sp. zn. sukls60267/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Avancardo 5 mg/1,25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje perindoprilum argininum 5 mg odpovídající perindoprilum 3,395 mg a indapamidum hemihydricum 1,25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát laktózy 84 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Avancardo 5 mg/1,25 mg potahované tablety jsou modré, oválné a bikonvexní o rozměrech 8,5 mm x 4,3 mm s vodorovnou čárou na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze přípravkem Avancardo 5 mg/1,25 mg potahované tablety je indikována u pacientů, u kterých není krevní tlak adekvátně kontrolován monoterapií perindoprilem.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Avancardo 5 mg/1,25 mg potahované tablety jednou denně, pokud možno užívaná ráno před jídlem.

Pokud je to možné, má být provedena titrace dávky jednotlivých léčivých látek, aby se stanovila individuální hladina doporučené účinné dávky. Přípravek Avancardo 5 mg/1,25 mg potahované tablety se má užívat, pokud není krevní tlak adekvátně kontrolován přípravkem Avancardo 2,5 mg/0,625 mg potahované tablety (pokud je k dispozici). Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na přípravek Avancardo 5 mg/1,25 mg potahované tablety.

Starší pacienti (viz bod 4.4)

Léčba má být zahájena po zvážení odpovědi krevního tlaku a renální funkce.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4)

U závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) je léčba kontraindikována.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) se doporučuje zahájit léčbu trojkombinací v odpovídajících dávkách.

U pacientů s clearence kreatininu větší nebo rovnou 60 ml/min není nutná žádná úprava dávkování.

Obvyklé lékařské sledování bude zahrnovat časté monitorování kreatininu a draslíku.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)

U závažné poruchy funkce jater je léčba kontraindikována.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater není potřeba úpravy dávkování.

Pediatrická populace

Přípravek Avancardo se nesmí používat u dětí a dospívajících, protože účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, samotného nebo v kombinaci, nebyla stanovana.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na perindopril nebo na některý inhibitor ACE, indapamid, sulfonamidy nebo na kteroukoliv látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Angioedém (Quickeho edém) ve spojení s předchozí léčbou inhibitorem ACE v anamnéze.

-    Dědičný nebo idiopatický angioedém.

-    Druhý nebo třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

-    Současné užívání přípravku Avancardo s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

-    Jaterní encefalopatie.

-    Závažná porucha funkce jater.

-    Hypokalemie.

-    Kojení (viz bod 4.6).

-    Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min)

Kvůli absenci dostatečných terapeutických zkušeností se přípravek Avancardo nesmí užívat u:

-    Dialyzovaných pacientů

-    Pacientů s neléčeným dekompezovaným srdečním selháním.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Avancardo:

Lithium:

Kombinace lithia s přípravkem Avancardo se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha_funkce ledvin:

Léčba je kontraindikována v případě závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Léčbu je třeba přerušit, pokud se při monitorování funkce ledvin zjistí, že se u hypertenzních pacientů bez dříve zaznamenaného onemocnění ledvin rozvinula porucha funkce ledvin. Po úpravě poruchy funkce ledvin se může léčba opět zahájit nízkou dávkou přípravku nebo podáváním pouze jedné z obou složek.

V těchto případech je třeba stanovit hladiny sérového kreatininu a draslíku po dvou týdnech léčby a poté je stanovovat pravidelně ve dvouměsíčních intervalech.

Selhání ledvin bylo hlášeno především u závažného srdečního selhání nebo u stávajícího selhání funkce ledvin zahrnujícího stenózu renální artérie.

Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jediné fungující ledviny.

Hypotenze, nerovnováha vody a elektrolytů:

Hypotenze se může náhle objevit u pacientů se stávající deplecí sodíku (především u pacientů se stenózou renální artérie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů, které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů má být prováděno pravidelné monitorování hladiny elektrolytů v séru.

Výrazná hypotenze může vyžadovat podání fyziologického roztoku v intravenózní infuzi.

Přechodná hypotenze není důvodem k ukončení léčby. Po úpravě krevního tlaku a nahrazení odpovídajícího objemu lze léčbu obnovit s nižší dávkou nebo podáváním pouze jedné ze složek přípravku.

