Příloha č. 3 k rozhodnutí o povolení souběžného dovozu sp. zn.:sukls28276/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU ANASTROZOL-RATIOPHARM 1 MG

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 potahovaná tableta obsahuje 1 mg anastrozolum

Pomocné látky: 1 potahovaná tableta obsahuje monohydrát laktosy 93 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Vzhled přípravku: bílé, kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo „ANA“ a „1“.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen po menopauze. Účinnost nebyla prokázána u pacientek

s negativními estrogenními receptory, pokud neměly předchozí pozitivní reakci na tamoxifen.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší osoby

Užívá se 1 tableta (1 mg) perorálně jednou denně.

Děti

Užívání anastrozolu u dětí se nedoporučuje.

Snížení funkce ledvin

U pacientek s lehkou nebo středně silnou poruchou funkce ledvin není třeba měnit dávkování.

Snížení funkce jater

U pacientek s lehkou poruchou funkce jater není třeba měnit dávkování.

4.3    Kontraindikace

Anastrozol je kontraindikován:

-    u žen před menopausou

-    u těhotných a kojících žen

-    u pacientek s výrazně sníženou funkcí ledvin ( clearance kreatininu je menší než 20 ml/min).

-    u pacientek se středně závažným nebo závažným poškozením funkce jater

-    u pacientek se známou přecitlivělostí na anastrozol nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Léčebné postupy obsahující estrogeny by neměly být používány současně s anastrozolem, protože potlačují jeho farmakologické účinky.

Současná léčba tamoxifenem ( viz. bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Podávání anastrozolu u dětí se nedoporučuje, protože u této skupiny pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost.

Menopauza by měla být definována biochemicky u každé pacientky, u níž jsou pochybnosti o stávajícím hormonálním stavu.

Není dostatek údajů podporujících bezpečné užití anastrozolu u pacientek se středně závažným nebo závažným snížením funkce jater nebo u pacientek se závažným snížením funkce ledvin (clearance kreatininu je menší než 20 ml/min).

U žen s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy by měla být kostní denzita stanovena denzitometricky, např. DEXA scanem na začátku léčby a dále v pravidelných intervalech.

Přiměřená léčba nebo profylaxe osteoporózy by měla být zahájena a pečlivě monitorována.

Nejsou dostupné údaje o použití anastrozolu spolu sLHRH analogy. Tato kombinace by neměla být používána mimo klinické studie.

Protože anastrozol snižuje hladiny cirkulujících estrogenů, může způsobit redukci kostní minerální denzity. V současné době nejsou k dispozici adekvátní údaje ukazující efekt bisfosfonátů na ztrátu kostní minerální denzity způsobenou anastrazolem nebo jejich prospěšnost při profylaktickém použití.

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy galaktózové intolerance, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a-galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anastrozol inhibuje in vitro cytochrom P 450 1A2, 2C8/9 a 3A4, ale klinická studie interakce swarfarinem ukázala, že anastrozol vdávce 1 mg nesignifikantně inhibuje metabolismus látek metabolizovaných cytochromem P 450.

Klinicky signifikantní interakce mezi anastrozolem a bisfosfonáty nebyly zjištěny. Tamoxifen by neměl být podáván současně s anastrozolem, protože může snížit jeho farmakologický účinek (viz. bod 4.3).

4.6    Těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o použití anastrozolu u těhotných pacientek nejsou k dispozici. Studie na laboratorních zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz. bod 5.3). Potenciální riziko lidí není známé.

Anastrozol je kontraindikován u těhotných žen.

Kojení

Není známo, zda je anastrozol vylučován do lidského mléka. Anastrozol je kontraindikován u kojících žen.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Je nepravděpodobné, že by anastrozol ovlivňoval schopnost pacientek řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Při užívání anastrozolu byla zaznamenána slabost a

ospalost. Pokud takové příznaky přetrvávají, je třeba opatrnosti při řízení vozidel a obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Frekvence nežádoucích účinků uvedených dále je uvedena podle následujících frekvencí: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); méně časté (> 1/1000, <1/100); vzácné (> 1/10000, < 1/1000); velmi vzácné, včetně jednotlivých hlášených případů (< 1/10000), s neznámou četností (nelze ji odhadnout z dostupných údajů).

Poruchy nervového systém

Časté: bolest hlavy, většinou mírná nebo středně silná Méně časté: somnolence, většinou mírná nebo středně silná

Gastrointestinální poruchy:

Časté: nausea a průjem, většinou mírné nebo středně silné Méně časté: zvracení, většinou mírné nebo středně silné

Poruchy kůže a podkoží

Časté: řídnutí vlasů a vyrážka, většinou mírné nebo středně silné

Velmi vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom a alergické reakce

včetně angioedému, urtikárie a anafylaxe.

