Sp.zn.sukls174744/2012 a sukls174747/2012 a sukls174748/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Beximco 10 mg potahované tablety Atorvastatin Beximco 20 mg potahované tablety Atorvastatin Beximco 40 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta 10/20/40 mg obsahuje atorvastatinum 10/20/40 mg ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum.

Pomocné látky:

Jedna potahovaná tableta Atorvastatin 10 mg obsahuje 34,42 mg monohydrátu laktosy Jedna potahovaná tableta Atorvastatin 20 mg obsahuje 68,84 mg monohydrátu laktosy Jedna potahovaná tableta Atorvastatin 40 mg obsahuje 137,68 mg monohydrátu laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta:

Potahované tablety Atorvastatin 10 mg: Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti zhruba 3mm, hladké po obou stranách.

Potahované tablety Atorvastatin 20 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o velikosti zhruba 3mm, hladké po obou stranách.

Potahované tablety Atorvastatin 40 mg: Bílé až téměř bílé, bikonvexní potahované tablety tvaru tobolky o velikosti zhruba 6mm, hladké po obou stranách.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolémie

Atorvastatin je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny LDL cholesterolu, apolipoproteinu B, triglyceridů a celkového cholesterolu u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let nebo starších s primární hypercholesterolémií, včetně familiární hypercholesterolémie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidémií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksonovy klasifikace), pokud dieta a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná. Atorvastatin je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolémií, jako přídavná léčba k dalším terapiím ke snížení lipidů (např. LDL aferéze) nebo v případech, kdy tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování

Před zahájením léčby atorvastatinem má mít pacient naordinovanou standardní nízkocholesterolovou dietu a má ji dodržovat i po celou dobu léčby atorvastatinem. Dávka by měla být zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a reakce pacienta na léčbu. Obvyklá počáteční dávka je 10 mg jednou denně. Úprava dávky by měla být provedena s odstupem 4 týdnů anebo víc. Maximální dávka je 80 mg jednou denně.

. Primární hypercholesterolémie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidémie

U většiny pacientů postačuje 10 mg atorvastatinu jednou denně. Reakce na léčbu je viditelná do 2 týdnů a maximální terapeutický účinek bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotnífamiliární hypercholesterolémie

Doporučená počáteční dávka atorvastatinu je 10 mg denně. Dávky by měly být zvoleny individuálně a upraveny každé 4 týdny až do 40 mg denně. Poté může být buď dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může atorvastatin v dávce 40 mg jednou denně kombinovat se sekvestrantem žlučových kyselin.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií je dávka atorvastatinu 10 - 80 mg jednou denně (viz bod 5.1). Atorvastatin se u těchto pacientů má podávat jako přídavná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéze) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárního onemocnění

V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg/den. Pro dosažení hladin (LDL-)cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Atorvastatin je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3). Atorvastatin je nutné používat s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 4.4 a 5.2).

Použití u starších pacientů

Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací.

Pediatrická populace

Hypercholesterolémie:

Podávání Atorvastatinu pediatrickým pacientům má být prováděno pouze specialistou se zkušenostmi v léčbě hyperlipidémie u dětí, přičemž pacienti musejí být pro dosahování pokroku pravidelně vyhodnocováni. U pacientů ve věku 10 let a více je doporučena počáteční dávka atorvastatinu 10 mg jednou denně, s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální reakce a snášenlivosti u dětského pacienta. U pediatrických pacientů léčených dávkami vyššími než 20 mg, což odpovídá asi 0,5 mg/kg, jsou informace o bezpečnosti omezené.

S léčbou u dětí ve věku 6 - 10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není indikován k léčbě pacientů mladších 10 let.

Pro tyto pacienty mohou být vhodnější jiné lékové formy/síly.

Způsob podání

Přípravek Atorvastatin je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou a lze ji podat kdykoli v průběhu dne s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Atorvastatin je kontraindikován u:

•    Pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bod 6.1.

•    Pacientů s aktivním onemocněním jater nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz překračujících trojnásobek normálních hodnot.