Hypokalemie:

Kombinace perindoprilu a indapamidu nebrání počáteční hypokalemii , jejíž riziko je vysoké především u případů cukrovky nebo selhání ledvin. Proto je třeba podobně jako u jiných kombinací antihypertenziv s obsahem diuretika pravidelně v průběhu léčby přípravkem monitorovat hladiny draslíku v séru.

Pomocné látky:

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli používat.

Perindopril:

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie:

U pacientů léčených inhibitory ACE byly hlášeny neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. U pacientů s kolagenní vaskulární chorobou, léčených imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem nebo s kombinací těchto komplikujících faktorů, zejména pokud již mají poruchu funkce ledvin, je třeba používat perindopril s mimořádnou opatrností. U některých z těchto pacientů došlo k rozvoji závažných infekcí, které v ojedinělých případech nereagovaly na antibiotickou léčbu. Jestliže tito pacienti používají perindopril, je nutné u nich provádět pravidelné sledování bílého krevního obrazu a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoliv příznaky infekce (např. zánět v krku, horečka).

Hypersenzitivita/angioedém:

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu. Angioedém se může projevit kdykoli během léčby. V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné monitorování, které má pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud je otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, i když antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění symptomů.

Angioedém s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžitě zahájit akutní léčbu. Ta má spočívat v subkutánním podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest.

Angioedém vyvolaný inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu je častější u černošské populace než u jiných ras.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

Vzácně byl u pacientů léčených ACE inhibitory hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se projevoval bolestí břicha (s nauzeou nebo zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Tento angioedém byl diagnostikován metodami zahrnujícími CT, ultrazvuk nebo při chirurgickém výkonu a příznaky ustoupily po přerušení léčby ACE inhibitorem. Intestinální angioedém je třeba vzít do úvahy při diferenciální diagnóze u pacientů užívajících ACE inhibitory, trpících bolestí břicha.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace:

U pacientů léčených inhibitory ACE a podstupujících desenzibilizační reakci jedem řádu Hymenoptera (vosy, včely) byly hlášeny jednotlivé případy život ohrožující přetrvávající anafylaktoidní reakce přecitlivělosti. Proto inhibitory ACE mají být používány u alergických pacientů podstupujících desenzibilizaci s opatrností a v průběhu imunoterapie jedem mají být zcela vyloučeny. Těmto anafylaktoidním reakcím lze zabránit vysazením léčby inhibitorem ACE 24 hodin před desenzibilizací.

Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL):

U pacientů léčených inhibitory ACE, kteří se podrobili aferéze lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) s dextran sulfátem, se vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím bylo zabráněno dočasným vysazením léčby inhibitorem ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti:

U pacientů dialyzovaných pomocí vysokoprůtokových membrán (např., AN 69®) a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů je třeba zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo antihypertenziva jiné skupiny.

Těhotenství:

Podávání ACE inhibitorů nemá být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, mají být všechny ostatní pacientky v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

Kašel:

Během léčby inhibitory ACE se může běžně objevit suchý neproduktivní kašel, který po přerušení léčby odezní. Pokud se tento příznak objeví, je třeba mimo jiné uvažovat o iatrogenní etiologii. Je-li léčba inhibitory ACE nevyhnutelná, je třeba v léčbě zvážit ukončení léčby.

Pediatrická _ populace:

Účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, v monoterapii nebo v kombinaci nebyla stanovena.

Riziko náhlé hypotenze a/nebo akutního selhání ledvin (u srdečního selhání, stejně _jako u _pacientů s deplecí elektrolytů a/nebo objemu):

U pacientů s deplecí elektrolytů a/nebo objemu (vyvolanou např. omezením soli v potravě, předchozí diuretickou léčbou), pacientů s nízkým krevním tlakem na počátku léčby, stenózou renální artérie, s kongestivním srdečním selháním nebo s jaterní cirhózou s edémem a ascitem byla pozorována zvýšená stimulace systému renin-angiotenzin-aldosteron.

U těchto stavů může podávání inhibitorů ACE vyvolat náhlý pokles krevního tlaku, zvýšení hladiny kreatininu v séru a funkční insuficienci ledvin, především po první dávce a v průběhu prvních dvou týdnů léčby. Může dojít i k akutnímu selhání ledvin, i když to bývá málo častý případ, nebo se selhání ledvin může následně vyvinout.