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně

Časté: bolest kloubů/ztuhlost kloubů, většinou mírná nebo středně silná.

Vzhledem k tomu, že anastrozol snižuje hladiny cirkulujících estrogenů, může způsobit redukci kostní denzity, což u některých pacientů znamená zvýšení rizika fraktury kostí (viz. bod 4.4).

Poruchy metabolizmu a výživy

Méně časté: anorexie, většinou mírná, a hypercholesterolemie, většinou mírná nebo středně silná.

Cévní poruchy

Velmi časté: zčervenání s pocitem tepla, většinou mírné nebo středně silné.

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Časté: slabost, většinou mírná nebo středně silná.

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: zvýšená hodnota gamma-GT a alkalické fosfatázy. Příčinná souvislost těchto změn nebyla stanovena.

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Časté: sucho v pochvě, většinou mírné nebo středně silné.

Méně časté: vaginální krvácení, většinou mírné nebo středně silné.

Vaginální krvácení bylo zaznamenáno méně často, vyskytovalo se zejména u pacientek s karcinomem prsu v pokročilém stadiu v průběhu prvních týdnů po změně dosavadní hormonální léčby na léčbu anastrozolem. Pokud krvácení přetrvává, je třeba zvážit další vyšetření.

V následující tabulce je uvedena frekvence výše uvedených nežádoucích účinků ve studii ATAC, bez ohledu na příčinnou souvislost, zaznamenaných u pacientek během léčby po dobu studie a ještě 14 dnů po ukončení léčby.

Nežádoucí účinky	anastrozol (n=3092)	tamoxifen (n=3094)
Zčervenání s pocitem tepla	1104 (35,7%)	1264 (40,9%)
Bolest /ztuhlost kloubů	1100 (35,6%)	911 (29,4%)
Změny nálady	597 (19,3%)	554 (17,9%)
Únava/slabost	575 (18,6%)	544 (17,6%)
Nausea a zvracení	393 (12,7%)	384 (12,4%)
Zlomeniny	315 (10,2%)	209 (6,8%)
Fraktury páteře, kyčle nebo zápěstí/Colles	133 (4,3%)	91 (2,9%)
Zlomeniny zápěstí/Collesovy fraktury	67 (2,2%)	50 (1,6%)
Fraktury páteře	43 (1,4%)	22 (0,7%)
Fraktury kyčle	28 (0,9%)	26 (0,8%)
Katarakta	182 (5,9%)	213 (6,9%)
Vaginální krvácení	167 (5,4%)	317 (10,2%)
Ischemická choroba srdeční	127 (4,1%)	104 (3,4%)
Angina pectoris	71 (2,3%)	51 (1,6%)
Infarkt myokardu	37 (1,2%)	34 (1,1%)
Onemocnění koronárních tepen	25 (0,8%)	23 (0,7%)
Ischemie myokardu	22 (0,7%)	14 (0,5%)
Vaginální výtok	109 (3,5%)	408 (13,2%)
Venózní tromboembolické příhody	87 (2,8%)	140 (4,5%)
Tromboembolické příhody hlubokého žilního systému včetně plicní embolie	48 (1,6%)	74 (2,4%)
Ischemické cerebrovaskularní příhody	62 (2,0%)	88 (2,8%)
Karcinom endometria	4 (0,2%)	13 (0,6%)

Ve skupině s anastrozolem byl při průměrné délce sledování 68 měsíců pozorován poměr výskytu fraktur 22 na 1000 let pacientek a tamoxifenem 15 na 1000 let pacientek. Pozorovaný poměr výskytu fraktur u anastrozolu byl podobný rozsahu fraktur zaznamenanému v populaci žen po menopauze v odpovídajícím věku. Nebylo stanoveno, zda poměr fraktur a osteoporózy pozorovaný ve studii ATAC u pacientek léčených anastrozolem vyjadřuje protektivní efekt tamoxifenu, specifický efekt anastrozolu nebo obojí efekt.

Incidence osteoporózy byla 10,5% u pacientek léčených anastrozolem a 7,3% u pacientek léčených tamoxifenem.

4.9 Předávkování

K dispozici jsou jen omezené klinické údaje o předávkování. Ve studiích provedených na laboratorních zvířatech vykazoval anastrozol nízkou akutní toxicitu.

