sp.zn.sukls1594/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amlodipin Accord 5 mg tablety Amlodipin Accord 10 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amlodipin Accord 5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Amlodipin Accord 10 mg tablety

Jedna tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

5 mg: bílé, v průměru 6,6 mm, kulaté, bikonvexní tablety.

10 mg: bílé, v průměru 8,5 mm, kulaté, bikonvexní tablety.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Hypertenze.

Chronická stabilní angina pectoris.

Vazospastická (Prinzmetalova) angina.

4.2.    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

U hypertenze i anginy je obvyklá počáteční dávka 5 mg amlodipinu jednou denně. Dávka může být zvýšena na maximální dávku 10 mg v závislosti na individuální odpovědi pacienta. U pacientů s hypertenzí byl amlodipin používán v kombinaci s thiazidovými diuretiky, alfa-blokátory, beta-blokátory nebo s inhibitorem angiotensin-konvertujícího enzymu. U anginy pectoris může být amlodipin používán jako monoterapie nebo v kombinaci s dalšími antianginózními léčivými přípravky u pacientů s anginou pectoris, která je refrakterní na podávání nitrátů a/nebo přiměřených dávek beta-blokátorů.

Při souběžném podávání thiazidových diuretik, beta-blokátorů a inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu není nutné dávku přípravku Amlodipin Accord upravit.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Amlodipin užívaný v podobných dávkách je u starších i mladších pacientů stejně dobře snášen. U starších pacientů jsou doporučené normální dávkovací režimy, ale při zvýšení dávkování je třeba postupovat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Doporučení ohledně velikosti dávky u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebyla stanovena; proto by se při stanovení dávky mělo postupovat obezřetně a mělo by se začínat na nižších dávkách (viz body 4.4 a 5.2). Farmakokinetika amlodipinu v případě závažné poruchy funkce jater nebyla studována. Léčba amlodipinem u pacientů s těžkou poruchou funkce jater by měla být zahájena nejnižšími dávkami a pomalu titrována.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Změny v plazmatické koncentraci amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin, proto je doporučeno normální dávkování. Amlodipin není dialyzovatelný.

Pediatrická populace

Děti a dospívající s hypertenzí ve věku od 6 do 17 let

Doporučená počáteční antihypertenzní perorální dávka u dětí ve věku 6-17 let je 2,5 mg jednou denně s titrací na 5 mg jednou denně, pokud není po 4 týdnech léčby dosažena cílová hodnota krevního tlaku. Dávky přesahující 5 mg denně nebyly u dětských pacientů studovány (viz body 5.1 a 5.2).

Dávku 2,5 mg amlodipinu nelze získat z tablet Amlodipin Accord 5 mg.

Děti mladší než 6 let Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3.    Kontraindikace

Amlodipin je kontraindikován u pacientů s těmito stavy:

•    hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

•    těžká hypotenze

•    šok (včetně kardiogenního šoku)

•    obstrukce výtokové části levé srdeční komory (např. aortální stenóza vysokého stupně)

•    hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Pacienti se srdečním selháním

Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované studii u pacientů s těžkým srdečním selháním (třída NYHA III a IV) byl u skupiny léčené amlodipinem hlášen vyšší výskyt plicního edému než u skupiny s placebem (viz bod 5.1).

Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, by měly být u pacientů s městnavým srdečním selháním používány opatrně, protože mohou zvýšit riziko následných kardiovaskulárních příhod a úmrtí.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater je prodloužen biologický poločas amlodipinu a hodnoty AUC jsou vyšší. Doporučení ohledně dávkování u těchto pacientů nebyly stanoveny. Proto by léčba amlodipinem u těchto pacientů měla být zahájena nejnižšími dávkami, a jak na počátku léčby, tak i při zvyšování dávky je třeba opatrnosti. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být zapotřebí pomalá titrace dávky a pečlivé sledování.

Starší pacienti

U starších pacientů se doporučuje opatrnost při zvyšování dávky (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Amlodipin se může u těchto pacientů podávat v běžných dávkách. Změny v plazmatické

koncentraci amlodipinu nesouvisí s rozsahem poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3A4: Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteáz, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo clarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinický projev těchto farmakokinetických změn může být výraznější u starších pacientů. Může být tedy zapotřebí klinické sledování a úprava dávky.

