Aripiprazole Amneal 15 Mg Tablety
sp.zn. sukls113455/2014, sukls113456/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Aripiprazole Amneal 10 mg tablety Aripiprazole Amneal 15 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje aripiprazolum 10 mg.
Jedna tableta obsahuje aripiprazolum 15 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
10 mg: hlinitý lak červeně Allura AC (E129): 0,12 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta 10 mg:
Růžové až světle růžově zbarvené, obdélníkovité, nepotahované tablety se zkosenými okraji velikosti
8,0 x 4,5 mm s vyražením „AI008“ a „10“ na jedné straně a hladké na druhé straně.
15 mg:
Žluté až světle žlutě zbarvené, kulaté, nepotahované tablety se zkosenými okraji velikosti 7,0 mm s vyražením „AI009“ a „15“ na jedné straně a hladké na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Aripiprazole Amneal je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku 15 let a starších.
Přípravek Aripiprazole Amneal je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy I a k prevenci nových manických epizod u dospělých, u kterých se již převážně manické epizody vyskytly a jejichž léčba aripiprazolem byla účinná (viz bod 5.1).
Přípravek Aripiprazole Amneal je indikován k až 12týdenní léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších (viz bod 5.1) trvající.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Schizofrenie: doporučená počáteční dávka aripiprazolu je 10 nebo 15 mg/den s udržovací dávkou 15 mg/den podávaná v dávkovacím schématu jednou denně bez ohledu na jídlo.
Přípravek Aripiprazole Amneal je účinný v rozsahu dávek od 10 do 30 mg/den. Zvýšený účinek dávek vyšších než denní dávka 15 mg se neprokázal, ačkoliv pro jednotlivé pacienty mohou být vyšší dávky prospěšné. Maximální denní dávka nemá překročit 30 mg.
Manické epizody u bipolárníporuchy I: doporučená počáteční dávka aripiprazolu je 15 mg podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo buď v monoterapie nebo v kombinované léčbě (viz bod
5.1) . Někteří pacienti mohou mít prospěch z vyšší dávky. Maximální denní dávka nemá překročit 30 mg.
Prevence recidivy manických epizod u bipolární poruchy I: při prevenci recidivy manických epizod u pacientů, kteří již užívali aripiprazol v monoterapii nebo v kombinované terapii, pokračuje léčba ve stejné dávce. Úprava denní dávky včetně jejího snížení má být zvážena na základě klinického stavu.
Pediatrická _ populace
Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších: doporučená dávka aripiprazolu je 10 mg/den podávaná v dávkovacím schématu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba má být zahájena dávkou 2 mg (s použitím perorálního roztoku aripiprazolu 1 mg/ml) po dobu 2 dnů, titrovaná na 5 mg po další 2 dny, aby se dosáhlo doporučené denní dávky 10 mg. Pokud je to vhodné, má se další zvyšování dávek provádět v 5mg přírůstcích, aniž by se překročila maximální denní dávka 30 mg (viz bod 5.1).
Přípravek Aripiprazole Amneal je účinný v rozsahu dávek od 10 do 30 mg/den. Zvýšená účinnost dávek vyšších než denní dávka 10 mg nebyla prokázána, ačkoliv pro jednotlivé pacienty mohou být vyšší dávky prospěšné.
Přípravek Aripiprazole Amneal se nedoporučuje pro použití u pacientů se schizofrenií mladších 15 let z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz body 4.8 a 5.1).
Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších: doporučená dávka aripiprazolu je 10 mg/den podávaná v dávkovacím schématu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba má být zahájena dávkou 2 mg (s použitím perorálního roztoku aripiprazolu 1 mg/ml) po dobu 2 dnů, titrovaná na 5 mg po další 2 dny, aby se dosáhlo doporučené denní dávky 10 mg. (V případě, že není možné dosáhnout dávkování dostupnými dávkami tohoto léčivého přípravku, je třeba použít jiné léčivé přípravky obsahující stejnou léčivou látku ve vhodné síle a lékové formě).
Délka léčby nutná ke kontrole příznaků má být co nejkratší a nesmí překročit 12 týdnů. Zvýšený účinek dávek vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal a denní dávka 30 mg je spojena s podstatně vyšším výskytem významných nežádoucích účinků včetně těch souvisejících s EPS, somnolencí, únavou a zvýšením tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Dávky vyšší než 10 mg denně by tedy měly být užívány jen ve výjimečných případech a za přísného klinického sledování (viz body 4.4, 4.8 a
5.1) .
U mladších pacientů je zvýšené riziko výskytu nežádoucích účinků spojených s aripiprazolem.
Proto se nedoporučuje aripiprazol používat u pacientů mladších 13 let (viz body 4.8. a 5.1).
Podrážděnost spojená s autistickou poruchou: bezpečnost a účinnost aripiprazolu u dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1. Není však možné poskytnout žádné doporučení ohledně dávkování.
Tiky související s Touretteovým syndromem: bezpečnost a účinnost přípravku aripiprazolu u dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1. Není však možné poskytnout žádné doporučení ohledně dávkování.
Není nutná úprava dávkování u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupné dostatečné údaje ke stanovení doporučení ohledně dávkování. Dávkování u těchto pacientů se má provádět opatrně. Maximální denní dávka 30 mg se má u pacientů s těžkou poruchou funkce jater užívat s opatrností (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují úprava dávkování.
Starší pacienti
Účinnost aripiprazolu v léčbě schizofrenie a bipolární poruchy I u pacientů ve věku 65 let a starších nebyla stanovena. Vzhledem k větší citlivosti této populace se má zvážit nižší počáteční dávka, pokud to klinické faktory dovolují (viz bod 4.4).
Pohlaví
U pacientek není nutná žádná úprava dávkování ve srovnání s pacienty mužského pohlaví (viz bod
5.2).
Kouření
Vzhledem ke způsobu metabolismu aripiprazolu nevyžadují kuřáci úpravu dávkování (viz bod 4.5).
Úprava dávky z důvodu interakcí
V případě současného podávání aripiprazolu a silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2D6 má být dávka aripiprazolu snížena. Když se z kombinované terapie inhibitor CYP3A4 nebo CYP2D6 vysadí, dávka aripiprazolu se má zvýšit (viz bod 4.5).
