léčby diuretiky, omezení soli ve stravě, průjmu nebo zvracení (viz bod 4.5 a 4.8). U těchto pacientů by ve vhodných intervalech mělo být prováděno pravidelné stanovení elektrolytů v séru. Zvláštní pozornost by měla být věnována pacientům se srdeční ischémií nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by nadměrný pokles krevního tlaku mohl způsobit infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. U hypertenzních pacientů se srdečním selháním, s nebo bez přidružené poruchy funkce ledvin byla pozorována symptomatická hypotenze..
Pokud se objeví hypotenze, pacient musí být uložen na záda a - pokud je třeba - musí dostat i.v. infúzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenze není kontraindikací pro další léčbu. Ta může obvykle bez obtíží pokračovat, jakmile se krevní tlak po doplnění tekutin zvýší.
Porucha funkce ledvin
Berlipril H by neměl být podáván pacientům s nedostatečnou funkcí ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min a > 30 ml/min), dokud titrace enalaprilu nedosáhne dávky, která je obsažena v této fixní kombinaci (viz bod 4.2).
U některých pacientů s hypertenzí bez zjevného předchozího onemocnění ledvin došlo ke zvýšení močoviny a kreatininu v krvi, když byl enalapril podáván současně s diuretiky (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát, Porucha funkce ledvin; Hydrochlorothiazid, Porucha funkce ledvin v bodu 4.4). Pokud k tomu dojde, měla by být léčba přípravkem Berlipril H přerušena. Taková situace může upozornit na možnou základní stenózu renální artérie (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát, Renovaskulární hypertenze v bodu 4.4).
Užívání přípravku Berlipril H v kombinaci s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73m2) (viz bod 4.3).
Hyperkalemie
Při kombinaci enalaprilu a nízkých dávek diuretik nelze vyloučit možný výskyt hyperkalemie (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát, Hyperkalemie v bodu 4.4).
Lithium
Kombinace lithia s enalaprilem a diuretiky se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti s vzácnou vrozenou nesnášenlivostí galaktózy, nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nesmí tento léčivý přípravek užívat.
Enalapril -maleinát
Aortální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako ostatní vazodilatancia musí být ACE inhibitory podávány s opatrností pacientům s obstrukcí odtoku krve z levé komory. Užívání ACE inhibitorů je třeba se vyhnout při kardiogenním šoku a hemodynamicky významné obstrukci.
Porucha funkce ledvin
Selhání ledvin bylo hlášeno v souvislosti s užíváním enalaprilu a bylo pozorováno zejména u pacientů se závažným srdečním selháním nebo skrytým onemocněním ledvin, včetně stenózy renální artérie. Pokud je rychle rozpoznáno a vhodně léčeno, je selhání ledvin spojené s léčbou enalaprilem obvykle reverzibilní (viz bod 4.2 a Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát-Hydrochlorothiazid, Porucha funkce ledvin; a bod 4.4 Hydrochlorothiazid, Porucha funkce ledvin)
Renovaskulární hypertenze
U pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou arterie zásobující jednu funkční ledvinu, kteří jsou léčeni ACE inhibitory, je zvýšeno nebezpečí hypotenze a poruchy funkce ledvin. Snížení funkcí ledvin se může vyskytnout i při jen mírných změnách kreatininu v séru. U těchto pacientů musí být léčba zahájena pod pečlivým lékařským dohledem a a funkce ledvin musí být sledovány.
Transplantace ledvin
Zkušenosti s podáváním enalaprilu pacientům po nedávné transplantaci ledvin nejsou. Léčba enalaprilem se proto nedoporučuje.
Hemodialyzovaní pacienti
Užívání enalaprilu není indikováno u pacientů vyžadujících dialýzu z důvodu selhání ledvin. U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69) a léčených současně ACE inhibitory byly zaznamenány anafylaktické reakce. U těchto pacientů je třeba zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo antihypertenziva z jiné skupiny.
Selhání jater
Podávání ACE inhibitorů je vzácně spojeno se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou nebo hepatitidou a přechází ve fulminantní nekrózu jater a (někdy) vyústí v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající ACE inhibitory, u kterých se objeví žloutenka nebo významné zvýšení jaterních enzymů, musí ukončit užívání ACE inhibitoru a je třeba jim poskytnout vhodnou lékařskou péči (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Hydrochlorothiazid, Onemocnění jater v bodu 4.4) .
Neutropenie / agranulocytóza
U pacientů léčených ACE inhibitory byly pozorovány také neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s nepoškozenými funkcemi ledvin a bez jiných komplikací se neutropenie vyskytuje vzácně. Enalapril musí být užíván s nejvyšší opatrností pacienty s onemocněním cévního kolagenu, pacienty léčenými imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem či pacienty s kombinací uvedených faktorů, zejména při stávajícím poškození funkcí ledvin.