V těchto případech je vhodné začít léčbu perindoprilem s nízkými dávkami a postupně je zvyšovat. Starší pacienti:

Před zahájením léčby je třeba zkontrolovat funkci ledvin a hladinu draslíku v séru.

Počáteční dávka má být následně upravena podle krevního tlaku, zejména v případech deplece vody a elektrolytů, aby se zabránilo náhlému vzniku hypotenze.

Pacienti s aterosklerózou:

Ačkoliv riziko hypotenze existuje u všech pacientů, zvláštní pozornosti je třeba u ischemického onemocnění srdce a u cerebrovaskulárních poruch. U těchto onemocnění má být léčba zahájena nízkou dávkou.

Renovaskulární hypertenze:

Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Nicméně, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu mohou být prospěšné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří mají podstoupit chirurgickou léčbu nebo pokud takový zákrok není možný.

Pokud je přípravek Avancardo 5 mg/1,25 mg předepsán u pacientů se známou stenózou renální artérie nebo při podezření na ni, má léčba začít v nemocnici pomocí nízké dávky a s pokračujícím monitorováním funkce ledvin a hladin draslíku. U určité části těchto pacientů se může vyvinout selhání renálních funkcí, jež je obvykle reversibilní po ukončení léčby.

Další rizikoví_pacienti:

Léčba pacientů se závažným pokročilým srdečním selháním (stadium NYHA IV) nebo u pacientů s cukrovkou, léčených inzulinem (jejichž stav je spojen se spontánní tendencí k hyperkalemii), má být zahájena pod pečlivým lékařským dohledem a s nízkou počáteční dávkou. U pacientů s hypertenzí a pacientů se srdeční insuficiencí není nutné přerušovat při počáteční dávce inhibitoru ACE léčbu betablokátory.

Diabetici:

U pacientů s diabetem léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem jsou v prvním měsíci léčby inhibitorem ACE nutné častější kontroly glykemie.

Etnické rozdíly:

Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril je méně účinný při snižení krevního tlaku u černošské populace než u jiných lidských ras, pravděpodobně z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Operace/anestezie:

Inhibitory ACE mohou způsobit hypotenzi během anestézie, především pokud jsou podávány souběžně s anestetiky s hypotenzním účinkem.

Kdekoliv je to možné, doporučuje se dva dny před operací podávání perindoprilu a dalších inhibitorů ACE vysadit.

Stenóza aorty nebo mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie:

U pacientů se stenózou výtokové části levé komory je třeba používat inhibitory ACE s opatrností.

Porucha _ funkce _ jater:

Inhibitory ACE jsou vzácně spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a progredující ve fulminantní nekrózu jater a (někdy) smrt. Mechanismus tohoto syndromu není jasný. Pacienti, kteří dostávají ACE inhibitory a u kterých se vyvinula žloutenka nebo došlo k výraznému zvýšení jaterních enzymů, musí přerušit léčbu inhibitory ACE a přijmout vhodnou následnou lékařskou péči (viz bod 4.8).

Hyperkalemie:

U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu bylo pozorováno zvýšení hladin kalia v séru. K pacientům s rizikem rozvoje hyperkalemie patří nemocní s renální insuficiencí, zhoršením renálních funkcí, vyšším věkem (>70let), diabetes mellitus, interkurentními příhodami, silnou dehydratací, akutní kardiální dekompenzací, metabolickou acidózou a současným užíváním kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňků draslíku nebo náhražek soli s obsahem draslíku, nebo nemocní užívající jiné léky, u nichž dochází ke zvýšení draslíku v séru (např. heparin). Použití doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo náhražek soli s obsahem draslíku může zejména u pacientů s poruchou renálních funkcí vést k signifikantnímu vzestupu sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může způsobit vážnou, někdy až fatální arytmii. Jestliže je nutné současné užívání výše uvedených přípravků, doporučuje se pravidelné monitorování kalia v séru (viz bod 4.5).

Indapamid:

Při poruše funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit jaterní encefalopatii. V takovém případě je nutno podávání diuretik okamžitě přerušit.

Fotosenzitivita:

U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo umělému UVA záření.