V případě současného podávání aripiprazolu a silných inhibitorů CYP3A4 má být dávka aripiprazolu zvýšena. Je-li induktor CYP3A4 z kombinované terapie vyřazen, dávka aripiprazolu má být snížena na doporučenou dávku (viz bod 4.5).
Způsob podání
Tablety přípravku Aripiprazole Amneal jsou určeny k perorálnímu podání.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zlepšení klinického stavu pacienta se v průběhu antipsychotické léčby může objevit po několika dnech až týdnech. Pacienti mají být pečlivě sledováni po celou dobu tohoto období.
Sebevražedné sklony
Výskyt sebevražedného chování je vlastní psychotickým onemocněním a poruchám nálady a v některých případech byl hlášen časně po zahájení nebo změně antipsychotické léčby včetně léčby aripiprazolem (viz bod 4.8). Antipsychotická léčba má být doprovázena důkladnou kontrolou vysoce
rizikových pacientů. Výsledky epidemiologických studií naznačily, že u dospělých pacientů se schizofrenií nebo s bipolární poruchou léčených aripiprazolem nebylo ve srovnání s jinými antipsychotiky zvýšené riziko sebevražedného chování. Není dostatek pediatrických údajů pro posouzení tohoto rizika u mladších pacientů (do 18 let věku), ale jsou důkazy, že riziko sebevražedného chování přetrvává i po prvních 4 týdnech léčby atypickými antipsychotiky včetně aripiprazolu.
Kardiovaskulární onemocnění
Přípravek Aripiprazole Amneal se má užívat s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (infarkt myokardu nebo ischemická choroba srdeční v anamnéze, srdeční selhání nebo abnormality srdečního převodu), cerebrovaskulárním onemocněním, stavy, které mohou pacienty predisponovat k hypotenzi (dehydratace, hypovolemie a léčba antihypertenzivy) nebo s hypertenzí včetně akcelerované nebo maligní.
Při použití antipsychotických léků byly hlášeny případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že se u pacientů léčených antipsychotiky často projevují získané rizikové faktory VTE, mají být před a v průběhu léčby aripiprazolem identifikovány všechny rizikové faktory a provedena preventivní opatření.
Abnormality srdečního převodu
V klinických studiích s aripiprazolem byla incidence prodloužení intervalu QT srovnatelná s placebem. Podobně jako u jiných antipsychotik aripiprazol má být používán s opatrností u pacientů s prodloužením QT v rodinné anamnéze.
Tardivní dyskineze
V jednoročních nebo kratších klinických studiích byly případy akutní dyskineze vzniklé v průběhu léčby aripiprazolem hlášeny méně často. Pokud se u pacienta užívajícího aripiprazol objeví příznaky tardivní dyskineze, má se zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby. Tyto příznaky se mohou dočasně zhoršit nebo mohou dokonce vzniknout až po přerušení léčby.
Další extrapyramidové příznaky
V pediatrických klinických studiích s aripiprazolem byla pozorována akatizie a parkinsonismus. Pokud se u pacienta užívajícího aripiprazol objeví jiné příznaky EPS, je třeba zvážit snížení dávky a důsledné klinické sledování.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně fatální komplex příznaků související s antipsychotickými léky. V klinických studiích byly v souvislosti s léčbou aripiprazolem hlášeny vzácné případy NMS. Klinické projevy NMS jsou hyperpyrexie, svalová rigidita, alterace duševního stavu a projevy instability autonomního nervového systému (nepravidelný tep nebo krevní tlak, tachykardie, pocení a srdeční dysarytmie). Mezi další příznaky může patřit zvýšení kreatinfosfokinázy, myoglobinurie (rhabdomyolýza) a akutní selhání ledvin. Byly však hlášeny případy zvýšené kreatinfosfokinázy a rhabdomyolýzy, ne nutně související s NMS. Pokud se u pacienta objeví známky a příznaky příznačné pro NMS nebo nevysvětlitelná vysoká horečka bez dalších klinických projevů NMS, podávání všech antipsychotických léčivých přípravků včetně aripiprazolu musí být přerušeno.
Epileptické záchvaty
V klinických studiích byly v průběhu léčby aripiprazolem hlášeny vzácné případy epileptických záchvatů. Proto u pacientů, kteří mají záchvatovité onemocnění v anamnéze nebo mají stavy provázené záchvaty křečí, má být aripiprazol užíván s opatrností.
Starší pacienti s psychotickými příznaky souvisejícími s demencí
Zvýšená mortalita:
Ve třech placebem kontrolovaných studiích s aripiprazolem (n = 938; průměrný věk: 82,4 let, rozpětí: 56-99 let) u starších pacientů s psychotickými příznaky spojenými s Alzheimerovou nemocí měli pacienti léčeni aripiprazolem zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Výskyt úmrtí ve skupině pacientů léčených aripiprazolem byl 3,5 % ve srovnání s 1,7 % ve skupině s placebem. Ačkoliv příčiny úmrtí byly různé, většina úmrtí se zdála být buď původu kardiovaskulárního (např. srdeční selhání, náhlá smrt) nebo infekčního (např. pneumonie).
Cerebrovaskulární nežádoucí účinky
Ve stejných studiích byly u pacientů zaznamenány cerebrovaskulární nežádoucí účinky (např. cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka) včetně úmrtí (průměrný věk: 84 let, rozpětí: 78-88 let). Celkově byly u pacientů léčených aripiprazolem zaznamenány cerebrovaskulární nežádoucí účinky u 1,3 % pacientů ve srovnání s 0,6 % pacientů ve skupině s placebem v těchto studiích. Tento rozdíl nebyl statisticky významný. V jedné studii s fixní dávkou byl však významný vztah mezi dávkou a výskytem cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u pacientů léčených aripiprazolem.
Přípravek Aripiprazole Amneal není určen k léčbě psychotických příznaků spojených s demencí.