U některých z těchto pacientů se rozvinula závažná infekce, která v několika případech neodpovídala na intenzivní léčbu antibiotiky. Pokud je enalapril užíván těmito pacienty, doporučují se pravidelné kontroly krevního obrazu, přičemž pacienta je třeba poučit, aby informoval lékaře o j akýchkoli známkách infekce.
Hyperkalemie
Při léčbě ACE inhibitory, včetně enalaprilu, bylo pozorováno u některých pacientů zvýšení hladiny draslíku v séru. Rizikovými faktory pro rozvoj hyperkalemie jsou porucha funkce ledvin, zhoršení funkce ledvin, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, konkrétně dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza a současné užívání kalium šetřících diuretik (např. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo amiloridu), doplňků draslíku nebo náhrad solí obsahujících draslík; anebo pacienti užívající jiné léky spojované se zvýšením draslíku v séru (např. heparin). Použití doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo náhrad solí obsahujících draslík, zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru.
Hyperkalemie může způsobit vážné, někdy fatální, arytmie. Pokud je současné užívání enalaprilu a některých z výše uvedených látek považováno za vhodné, pak musejí být užívány s opatrností a hladina draslíku v séru musí být často kontrolována (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát-Hydrochlorothiazid, Hyperkalemie; Hydrochlorothiazid, Metabolické a endokrinní účinky v bodu 4.4 a 4.5).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Pacienti s diabetem
Pacienti s diabetem, kteří jsou léčeni perorálními antidiabetiky nebo inzulínem, musí být poučeni o pečlivém sledování hypoglykemie při zahajování léčby ACE inhibitorem, a to zejména během prvních měsíců kombinovaného užívání (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Hydrochlorothiazid, Metabolické a endokrinní účinky v bodu 4.4 a 4.5).
Přecitlivělost/angioneurický edém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně enalapril-maleinátu byl zaznamenán angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis a/nebo hrtanu. Může se vyskytnout kdykoli během léčby.
V takovém případě musí být léčba přípravkem Berlipril H okamžitě ukončena a zahájeno vhodné sledování pacienta, aby bylo zajištěno úplné vymizení příznaků před propuštěním pacienta z ošetření. Dokonce i v případech, kdy je otokem postižen jen jazyk, aniž by došlo k respiračním obtížím, pacienti vyžadují dlouhodobé sledování, protože léčba antihistaminiky a kortikoidy nemusí být dostačující.
Velmi vzácně bylo zaznamenáno fatální vyústění angioedému spojeného s otokem hrtanu nebo jazyka. U pacientů s postižením jazyka, glottis nebo hrtanu je vyšší pravděpodobnost výskytu obstrukce dýchacích cest, a to zejména u pacientů s operací dýchacích cest v anamnéze. Pokud je postižen jazyk, glottis nebo hrtan a je pravděpodobná obstrukce dýchacích cest, musí být rychle zahájena vhodná léčba, která může zahrnovat podkožní podání roztoku adrenalinu 1:1000 (0,3-0,5 ml), a/nebo opatření k zajištění průchodnosti dýchacích cest.
U černošských pacientů léčených ACE inhibitory byla pozorována vyšší incidence angioedému ve srovnání s bělošskou populací.
Nicméně se zdá, že v černošské populaci je obecně zvýšeno riziko angioedému.
Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou ACE inhibitory mohou být při užívání ACE inhibitorů více ohroženi angioedémem (viz bod 4.3).
Anafylaktické reakce při desenzibilizaci proti hmyzím jedům
U pacientů léčených ACE inhibitory se při současné desenzibilizaci proti hmyzím jedům objevily vzácně život ohrožující anafylaktické reakce. Těmto reakcím se lze vyhnout dočasným pozastavením léčby ACE inhibitorem před každou desenzibilizací.
Anafylaktické reakce při LDL-aferéze
U pacientů léčených ACE inhibitory se při LDL aferéze dextran sulfátem vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktické reakce. Těmto reakcím se lze vyhnout dočasným pozastavením léčby ACE inhibitorem před prováděním každé aferézy.
Při užívání ACE inhibitorů byl zaznamenán kašel. Kašel je charakteristicky neproduktivní, perzistující a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory musí být brán v úvahu při diferenciální diagnostice kašle.
Operace/anestezie
Enalapril-maleinát blokuje tvorbu angiotenzinu II, a proto narušuje schopnost pacientů podstupujících větší operaci nebo anestezii látkami, které vyvolávají hypotenzi, kompenzovat hypotenzi systémem renin-angiotenzin. Hypotenze, která vznikne tímto mechanismem, může být upravena náhradou tekutin (viz bod 4.5).