Rovnováha vody a elektrolytů:

Hladiny sodíku:

Plasmatickou hladinu sodíku je nutné stanovit ještě před zahájením léčby, a pak ji v pravidelných intervalech kontrolovat. Každá diuretická léčba může vést k hyponatremii, někdy s vážnými následky. Pokles hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatický, a proto je nutné pravidelné sledování.

Toto sledování musí být častější u starších pacientů a u pacientů s cirhózou (viz body 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíku:

Deplece draslíku s hypokalemií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných diuretik. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových populací, jako jsou starší a/nebo podvyživení jedinci, ať již užívají či neužívají více léků najednou, pacienti s cirhózou, s edémem a ascitem, koronární pacienti a pacienti se srdečním selháním.

V těchto případech hypokalemie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního rytmu.

Pacienti s dlouhým QT intervalem jsou ohroženi rovněž, ať je jeho původ vrozený nebo iatrogenní. Hypokalemie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch rytmu, zvláště torsades de pointes, které mohou být fatální.

U všech případů je nutné časté sledování hladin draslíku. První měření plasmatické hladiny draslíku musí být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.

Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce.

Hladiny vápníku:

Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plasmě. Výrazně zvýšené hodnoty kalcia mohou mít souvislost s nediagnostikovaným hyperparathyroidismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření funkce příštítných tělísek přerušit.

Glykemie:

Sledování glykemie je nutné u nemocných s diabetem, zejména pokud jsou hladiny draslíku nízké.

Kyselina močová:

Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům dny.

Renální _funkce a diuretika:

Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené funkci ledvin (hladina kreatininu v plasmě nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220 ^mol/l u dospělých osob).

U starších pacientů musí být hodnota plasmatické hladiny kreatininu upravena vzhledem k věku, hmotnosti a pohlaví pacienta podle Cockroftova vzorce pro výpočet clearance kreatininu:

cl_cr = (140 - věk) x tělesná hmotnost / 0,814 x plasmatická hladina kreatininu kdy: věk je vyjádřen v letech

tělesná hmotnost v kg

plasmatická hladina kreatininu v ^mol/l

Tento vzorec odpovídá starším mužům a má být upraven pro ženy vynásobením výsledku 0,85.

Hypovolemie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje glomerulární filtraci. Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v plasmě. Tato přechodná funkční renální insuficience nemá žádné důsledky pro pacienty s normální renální funkcí, může však dále zhoršit stávající poruchu funkce ledvin.

Sportovci:

Sportovcům se má dostat varování, že tento lék obsahuje aktivní složku, jež by mohla způsobit pozitivní reakci při dopingových testech.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné užívání se nedoporučuje:

-    Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kombinace, _jež se nedoporučují:

-    Lithium: během současného podávání lithia a inhibitorů ACE byly zaznamenány nevratné vzrůsty koncentrací lithia v séru a toxicity. Současné užívání thiazidových diuretik s ACE inhibitory může dále zvýšit hladiny lithia a vystupňovat riziko toxicity lithia. Současné užívání kombinace perindoprilu a indapamidu s lithiem se nedoporučuje, avšak nelze-li se obejít bez souběžného podávání inhibitoru ACE a lithia, je nezbytné pečlivé monitorování hladin lithia a v případě nutnosti úprava dávky lithia (viz bod 4.4).

-    Diuretika šetřící draslík (spironolakton, triamteren, samotný nebo v kombinaci), doplňky s obsahem soli obsahující draslík: ACE inhibitory zmírňují ztráty draslíku vyvolané diuretiky. Diuretika šetřící draslík (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky s obsahem draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru (potenciálně až k letálnímu). Pokud je indikováno současné užívání z důvodu doložené hypokalemie, mají být užívány s opatrností a za častého monitorování hladiny draslíku v séru a EKG.

Kombinace vyžadující zvláštní péči:

-    Baklofen: Tato látka může posílit antihypertenzní účinek. Je třeba monitorovat krevní tlak a funkci ledvin a v případě nutnosti upravit dávku antihypertenziv.