Hyperglykemie a diabetes mellitus
Hyperglykemie, v některých případech extrémní a spojená s ketoacidózou, hyperosmolárním kómatem nebo úmrtím, byla zaznamenána u pacientů léčených atypickými antipsychotiky, včetně aripiprazolu. Rizikové faktory, které mohou predisponovat pacienty k těžkým komplikacím, zahrnují obezitu a výskyt diabetu v anamnéze. V klinických studiích s aripiprazolem nebyly zaznamenány žádné signifikantní rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků spojených s hyperglykemií (včetně diabetu) anebo abnormální glykemické laboratorní hodnoty ve srovnání s placebem. Přesné odhady rizika umožňující přímé srovnání nežádoucích účinků souvisejících s hyperglykemií u pacientů léčených aripiprazolem a s jinými antipsychotiky nejsou dostupná. Pacienti léčení jakýmkoli antipsychotickým přípravkem včetně aripiprazolu mají být sledováni kvůli známkám a příznakům hyperglykemie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetem mellitem nebo s faktory rizikovými pro diabetes mellitus mají být pravidelně sledováni z hlediska možného zhoršení glukózové tolerance.
Hypersenzitivita
Podobně jako u jiných léků, i při podávání aripiprazolu se mohou objevit hypersenzitivní reakce, charakterizované alergickými příznaky (viz bod 4.8).
Zvýšení tělesné hmotnosti
Zvýšení tělesné hmotnosti je často zaznamenáno u pacientů se schizofrenií a bipolární mánií kvůli komorbiditám, užívání antipsychotik, o nichž je známo, že způsobují zvýšení tělesné hmotnosti, nevhodnému životnímu stylu, což může vést k těžkým komplikacím. Během postmarketingového sledování bylo u pacientů užívajících aripiprazol zaznamenáno zvýšení tělesné hmotnosti. Pokud k němu dojde, je obvykle spojeno s významnými rizikovými faktory, jako jsou diabetes v anamnéze, onemocnění štítné žlázy nebo adenom hypofýzy. V klinických studiích nebylo prokázáno, že by aripiprazol způsoboval klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti u dospělých (viz bod 5.1). V klinických studiích u dospívajících pacientů s bipolární mánií se po 4 týdnech léčby aripiprazolem prokázalo zvýšení tělesné hmotnosti. Zvýšení tělesné hmotnosti je třeba u dospívajících pacientů s bipolární mánií sledovat. Pokud je zvýšení tělesné hmotnosti klinicky významné, je třeba zvážit snížení dávky (viz bod 4.8).
Dysfagie
Ezofageální dysmotilita a aspirace byly spojeny s antipsychotickou léčbou včetně aripiprazolu. Přípravek Aripiprazole Amneal a jiná antipsychotika mají být užívány s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.
Patologické hráčství
Případy patologického hráčství se vyskytly v postmarketingových hlášeních u pacientů, kterým byl předepsán aripiprazol, a to bez ohledu na to, zda měli hráčství v anamnéze. Pacienti s patologickým hráčstvím v anamnéze mohou mít zvýšené riziko a mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).
Pacienti s komorbiditou ADHD
I přes vysokou frekvenci komorbidity bipolární poruchy I a ADHD jsou k dispozici jen velmi omezené údaje o bezpečnosti při současném podávání aripiprazolu a stimulancií, a proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud jsou tyto léky podávány současně.
Přípravek Aripiprazole Amneal obsahuje červeň Allura Rec AC Aluminium Lake (E129)
Aripiprazole Amneal 10 mg tablety obsahuje červené azobarvivo Allura Red AC Aluminium Lake (E129), které může způsobovat alergické reakce.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Aripiprazol může zvyšovat účinek některých antihypertenziv kvůli svému antagonismu k al-adrenergním receptorům.
Vzhledem k primárnímu účinku aripiprazolu na CNS je třeba věnovat zvýšenou pozornost užití aripiprazolu v kombinaci s alkoholem nebo jinými léčivými přípravky působícími na CNS, které mají podobné nežádoucí účinky, jako je např. sedace (viz bod 4.8).
Pokud je aripiprazol podáván souběžně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT nebo způsobují nerovnováhu elektrolytů, je nutná opatrnost.
Možnost ovlivnění přípravku Aripiprazole Amneal jinými léčivými přípravky
H2 antagonista famotidin, blokátor tvorby žaludeční kyseliny, snižuje rychlost absorpce aripiprazolu, ale tento účinek není považován za klinicky relevantní.
Aripiprazol je metabolizován více způsoby pomocí enzymů CYP2D6 a CYP3A4, ale nikoli pomocí enzymů CYP1A. Proto kuřáci nevyžadují žádnou úpravu dávkování.
Chinidin a jiné inhibitory CYP2D6:
V klinické studii se zdravými subjekty zvýšil silný inhibitor enzymu CYP2D6 (chinidin) hodnoty AUC aripiprazolu o 107 %, zatímco Cmax nezměnil. Hodnoty AUC a Cmax dehydro-aripiprazolu, aktivního metabolitu, byly sníženy o 32 % resp. 47 %. Dávka přípravku Aripiprazole Amneal při současném podávání s chinidinem má být snížena na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory CYP2D6, jako jsou fluoxetin a paroxetin, mají podobný účinek, a proto by se mělo použít podobné snížení dávkování.
Ketokonazol a _jiné typy CYP3A4 inhibitorů:
V klinické studii se zdravými subjekty zvýšil silný inhibitor enzymu CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty AUC a Cmax aripiprazolu o 63 %, respektive 37 %. Hodnoty AUC a Cmax dehydro-aripiprazolu se zvýšily o 77 %, respektive o 43 %. U slabých metabolizátorů CYP2D6 může současné užití silných inhibitorů CYP3A4 vyústit ve vyšší plazmatické koncentrace aripiprazolu ve srovnání se silnými metabolizátory CYP2D6. Pokud se zvažuje současné podání ketokonazolu nebo jiných silných CYP3A4 inhibitorů s aripiprazolem, možný přínos pro pacienta má převážit možná rizika. V případě současného podávání ketokonazolu a aripiprazolu má být dávka snížena na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory CYP3A4, jako je intrakonazol a inhibitory HlV-proteáz, mají podobný účinek, a proto se má použít podobné snížení dávkování.
Po vysazení inhibitorů CYP2D6 nebo CYP3A4 se dávka aripiprazolu má zvýšit na úroveň, která předcházela zahájení souběžné terapie.
Při souběžném podávání slabých inhibitorů CYP3A4 (např. diltiazem nebo escitalopram) nebo CYP2D6 s aripiprazolem může dojít k mírnému zvýšení koncentrace aripiprazolu.