•    Pacientek během těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vliv na játra

Před zahájením léčby atorvastatinem a poté pravidelně v průběhu léčby mají být provedeny jaterní testy. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšené hladiny transamináz, musí být sledováni až do doby, než dojde k jejich normalizaci. Pokud je zvýšení transamináz větší než trojnásobek horní hranice normálu (ULN), doporučuje se dávku atorvastatinu snížit nebo vysadit (viz bod 4. 8).

U pacientů, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater, má být atorvastatin používaný opatrně.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (SPARCL)

V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo transitorní ischemickou ataku (TIA), byl výskyt hemoragické cévní mozkové příhody vyšší než u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko bylo zpozorováno zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou cévní mozkovou příhodou anebo lakunárním infarktem není poměr mezi rizikem a přínosem při užívání atorvastatinu 80 mg jasný a před zahájením léčby má být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické cévní mozkové příhody (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgii, myositidu a myopatii, které mohou vyústit do rhabdomyolýzy, potenciálně život ohrožujícího stavu, charakterizovaného výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (> desetinásobek horní hranice normálu), myoglobinémií a myoglobinurií, které mohou vyústit v selhání ledvin.

Před zahájením léčby

Atorvastatin je u pacientů s predisponujícími faktory k rhabdomyolýze nutné předepisovat opatrně. Před zahájením léčby statiny je nutno změřit hodnoty kreatinkinázy (CK) v následujících případech:

•    Porucha funkce ledvin

•    Hypotyreóza

•    Rodinná nebo osobní anamnéza dědičného svalového onemocnění

•    Anamnéza svalové toxicity způsobená statiny nebo fibráty

•    Onemocnění jater v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu

•    U starších pacientů (věk > 70 let) je třeba zvážit potřebu měření, a to s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů k rhabdomyolýze

•    Případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).

V    takovýchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a doporučuje se klinické monitorování. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> pětinásobek horní hranice normálu) oproti normálním hodnotám, léčba nesmí být zahájena.

Měření kreatinkinázy

Kreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK, jelikož to ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> pětinásobek horní hranice normálu) oproti normálním hodnotám, pro potvrzení výsledků mají být přeměřeny během dalších 5 - 7 dnů.

Během léčby atorvastatinem

•    Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče anebo slabost, zvláště je-li provázena malátností nebo horečkou.

•    Objeví-li se tyto symptomy u pacienta během léčby atorvastatinem, je třeba změřit jeho hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> pětinásobek horní hranice normálu), je vhodné zvážit přerušení léčby.

•    Jsou-li svalové příznaky závažné a způsobují denní diskomfort, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když jsou hladiny CK < pětinásobek horní hranice normálu.

•    Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu anebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.

•    Léčba atorvastatinem se musí přerušit, je-li diagnostikována příp. předpokládána rhabdomyolýza, nebo objeví-li se významné zvýšení hladin CK (>10násobek horní hranice normálu).

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky

Riziko rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání atorvastatinu a některých léčivých přípravků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, erythromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, mají být namísto těchto léčivých přípravků zváženy alternativní typy léčby (bez interakcí).

V    případech, kdy je současné podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen poměr mezi rizikem a přínosem souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léčivé přípravky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. Kromě toho má být v případě silných inhibitorů CYP3A4 zvážena nižší počáteční dávka atorvastatinu a doporučuje se pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Nedoporučuje se současné podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové, proto je během léčby kyselinou fusidovou vhodné zvážit dočasné přerušení léčby atorvastatinem (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost z hlediska vývoje pediatrické populace nebyla stanovena (viz bod 4.8).

Intersticiální plicní onemocnění

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii (viz bod 4.8). Přítomné projevy mohou zahrnovat zhoršení celkového zdraví (únavu, pokles tělesné hmotnosti a horečku), dyspnoe a neproduktivní kašel. Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění musí být terapie statiny přerušena.