Během těhotenství by léčba ACE inhibitory neměla být zahájena. Pokud není pokračující léčba ACE inhibitory posouzena jako nezbytná, pacientkám plánujícím těhotenství by měla být léčba změněna na alternativní antihypertenziva, která mají uznávaný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je zjištěno těhotenství, okamžitě by měla být léčba ACE inhibitory zastavena, a je-li to vhodné, zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Etnické rozdíly
Stejně jako ostatní ACE inhibitory, je enalapril zjevně méně účinný ve snižování krevního tlaku u černošské populace, a to pravděpodobně z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu u černošských pacientů s hypertenzí.
Hydrochlorothiazid
Porucha funkce ledvin
Thiazidy nemusí být vhodná diuretika pro použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a jsou neefektivní při hodnotách clearance kreatininu 30 ml/min a nižších (tedy při středně závažné nebo závažné nedostatečnosti ledvin) (viz bod 4.2 a Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát-Hydrochlorothiazid, Porucha funkce ledvin; Enalapril-maleinát, Porucha funkce ledvin v bodu 4.4).
Onemocnění jater
Pacienti s poruchami funkce jater nebo progresivním onemocněním jater by měli užívat thiazidová diuretika opatrně, protože i mírné změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou přivodit jaterní koma (Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát, Selhání jater v bodu 4.4).
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidovými diuretiky může porušit glukózovou toleranci. Může být nutná úprava dávkování antidiabetik včetně inzulínu (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát, Pacienti s diabetem v bodu 4.4).
Léčba thiazidovými diuretiky může být spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů.
U některých pacientů může léčba thiazidovými diuretiky vyvolat hyperurikemii a/nebo dnu. Tento vliv na hyperurikemii se zdá být závislý na dávce. Kromě toho enalapril může zvýšit hladinu kyseliny močové v krvi a tím zeslabit hyperurikemické působení hydrochlorothiazidu.
Tak jako u všech pacientů užívajících diuretika musí být ve vhodných intervalech pravidelně kontrolovány elektrolyty v séru.
Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hypokalemii, hyponatremii a hypochloremickou alkalózu). Mezi varovné známky nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů patří xerostomie, žízeň, slabost, letargie, somnolence, neklid, bolest svalů nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy, jako nauzea a zvracení.
Ačkoli se při léčbě thiazidovými diuretiky může rozvinout hypokalemie, současná léčba enalaprilem může hypokalemii vyvolanou diuretiky potlačovat. Nebezpečí hypokalemie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s rychlejší diurézou, u pacientů, kteří přijímají perorálně nedostatečné množství elektrolytů, a u pacientů užívajících současně kortikoidy nebo ACTH (viz bod 4.5).
U edematózních pacientů se v horkém počasí může objevit hyponatremie. Deficit chloridů bývá obecně mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat občas mírné zvýšení vápníku v séru, aniž by byla známa porucha metabolismu vápníku. Výrazná hyperkalcemie může dokládat latentní hyperparathyroidismus. Před provedením vyšetření funkce příštítných tělísek musí být thiazidová diuretika vysazena.
Bylo prokázáno, že thiazidová diuretika zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnesemii.
Antidopingové testy
Hydrochlorothiazid, který je obsažen v tomto léčivém přípravku, může způsobit pozitivní výsledek antidopingového testu.
Hypersenzitivita
U pacientů užívajících thiazidová diuretika s nebo bez anamnézy předchozí alergie nebo bronchiálního astmatu se mohou vyskytnout reakce z přecitlivělosti. Při užívání thiazidových diuretik byla zaznamenána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.
Akutní glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid, tj. sulfonamid, je spojován s idiosynkratickými reakcemi způsobujícími akutní přechodnou myopii a akutní glaukom s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup zhoršení ostrosti vidění nebo bolest očí a objevují se typicky do několika hodin až jednoho týdne po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku.
Primárně má být co nejrychleji vysazen hydrochlorothiazid. Jestliže nitrooční tlak zůstává nekompenzovaný, může být potřebný rychlý léčebný nebo chirurgický zásah. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergii na sulfonamidy nebo penicilin v anamnéze.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Enalapril-maleinát/hydrochlorothiazid Jiná antihypertenziva
Současné užívání těchto léků může zvýšit hypotenzní působení enalaprilu a hydrochlorothiazidu. Současné užívání s nitroglycerinem a jinými nitráty nebo jinými vazodilatancii může ještě více snížit krevní tlak.
Lithium
Při současném užívání lithia s ACE inhibitory bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a jeho toxicity. Současné užívání thiazidových diuretik může ještě více zvýšit hladinu lithia a zesílit riziko toxicity lithia již zvýšené ACE inhibitory.