Karbamazepin a jiné induktory CYP3A4:
Po současném podávání karbamazepinu, silného induktoru CYP3A4, byly geometrické průměry hodnot Cmax a AUC pro aripiprazol nižší o 68 %, respektive 73 %, ve srovnání s podáváním aripiprazolu (30 mg) samotného. Podobně byly geometrické průměry hodnot Cmax a AUC pro dehydro-aripiprazol po souběžném podání karbamazepinu o 69 %, respektive 71 %, nižší než ty, které byly nalezeny po léčbě samotným aripiprazolem.
Je-li aripiprazol podáván souběžně s karbamazepinem, dávka přípravku Aripiprazolu má být dvojnásobná. U ostatních silných induktorů CYP3A4 (jako je rifampicin, rifabutin, fenytoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin a třezalka tečkovaná), lze očekávat, že mají podobné účinky, a proto mají být provázeny podobným zvýšením dávkování. Po vysazení silných induktorů CYP3A4 má být dávka aripiprazolu snížena na doporučenou dávku.
Valproát a lithium:
Jestliže byl současně s aripiprazolem podáván valproát nebo lithium, k žádným klinicky významným změnám koncentrací aripiprazolu nedošlo.
Serotoninový syndrom:
U pacientů užívajících aripiprazol byly hlášeny případy serotoninového syndromu a případné známky a příznaky tohoto stavu se mohou vyskytnout zejména při současném podávání léků se serotoninergními účinky, jako jsou SSRI/SNRI nebo přípravků, o nichž je známo, že zvyšují hladinu aripiprazolu (viz bod 4.8).
Možnost ovlivnění přípravku Aripiprazole Amneal jinými léčivými přípravky
V klinických studiích neměl aripiprazol v dávce 10-30 mg/den významný vliv na metabolismus substrátů CYP2D6 (poměr dextrometofan/3-methoxymorfinan), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) a CYP3A4 (dextrometorfan). Navíc aripiprazol a dehydro-aripiprazol in vitro neprokázal schopnost ovlivnit metabolismus zprostředkovávaný CYP1A2. Je tedy nepravděpodobné, že by aripiprazol způsobil klinicky významné lékové interakce zprostředkované těmito enzymy.
Při souběžné podávání aripiprazolu s valproátem, lithiem nebo lamotriginem nedošlo k žádným klinicky významným změnám v koncentracích valproátu, lithia nebo lamotriginu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Neexistují adekvátní a dobře kontrolované studie s aripiprazolem u těhotných žen. Byly hlášeny vrozené vady, avšak příčinná souvislost s aripiprazolem nemohla být stanovena.
Studie na zvířatech nemohly vyloučit možnost vývojové toxicity (viz bod 5.3). Pacientkám má být doporučeno, aby v průběhu léčby aripiprazolem informovaly svého lékaře o tom, že otěhotněly nebo v průběhu léčby aripiprazolem otěhotnět zamýšlejí. Vzhledem k nedostatečným informacím o bezpečnosti u člověka a obavám vyvolaným reprodukčními studiemi na zvířatech se tento lék nemá během těhotenství užívat, aniž by očekávaný přínos jasně ospravedlnil potenciální riziko pro plod.
Novorozenci vystavení v průběhu třetího trimestru těhotenství antipsychotikům (včetně aripiprazolu) jsou ohroženi nežádoucími účinky, včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení léčby, které po narození mohou mít různou závažnost a trvání. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, dechové tísně nebo poruch příjmu potravy. Novorozenci mají být proto pečlivě monitorováni.
Kojení
Aripiprazol se vylučuje do lidského mateřského mléka. Pacientkám se má doporučit, aby v průběhu terapie aripiprazolem nekojily.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Jako u jiných antipsychotik mají pacienti být opatrní při obsluze nebezpečných strojů včetně řízení motorových vozidel, dokud si nejsou jisti, že je aripiprazol nepříznivě neovlivňuje. U některých pediatrických pacientů s bipolární poruchou I je zvýšený výskyt somnolence a únavy (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V placebem kontrolovaných klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky akatizie a nauzea. Každý se vyskytl u více než 3 % pacientů léčených perorálním aripiprazolem.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky se objevily častěji (> 1/100) než u placeba nebo byly považovány za možné medicínsky relevantní nežádoucí účinky (*).
Četnost uvedená níže je definována podle následujících pravidel: časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Psychiatrické poruchy | |
|
Časté: | |
|
Méně časté: |
deprese*, hypersexualita |
|
Neznámé |
agrese |
|
Poruchy nervového systému | |
|
Časté: |
extrapyramidové poruchy, akatizie, tremor, závrať, somnolence sedace, bolest hlavy |
|
Poruchy oka | |
|
Časté |
rozmazané vidění |
|
Méně časté |
diplopie |
|
Srdeční poruchy | |
|
Méně časté: |
tachykardie* |
|
Cévní poruchy | |
|
Méně časté: |
ortostatická hypotenze* |
|
Gastrointestinální poruchy | |
|
Časté: | |
|
Endokrinní poruchy | |
|
Méně časté: |
hyperprolaktinemie |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
|
Časté: | |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Extrapyramidové symptomy (EPS)
Schizofrenie: v dlouhodobé 52 týdnů trvající kontrolované studii měli pacienti léčeni aripiprazolem nižší celkovou incidenci (25,8 %) EPS včetně parkinsonismu, akatizie, dystonie a dyskineze ve srovnání s pacienty léčenými haloperidolem (57,3 %). V dlouhodobé 26týdenní studii kontrolované placebem byla incidence ESP 19 % u pacientů léčených aripiprazolem a 13,1 % u pacientů užívajících placebo. V jiné dlouhodobé 26týdenní kontrolované studii byla incidence ESP 14,8 % u pacientů léčených aripiprazolem a 15,1 % u pacientů léčených olanzapinem.
Manické epizody u bipolárníporuchy I - ve 12týdenní kontrolované studii byla incidence EPS 23,5 % u pacientů léčených aripiprazolem a 53,3 % u pacientů léčených haloperidolem. V jiné 12týdenní studii byla incidence EPS 26,6 % u pacientů léčených aripiprazolem a 17,6 % u pacientů léčených lithiem. V dlouhodobé 26týdenní udržovací fázi studie kontrolované placebem byla incidence ESP 18,2 % u pacientů léčených aripiprazolem a 15,7 % u pacientů užívajících placebo.