Induktory CYP3A4: Nejsou k dispozici informace o účinku induktorů CYP3A4 na amlodipin. Společné podávání induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může snížit plazmatickou koncentraci amlodipinu. Při společném podávání amlodipinu a induktorů CYP3A4 je nutná opatrnost.

Užívání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, neboť u některých pacientů může vlivem této kombinace dojít ke zvýšené biologické dostupnosti amlodipinu a to může zesílit jeho antihypertenzní účinek.

Dantrolen (infuze): u zvířat byly v souvislosti s hyperkalemií po podání verapamilu a intravenozního dantrolenu pozorovány letální komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Z důvodu rizika hyperkalémie se doporučuje vyhýbat se současnému podávání blokátorů kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů náchylných k maligní hypertermii a léčených pro maligní hypertermii.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Amlodipin potencuje antihypertenzní účinek jiných léčivých přípravků s antihypertenzním účinkem.

Takrolimus

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi, ale farmakokinetický mechanismus této interakce není zcela objasněn. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Cyklosporin

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo u jiných skupin pacientů s výjimkou pacientů po transplantaci ledvin, u nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (průměrně 0 % až 40 %) . Je třeba zvážit monitorování hladin cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Simvastatin: společné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu mělo za následek 77% zvýšení expozice simvastatinu ve srovnání s podáváním simvastatinu samotného. Omezte dávku simvastatinu u pacientů užívajících amlodipin na 20 mg/den.

V klinických studiích interakcí amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Bezpečnost amlodipinu u těhotných žen nebyla stanovena.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu vysokých dávek amlodipinu (viz bod 5.3).

Použití amlodipinu během těhotenství se doporučuje pouze, pokud neexistuje bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě nese vyšší riziko pro matku i plod.

Kojení

Není známo, zda se amlodipin vylučuje do mateřského mléka.

Rozhodnutí o pokračování nebo ukončení kojení, resp. léčby, by mělo být učiněno po zvážení přínosu kojení pro dítě a terapie amlodipinem u matky.

Fertilita

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermatozoí. Klinické údaje týkající se potenciálního účinku amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Amlodipin může mít mírný nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů užívajících amlodipin, kteří trpí závratěmi, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou, může být schopnost reakce zhoršena. Zejména na počátku léčby se doporučuje opatrnost.

4.8.    Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby jsou somnolence, závrať, bolest hlavy, palpitace, zčervenání, bolest břicha, nauzea, otok kotníků, edém a únava.

Během léčby amlodipinem byly pozorovány a hlášeny následující nežádoucí účinky s těmito frekvencemi:

Velmi časté (>1/10); Časté (>1/100 až <1/10); Méně časté (>1/1000 až <1/100); Vzácné (>1/10000 až <1/1000); Velmi vzácné (<1/10000).

V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné: leukocytopenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: alergické reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné: hyperglykemie

Psychiatrické poruchy

Méně časté: nespavost, změny nálady (včetně úzkosti), deprese Vzácné: zmatenost

Poruchy nervového systému

Časté: ospalost, závrať, bolest hlavy (obzvláště na počátku léčby)

Méně časté: třes, poruchy chuti, synkopa, snížená citlivost, parestezie Velmi vzácné: hypertonie, periferní neuropatie

Poruchy oka

Časté: poruchy vidění (včetně diplopie)

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: tinitus

Srdeční poruchy

Časté: palpitace

Méně časté: arytmie (včetně bradykardie, komorové tachykardie a fibrilace síní)

Velmi vzácné: infarkt myokardu

Cévní poruchy

Časté: zčervenání a pocit horka Méně časté: hypotenze Velmi vzácné: vaskulitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: dušnost

Méně časté: kašel, rinitida

Gastrointestinální poruchy

Časté: bolest břicha, nauzea, dyspepsie, změna způsobu vyprazdňování stolice (včetně průjmu a zácpy)