Užívání přípravku Berlipril H s lithiem se proto nedoporučuje, ale pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytná, je třeba pečlivě kontrolovat hladinu lithia v séru (viz bod 4.4).
Nesteroidní antirevmatika (NSA)
Chronické užívání NSA může zmenšit antihypertenzní účinek ACE inhibitorů nebo může snížit diuretické, natriuretické a antihypertenzní působení diuretik.
NSA (včetně COX-2 inhibitorů) a antagonisté receptoru pro angiotenzin II nebo ACE inhibitory vykazují aditivní účinek na zvýšení draslíku v séru, což může způsobit zhoršení funkce ledvin. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Vzácně se může vyskytnout akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů s oslabenými funkcemi ledvin (jako jsou starší pacienti nebo dehydratovaní pacienti, včetně pacientů léčených diuretiky).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Enalapril -maleinát
Kalium šetřící diuretika nebo doplňky draslíku
ACE inhibitory zmírňují ztráty draslíku vyvolané diuretiky. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo náhrady soli obsahující draslík mohou vést k výraznému zvýšení hladiny draslíku v séru. Pokud je současné užívání indikováno z důvodu prokázané hypokalemie, musejí být užívány s opatrností a hladina draslíku v séru musí být často sledována (viz bod 4.4).
Diuretika (thiazidová nebo kličková)
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vyvolat volumovou depleci a riziko hypotenze při zahajování léčby enalaprilem (viz bod 4.2 a 4.4). Hypotenzní účinek může být oslaben vysazením diuretik nebo zvýšeným příjmem tekutin nebo solí.
Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika
Současné užívání některých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory může vyústit v ještě větší snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).
Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinek ACE inhibitorů.
Antidiabetika
Výsledky epidemiologických studií svědčí o tom, že současné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulínu, perorálních antidiabetik) může způsobit zvýšení hypoglykemizujícího účinku s rizikem hypoglykemie. Zdá se, že tento jev se vyskytuje pravděpodobněji během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.8).
Alkohol
Alkohol zvyšuje hypotenzní účinek ACE inhibitorů.
Acetylsalicylová kyselina, trombolytika a beta-blokátory
Enalapril může být bezpečně podáván současně s acetylsalicylovou kyselinou (v kardioprotektivních dávkách), trombolytiky a beta-blokátory.
Zlato
U pacientů léčených zlatem v injekční formě (natrium-aurothiomalát) a současně ACE inhibitory, včetně enalaprilu, byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (symptomy zahrnují zčervenání obličeje, nauzeu, zvracení a hypotenzi).
Hydrochlorothiazid
Nedepolarizující myorelaxancia
Thiazidová diuretika mohou zvyšovat citlivost na tubokurarin.
Alkohol, barbituráty nebo opioidní analgetika Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze.
Antidiabetika (perorální a inzulín)
Může být nutná úprava dávkování antidiabetik (viz bod 4.8).
Metformin
Metformin by měl být užíván s opatrností kvůli riziku laktátové acidózy vyvolané možným funkčním selháním ledvin v souvislosti s užíváním hydrochlorothiazidu.
Cholestyramin a kolestipol
Absorpce hydrochlorothiazidu je v přítomnosti iontoměnících pryskyřic narušená. Jednotlivé dávky buď kolestyraminu nebo kolestipolu váží hydrochlorothiazid a snižují tak jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85 %, resp. 43 %.
Léky zvyšující QT interval (např. chinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol)
Zvýšení rizika torsades de pointes.
Kardiogenní glykosidy
Hypokalemie může zvýšit citlivost nebo zvýšit odpověď srdce na toxické účinky digitalisu (např. zvýšení ventrikulární dráždivosti).
Kortikoidy, ACTH, amfotericin B (parenterálnípodání)
Zvýšená deplece elektrolytů, zejména hypokalemie.
Kaliuretická diuretika (např. furosemid), karbenoxolon nebo abúzus laxativ Hydrochlorothiazid může zvyšovat ztráty draslíku a/nebo hořčíku.
Presorické aminy (např. noradrenalin)
Účinek presorických aminů může být snížen.
Soli kalcia
Zvýšení hladiny kalcia v séru v důsledku sníženého vylučování se může vyskytnout, pokud jsou soli kalcia podávány současně s thiazidovými diuretiky.
Imunosupresiva, systémové kortikoidy, prokainamid Pokles krevního obrazu leukocytů, leukopenie.
Cytostatika (např. cyklofosfamid, fluorouracil, metotrexát)
Thiazidová diuretika mohou snižovat renální exkreci cytostatik a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky.
Antiuratika (např. alopurinol, benzbromaron)
Protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové, zvýšení dávkování antiuratik může být nezbytné.