-    Nesteroidní antiflogistika, včetně kyseliny acetylsalicylové ve velkých dávkách: jsou-li ACE inhibitory podávány současně s nesteroidními antiflogistiky (např. kyselina acetylsalicylová v antiflogistických dávkovacích režimech, COX-2 inhibitory a neselektivní NSAIDs), může dojít ke snížení antihypertenzního účinku. Současné užívání ACE inhibitorů a NSAIDs může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně akutního renálního selhání, a ke zvýšení sérové hladiny draslíku, zejména u pacientů s již sníženými renálními funkcemi. Tato kombinace musí být podávána s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být adekvátně hydratovaní a je třeba uvážit monitorování renálních funkcí po zahájení současné léčby a poté opakovaně.

-    Antidiabetika (inzulin, hypoglykemika sulfonamidového typu): Zaznamenáno u kaptoprilu a enalaprilu.

Užívání ACE inhibitorů může zvýšit hypoglykemizující účinek u diabetiků léčených inzulinem nebo hypoglykemizujícími sulfonamidy. Vznik hypoglykemických epizod je velmi vzácný (zlepšení tolerance glukózy s následným snížením spotřeby inzulinu).

-    Léky vyvolávající torsades de pointes: Vzhledem k riziku hypokalemie má být indapamid s opatrností podáván současně s léky vyvolávajícími torsades de pointes, jako např. antiarytmika třídy IA (chinidin, hydrochinidin, disopyramid); antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); některá antipsychotika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenony (droperidol, haloperidol), jiná antipsychotika (pimozid); jiné látky jako např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, i.v. vincamin, methadon, astemizol, terfenadin. V případě potřeby prevence nízkých hladin draslíku a korekce: sledování QT intervalu.

-    Léky snižující hladiny draslíku: amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa: Zvýšené riziko nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování nízkých hladin draslíku a korekce v případě potřeby; zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě srdečními glykosidy. Musí se používat nestimulační laxativa.

-    Srdeční glykosidy: Nízké hladiny draslíku podporují toxické účinky srdečních glykosidů. Je třeba sledovat hladiny draslíku a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.

Souběžné užívání, které vyžaduje _jistou opatrnost:

-    Neuroleptika, antidepresiva imipraminového typu (tricyklická): Souběžné podávání těchto přípravků je spojováno se zvýšením antihypertenzní účinnosti a rizika posturální hypotenze (aditivní účinek).

-    Kortikosteroidy, tetrakosaktid: Snížení antihypertenzní účinnosti (kortikosteroidy mohou vyvolat retenci vody a sodíku).

-    Další antihypertenzní látky: Jiná antihypertenziva zvyšují hypotenzní účinky perindoprilu a indapamidu.

-    Alopurinol, cytotoxické nebo imunosupresivní látky, kortikosteroidy (systémové podání) nebo prokainamid: Souběžné podávání těchto látek a inhibitorů ACE zvyšuje riziko leukopenie.

-    Anestetika: Inhibitory ACE mohou zvýšit hypotenzní účinek některých anestetik.

-    Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika): Pokud je pacient léčen perindoprilem, může léčba vysokými dávkami diuretik vyústit v depleci objemu a riziko hypotenze.

-    Zlato: Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nauzea, zvracení a hypotenze) byly vzácně zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium aurothiomalát) a současně ACE inhibitorem včetně perindoprilu.

-    Metformin: Laktátová acidóza po podání metforminu, navozená možnou funkční renální insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat metformin, pokud plasmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/l (135 pmol/l) u mužů a 12 mg/l (110 pmol/l) u žen.

-    Jodované kontrastní látky: Při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.

-    Vápník (soli:) Riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku močí.

-    Cyklosporin: Riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu v oběhu, i v nepřítomnosti deplece solí a vody.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek tohoto kombinovaného léčivého přípravku na těhotenství a

kojení, se přípravek, Avancardo během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje. Přípravek

Avancardo je během druhého a třetího trimestru těhotenství kontraindikován.

Přípravek Avancardo je kontraindikován během kojení. Rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit

léčbu přípravkem Avancardo musí být provedeno vzhledem k důležitosti léčby matky.

Těhotenství:

Perindopril:_

ACE inhibitory se během prvního trimestru těhotenství nedoporučují (viz bod 4.4). Použití ACE inhibitorů je během druhého a třetího trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4)._

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity následkem expozice ACE inhibitorem během prvního trimestru těhotenství nevedou k jednoznačným závěrům; mírné zvýšení rizika však nelze vyloučit. Není-li pokračování léčby ACE inhibitory považováno za nezbytné, musí pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má zavedený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství.