Akatizie
V placebem kontrolovaných studiích byla incidence akatizie 12,1 % u pacientů s bipolární poruchou léčených aripiprazolem a 3,2 % a pacientů užívajících placebo. U pacientů se schizofrenií léčených aripiprazolem byla incidence 6,2 % a 3,0 % u pacientů užívajících placebo.
Dystonie
Skupinový efekt: Symptomy dystonie, dlouhotrvající abnormální kontrakce svalových skupin, se mohou objevit u citlivých jedinců během několika prvních dnů léčby. K příznakům dystonie patří: křeče krčních svalů, někdy progredující až do ztuhlosti hrdla, potíže s polykáním, obtížné dýchání anebo protruze jazyka. I když se tyto příznaky mohou objevit při nízkých dávkách, častěji a s vyšší závažností se objevují u vysoce účinných a ve vyšších dávkách podávaných antipsychotik první generace. Zvýšené riziko akutní dystonie bylo pozorováno u mužů a mladších věkových skupin.
Srovnání aripiprazolu a placeba podle podílu pacientů, u kterých byly zaznamenány potenciálně klinicky významné změny v rutinních laboratorních a lipidových parametrech (viz bod 5.1), neodhalilo žádné medicínsky významné odlišnosti. Všeobecně přechodné a asymptomatické zvýšení CPK (kreatinfosfokinázy) bylo pozorováno u 3,5 % pacientů léčených aripiprazolem ve srovnání s 2,0 % pacientů, kteří dostávali placebo.
Další zjištění
Nežádoucí účinky související s antipsychotickou terapií a zaznamenané v průběhu léčby aripiprazolem jsou neuroleptický maligní syndrom, tardivní dyskineze, epileptické záchvaty, cerebrovaskulární nežádoucí účinky a zvýšená mortalita u starších pacientů s demencí, hyperglykemie a diabetes mellitus (viz bod 4.4).
Hyperprolaktinemie
V klinických studiích s aripiprazolem pro schválené indikace a po uvedení na trh bylo pozorováno jak zvýšení tak i snížení sérového prolaktinu ve srovnání s výchozím stavem (viz bod 5.1).
Pediatrická populace
Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších
V krátkodobé placebem kontrolované studii zahrnující 302 dospívajících (13-17 let) se schizofrenií byly četnost výskytu a typ nežádoucích účinků podobné jako u dospělých kromě následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny častěji u dospívajících užívajících aripiprazol, než u dospělých užívajících aripiprazol (a mnohem častěji než u placeba): ospalost/sedace a extrapyramidové poruchy byly hlášeny velmi často (> 1/10), sucho v ústech, zvýšená chuť k jídlu a ortostatická hypotenze byly hlášeny často (> 1/100, < 1/10).
Ve 26týdenním otevřeném prodloužení studie byl bezpečnostní profil podobný jako v krátkodobé placebem kontrolované studii.
V souhrnné populaci zahrnující dospívající (13-17 let) se schizofrenií s expozicí až 2 roky byl výskyt nízkých hladin sérového prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) 29,5 % a u chlapců (< 2 ng/ml) 48,3 %.
V populaci dospívajících pacientů (13-17 let) se schizofrenií s expozicí aripiprazolu od 5 do 30 mg po dobu 72 měsíců byla incidence nízkých hladin sérového prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) 25,6 % a u chlapců (< 2 ng/ml) 45,0 %.
Manické epizody u bipolární _poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších Frekvence a typ nežádoucích účinků u dospívajících s bipolární poruchou I byly podobné jako u dospělých s výjimkou následujících účinků: velmi časté (> 1/10), somnolence (23 %),
extrapyramidová porucha (18,4 %), akatizie (16 %) a únava (11,8 %) a časté (> 1/100, < 1/10) bolest v horní části břicha, zvýšená srdeční frekvence, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, svalové záškuby a dyskineze.
Následující nežádoucí účinky byly potenciálně závislé na dávce: extrapyramidová porucha (incidence byly 10 mg: 9.1 %, 30 mg: 28,8 %, placebo: 1,7 %,) a akathisie (incidence byly 10 mg: 12,1 %, 30 mg: 20,3 %, placebo: 1,7 %).
Průměrné změny tělesné hmotnosti činily u dospívajících s bipolární poruchou I po 12 a 30 týdnech 2,4 kg a 5,8 kg u aripiprazolu a 0,2 kg a 2,3 kg u placeba.
V pediatrické populaci byla somnolence a únava pozorována častěji u pacientů s bipolární poruchou ve srovnání s pacienty se schizofrenií.
V pediatrické populaci s bipolární poruchou (10-17 let) při expozici až 30 týdnů byla incidence nízké hladiny sérového prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) 28,0 % a u chlapců (< 2 ng/ml) 53,3 %.
Postmarketingové zkušenosti
Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány během postmarketingového sledování. Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků je označena jako „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit).