Klinická chemie
Hydrochlorothiazid může diagnosticky interferovat s bentiromidovým testem. Thiazidy mohou snižovat hladinu jodu vázaného proteinem (PBI) vséru bez známek poruchy štítné žlázy.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství
ACE inhibitory
ACE inhibitory se nedoporučuje užívat během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání ACE inhibitorů je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitory během prvního trimestru těhotenství nejsou; nicméně malé riziko není možné vyloučit. Pokud není pokračující léčba ACE inhibitory posouzena jako nezbytná, pacientkám plánujícím těhotenství by měla být léčba změněna na alternativní antihypertenziva, která mají uznávaný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je zjištěno těhotenství, okamžitě by měla být léčba ACE inhibitory zastavena, a je-li to vhodné, zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru působí u člověka toxicky na plod (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a na novorozence (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Vyskytly se případy těhotenského oligohydramnionu pravděpodobně na základě snížené funkce ledvin plodu, takové případy mohou vyústit v kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic.
Jestliže došlo k expozici ACE inhibitory od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se vyšetření ledvin a lebky ultrazvukem. Kojenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, by měli být pozorně sledováni ohledně hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothiazid
S užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zejména během prvního trimestru, jsou jen omezené zkušenosti. Studie na zvířatech jsou nedostačující. Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku může užívání hydrochlorothiazidu během druhého a třetího trimestru narušovat feto-placentální perfuzi a mít fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, narušení elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid se nesmí užívat na gestační edém, gestační hypertenzi ani preeklampsii kvůli riziku poklesu objemu plazmy a placentální hypoperfuze, aniž by měl příznivý vliv na průběh vlastního onemocnění.
Hydrochlorothiazid se nemá užívat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen, s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu.
Kojení
Enalapril
Omezená farmakokinetická data ukazují velmi nízké koncentrace v mateřském mléce (viz bod 5.2). Ačkoliv tyto koncentrace se zdají být klinicky irelevantní, užívání enalaprilu při kojení se nedoporučuje matkám předčasně narozených dětí a v prvních týdnech po porodu, a to kvůli hypotetickému riziku kardiovaskulárních a renálních účinků, a protože chybí dostatečná klinická zkušenost. Pokud je léčba enalaprilem pro matku nezbytná a případné nežádoucí účinky u dítěte jsou sledovány, může být v případě starších dětí užívání enalaprilu kojícími matkami zváženo.
Hydrochlorotiazid
Hydrochlorothiazid je v malých množstvích vylučován do mateřského mléka. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobují intenzivní diurézu a mohou inhibovat produkci mléka.
Použití přípravku Berlipril H během kojení se nedoporučuje. Pokud je Berlipril H během kojení užíván, dávka musí být co nejnižší.
Fertilita
U přípravku Berlipril H nebyly provedeny žádné studie účinků na plodnost lidí.
Enalapril
Studie reprodukční toxicity naznačují, že enalapril nemá žádný účinek na plodnost a reprodukční schopnost potkanů.
Hydrochlorothiazid
Ve studiích reprodukční toxicity hydrochlorothiazidu u obou pohlaví nebyly zjištěny žádné relevantní nežádoucí účinky na plodnost myší a potkanů.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba brát v úvahu, že občas se může objevit závrať nebo únava (viz bod 4.8).
4.8. Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním přípravku Berlipril H, samotného enalaprilu nebo samotného hydrochlorothiazidu buď v klinických studiích nebo po uvedení na trh zahrnují:
[Velmi časté: > 1/10, časté: > 1/100 až < 1/10, méně časté: > 1/1000 až < 1/100, vzácné: > 1/10000 až < 1/1000, velmi vzácné: < 1/10000, Není známo: z dostupných údajů nelze určit.]