Diabetes mellitus

Některé důkazy předpokládají, že statiny jako samostatná skupina zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem diabetů mohou způsobovat jistou úroveň hypoglykémie, u které je vhodná formální léčba diabetu. Nad tímto rizikem nicméně převažuje snížení vaskulárního rizika statiny, proto by nemělo být důvodem k přerušení léčby statinem. Rizikoví pacienti (glukóza na lačno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m², zvýšené triglyceridy, vysoký krevní tlak) by měli být sledováni klinicky a biochemicky dle národních doporučení.

Pomocné látky

Potahované tablety Atorvastatin Beximco obsahují laktosu. Tento lék nemají užívat pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s vrozeným deficitem laktózy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P4503A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportéru pro absorpci do jater OATP1B1. Současná léčba léčivými přípravky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Je třeba se vyvarovat souběžnému

6

podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibitorů HIV proteázy zahrnujících ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.). V případech, kdy souběžnému podání těchto léčiv s atorvastatinem není možné zabránit, je nutné zvážit nižší počáteční a maximální dávky atorvastatinu a pacienta se doporučuje pečlivě sledovat (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P4503A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k variabilnímu snížení plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P4503A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky) se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu bylo spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta pečlivě sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz tabulka 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a pacienta náležitě sledovat.

Ezitimib

Použití ezetimibu samotného je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité sledování těchto pacientů.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (o přibližně 25 %) při současném užívání kolestipolu a atorvastatinu. Nicméně hypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku zvlášť.

Kyselina fusidová

Neproběhly žádné studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou. Podobně jako u jiných statinů byly v poregistračním sledování hlášeny po souběžném užití atorvastatinu a kyseliny fusidové účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Mechanizmus této interakce není znám. Pacienty je nutné pečlivě sledovat a případně dočasně vysadit léčbu atorvastatinem.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin

Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Pacienty léčené digoxinem je nutné náležitě sledovat.

Perorální kontraceptiva

Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatické koncentraci norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času o zhruba 1,7 sekundy, což se normalizovalo v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik klinicky významných případů antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a dostatečně často během začátku léčby po potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia.

Pediatrická populace

Studie o interakcích mezi léky byly provedeny pouze u dospělých pacientů. Rozsah interakcí v pediatrické populaci není znám. Pro pediatrickou populaci lze vzít v úvahu výše zmiňované interakce pro dospělé a upozornění z bod 4.4.

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžné podávané léčivé přípravky a dávkování	Atorvastatin
	Dávka (mg)	Změna v AUC&	Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg 2x denně/Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dnů (14. - 21. den)	40 mg 1. den, 10 mg 20. den	í 9,4 x	V případech, kdy je souběžné podávání nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. Je doporučeno klinické sledování pacientů.
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka	10 mg 1x denně po dobu 28 dnů	í 8,7 x
Lopinavir 400 mg 2x denně/Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů	20 mg 1x denně po dobu 4 dnů	í 5,9 x	V případech, kdy je souběžné podávání nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu překračujících 20 mg je doporučeno klinické sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů	80 mg 1x denně po dobu 8 dnů	í 4,4 x
Sachinavir 400 mg 2x denně/Ritonavir (300 mg 2x denně od 5.-7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně 8.den), 5.18. den, 30 min po dávce atorvastatinu	40 mg 1x denně po dobu 4 dnů	í 3,9 x	V případech, kdy je souběžné podávání nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu překračujících 40 mg, je doporučeno klinické sledování pacientů.
Darunavir 300 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů	10 mg 1x denně po dobu 4 dnů	í 3,3 x
Itrakonazol 200 mg 1x denně,	40mg	í 3,3 x

4 dny	jednorázová dávka
Fosamprenavir 700 mg 2x denně/Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů	10 mg 1x denně po dobu 4 dnů	í 2,5 x
Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dnů	10 mg 1x denně po dobu 4 dnů	í 2,3 x
Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů	10 mg 1x denně po dobu 28 dnů	í 1,7 xA	Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml 1x denně *	40 mg, jednorázová dávka	í 37%	Příjem velkého množství grapefruitové šťávy současně s atorvastatinem se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1x denně, 28 dnů	40 mg, jednorázová dávka	í 51%	Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky diltiazemu je doporučeno klinické sledování pacientů.
Erythromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů	10 mg, jednorázová dávka	í 33%A	Doporučuje se nižší maximální dávka a klinické sledování pacientů.
Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka	80 mg, jednorázová dávka	í 18%	Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny	10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů	“ | méně než 1%a	Žádné zvláštní doporučení.

