Atorvastatin Actavis 40 Mg
sp.zn.sukls48983/2016
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Atorvastatin Actavis 10 mg Atorvastatin Actavis 20 mg Atorvastatin Actavis 40 mg
Potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje: atorvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg (jako atorvastatinum calcicum).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety
10 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7 mm.
20 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9 mm.
40 mg: bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8,2 x 17 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hypercholesterolemie
Atorvastatin Actavis je indikován jako doplněk diety ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu (TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud odpověď na dietu a jiná nefarmakologická opatření je nedostatečná.
Atorvastatin je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, kdy tyto léčebné metody nejsou dostupné.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při korekci dalších rizikových faktorů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Před zahájením léčby atorvastatinem by měl být pacient převeden na standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat po celou dobu léčby atorvastatinem.
Úprava dávkování následuje individuálně podle výchozích výsledků LDL-cholesterolu, v porovnání s cílovými hladinami LDL-cholesterolu a podle reakce pacienta na léčbu.
Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg 1x denně. Úprava dávkování se provádí v intervalech
4 týdnů a delších. Maximální dávka je 80 mg 1x denně.
Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie
Ve většině případů je dávka 10 mg atorvastatinu 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Tento efekt je udržován při dlouhodobé terapii.
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
Léčba se má zahájit 10 mg atorvastatinu denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy dávkování by měly být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg atorvastatinu denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu jednou denně.
Homozygotní_ familiární hypercholesterolemie K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).
U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávkování atorvastatinu 10-80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin by se měl u těchto pacientů podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Ve studiích primární prevence byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.
Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).
Porucha _ funkce _ jater
Atorvastatin je nutné používat s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 4.4 a 5.2). Atorvastatin je kontraindikován u pacientů s onemocněním jater v aktivním stavu (viz bod 4.3).
Dávkování u starších pacientů
Účinnost a bezpečnost atorvastatinu je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací.
Pediatrická populace
Hypercholesterolemie:
O podávání dětem by měl rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována.
U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti u dětských pacientů. Informace o bezpečnosti u dětských pacientů léčených dávkou vyšší než 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené.
5 léčbou u dětí ve věku 6-10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není indikován k léčbě pacientů mladších 10 let.
Jiné farmaceutické formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.
Způsob podání
Atorvastatin Actavis je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou, užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.
4.3 Kontraindikace
Atorvastatin Actavis je kontraindikován u pacientů:
- s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot
- v těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Vliv na játra
Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby. Jaterní testy mají být provedeny, jestliže se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy poškození jater. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět vrátí k normě. Pokud přetrvávají hodnoty transamináz trojnásobně vyšší než je horní limit (ULN), doporučuje se dávku přípravku Atorvastatin Actavis snížit nebo terapii vysadit (viz bod 4.8).
Pacienti, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, by měli být léčeni přípravkem Atorvastatin Actavis s opatrností.
Prevence cévní mozkové příhody agresivní redukcí hladin cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů užívajících atorvastatin 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).
Vliv na kosterní svalstvo
Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít ve velmi vzácných případech vliv na kosterní svalstvo, může způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rabdomyolýzy, potenciálně život ohrožujícího stavu, charakterizovaného výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinemií a myoglobinurií, které mohou vyústit v renální selhání.
Před zahájením léčby
Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:
- renální insuficience
- hypotyreóza
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění
- anamnéza svalové toxicity v souvislosti s užíváním statinů nebo fibrátů
- jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu
- u starších pacientů (ve věku nad 70 let) je třeba zvážit potřebu takových opatření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rabdomyolýzu
- v případech, kdy se mohou objevit zvýšené plazmatické hladiny, jako při interakcích (viz bod 4.5) a u zvláštních populací včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).
V těchto případech je třeba důkladně zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a doporučuje se pečlivé klinické monitorování.
Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN)), léčba nemá být zahájena.
Stanovení hladiny kreatinkinázy (CK)
Kreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení nebo existuje-li jiná věrohodná příčina zvýšení CK, protože tyto skutečnosti ztěžují interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (více než pětinásobek ULN), vyšetření je nutné opakovat v rozmezí 5 - 7 dnů pro potvrzení.
Během léčby
• Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou.
• Obj eví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené ( > 5x ULN), léčbu je třeba přerušit.
• Jsou-li svalové příznaky vážné nebo způsobují každodenní obtíže, je třeba přerušit léčbu, i když hladiny CK jsou < 5x ULN.
• Odezní-li symptomy a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další léčbu atorvastatinem nebo jiným statinem, a to nejnižší dávkou a za pečlivého sledování.
• Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10x ULN), nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rabdomyolýza.