Méně časté: zvracení, sucho v ústech

Velmi vzácné: pankreatitida, gastritida, hyperplazie dásní

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné: hepatitida, žloutenka, zvýšená hladina jaterních enzymů*

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: alopecie, purpura, změny zbarvení kůže, hyperhidróza, svědění, vyrážka, exantém Velmi vzácné: angioedém, erythema multiforme, kopřivka, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, Quinckeho edém, přecitlivělost na světlo

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: otok kotníků, svalové křeče Méně časté: myalgie, artralgie, bolest zad

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: poruchy močení, nokturie, zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté: impotence, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: edém Časté: únava, astenie

Méně časté: bolest na hrudi, bolest, malátnost Vyšetření

Méně časté: zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti * převážně konzistentní s cholestázou

Byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidového syndromu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

U člověka jsou malé zkušenosti s úmyslným předávkováním amlodipinem.

Symptomy:

Dostupné údaje ukazují, že těžké předávkování by mohlo způsobit nadměrnou periferní vasodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně dlouhodobá systémová hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Léčba:

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně častějšího monitorování srdeční a respirační funkce, elevace rukou i nohou a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokády kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu.

V některých případech může být vhodný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snížilo míru absorpce amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza nemá při předávkování větší význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: blokátory kalciových kanálů, selektivní blokátory kalciových kanálů s převážně vaskulárním účinkem. ATC kód: C08CA01.

Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový vstup kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanizmus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanizmus, jímž amlodipin zmírňuje anginu pectoris, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž následujícími dvěma mechanizmy:

1.    Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, toto snížení zátěže srdce vede ke snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.

2.    Mechanizmus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů

s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování 1x denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže, dobu do nástupu anginy pectoris a dobu do vzniku 1 mm deprese úseku ST, a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak i spotřebu nitroglycerinu.

Amlodipin nemá žádné nežádoucí metabolické účinky ani nezpůsobuje změny plazmatických lipidů a je vhodný pro pacienty s astmatem, diabetem a dnou.

Použití u pacientů s ischemickou srdeční chorobou (ICHS)

Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) byla hodnocena u 1997 pacientů v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Z těchto pacientů bylo 663 léčeno amlodipinem v dávce 5-10 mg, 673 pacientů bylo léčeno enalaprilem v dávce 10-20 mg a 655 pacientů bylo léčeno placebem, kromě standardní léčby statiny, beta-blokátory, diuretiky a aspirinem, po dobu 2 roky. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 1. Výsledky ukazují, že léčba amlodipinem u pacientů s ICHS byla spojena s menším počtem hospitalizací kvůli angině pectoris a revaskularizačních procedur.

Tabulka 1. Výskyt významných klinických výsledků pro CAMELOT

Amlodipin

vs.

Placebo

Zkratky: CHF, městnavé srdeční selhání; CI, interval spolehlivosti; IM, infarkt myokardu;

TIA, tranzitorní ischemická ataka.

Použití u pacientů se srdečním selháním

Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie u pacientů se srdečním selháním třídy II - IV podle NYHA, kteří podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického stavu hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) navržena k hodnocení srdečního selhání u pacientů s chronickým srdečním selháním stupně III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory ACE prokázala, že amlodipin nezvyšuje riziko mortality nebo riziko kombinované mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním třídy III a IV podle NYHA bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie týkající se morbidity a mortality ALLHAT (Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) sledovala srovnání léčby novějšími léky: amlodipin 2.5-10 mg/den (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinopril 10-40 mg/den (ACE-inhibitor) jako léčba první volby a thiazidové diuretikum chlortalidon 12,5-25 mg/den při léčbě mírné až střední hypertenze.

Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně infarktu myokardu nebo cévní mozková příhoda v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické onemocnění (celkem 51,5%), diabetes 2. typu (36,1%), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6%), hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9%), kouření cigaret (21,9%).