Antacida obsahující hořčík a hydroxidy hliníku, 30 ml 4x denně, 2 týdny	10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů	| 35%a	Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů	10 mg po dobu 3 dnů	| 41%	Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1x deně, 7 dnů (souběžné podávání)	40 mg jednorázová dávky	í 30%	V případech, kdy je souběžné podávání nezbytné, je při souběžném podávání

& Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a atorvastatinem samotným (t.j. 1x = žádná změna). Údaje uvedené jako % změna reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (t.j. 0 % = žádná změna).

#    Klinická významnost viz body 4.4 a 4.5.

*    Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních (atorvastatin a metabolitů).

^A Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu

Nárůst je indikován jako “f”, pokles jako “j”

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

účinek na clearance fenazonu.

Nárůst je indikován jako “f”, pokles jako “j”

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku by měly během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství

Atorvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných a kojících žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy byly kongenitální anomálie hlášeny vzácně. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií.

Z těchto důvodů by atorvastatin neměly užívat ženy, které jsou těhotné, těhotenství plánují anebo je pravděpodobné, že by mohly být těhotné. Léčba atorvastatinem má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není. (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka u člověka. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nesmějí ženy užívající atorvastatin kojit děti (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na fertilitu samců ani samic (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientů (8 755 atorvastatin oproti 7 311 placebo) léčených v průměru 53 týdnů ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů ve srovnání se 4,0 % pacientů užívajících placebo.

Na základě dat získaných z klinických studií a extenzivních zkušeností po uvedení přípravku na trh byl stanoven následující profil nežádoucích účinků atorvastatinu.

Odhadovaná frekvence výskytu nežádoucích účinků je seřazena podle následující konvence: časté (>1/100 a <1/10), méně časté (>1/1000 a <1/100), vzácné (>1/10000 a <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000).

Infekce a infestace:

Časté: nasofaryngitida.

Poruchy krve a lymfatického systému:

Vzácné: trombocytopenie.

Poruchy imunitního systému:

Časté: alergické reakce Velmi vzácné: anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy:

Časté: hyperglykémie.

Méně časté: hypoglykémie, zvýšení tělesné hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchy:

Méně časté: noční můry, nespavost.

Poruchy nervového systému:

Časté: bolesti hlavy.

Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie.

Vzácné: periferní neuropatie.

Poruchy oka:

Méně časté: rozmazané vidění Vzácné: poruchy zraku

Poruchy ucha a labyrintu:

Méně časté: tinitus Velmi vzácné: ztráta sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe

Gastrointestinální poruchy:

Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem.

Méně časté: zvracení, bolest horní i dolní část břicha, říhání, pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest:

Méně časté: hepatitida.

Vzácné: cholestáza.

Velmi vzácné: selhání jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie.

Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsnova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest zad Méně časté: bolest krku, svalová únava

Vzácné: myopatie, myositida, rhabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou.

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Velmi vzácné: gynekomastie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, pyrexie.

Vyšetření:

Časté: abnormální testy jaterních funkcí, zvýšení hladiny kreatinkinázy v krvi.

Méně časté: přítomnost bílých krvinek v moči.

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné (> trojnásobek horní hranice normálu) zvýšení sérových transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů užívajících atorvastatin. Daná zvýšení byla závislá na dávce a u všech pacientů reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek horní hranice normálu se v klinických testech vyskytlo u 2,5 % pacientů užívajících atorvastatin, obdobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty vyšší než desetinásobek horní hranice normálu se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace:

Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientů, kteří užívali atorvastatin a z nichž 7 pacientů mělo méně než 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6 až 9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10 až 17 let.