Souběžná léčba s _ jinými léčivými _přípravky
Riziko rabdomyolýzy při užívání atorvastatinu je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných fibrátů, bocepreviru, erythromycinu, niacinu, ezetimibu, telapreviru nebo kombinace tipranaviru/ritonaviru. Je-li to možné, měly by být místo těchto léků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby.
V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, měl by být pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučena nižší maximální dávka atorvastatinu. Navíc, v případě silných inhibitorů CYP3A4, by měla být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu. Doporučuje se pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).
Atorvastatin Actavis se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.
Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie
Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.
Intersticiální plicní onemocnění
Po používání některých statinů byly výjimečně hlášeny případy intersticiálního plicního postižení, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8.). Průvodní příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek hmotnosti a zvýšená tělesná teplota). Vznikne-li podezření, že pacient trpí intersticiálním plicním onemocněním, léčba statinem by měla být ukončena.
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Pediatrická populace
Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly sledovány (viz bod 4.8).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinek současně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1. Současná léčba inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat vznik myopatie, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4)
Inhibitory CYP3A4
Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.) je třeba se, pokud možno, vyhnout. V případech, kdy se souběžnému podání nelze vyhnout, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu. Doporučuje se pečlivé klinické sledování pacienta (viz Tabulka 1).
Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu.
Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno odpovídající klinické sledování.
Induktory CYP3A4
Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta pečlivě sledovat kvůli účinnosti léčby.
Inhibitory transportních _proteinů
Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportérů hepatálního vychytávání na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).
Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).
Ezetimib
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování těchto pacientů.
Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížená při současném užívání atorvastainu a kolestipolu (asi o 25%). Hypolipidemický účinek byl větší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.
Kyselina _ fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba přípravkem Atorvastatin Actavis. Viz také bod 4.4.
Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchiciem nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.
Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu s atorvastatinem v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.
Perorální kontraceptiva
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.
Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a wafarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), který se vrátil k normálním hodnotám v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté dostatečně často na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia.
Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
|
Souběžné podávané léčivé přípravky a dávkování |
Atorvastatin | ||
|
Dávka (mg) |
Změna AUC& |
Klinické doporučení# | |
|
Tipranavir 500 mg 2x denně/ Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dnů (14. - 21.den) |
40 mg 1.den, 10 mg 20.den |
T 9.4 x |
V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. Je doporučeno klinické sledování pacientů. |
|
Cyklosporin 5.2 mg/kg/den, stabilní dávka |
10 mg 1x denně po dobu 28 dnů |
T 8.7 x | |
|
Lopinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů |
20 mg 1x denně po dobu 4 dnů |
T 5.9 x |
V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu překračujících 20 mg je doporučeno klinické sledování pacientů. |
|
Klarithromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů |
80 mg 1x denně po dobu 8 dnů |
T 4.4 x | |
|
Sachinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir (300 mg 2x denně od 5. -7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně 8. den), 5. - 18.den, 30 min po podání atorvastatinu |
40 mg 1x denně po dobu 4 dnů |
T 3.9 x |
V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu překračujících 40 mg, je doporučeno klinické sledování pacientů.. |
|
Darunavir 300 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů |
10 mg 1x denně po dobu 4 dnů |
T 3.3 x | |
|
Itrakonazol 200 mg 1x denně, 4dny |
40 mg jednorázová dávka |
T 3.3 x | |
|
Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů |
10 mg 1x denně po dobu 4 dnů |
T 2.5 x | |
|
Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dnů |
10 mg 1x denně po dobu 4 dnů |
T2.3 x | |
|
Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů |
10 mg 1x denně po dobu 28 dnů |
T 1.7 xA |
v Žádné zvláštní doporučení. |
|
Grepfruitová šťáva, 240 ml 1x denně* |
40 mg, jednorázová dávka |
T 37% |
Příjem velkého množství grepfruitové šťávy současně s atorvastatinem se nedoporučuje. |
|
Diltiazem 240 mg 1x denně 28 dnů |
40 mg, jednorázová dávka |
T 51% |
Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky diltiazemu, je doporučeno klinické sledování pacientů. |
|
Erythromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů |
10 mg, jednorázová dávka |
T33%A |
Doporučuje se nižší maximální dávka a klinické sledování pacientů. |
|
Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka |
80 mg, jednorázová dávka |
T18% |
Žádné zvláštní doporučení. |
|
Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny |
10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů |
i less than 1%A |
Žádné zvláštní doporučení. |
|
Antacida obsahující suspenzi hydroxidu hořečnatého a hlinitého, 30 ml 4x denně, 2 týdny |
10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů |
| 35%a |
v Žádné zvláštní doporučení. |
|
Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů |
10 mg po dobu 3 dnů |
| 41% |
v Žádné zvláštní doporučení. |
|
Rifampin 600 mg 1x denně, 7 dnů (souběžné podání) |
40mg jednorázová dávka |
T 30% |
V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je souběžné podání atorvastatinu s rifampinem doporučeno,s |
|
Rifampin 600 mg 1x denně, 5 dnů (oddělené dávky) |
40mg jednorázová dávka |
| 80% |
|
klinickým sledováním. | |||
|
Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dnů |
40mg jednorázová dávka |
f 35% |
Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů. |
|
Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dnů |
40mg jednorázová dávka |
f 3% |
Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů. |
|
Boceprevir 800 mg 3 x denně, 7 dnů |
40 mg jednorázová dávka |
f 2,3x |
Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů. Dávka atorvastatinu nesmí při souběžnému podávání s boceprevirem překročit denní dávku 20 mg. |
& Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a atorvastatinem samotným (t.j., 1-x = žádná změna). Údaje uvedené jako % změna reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (t.j., 0% = žádná změna).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grepfruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4% u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktázy (atorvastatinu
a metabolitů) 1,3x.
A Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu Nárůst je označen “f”, pokles “j”
Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků
|
Atorvastatin a dávkování |
Souběžně podávané léčivé přípravky | ||
|
Léčivý přípravek/ Dávka (mg) |
Změna v AUC& |
Klinické doporučení | |
|
80 mg 1x denně po dobu 10 dnů |
Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů |
f15% |
Pacienti užívající digoxin musí být klinicky sledováni. |
|
40 mg 1x denně po dobu 22 dnů |
Perorální kontraceptiva 1x denně, 2 měsíce - norethisteron 1 mg - ethinylestradiol 35 pg |
f28% f19% |
Žádné zvláštní doporučení. |
|
80 mg 1x denně po dobu 15 dnů |
* Fenazon, 600 mg jednorázová dávka |
f3% |
v Žádné zvláštní doporučení. |
|
10 mg jednorázová dávka |
Tripranavir 500 mg 2x denně/ritonavir 200 mg 2x denně, 7 dnů |
v Žádná změna |
Žádné zvláštní doporučení |
|
10 mg 1x denně po |
Fosamprenavir 1400 mg 2x |
|27% |
v Žádné zvláštní |
Údaje uvedené v % reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj., 0% = žádná změna)
|
dobu 4 dnů |
denně, 14 dnů |
doporučení | |
|
10 mg 1 x denně po dobu 4 dnů |
Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů |
Žádná změna |
Žádné zvláštní doporučení |
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.
Nárůst je označen “|”, pokles “j”
Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u dětské populace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).
Atorvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces, obvyklé vysazení hypolipidemik v těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.
Z těchto důvodů by Atorvastatin Actavis neměly užívat těhotné ženy, ženy plánující těhotenství nebo pravděpodobně těhotné ženy. Léčba atorvastatinem má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena není těhotná (viz bod 4.3).
Kojení
Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, ženy užívající atorvastatin nesmí kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).
Fertilita
Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnujících 16066 pacientů léčených v průměru 53 týdnů (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2% pacientů ve srovnání se 4% pacientů, kteří užívali placebo.
Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh, byl stanoven profil nežádoucích účinků atorvstatinu v následujícím přehledu.
Uvedeny jsou podle frekvence: časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Infekce a infestace Časté: nazofaryngitida.
Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: trombocytopenie.
Poruchy imunitního systému Časté: alergické reakce.
Velmi vzácné: anafylaxie.
Poruchy metabolizmu a výživy Časté: hyperglykemie
Méně časté: hypoglykemie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie.
Psychiatrické poruchy
Méně časté: noční můry, insomnie.
Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy.
Méně časté: závrať, parestezie, hypestezie, dysgeuzie, amnezie.
Vzácné: periferní neuropatie.
Poruchy oka
Méně časté: zastřené vidění.
Vzácné: poruchy zraku.
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinitus.
Velmi vzácné: ztráta sluchu.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe.
Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem.
Méně časté: zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatitida.
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: hepatitida.
Vzácné: cholestáza.
Velmi vzácné: jaterní selhání.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie.
Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitidy (včetně erythema multiforme, Stevens-
Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy).
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolesti zad.
Méně časté: bolest krku, svalová únava.
Vzácné: myopatie, myositida, rabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou.
Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4.).
Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné: gynekomastie.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, pyrexie.
Vyšetření
Časté: abnormální jaterní funkční testy, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi.
Méně časté: přítomnost bílých krvinek v moči.
Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení bylo závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.
Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2, 5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0, 4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).
Skupinové účinky
• Sexuální dysfunkce
• Deprese
• Vyjímečné případy intersticiálního onemocnění plic především při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4)
• Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).
Pediatrická populace
Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 dětských pacietů, kterým byl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6-9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10-17 let.
Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy.
Gastrointestinální poruchy Časté: bolest břicha.
Vyšetření
Časté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení sérové kreatinfosfokinázy.
Na základě dostupných údajů se u dětí očekávají stejné četnosti, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u dětí je v současnosti pouze omezené množství údajů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování
Specifická léčba při předávkování přípravkem Atorvastatin Actavis neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení jeho vyloučení význam.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy.
ATC kód: C10AA05
Atorvastatin je selektivním, kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL (lipoproteiny o velmi nízké hustotě) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně prostřednictvím receptoru s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).
Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí biosyntézy cholesterolu v játrech. Atorvastatin zvyšuje též počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolizmus LDL.
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin významně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.
V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%)
a triglyceridů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.
Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické 8-týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.
Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.
Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.
Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) oproti základní hladině 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).
Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek.
Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.
Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.
Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele (úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischemií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).
Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC <6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk >55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:
|
Příhoda |
Relativní pokles rizika (%) |
Počet příhod (atorvastatin vs. placebo) |
Absolutní pokles rizika1 (%) |
p-hodnota |
|
Fatální ICHS nebo nefatální IM |
36% |
100 vs. 154 |
1,1% |
0,0005 |
|
Celkem kardiovaskulární příhody a revaskularizace |
20% |
389 vs. 483 |
1,9% |
0,0008 |
|
Celkem koronární příhody |
29% |
178 vs 247 |
1,4% |
0,0006 |
'Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku.
ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG < 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.
Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1 428) nebo placebem (n=1 410), medián doby sledování byl 3,9 let.
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:
|
Příhoda |
Relativní pokles rizika (%) |
Počet příhod (atorvastatin vs placebo) |
Absolutní pokles rizika1 (%) |
p-hodnota |
|
Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP) |
37% |
83 vs. 127 |
3,2% |
0,0010 |
|
IM (fatální a nefatální AIM, němý IM) |
42% |
38 vs 64 |
1,9% |
0,0070 |
|
CMP (fatální a nefatální) |
48% |
21 vs. 39 |
1,3% |
0,0163 |
1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
ICSH = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.
Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).
Opakované cévní mozkové příhody
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.
Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.
V post-hoc analýze atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnáním s placebem.
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,7114,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.
Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.
Pediatrická populace
Heterozygotní _ familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C >4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 10-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový stupeň >2 dle Tannera.
Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo povoleno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4.týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.
Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2.týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2.týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8.týdnu se hladina
LDL cholesterolu snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let
Do dvojitě slepé, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C byla >3,36 mmol/l. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.
Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26.týdnu (p<0, 05).
Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36%.
Dlouhodobá účinnost léčby atorvastatinem v dětském věku na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 018 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo po 1 - 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Biologická dostupnost potahovaných tablet s atorvastatinem je v porovnání s roztokem 95 - 99%. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearanci v sliznici gaastrointestinálního traktu a/nebo metabolizmu při prvním průchodu játry.
Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z > 98 % na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Tyto látky jsou dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.
Eliminace
Atorvastatin je vylučován převážně žlučí po metabolizování v játrech a/nebo extrahepatálně. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný poločas metabolizmu atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 -30 hod vzhledem k přispění aktivních metabolitů.
Zvláštní populace
Starší pacienti: plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné.
Pediatrická populace: v 8-týdenní otevřené studii byl pediatrickým pacientům (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C >4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)) nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň >2 dle Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.
Pohlaví: koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (maximální plazmatická koncentrace je u žen zhruba o 20% vyšší a AUC je asi o 10% nižší než u mužů). Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na krevní lipidy mezi muži a ženami.
Porucha funkce ledvin: onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.
Porucha funkce jater: plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh B).
Polymorfizmus SLOC1B1: jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky vzhledem k účinnosti nejsou známé.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším (6-11x vyšší AUC než AUC(0-24) dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic. Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya a plodu.
U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu sníženo.
U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Mannitol (E421) Mikrokrystalická celulosa Uhličitan vápenatý Povidon (typ K-30)
Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-lauryl-sulfát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium - stearát
Potahová vrstva:
Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 6000
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Blistr: 2 roky Kontejner: 18 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry (Al/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 potahovaných tablet pro všechny síly.
HDPE kontejner se zacvakávacím LDPE uzávěrem: 10, 20, 30, 50, 100, 200 potahovaných tablet pro všechny síly.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Actavis Group hf.
Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjoróur Island
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Atorvastatin Actavis 10 mg: 31/248/07-C Atorvastatin Actavis 20 mg: 31/249/07-C Atorvastatin Actavis 40 mg: 31/250/07-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9.5.2007
Datum posledního prodloužení registrace: 27.6.2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
23.6.2016
20