Při zjištění těhotenství musí být léčba ACE inhibitory okamžitě zastavena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba.

Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem během druhého a třetího trimestru indukuje humánní fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud by od druhého trimestru těhotenství došlo k léčbě ACE inhibitory, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Novorozenci jejichž matky užívaly ACE inhibitory musí být důkladně sledováni kvůli hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).

Indapamid:

Dlouhodobé vystavení lidského plodu působení thiazidů během třetího trimestru těhotenství může snížit objem plasmy a uteroplacentální krevní perfúzi u matky, což může vyvolat fetoplacentální ischemii a retardaci růstu. Dále byly zaznamenány vzácné případy hypoglykemie a trombocytopenie u novorozenců po vystavení působení thiazidů krátce před termínem porodu.

Kojení:

Přípravek Avancardo je kontraindikován při kojení.

Perindopril:

Jelikož informace ohledně užívání perindoprilu během kojení nejsou k dispozici, perindopril se během kojení nedoporučuje a upřednostňuje se alternativní léčba s lépe doloženým bezpečnostním profilem, zejména u kojení novorozenců a nedonošených dětí.

Indapamid:

Indapamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která byla během kojení spojována se snížením nebo dokonce s potlačením kojení. Může nastat hypersenzitivita na léky odvozené od sulfonamidu, hypokalemie a jádrový ikterus.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů se však mohou vyskytnout individuální reakce spojené se snížením krevního tlaku, především na počátku léčby nebo během kombinovaného užívání s jinými antihypertenzivy.

V důsledku toho může být schopnost řídit a obsluhovat stroje snížena.

4.8    Nežádoucí účinky

Perindopril inhibuje systém renin-angiotenzin-aldosteron a zmírňuje ztráty draslíku způsobené indapamidem.

U čtyř procent pacientů léčených přípravkem Avancardo 5 mg/1,25 mg je pozorována hypokalemie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

Během léčby byly pozorovány následující nežádoucí účinky, řazené podle následující četnosti:

Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1000 až < 1/100), vzácné (>1/10000 až< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze zjistit).

Poruchy krve a lymfatického systému:

Velmi vzácné:    Trombocytopenie, leukopenie/neutropenie, agranulocytóza, aplastická anémie,

hemolytická anémie. Anémie (viz bod 4.4) byla pozorována u inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin za určitých okolností (pacienti po transplantaci ledvin, hemodialyzovaní pacienti).

Poruchy metabolismu a výživy:

Vzácné:    Hyperkalcemie

Není známo:    Deplece draslíku se zvláště závažnou hypokalemií u některých rizikových populací

(viz bod 4.4).

Zvýšené hladiny draslíku, obvykle přechodné.

Hyponatremie s hypovolemií vedoucí k dehydrataci a ortostatické hypotenzi. Psychiatrické poruchy:

Méně časté:    Změny nálady či poruchy spánku.

Poruchy nervového systému:

Časté:    Parestézie,    bolest    hlavy,    astenie,    závrať,    vertigo.

Velmi vzácné:    Zmatenost

Není známo:    Synkopa.

Poruchy oka:

Časté:    Poruchy vidění.

Poruchy oka a labyrintu: Časté:    Tinitus.

Srdeční poruchy:

Velmi vzácné:    Arytmie včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie, atriální fibrilace, angina

pectoris a infarkt myokardu, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4).

Není známo:    Torsade de pointes (potenciálně fatální) (viz body 4.4 a 4.5).

Cévní poruchy:

Časté:    Hypotenze, ortostatická i j iná (viz bod 4.4).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Časté:    V souvislosti s užíváním inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin byl

pozorován suchý kašel. Je typický svou perzistencí a tím, že při vysazení léčby vymizí. Při výskytu tohoto symptomu má být zvážena iatrogenní etiologie. Dušnost.

Méně časté:    Bronchospasmus.

Velmi vzácné:    Eosinofilní pneumonie, rinitida.

Gastrointestinální poruchy:

Časté:    Zácpa, sucho v ústech, nauzea, bolest epigastria, anorexie, zvracení, abdominální

bolest, dysgeuzie, dyspepsie, průjem.