|
Poruchy krve a lymfatického systému: |
leukopenie, neutropenie, trombocytopenie |
|
Poruchy imunitního systému: |
alergická reakce (např. anafylaktická reakce, angioedém včetně oteklého jazyka, edém jazyka, edém obličeje, pruritus nebo urtikarie) |
|
Endokrinní poruchy: |
hyperglykemie, diabetes mellitus, diabetická ketoacidóza, diabetické hyperosmorální kóma |
|
Poruchy metabolismu a výživy: |
zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti, anorexie, hyponatremie |
|
Psychiatrické poruchy: |
agitovanost, nervozita, patologické hráčství; sebevražedné pokusy, sebevražedné představy a dokonaná sebevražda (viz bod 4.4) |
|
Poruchy nervového systému: |
poruchy řeči, neuroleptický maligní syndrom (NMS), křeče typu grand mal, serotoninový syndrom |
|
Srdeční poruchy: |
prodloužení QT, ventrikulární arytmie, náhlá nevysvětlitelná smrt, srdeční zástava, torsades de pointes, bradykardie |
|
Cévní poruchy: |
synkopa, hypertenze, žilní tromboembolismus (zahrnující plicní embolii a hluboké žilní trombózy) |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: |
orofaryngeální spazmus, laryngospazmus, aspirační pneumonie |
|
Gastrointestinální poruchy: |
pankreatitida, dysfagie, abdominální diskomfort, žaludeční diskomfort, průjem |
|
Poruchy jater a žlučových cest: |
selhání jater, žloutenka, hepatitida, zvýšení |
|
alaninaminotransferázy (ALT), zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), zvýšení gamaglutamyltransferázy (GMT), zvýšení alkalické fosfatázy | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně: |
vyrážka, fotosenzitivní reakce, alopecie, hyperhidróza |
|
Muskuloskeletální a pojivové poruchy: |
rhabdomyolýza, myalgie, ztuhlost |
|
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím: |
novorozenecký abstinenční syndrom (viz bod 4.6) |
|
Poruchy ledvin a močových cest: |
inkontinence moči, retence moči |
|
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsou: |
priapismus |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: |
poruchy regulace teploty (např. hypotermie, pyrexie), bolest na hrudi, periferní edém |
|
Vyšetření: |
zvýšení kreatinfosfokinázy, zvýšení krevní glukózy, kolísání krevní glukózy, zvýšení glykosylovaného hemoglobinu |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Příznaky
V klinických studiích a během postmarketingových zkušeností bylo u dospělých pacientů identifikováno náhodné nebo záměrné akutní předávkování samotným aripiprazolem s hlášenými dávkami odhadovanými až do 1260 mg bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky důležité pozorované známky a příznaky zahrnovaly letargii, zvýšený krevní tlak, somnolenci, tachykardii, nauzeu, zvracení a průjem. Kromě toho bylo hlášeno náhodné předávkování samotným aripiprazolem (až do 195 mg) u dětí bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky závažné hlášené známky a příznaky zahrnovaly somnolenci, přechodnou ztrátu vědomí a extrapyramidové symptomy.
Léčba předávkování
Léčba předávkování se má zaměřit na podpůrnou terapii zajišťující dostatečně průchodné dýchací cesty, oxygenaci a ventilaci a na léčbu příznaků. Má být zvážena možnost působení dalších léčivých přípravků. Ihned se proto má začít s monitorováním kardiovaskulárního systému včetně průběžného monitoringu EKG k odhalení možných arytmií. Po jakémkoli potvrzeném předávkování aripiprazolem nebo při podezření má lékařský dohled a sledování trvat až do pacientova zotavení.
Aktivní uhlí (50 g) podané hodinu po aripiprazolu snížilo Cmax aripiprazolu asi o 41 % a AUC asi o 51 %, což naznačuje, že aktivní uhlí může být účinné v léčbě předávkování.
Hemodialýza
Ačkoliv nejsou žádné informace o účinku hemodialýzy v léčbě předávkování aripiprazolem, není pravděpodobné, že by hemodialýza byla při léčbě předávkování užitečná, jelikož vazba aripiprazolu na plazmatické bílkoviny je vysoká.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná antipsychotika ATC kód: N05AX12.
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I se děje prostřednictvím kombinace částečného agonizmu dopaminových D2 a serotoninových 5HT1a receptorů a antagonizmu serotoninových 5HT2a receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity vykazoval aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní hypoaktivity agonistické vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazební afinitu k dopaminovým D2 a D3 receptorům, serotoninovým 5HT1a a 5HT2a receptorům a mírnou afinitu k dopaminovým D4, serotoninovým 5HT2c a 5HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také vykazoval střední vazebnou afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k receptorům muskarinovým. Interakce s jinými receptory, než jsou subtypy dopaminových nebo serotoninových receptorů, mohou vysvětlit ostatní klinické účinky aripiprazolu.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu 2 týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby nC-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nucleus caudatus a v putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve třech krátkodobých (4 až 6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto 1228 dospělých pacientů se schizofrenií s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, je aripiprazol účinný pro udržení klinického zlepšení v průběhu pokračující léčby. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách (s aripiprazolem 77 % a s haloperidolem 73 %), po ukončení byl signifikantně vyšší u pacientů na aripiprazolu (43 %) než u haloperidolu (30 %). Jako sekundární cílový parametr bylo užito aktuálního skóre na hodnotící škále, zahrnující PANSS a Montgomery-Asberg hodnotící škály deprese, ukazující signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.
Ve 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou schizofrenií snižoval aripiprazol podstatně více počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a 57 % u placeba.
Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie s aripiprazolem neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti. Ve 26týdenní, olanzapinem kontrolové, dvojitě zaslepené, mezinárodní studii schizofrenie, která zahrnovala 314 dospělých pacientů a ve které byl primárním cílovým parametrem nárůst tělesné hmotnosti, mělo nejméně 7% nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst nejméně 5,6 kg při výchozí hmotnosti ~ 80,5 kg) významně méně pacientů s aripiprazolem (n =18 nebo 13 % hodnocených pacientů) ve srovnání s olanzapinem (n = 45 nebo 33 % hodnocených pacientů).
Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých, neprokázal aripiprazol, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového cholesterolu, triacylglycerolů, HDL a LDL.
- Celkový cholesterol: výskyt změn od normálních hladin (< 5,18 mmol/l) až k vysokým (> 6,22 mmol/l) byl 2,5 % u aripiprazolu a 2,8 % u placeba a průměrná změna od výchozích hodnot byla -0,15 mmol/l (95 % CI: -0,182, -0,115) u aripiprazolu a -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,066) u placeba.
- Triacylglyceroly nalačno: výskyt změn od normálních hladin (< 1,69 mmol/l) až k vysokým (> 2,26 mmol/l) byl 7,4 % u aripiprazolu a 7,0 % u placeba a průměrná změna od výchozích hodnot byla -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,182, -0,046) u aripiprazolu a -0,07 mmol/l (95 % CI: -0,148, 0,007) u placeba.
- HDL: výskyt změn od normálních hladin (> 1,04 mmol/l) až k nízkým (< 1,04 mmol/l) byl 11,4 % u aripiprazolu a 12,5 % u placeba a průměrná změna od výchozích hodnot byla -0,03 mmol/l (95 % CI: (95 % CI: -0,046, -0,017) u aripiprazolu a -0,04 mmol/l (95 % CI: -0,056, -0,022) u placeba.