Hlavní sledovaný parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekundárními sledovanými parametry byl výskyt srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního sledovaného parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95%CI [1,251,52] p<0,001). Nicméně nebyl žádný statisticky významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Použití u dětí (ve věku 6 let a starších)

Ve studii, která zahrnovala 268 dětí ve věku 6-17 let většinou se sekundární hypertenzí, byla porovnávána dávka 2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem. Bylo prokázáno, že obě dávky významně snižují systolický tlak krve v porovnání s placebem. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.

Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pubertu a obecný vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost amlodipinu podávaného v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti nebyla rovněž stanovena.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce, distribuce a vazba na plazmatické proteiny

Po perorálním podání v terapeutických dávkách se amlodipin dobře absorbuje a maximální plazmatické koncentrace v krvi dosahuje mezi 6-12 hodinami po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje mezi 64 a 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro ukázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu je vázáno na plazmatické bílkoviny.

Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy. Biotransformace/eliminace

Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35-50 hodin a je v souladu s dávkováním jednou denně. Amlodipin je ve značné míře metabolizován v játrech na neaktivní metabolity. Přibližně 60 % podané dávky se vylučuje močí, z toho 10 % v nemetabolizované formě.

Porucha funkce jater

K dispozici jsou velmi omezené klinické údaje týkající se podávání amlodipinu pacientům s poškozením jater. Pacienti s poruchou funkce jater měli snížený clearance amlodipinu mající za následek delší poločas a zvýšení AUC o přibližně 40 - 60 %.

Starší pacienti

Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob stejná. Clearance amlodipinu má sklon ke snižování s výsledným zvýšením plochy pod křivkou plazmatických hodnot (AUC) a eliminačního poločasu u starších pacientů. Zvýšení plochy pod křivkou plazmatických hodnot (AUC) a eliminačního poločasu u pacientů s městnavým srdečním selháním bylo ve studii této věkové skupiny dle očekávání.

Pediatrická populace

Populační farmakokinetická studie byla provedena u 74 dětí s hypertenzí ve věku od 1 do 17 let (34 pacientů ve věku 6 až 12 let a 28 pacientů ve věku 13 až 17 let), které dostávaly amlodipin v dávkách mezi 1,25 a 20 mg jednou nebo dvakrát denně. U dětí ve věku od 6 do 12 let a u dospívajících ve věku 13-17 let byla typická perorální clearance (CL/F) 22,5 a 27,4 l/hod u chlapců a 16,4 a 21,3 l/hod u dívek. Byla pozorována značná variabilita v expozici mezi jednotlivci. Údaje týkající se dětí mladších 6 let jsou omezené.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opožděný nástup porodu, prodloužení doby porodu a snížené přežívání mláďat u dávek přibližně 50krát vyšších než je maximální doporučené dávkování pro člověka v mg/kg.

Snížení fertility

Nebyl zaznamenán žádný vliv na fertilitu potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (8krát * maximální doporučená dávka pro člověka 10 mg vycházející z mg/m²). V další studii na potkanech, kdy byl samcům podáván amlodipin besilát pro dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkami u člověka stanovené v mg/kg, byly nalezeny snížené hladiny plazmatického folikuly-stimulující hormonu a testosteronu společně se sníženým počtem spermií, zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Karcinogeneze, mutageneze

U potkanů a myší, kterým byl podáván amlodipin v potravě po dobu dvou let v koncentracích odpovídajícím denním dávkám 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla prokázána karcinogenicita. Nejvyšší dávka (pro myši obdobná a pro potkany dvojnásobná * než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg vycházející z mg/m²) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne u potkanů.

Studie mutagenicity neodhalily žádné účinky léku na genové ani chromozomové úrovni.

* Na základě hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek

mikrokrystalická celulosa

sodná sůl karboxymethylškrobu

magnesium-stearát

hydrogen-citronan sodný

krospovidon

sodná sůl kroskarmelosy

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5.    Druh obalu a obsah balení

Blistr (PVC/PVDC-Al)

5 mg: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 a 100 tablet.

10 mg: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6.    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na lidvidaci.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow, Middlesex HA1 4HF Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Amlodipin Accord 5 mg tablety: 83/570/11-C Amlodipin Accord 10 mg tablety: 83/571/11 -C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.9.2011/23.8.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

11.5.2016

10