Poruchy nervového systému:

Časté: Bolest hlavy

Gastrointestinální poruchy:

Časté: Bolest břicha

Vyšetření:

Časté: Zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi

Na základě dostupných údajů se u dětí očekává stejná frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u pediatrické populace je v současnosti pouze omezené množství údajů.

U některých statinů byly zaznamenány následující nežádoucí účinky:

•    Sexuální dysfunkce

•    Deprese

•    Vzácné případy intersticiálního onemocnění plic, zejména u dlouhodobé léčby (viz bod 4.4)

•    Diabetes mellitus: Četnost závisí na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů

2

(glukóza v krvi na lačno > 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m , zvýšené triglyceridy, anamnéza vysokého krevního tlaku).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná zvláštní léčba při předávkování atorvastatinem. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba provést testy jaterních funkcí a sledovat CK v krevním séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plazmatické proteiny, nepředpokládá se, že by hemodialýza měla významný vlit na urychlení vyloučení atorvastatinu.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivní, kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu katalyzujícího přeměnu 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. Triglyceridy a cholesterol v játrech jsou zabudovány do lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) a uvolňovány do plazmy, jež je transportuje do periferních tkání. Lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL), vzniklé z VLDL, jsou primárně katabolizovány receptory s vysokou afinitou k LDL (LDL receptory).

Atorvastatin snižuje sérové koncentrace cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně biosyntézou cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, čímž urychluje vychytávání a katabolismus

LDL. Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Atorvastatin zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladinu LDL-cholesterolu (LDL-C) u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemické léčiva.

V    klinické studii týkající se vlivu dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snižuje koncentraci celkového cholesterolu (TC, 30-46 %), LDL-C (41-61 %), apolipoproteinu B (34-50 %) a triglyceridů (14-33 %), přičemž vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu (HDL-C) a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií, nefamiliárními formami hypercholesterolémie a smíšenou hyperlipidémií, včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus typu 2. Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-C a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie

V    multicentrické 8týdenní otevřené studii na principu tzv. „compassionate use“ s možností prodloužení v různé délce bylo zapojeno 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolémií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil účinek intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na koronární aterosklerózu pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Medián změny celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřený v procentech, činil -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 % (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl k významnému snížení průměrné hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), průměrných hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu průměrné hladiny HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na nižší dávky. Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není klinický význam těchto obrazných výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3 086 pacientů (atorvastatin n=1 538; placebo n=1 548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru účinnosti, definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií myokardu vyžadující hospitalizaci, a ukazuje na snížení rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% snížení opakovaných hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií (p=0,018). Další sekundární cílové parametry nedosáhly samostatně statistického významu (souhrnně: placebo: 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, jako je anglo-skandinávská studie ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC <6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk >55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C >6, onemocnění periferních cév, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 oproti 212 příhodám, p=0,17 a 74 oproti 82 příhodám, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů, 19 % žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový parametr (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C <4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG <6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 1 z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 roku.

PTCA, revaskularizace, CMP)
IM (fatální a nefatální AIM, němý IM)	42	1,9	38 vs. 64	0,0070
CMP (fatální a nefatální)	48	1,3	21 vs. 39	0,0163

¹ Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.

AIM = akutní infarkt myokardu; CABG = aortokoronární bypass; CMP = cévní mozková příhoda; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality v prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli v anamnéze ischemickou chorobu srdeční (ICHS). 60 % pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Průměrný LDL-C byl 73 mg/dl (1,9 mmol/l) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365) u atorvastatinu oproti 8,9 % (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p=0,02) ve srovnání s placebem.

• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71- 14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu oproti 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu oproti 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolémií a výchozí hodnotou LDL-C >4 mmol/L byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do studie bylo zařazeno celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let. Do skupiny A bylo zařazeno 15 dětí ve věku 6 až 12 let, stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. Ve skupině B bylo 24 dětí ve věku 10 až 17 let, stupeň >2 dle Tannerovy stupnice.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet ve skupině A a 10 mg denně ve formě tablet ve skupině B. Bylo umožněno zdvojnásobení dávky atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl ve 4. týdnu studie cílové hodnoty LDL-C <3,35 mmol/l a pokud byl atorvastatin dobře snášen.