- LDL nalačno: výskyt změn od normálních hladin (< 2,59 mmol/l) až k vysokým (> 4,14 mmol/l) byl 0,6 % u aripiprazolu a 0,7 % u placeba a průměrná změna od výchozích hodnot byla -0,09 mmol/l (95 % CI: -0,139, -0,047) u aripiprazolu a -0,06 mmol/l (95 % CI: -0,116, -0,012) u placeba.
Manické epizody u bipolární _poruchy I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním dávkováním, které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během 3 týdnů. Tyto studie zahrnovaly pacienty s psychotickými symptomy nebo bez nich a s průběhem v rychlých cyklech nebo bez nich.
V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.
Ve dvou 12týdenních, placebem a aktivní látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s psychotickými symptomy nebo bez nich, vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování účinku srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v symptomatické remisi mánie ve 12. týdnu.
V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s psychotickými symptomy nebo bez nich, kteří parciálně neodpovídali na léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách, vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.
Ve 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u pacientů s mánií, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze před randomizací, vykázal aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci recidivy mánie, avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.
V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s aktuálními manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, kteří dosáhli udržované remise (celkové množství Y-MRS a MADRS < 12) při adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo valproátu po dobu 12 následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti placebu ve snížení rizika v prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik 0,54) a oproti placebu jako adjuvantní léčbě prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik 0,35), ale neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní léčbě prokázal vyšší účinnost oproti placebu při měření sekundárního výsledku pomocí globální klinické škály závažnosti choroby (mánie) CGI-BP.
V této studii byli pacienti přiděleni zkoušejícími k léčbě buď lithiem v otevřené studii nebo valproátem v monoterapii pro stanovení parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů kombinací aripiprazolu a stejného stabilizátoru nálady.
Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené studii. Byly hodnoceny 4 podskupiny stabilizátorů nálady v randomizované fázi, a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium; placebo + valproát.
Výskyt rekurence hodnocený podle Kaplan-Meierovy metody k jakékoli epizodě nálad při adjuvantní terapii byla 16 % u kombinace aripiprazol + lithium a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo + lithium a 19 % pro placebo + valproát.
Pediatrická populace
Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících pacientů se schizofrenií (13-17 let) s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících pacientů ve věku mezi 15 a 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.
Manické epizody u bipolární _poruchy I u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen v 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí a dospívajících (10-17 let) splňujících DSM-IV kritéria pro bipolární poruchu I s manickými a smíšenými epizodami a s psychotickými rysy nebo bez nich a majících při vstupu do studie Y-MRS skóre > 20. Mezi pacienty zařazenými do hodnocení primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikovánu ADHD.
Aripiprazol byl účinnější než placebo ve změně celkového Y-MRS skóre mezi zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání s placebem výraznější u pacientů s ADHD komorbiditou než u skupiny bez ní, kde se neprojevil žádný rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.
Tabulka 1: Průměrné zlepšení skóre YMRS ve srovnání s výchozí hodnotou ve vztahu k psychiatrické komorbiditě
|
Psychiatrické komorbidity |
Týden 4 |
Týden 12 |
ADHD |
Týden 4 |
Týden 12 |
|
Aripiprazol 10 mg (n = 48) |
14,9 |
15,1 |
Aripiprazol 10 mg (n = 44) |
15,2 |
15,6 |
|
Aripiprazol 30 mg (n = 51) |
16,7 |
16,9 |
Aripiprazol 30 mg (n = 48) |
15,9 |
16,7 |
|
Placebo (n = 52)a |
7,0 |
8,2 |
Placebo (n = 47)b |
6,3 |
7,0 |
|
Bez psychiatrických |
Týden 4 |
Týden 12 |
Bez ADHD |
Týden 4 |
Týden 12 |
|
komorbidit | |||||
|
Aripiprazol 10 mg (n = 27) |
12,8 |
15,9 |
Aripiprazol 10 mg (n = 37) |
12,7 |
15,7 |
|
Aripiprazol 30 mg (n = 25) |
15,3 |
14,7 |
Aripiprazol 30 mg (n = 30) |
14,6 |
13,4 |
|
Placebo (n = 18) |
9,4 |
9,7 |
Placebo (n = 25) |
9,9 |
10,0 |
a n = 51 v týdnu 4 b n = 46 v týdnu 4
K nejčastějším nežádoucím příhodám vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou 30 mg extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %). Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u pacientů léčených placebem.
Podrážděnost spojená s autistickou _poruchou u dětských _pacientů (viz bod 4.2)
Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou (2-15 mg/den) a druhá s fixní dávkou (5, 10 nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto studiích bylo zahájeno dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o 5 mg/den v týdenních přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších 13 let. Aripiprazol prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici problematického chování (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Klinická závažnost těchto zjištění však nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval nárůst tělesné hmotnosti a změny v prolaktinových hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů. Na základě souhrnných studií u pacientů léčených aripiprazolem byla incidence nízkých hladin sérového prolaktinu u dívek (< 3 ng/ml) 27 ze 46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258 z 298 (86,6 %). V placebem kontrolovaných studiích byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u aripiprazolu.
Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po stabilizační fázi na aripiprazolu (2-15 mg/den) v délce 13-26 týdnů byli pacienti se stabilní odpovědí buď dále udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů. Míra relapsu podle Kaplan-Meierovy metody činila v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba; poměr rizika relapsu během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl). Průměrný nárůst tělesné hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu byl 3,2 kg a další průměrný nárůst ve výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba) byl pozorován ve druhé fázi (16 týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u 17 % pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.
Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrických pacientů (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v rozsahu 5 mg/den až 20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7-17 let a jejich celkové skóre tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím stavu bylo 30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a 8. týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou dávkou (10 mg nebo 20 mg) ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.
Účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až 20 mg/den a počáteční dávce 2 mg byla hodnocena v 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní Koreji. Pacientům bylo 6-18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS ve výchozím stavu bylo 29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve skupině užívající placebo.
V žádné z těchto krátkodobých studií nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s ohledem na míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy týkajícími se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu u této fluktující poruchy.
Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s aripiprazolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Aripiprazol je dobře absorbován a vrchol plazmatických koncentrací je dosahován během 3-5 hodin po podání. Aripiprazol podléhá minimálně presystémovému metabolismu. Absolutní biologická dostupnost perorální lékové formy v podobě tablet je 87 %. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemá žádný vliv na farmakokinetiku aripiprazolu.
Distribuce
Aripiprazol je dobře distribuován do celého těla a zdánlivý distribuční objem 4,9 l/kg svědčí pro rozsáhlou extravaskulární distribuci. V terapeutických koncentracích se aripiprazol a dehydro-aripiprazol váže na sérové proteiny více než v 99 %, především na albumin.
Biotransformace
Aripiprazol se významně metabolizuje v játrech, převážně třemi biotransformačními cestami: dehydrogenací, hydroxylací a N-dealkylací. Na základě studií in vitro jsou za dehydrogenaci a hydroxylaci aripiprazolu zodpovědné enzymy CYP3A4 a CYP2D6, a N-dealkylace je katalyzována pomocí CYP3A4. Aripiprazol představuje v systémovém oběhu převládající podíl. Aktivní metabolit dehydro-aripiprazol představuje v rovnovážném stavu kolem 40 % AUC aripiprazolu v plazmě.
Eliminace
Průměrný poločas eliminace aripiprazolu je přibližně 75 hodin u rychlých metabolizátorů CYP2D6 a přibližně 146 hodin u pomalých metabolizátorů CYP2D6.
Celková tělesná clearance aripiprazolu je převážně hepatální a je 0,7 ml/min/kg.
Po jednorázové perorální dávce aripiprazolu označeného [14C] bylo přibližně 27 % podané radioaktivity nalezeno v moči a přibližně 60 % ve stolici. Méně než 1 % nezměněného aripiprazolu se vyloučilo močí a asi 18 % se vyloučilo v nezměněné formě stolicí.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pediatrická populace
Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let byla po úpravě podle rozdílů v tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.
Starší _ pacienti
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi staršími a mladšími zdravými dospělými jedinci, ani nebyl zaznamenán vliv věku ve farmakokinetice při analýze populace pacientů se schizofrenií.
Pohlaví
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi zdravými jedinci mužského a ženského pohlaví, ani nebyl zaznamenán vliv pohlaví ve farmakokinetice při analýze populace pacientů se schizofrenií.
Kouření a rasa
Hodnocení farmakokinetiky v populaci neodhalilo žádné klinicky podstatné rozdíly způsobené rasou nebo vliv kouření na farmakokinetiku aripiprazolu.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické ukazatele aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu byly u pacientů s těžkým onemocněním ledvin stejné jako ve srovnání s mladými zdravými jedinci.
Porucha _ funkce _ jater
Studie jednotlivých dávek u jedinců s různým stupněm jaterní cirhózy (třída A, B a C dle Child-Pugh), neodhalila signifikantní vliv jaterního onemocnění na farmakokinetiku aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu, ale do studie byli zařazeni pouze 3 pacienti s jaterní cirhózou třídy C, což je nedostatečné pro vyvození závěrů na základě jejich metabolické kapacity.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Toxikologicky signifikantní účinky byly pozorovány pouze po dávkách nebo expozicích dostatečně převyšujících maximální dávky nebo expozici u člověka, což ukazuje, že účinky jsou omezené nebo nemají význam při klinickém použití. Zahrnují: adrenokortikální toxicitu závislou na dávce (nahromadění pigmentu lipofuscinu a/nebo ztráta parenchymálních buněk) u potkanů po 104 týdnech při dávce 20-60 mg/kg/den (3 až 10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce u člověka) a zvýšený výskyt adrenokortikálních karcinomů a kombinovaných adrenokortikálních adenomů/karcinomů u samic potkanů při dávce 60 mg/kg/den (10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce u člověka). Nejvyšší nekancerogenní expozice u samic potkanů byla 7krát vyšší než expozice u člověka doporučenou dávkou.
Dalším nálezem byla cholelithiáza jako následek precipitace sulfátových konjugátů hydroxymetabolitů aripiprazolu ve žluči opic po opakovaných perorálních dávkách 25 až 125 mg/kg/den (1 až 3násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené klinické dávce nebo 16 až 81násobek maximální doporučené dávky u člověka stanovené v mg/m2). Koncentrace sulfátových konjugátů hydroxy-aripiprazolu ve žluči u člověka při nejvyšší doporučené dávce 30 mg denně však nebyly vyšší než 6 % koncentrace ve žluči zjištěných u opic v 39týdenní studii a jsou značně pod jejich limitem rozpustnosti in vitro (6 %).
Ve studiích toxicity opakovaných dávek podávaných mláďatům potkanů a psů byl profil toxicity aripiprazolu srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých zvířat, neurotoxicita nebo nežádoucí účinky na vývoj se nevyskytly.
Na základě výsledků kompletní škály standardních testů genotoxicity není aripiprazol pokládán za genotoxický. V reprodukčních studiích toxicity aripiprazol nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita, včetně na dávce závislé opožděné osifikace u plodu a možných teratogenních účinků, byla pozorována u potkanů při dávkách vedoucích k subterapeutické expozici (odvozené od AUC) a u králíků při dávkách vedoucích k expozici 3 a llnásobné než jsou průměrné hodnoty AUC v rovnovážném stavu
u maximálně doporučené klinické dávky. Toxické podobných těm, které vyvolaly vývojovou toxicitu.
působení na matku se objevilo při dávkách
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Kyselina vinná (E334)
Sodná sůl kroskarmelosy (E468)
Hlinitý lak červeně Allura AC (E129) (pro 10 mg)
Žlutý oxid železitý (E172) (pro 15 mg)
Magnesium stearát (E470b)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
10 mg a 15 mg:
OPA-Al-PVC/Al blistr Velikost balení:
10 mg a 15 mg: 14, 28, 49, 56, 98 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson’s Quay,
Dublin 2 Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČISLA
Aripiprazole Amneal 10 mg tablety: 68/577/15-C
Aripiprazole Amneal 15 mg tablety: 68/578/15-C
Strana 18 z 19
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
16.12.2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
16.12.2015
Strana 19 z 19