Velmi vzácné:    Pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest:

Velmi vzácné:    Hepatitida, cytolytická nebo chlestatická (viz bod 4.4).

Není známo:    V případě jaterní insuficience existuje možnost vzniku jaterní encefalopatie (viz

body 4.3 a 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté:    Vyrážka, svědění, makulopapulózní    erupce.

Méně časté:    Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo

hrtanu, kopřivka (viz bod 4.4). Hypersenzitivní reakce, zejména dermatologické, u pacientů s predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím. Purpura. Možné zhoršení stávajícího akutního diseminovaného lupus erythematosus.

Velmi vzácné:    Erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův

syndrom. Byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté:    Svalové křeče

Poruchy ledvin a močových cest:

Méně časté:    Renální insuficience.

Velmi vzácné:    Akutní selhání ledvin.

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté:    Impotence.

Celkové poruchy a reakce v místě vpichu:

Časté:    Astenie.

Méně časté:    Pocení.

Vyšetření:

Není známo:    Prodloužený QT interval na elektrokardiogramu (viz body 4.4 a 4.5). Během léčby

zvýšená hladina glukózy a urey v krvi. Mírné zvýšení močoviny a kreatininu v plazmě, reverzibilní po ukončení léčby. Toto zvýšení je častější v případě stenózy renální arterie, hypertenze léčené diuretiky, ledvinného selhání. Zvýšené hladiny jaterních enzymů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování

V případě předávkování dojde nejpravděpodobněji k hypotenzi, která může být provázena nauzeou, zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, zmateností, oligurií, která může progredovat až k anurii (následkem hypovolemie). Mohou se vyskytnout poruchy metabolismu solí (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny draslíku) a vody.

K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požitých látek výplachem žaludku a/nebo podáním živočišného uhlí s následnou obnovou rovnováhy vody a elektrolytů ve specializovaném zdravotnickém zařízení až do návratu k normálnímu stavu.

Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže. Podle potřeby se intravenózně podá fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem.

Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, je dialyzovatelný (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika, ATC kód: C09BA04

Přípravek Avancardo je kombinovaný přípravek obsahující sůl perindopril argininu, inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu, a indapamid, chlorosulfonamidové diuretikum. Jeho farmakologické vlastnosti vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek, k nimž je třeba přidat vlastnosti vyplývající z aditivního synergického účinku obou složek přípravku, jsou-li spolu v kombinaci.

Mechanismus účinku

Přípravek Avancardo:

Přípravek Avancardo působí prostřednictvím aditivní synergie antihypertenzního účinku obou složek.

Perindopril:

Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní heptapeptidy.

Z toho vyplývá:

- snížení sekrece aldosteronu,

-    zvýšení plasmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou vazbu,

-    pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo reflexní tachykardií.

Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plasmatickou koncentrací reninu.

Perindopril účinkuje prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity jsou inaktivní.

Perindopril snižuje srdeční zátěž:

-    vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu prostaglandinů: snížení preloadu,

-    snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:

-    pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,

-    snížení celkové periferní vaskulární rezistence,

-    zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,

-    zvýšení regionálního průtoku krve svaly.

Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.

Indapamid:

Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem moči a má antihypertenzní účinek.

Farmakodynamické účinky

Přípravek Avancardo:

U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje kombinace perindopril/indapamid 2,5 mg/0,625 mg a perindopril/indapamid 5 mg/1,25 mg na dávce závislý antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje.

Tento antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení léčby neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergické povahy.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila echokardiograficky účinnost kombinace perindopril/indapamid na hypertrofii levé komory ve srovnání s enalaprilem v monoterapii.

Ve studii PICXEL byli hypertenzní pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory (LVMI) > 120 g/m² u mužů a > 100 g/m² u žen) randomizováni buď na perindopril-erbumin 2 mg (odpovídající 2,5 mg perindopril-argininu)/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril-erbumin 8 mg (odpovídající 10 m perindopril argininu) a 2,5 mg indapamidu nebo 40 mg enalaprilu jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno kombinací perindopril-erbumin 2 mg (odpovídající 2,5 mg perindopril-arginin)/indapamid 0,625 mg (oproti 20 % enalaprilem 10 mg).

Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající perindopril / indapamid (-10,1 g/m2), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95 % CI (-11,5; - 5,0), p < 0,0001).

Lepší účinek na LVMI byl pozorován při použití perindoprilu 8 mg (odpovídající perindopril argininu 10 mg)/indapamidu 2,5 mg, než u dávek pro perindopril/indapamid 2,5 mg/0,625 mg a perindopril/indapamid 5 mg/1,25 mg.

Co se týká krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl -

5,8 mmHg (95 % CI (-7,9; -3,7), p < 0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95 % CI (-3,6; -0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Perindopril:

Perindopril je účinný ve všech stádiích hypertenze: mírné, středně závažné i závažné. Vede ke snížení systolického a diastolického arteriálního krevního tlaku v poloze vleže i vestoje.

Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá nejméně po dobu 24 hodin.

Reziduální blokáda angiotenzin-konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká: pohybuje se kolem 80 %.

U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez následné tachyfylaxe.

Vysazení léčby neprovází rebound fenomén na hypertenzi.

Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje histomorfologické změny v rezistentních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.

V    případě potřeby dochází přidáním thiazidového diuretika k synergickému aditivnímu účinku.

Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V    těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem

ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Indapamid:

V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se objevuje již v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti minimální.

Antihypertenzní účinek je proporcionální se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární periferní vaskulární rezistence.

Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.

U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje, dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je-li léčba neúčinná, dávka nemá být zvyšována.

U hypertoniků bylo při krátkodobém, středně - a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid:

-    neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL a HDL cholesterol,

-    neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Avancardo:

Současné podávání perindoprilu a indapamidu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve srovnání s jejich odděleným podáváním.

Perindopril:

Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu. Plasmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního metabolitu, perindoprilátu. Kromě perindoprilátu vytváří perindopril dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plasmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3 - 4 hodiny po podání.

Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril arginin má být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plasmě.

Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plasmy, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je 20%, je však závislá na koncentraci.

Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas nevázané frakce je přibližně 17 hodin, což vede k ustálenému stavu během 4 dnů.

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním. Doporučuje se úprava dávky u renální insuficience v závislosti na stupni poškození funkce ledvin (clearance kreatininu).

Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.

U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Indapamid:

Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu.

Maximální plasmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání přípravku. Vazba na plasmatické proteiny je 79 %.

Eliminační poločas je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání indapamidu nezpůsobuje kumulaci. Indapamid se vylučuje převážně ledvinami (70 % podané dávky) a stolicí (22 %) ve formě inaktivních metabolitů.

U pacientů s renální insuficiencí se farmakokinetické parametry nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Fixní kombinace perindoprilu a indapamidu má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální toxicita se u potkanů nezdá být zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a toxický účinek pro matku se zdá být u potkanů zvýšený (ve srovnání s perindoprilem).

Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané terapeutické dávky.

Perindopril:

Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním poškozením.

Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.

Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality.

V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

Indapamid:

Nejvyšší dávky podávané perorálně různým zvířecím druhům (40 až 8000 násobky terapeutické dávky) ukázaly zhoršení diuretických vlastností indapamidu. Hlavní příznaky otravy během studií akutní toxicity s indapamidem podávaným intravenózně nebo intraperitoneálně souvisely s farmakologickým účinkem indapamidu, např. bradypnoe a periferní vazodilatace.

Indapamid byl kontrolován ohledně mutagenních a karcinogenních vlastností s negativním výsledkem.

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Magnesium-stearát

Hydrofobní koloidní oxid křemičitý

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Glycerol-dibehenát Maltodextrin Monohydrát laktosy

Potahová vrstva:

Poly(vinyl)alkohol (E1203)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol (E1521)

Mastek (E553b)

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Žlutý oxid želežitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

HDPE lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení OPA/Al/PVC//Al blistr

HDPE lahvička obsahující dvě vysoušedla utěsněná folií indikující neporušenost obalu a uzavřená PP dětským bezpečnostním uzávěrem

Velikosti balení:

Blistr: 30, 60, 90 a 100 potahovaných tablet

Obal na tablety: 30, 60, 90 a 100 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Island

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/214/16-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.5.2016

10.    DATUM REVIZE TEXTU

11.5.2016

18