Do 2. týdne se střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojnásobenou dávkou byl pozorován další pokles hodnot již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentuálního snížení lipidových parametrů byly v obou skupinách podobné bez ohledu na to, zda subjekt užíval zahajovací nebo dvojnásobnou dávku. V 8. týdnu se hodnota LDL-cholesterolu snížila v průměru o 40 % a hodnota celkového cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (FH) nebo těžkou hypercholesterolémií, kteří byli randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140) nebo placebem (n=47) a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (jednou denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C byla >3,36 mmol/l. Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového-C, LDL-C, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81- 6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s hodnotou 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93- 9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další studie u pediatrických pacientů

Další pediatrická studie srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolémií ve věku 10-18 let ukázala, že podávání atorvastatinu (N=25) v porovnání s podáváním kolestipolu (N=31) vedlo k významnému snížení hladiny LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Dobrovolná testovací studie u pacientů s těžkou hypercholesterolémií (včetně homozygotní hypercholesterolémie) zahrnovala 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle reakce (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg atorvastatinu denně). Studie probíhala po dobu tří let: LDL-cholesterol se snížil o 36 %.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0 až méně než 6 let při léčbě heterozygotní hypercholesterolémie a u dětí ve věku 0 až méně než 18 let při léčbě homozygotní familiární hypercholesterolémie, smíšené hypercholesterolémie, primární hypercholesterolémie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (C_max) je dosaženo po 1-2 hodinách. Absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání mají potahované tablety atorvastatinu v porovnání s roztokem 95 - 99% biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z > 98 % na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice enzymu HMG-CoA reduktázy atorvastatinem ekvivalentní inhibici orto- a parahydroxylovými metabolity. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace

Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hodin. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20-30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti:

Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace:

V 8týdenní otevřené studii byli pediatričtí pacienti (ve věku 6-17 let), stupeň 1 (N=15) a stupeň 2 (N=24) dle Tannerovy stupnice s heterozygotní familiární hypercholesterolémií a výchozí hodnotou LDL-C >4 mmol/l léčeni jednou denní dávkou 5 nebo 10 mg atorvastatinu ve formě žvýkacích tablet nebo jednou denní dávkou 10 nebo 20 mg atorvastatinu ve formě potahovaných tablet. V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u pediatrických subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy hodnot LDL-C a TC.

Pohlaví:

Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou mezi ženami a muži odlišné (ženy: přibližně o 20 % vyšší C_max a o 10 % nižší AUC). Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Renální nedostatečnost:

Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Jaterní nedostatečnost:

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší C_max a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).

Polymorfizmus SLOC1B1: jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším (6-11x vyšší AUC než AUC(0-24) dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic. Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom testu in vivo.

Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin žádný účinek na fertilitu a nebyl teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa (E460) Monohydrát laktosy Uhličitan vápenatý (E170)

Sodná sůl kroskarmelosy (E468) Hyprolosa (E463)

Polysorbát 80 (E433) Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva:

Potahová soustava Opadry II OY-LS-38929 bílá (obsahuje monohydrát laktosy, hypromelosu (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol (E1521), dinatrium-edetát a černý oxid železitý (E 172))

Karnaubský vosk (E903)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Hliníková fólie/polyvinylchlorid/polyamid/hliníkové blistry Velikost balení krabičky: 10, 30, 50 nebo 100 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechny nepoužité přípravky musí být likvidovány v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Beximco Pharma UK Ltd.

102, College Road,

Harrow HA1 1ES, Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

Atorvastatin Beximco 10 mg potahované tablety: 31/165/14-C Atorvastatin Beximco 20 mg potahované tablety: 31/166/14-C Atorvastatin Beximco 40 mg potahované tablety: 31/167/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

23.4.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

23.4.2014

24