Infekce a infestace Vzácné: sialoadenitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: anemie (včetně aplastické a hemolytické)
Vzácné: neutropenie, pokles hemoglobinu, pokles hematokritu, trombocytopenie,
agranulocytoza, útlum kostní dřeně, leukopenie, pancytopenie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění
Endokrinní poruchy
Není známo: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hypokalemie, zvýšení cholesterolu, zvýšení triglyceridů, hyperurikemie
Méně časté: hypoglykemie (viz bod 4.4), hypomagnesemie, dna
Vzácné: zvýšení glukózy v krvi, glykosurie
Velmi vzácné: metabolická alkalóza, hyperkalcemie (viz bod 4.4)
Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy Časté: bolest hlavy, deprese, synkopa, změny chuti
|
Méně časté: Vzácné: |
zmatenost, ospalost, nespavost, nervozita, parestezie, vertigo, snížené libido neobvyklé sny, poruchy spánku, parézy (díky hypokalemii) |
|
Poruchy oka Velmi časté: Méně časté: Není známo: |
rozmazané vidění xantopsie akutní glaukom s uzavřeným úhlem |
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinitus
Srdeční a cévní poruchy Velmi časté: závrať
|
Časté: Méně časté: |
hypotenze, ortostatická hypotenze, arytmie, angina pectoris, tachykardie zčervenání, palpitace, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, zřejmě sekundárně v důsledku nadměrného poklesu krevního tlaku u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4) |
|
Vzácné: |
Raynaudův syndrom, nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida) |
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté: kašel
|
Časté: Méně časté: Vzácné: |
rinorea, bolest v krku a chrapot, bronchospasmus/astma plicní infiltráty, respirační tíseň (včetně pneumonitidy a plicního edému), rinitida, alergická alveolitida/eosinofilní pneumonie |
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: nauzea
|
Časté: Méně časté: |
ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, anorexie, podráždění žaludku, sucho v ústech, peptický vřed, plynatost |
|
Vzácné: Velmi vzácné: |
stomatitida/afty, glositida intestinální angioedém |
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: selhání jater, nekróza jater (může být fatální) hepatitida - hepatocelulární nebo
cholestatická, žloutenka, zánět žlučníku (hlavně u pacientů s dřívějšími žlučovými kameny)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
|
Časté: |
vyrážka (exantém), přecitlivělost/angioneurotický edém: Pozorován byl angioneurotický edém postihující obličej, končetiny, rty, jazyk, glottis a/nebo hrtan (viz bod 4.4). |
|
Méně časté: Vzácné: |
pocení, svědění, kopřivka, alopecie, fotosenzitivní reakce erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, purpura, kožní lupus erythematodes a jemu podobné reakce, pemfigus, erythroderma, anafylaktické reakce |
Zaznamenán byl také soubor příznaků, který může být provázen některými nebo všemi následujícími příznaky: horečka, serositida, vaskulitida, myalgie/myositida, artralgie/artritida, pozitivní titr ANA, zvýšená sedimentace, eosinofilie a leukocytóza. Vyskytnout se může i kožní vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné kožní reakce.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: svalové křeče
Méně časté: artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: dysfunkce ledvin, selhání ledvin, proteinurie
Vzácné: oligurie, intersticiální nefritida
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Méně časté: impotence
Vzácné: gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: astenie Časté: bolest na hrudi, únava
Méně časté: malátnost, horečka
Vyšetření
Časté:
Méně časté: Vzácné:
hyperkalemie, zvýšení kreatininu v séru zvýšení močoviny v krvi, hyponatremie zvýšení jaterních enzymů, zvýšení bilirubinu v séru
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
O léčbě předávkování přípravkem Berlipril H nejsou dostupné žádné zvláštní informace. Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčba přípravkem Berlipril H by měla být přerušena a pacient by měl být pod pečlivým dohledem. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení, podání aktivního uhlí, podání laxativ, pokud pacient požil přípravek nedávno, a korekce dehydratace, nerovnováhy elektrolytů a hypotenze pomocí zavedených postupů.
Enalapril -maleinát
Nejvýznamnějšími příznaky dosud hlášených předávkování jsou značná hypotenze, začínající okolo šesti hodin po požití tablet, spojená s blokádou systému renin-angiotensin a strnulost.
Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat oběhový šok, nerovnováhu elektrolytů, selhání ledvin, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závrať, úzkost a kašel. Po užití 300 mg resp. 440 mg enalapril-maleinátu byly hlášeny 100x resp. 200x vyšší hodnoty enalaprilátu v séru, než hodnoty zjištěné po terapeutických dávkách.
Doporučená léčba předávkování je intravenózní infuse běžného fyziologického roztoku. Pokud nastane hypotenze, pacient by měl být umístěn do protišokové polohy. Pokud je to možné, měla by být také zvážena léčba infusí angiotensinu II a/nebo by mělo být zváženo intravenózní podání katecholaminů. Pokud pacient nedávno požil tablety, udělejte opatření k eliminaci enalapril-maleinátu (např. vyvolání zvracení, výplach žaludku, podání absorbencií a síranu sodného).
Enalaprilát může být z oběhu odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4). Pro terapii resistentní bradykardie je indikovaná kardiostimulace. Neustále by měly být kontrolovány životní funkce, hladiny elektrolytů v séru a koncentrace kreatininu.
Hydrochlorothiazid
Nejčastější pozorované známky a příznaky jsou ty, které jsou způsobené elektrolytovou deplecí (hypokalemie, hypochloremie, hyponatremie) a dehydratací vyplývající z nadměrné diurézy. Pokud byl podán i digitalis, hypokalemie může zhoršit srdeční arytmie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a diuretika: enalapril a diuretika ATC kód: C09BA02
Berlipril H je kombinací ACE inhibitoru enalaprilu a antihypertenzivně působícího diuretika hydrochlorothiazidu.