Klinické studie byly prováděny s různými dávkami anastrozolu až do jednotlivé dávky 60 mg podávané zdravým mužským dobrovolníkům a do dávky 10 mg podávané denně ženám v menopauze, které měly pokročilý karcinom prsu; tyto dávky byly dobře tolerovány. Jednotlivé dávky anastrozolu způsobující život ohrožující příznaky nebyly stanoveny.

Není specifické antidotum při předávkování, léčba musí být symptomatická.

Při léčbě předávkování je třeba vzít v úvahu, že mohlo být užito více látek.

Absorpci je možné zabránit žaludeční laváží s následným podáním aktivního uhlí (adsorbent) nebo samotného aktivního uhlí.

Dialýza může pomoci, protože anastrozol není silně vázán na plazmatické bílkoviny. Indikována je celková podpůrná léčba včetně častého monitorování vitálních funkcí a pečlivého sledování pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Enzymový inhibitor, cytostatikum.

ATC kód: L02B G03

Anastrozol je silný, vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U žen v menopauze se estradiol vytváří primárně konverzí androstendionu na estron prostřednictvím aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron je následně konvertován na estradiol. Bylo prokázáno, že snížení hladin cirkulujícího estradiolu mělo příznivý účinek u žen s karcinomem prsu.

Denní dávka anastrozolu 1 mg u žen v menopauze vedla k supresi estradiolu o více než 80 % při použití vysoce citlivé metody stanovení.

Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní nebo estrogenní účinky.

Denní dávky anastrozolu do 10 mg neměly vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu měřenou před a po standardním zátěžovém testu podání ACTH. Suplementace kortikoidy proto není potřeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika anastrozolu u žen v menopauze je nezávislá na věku.

Farmakokinetika u dětí nebyla sledována.

Absorpce

Anastrozol se vstřebává rychle a maximální plasmatické koncentrace je dosaženo obvykle do dvou hodin po podání ( nalačno).

Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ale ne její rozsah. Neočekává se, že by malá změna rychlosti absorpce při dávkování tablet anastrozolu 1 mg jednou denně by mohla mít klinicky významný vliv na ustálenou hladinu anastrozolu. Po 7 dnech podávání dosahují plasmatické koncentrace anastrozolu zhruba 90-95%. Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu závisely na době podání nebo na velikosti dávky.

Distribuce

Pouze 40 % anastrozolu se váže na plasmatické bílkoviny.

Biotransformace

Anastrozol je u žen po menopauze intenzivně metabolizován, méně než 10% podané dávky se vyloučí močí během 72 hodin po podání v nezměněné formě. Anastrozol se metabolizuje N-dealkylací, hydroxylací a glukuronidací. Metabolity se vylučují hlavně močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plasmě a moči, neinhibuje aromatázu.

Eliminace

Anastrozol se vylučuje pomalu, poločas plasmatické eliminace je 40-50 hodin.

Vylučování anastrozolu po perorálním podání u dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou nebo poškozením ledvin bylo v rozmezí pozorovaném u zdravých dobrovolníků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích na laboratorních zvířatech byla toxicita ve vztahu k farmakodynamice pozorována pouze u vysokých dávek.

Ve studiích reprodukční toxicity byly pozorovány nežádoucí účinky (snížený počet životaschopných těhotenství a reversibilní infertilita). Tyto účinky mají vztah k farmakologickým vlastnostem této léčivé látky. Rozsah bezpečnosti je dostačující ve srovnání s terapeutickými dávkami u člověka.

U potkanů a králíků nebyla zjištěna teratogenita.

Studie genetické toxicity s anastrozolem ukázaly, že látka není ani mutagen ani klastogen.

Ve studiích karcinogenity u potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních neoplasmat a děložních stromálních polypů u samic a zvýšený výskyt thyreoidálních adenomů u samců v dávkách, které byly 100 krát vyšší než obvyklé terapeutické dávky u lidí. Tyto nálezy se nepovažují za klinicky relevantní.

Výsledky dvouleté studie karcinogenity u myší ukázaly vznik benigních ovariálních tumorů změnu ve výskytu lymforetikulárních neoplasmat (méně histiocytárních sarkomů u samic více úhynů v důsledku lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevy inhibice aromatázy u myší, nemají proto z klinického hlediska význam pro léčbu u lidí.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Tableta: Monohydrát laktosy, sodná sůl karboxymethylškrobu, povidon (K31) (E1201), magnesium-stearát (E572).

Potahová vrstva: Makrogol, hypromelosa, oxid titaničitý (E 171).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 28 potahovaných tablet.

6.6    Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm Espaňa, S.A.

Avda. De Burgos 16-D 28036 - Madrid Španělsko

Souběžný dovozce:

Pharmedex s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/471/07-C/PI/001/11

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

6.4. 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

6.4. 2011

7/7