Enalapril -maleinát
Enalapril-maleinát je solí enalaprilu, derivátu dvou aminokyselin L-alaninu a L-prolinu, s kyselinou maleinovou. Angiotenzin konvertující enzym (ACE) je peptidyldipeptidáza, která katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na vazokonstrikčně účinný angiotenzin II. Po absorpci je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje ACE. Inhibice ACE způsobuje snížení angiotenzinu II v plasmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v plasmě (odstraněním negativní zpětné vazby uvolňování reninu) a poklesu sekrece aldosteronu.
ACE je shodný s kinázou II. Proto enalapril může blokovat také rozpad bradykininu, silně vazodilatačně působícího peptidu. Role tohoto děje v terapeutickém působení enalaprilu zůstává neobjasněna.
Zatímco mechanismus, kterým enalapril snižuje krevní tlak, se přičítá primárně supresi systému renin-angiotenzin-aldosteron, enalapril působí antihypertenzivně i u pacientů s hypertenzí provázenou nízkou hladinou reninu.
Podávání enalaprilu pacientům s hypertenzí má za následek snížení krevního tlaku vleže i vestoje, aniž by docházelo k výraznému zvýšení srdeční frekvence.
Symptomatická posturální hypotenze je častá. U některých pacientů může rozvinutí optimálního snižování krevního tlaku vyžadovat několik týdnů léčby. Náhlé vysazení enalaprilu nebývá spojeno s prudkým zvýšením krevního tlaku.
Účinná inhibice aktivity ACE je obvykle patrná 2-4 hodiny po perorálním podání jednotlivé dávky enalaprilu. Nástup antihypertenzivního působení byl obvykle pozorován v první hodině po podání, maximálního snížení krevního tlaku bylo dosaženo ve 4.-6. hodině po podání. Trvání účinku závisí na dávce. Při doporučeném dávkování však bylo prokázáno, že antihypertenzivní a hemodynamické účinky přetrvávají po dobu nejméně 24 hodin.
Při sledování hemodynamiky u pacientů s esenciální hypertenzí bylo snížení krevního tlaku provázeno snížením periferní arteriální rezistence se zvýšeným srdečním výdejem a malou nebo žádnou změnou srdeční frekvence. Po podání enalaprilu došlo ke zvýšení průtoku krve ledvinami, glomerulární filtrace se nezměnila. Retence vody nebo sodíku nebyla prokázána. Avšak u pacientů s nízkou glomerulární filtrací před léčbou bylo obvykle zaznamenáno její zvýšení.
V krátkodobých klinických studiích u diabetických a nediabetických pacientů s onemocněním ledvin bylo po podání enalaprilu pozorováno snížení albuminurie a vylučování IgG i všech proteinů močí.
Při současném podávání s thiazidovými diuretiky je antihypertenzivní působení enalaprilu přinejmenším aditivní. Enalapril může snižovat nebo zabraňovat rozvoji hypokalemie vyvolané thiazidy.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum, které působí inhibici reabsorpce sodíku v distálních tubulech ledvin. Zvyšuje exkreci sodíku a chloridů močí a v menší míře také exkreci draslíku a hořčíku a tím zvyšuje objem moči a vykazuje antihypertenzivní účinek.
Diuretický účinek se objevuje přibližně po dvou hodinách od podání. Maximálního diuretického účinku je dosaženo po 4 hodinách a tento účinek přetrvává 6 až 12 hodin. Ve vztahu k účinku thiazidová diuretika dosahují při určitých dávkách plateau, zatímco nežádoucí účinky se dále násobí. Pokud je léčba neúčinná, zvyšování dávek nad doporučené dávkování nepřináší užitek a často dává vznik nežádoucím reakcím.
Enalapril-maleinát/hydrochlorothiazid
Současné podávání enalaprilu a hydrochlorothiazidu vedlo v klinických studiích k většímu snížení krevního tlaku, než podávání každé z látek samostatně.
Enalapril může snižovat nebo zabraňovat rozvoji hypokalemie indukované hydrochlorothiazidem.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Enalapril -maleinát Absorpce
Perorálně podaný enalapril se rychle vstřebává, přičemž maximální koncentrace v séru je dosaženo do 1 hodiny. Zkoumáním množství vyloučeného ledvinami bylo zjištěno, že míra vstřebávání enalaprilu po perorálním podání odpovídá přibližně 60 %. Vstřebávání enalaprilu podaného perorálně není ovlivněno přítomností potravy v zažívacím traktu.
Po vstřebání je perorálně podaný enalapril rychle a značně hydrolyzován na enalaprilát, účinný inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu. Maximální koncentrace enalaprilátu v séru je dosaženo za 4 hodiny po perorálním podání enalaprilu. Poločas účinku při akumulaci enalaprilátu po opakovaném perorálním podání enalaprilu je 11 hodin. U lidí s nenarušenými funkcemi ledvin bylo steady-state koncentrace enalaprilátu v séru dosaženo po 4 dnech léčby.
Distribuce
V rozmezí terapeuticky vhodných koncentrací vazba enalaprilátu na plasmatické bílkoviny nepřekračuje 60 %.
Biotransformace
S výjimkou konverze na enalaprilát není doložen významný metabolismus enalaprilu.
Eliminace
Enalaprilát se vylučuje zejména ledvinami. Hlavními látkami v moči jsou enalaprilát, představující 40 % dávky, a nezměněný enalapril (cca 20 %).
Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou více vystaveni působení enalaprilu a enalaprilátu.
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 40-60 ml/min) byla steady-state AUC enalaprilátu po podání 5 mg jednou denně přibližně dvakrát vyšší než u pacientů s nenarušenou funkcí ledvin. Při závažném poškození ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) vzrostla AUC přibližně osmkrát. Poločas účinku enalaprilátu po opakovaném podání enalapril-maleinátu je při takové insuficienci ledvin prodloužen a čas potřebný pro dosažení steady-state je delší.
Laktace
Po jednorázové perorální dávce 20 mg u pěti žen po porodu byla průměrná maximální hladina enalaprilu v mateřském mléce 1,7 ^g/l (v rozsahu 0,54 až 5,9 ^g/l) po 4-6 hodinách po podání dávky. Průměrná maximální hladina enalaprilátu byla 1,7 ^g/l (v rozsahu 1,2 až 2,3 ^g/l); k maximům docházelo v různých časech během 24 hodin. Při použití dat maximálních množství v mateřském mléce je nejvyšší odhadovaný příjem u pouze kojeného dítěte okolo 0,16 % dávky, kde dávka je stanovena podle hmotnosti matky. Žena, která perorálně užívala 10 mg enalaprilu denně po 11 měsíců, měla maximální hladinu enalaprilu v mateřském mléce 2 ^g/l 4 hodiny po požití dávky a maximální hladinu enalaprilátu 0,75 ^g/l okolo 9 hodin po užití dávky. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu naměřeného v mateřském mléce během 24hodinové periody bylo 1,44 ^g/l enalaprilu a 0,63 ^g/l enalaprilátu. Hladina enalaprilátu 4 hodiny po jednorázové dávce 5 mg enalaprilu u jedné matky a 10 mg u dvou matek byla nedetekovatelná (< 0,2 ^g/l); hladiny enalaprilu nebyly stanoveny.
Hydrochlorothiazid
Po perorálním podání je přibližně 80 % hydrochlorozhiazidu relativně rychle vstřebáno; potrava má jen mírný vliv na vstřebávání. Maximální hladiny v plasmě bývá dosaženo po dvou až pěti hodinách. Hydrochlorothiazid se z 50 % až 60 % váže na albumin, ale akumuluje se zejména v erytrocytech. Průměrný eliminační poločas z plasmy je 5-15 hodin.
Hydrochlorothiazid se vylučuje ledvinami v téměř nezměněné podobě (> 95 %).
5.3. Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinická data získaná z konvenčních studií farmakologie, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalují žádná zvláštní rizika pro použití u lidí.
Studie reprodukční toxicity naznačují, že enalapril-maleinát nemá žádný vliv na plodnost a reprodukci potkanů a není teratogenní. Ve studii, ve které byly samice potkanů medikovány před pářením až po březost, byla v průběhu laktace zvýšena incidence úmrtí mláďat potkanů. Bylo prokázáno, že látka prostupuje placentou a je vylučována mlékem. Bylo prokázáno, že ACE inhibitory, celá skupina, jsou toxické pro plod (způsobují poškození a/nebo odumření plodu), jsou-li podávány ve druhém nebo třetím trimestru.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy, lehký zásaditý uhličitan hořečnatý, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), magnesium-stearát, želatina, žlutý oxid železitý (E 172).
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
3 roky
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Blistr vyrobený z polyamid/hliník/rigidní PVC folie potažené rigidní hliníkovou folií, krabička.
20, 30, 50, 100 tablet nebo nemocniční balení po 400 (20x20) tabletách
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. Držitel rozhodnutí o registraci
Berlin-Chemie AG (Menarini Group)
Glienicker Weg 125
12489 Berlín, Německo
Tel: (030) 6707-0 (přepojovač)
Fax: (030) 6707-2120
8. Registrační číslo(a)
58/235/07-C
9. Datum první registrace / prodloužení registrace
Datum první registrace: 11. 4. 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 2.1. 2011
10. Datum revize textu
11.12.2015
16