Alendronat Sandoz 70
Sp.zn.sukls24885/2016
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Alendronat Sandoz 70 70 mg, tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje acidum alendronicum 70 mg (ve formě natrii alendronas trihydricus).
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 135,5 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Popis přípravku: bílé až téměř bílé oválné tablety, s vyraženým „AN 70“ na jedné straně a logem Arrow na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba postmenopauzální osteoporózy.
Alendronat Sandoz 70 snižuje riziko zlomenin obratlů a proximálního femuru.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučované dávkování je jedna 70 mg tableta jednou týdně.
Optimální délka léčby bisfosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování v léčbě je třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika alendronátu u jednotlivých pacientek, a to zvláště po 5 letech léčby a později.
Starší pacientky
V klinických studiích nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti ani profilu bezpečnosti alendronátu v závislosti na věku. Proto není nutno dávkování u starších pacientek nijak upravovat.
Porucha funkce ledvin
U pacientek s clearance kreatininu vyšší než 35 ml/min není nutno dávkování nijak upravovat. Alendronát se u pacientek s poruchou funkce ledvin, kde hodnota clearance kreatininu je nižší než 35 ml/min, kvůli nedostatku zkušeností nedoporučuje.
Porucha funkce jater
Není nutno dávkování nijak upravovat.
Pediatrická populace
Natrium-alendronát se u dětí mladších 18 let nedoporučuje vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti při stavech spojených s pediatrickou osteoporózou (viz také bod 5.1).
Způsob podání Perorální podání.
Jak dosáhnout uspokojivého vstřebávání alendronátu
Přípravek Alendronat Sandoz 70 se musí užít nalačno, jakmile pacientka vstane, minimálně 30 minut před prvním jídlem, nápojem nebo léčivým přípravkem daného dne, pouze s čistou vodou. Jiné nápoje (včetně minerálních vod), jídlo a některá léčiva mohou vstřebávání alendronátu snižovat (viz bod 4.5.).
Jak napomoci průchodu tablety do žaludku, aby se snížilo riziko podráždění nebo nežádoucích účinků lokálních či v jícnu (viz bod 4.4.)
• Přípravek Alendronat Sandoz 70 je nutno spolknout vcelku ráno při vstávání a zapít celou sklenicí vody (minimálně 200 ml).
• Tableta přípravku Alendronat Sandoz 70 by se měla spolknout celá. Pacientka nesmí tablety rozdrtit, žvýkat ani nechat rozpustit v ústech kvůli riziku orofaryngeální ulcerace.
• Pacientky si nesmí po požití tablety lehnout až do doby po prvním jídle, které by mělo následovat nejdříve 30 minut po užití tablety.
• Pacientky si nesmí po užití přípravku Alendronat Sandoz 70 lehnout po dobu alespoň 30 minut.
• Přípravek Alendronat Sandoz 70 se nesmí užívat před spaním nebo před tím, než pacientka vstane.
Pacientky mají dostávat doplňkově kalcium a vitamin D, je-li jejich příjem v potravě neadekvátní (viz bod 4.4).
Alendronát nebyl studován v léčbě osteoporózy indukované glukokortikoidy.
4.3 Kontraindikace
• Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Jícnové abnormality a jiné faktory, které zpomalují vyprazdňování jícnu, jako je striktura nebo achalasie.
• Neschopnost stát nebo sedět vzpřímeně po dobu minimálně 30 minut.
• Hypokalcemie
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního traktu
Alendronát může způsobit lokální podráždění sliznice horní části gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nebezpečí zhoršení základního onemocnění je nutná opatrnost v případech, kdy se alendronát podává pacientkám s aktivními obtížemi horní části gastrointestinálního traktu jako dysfagie, onemocnění jícnu, gastritida, duodenitida nebo vředy, či v případech nedávného těžkého onemocnění gastrointestinálního traktu (v průběhu předcházejícího roku) jako vředové onemocnění žaludku, aktivní krvácení v žaludečně-střevním traktu nebo chirurgický zákrok v horní části gastrointestinálního traktu, kromě pyloroplastiky (viz bod 4.3).
U pacienteků, u kterých byl diagnostikován Barrettův jícen, musí ošetřující předepisující lékař individuálně zvážit přínosy léčby a možná rizika podávání alendronátu.
U pacientek léčených pomocí alendronátu byly hlášeny nežádoucí účinky v jícnu (které byly v některých případech závažné a vyžadovaly hospitalizaci) jako ezofagitida, vředy jícnu nebo jícnové eroze, po nichž ve vzácných případech následovala striktura nebo perforace jícnu. Proto by měl lékař sledovat jakékoliv příznaky nebo symptomy potenciální jícnové reakce. Pacientky by měly být upozorněny na nutnost přerušení léčby alendronátem a vyhledání lékařské pomoci v případě výskytu symptomů podráždění jícnu jako je dysfagie, bolestivost při polykání, bolest za hrudní kostí či výskyt nebo zhoršení pálení žáhy.
Větší nebezpečí výskytu těžkých nežádoucích účinků v jícnu se předpokládá u pacientek, které neužívají alendronát správně a/nebo pokračují v užívání alendronátu po vzniku symptomů svědčících
0 podráždění jícnu. Je velmi důležité, aby pacientka dostala úplné informace ohledně použití a aby jim porozuměla (viz bod 4.2). Pacientky by měly být informovány, že se nebezpečí jícnových problémů může zvýšit, pokud nebudou tyto instrukce dodržovat.
Přestože v rozsáhlých klinických studiích nebylo pozorováno zvýšené riziko nežádoucích účinků (po uvedení přípravku na trh), byly hlášeny vzácné případy žaludečních a duodenálních vředů, které byly v některých případech závažné a s komplikacemi.
Vynechání dávky
Pacientky je nutno poučit o tom, že pokud vynechají jednu dávku přípravku Alendronat Sandoz 70, musí užít jednu tabletu ráno v den, kdy si uvědomí, že dávku vynechaly. Nesmějí užít dvě tablety ve stejný den, ale musí se vrátit do normálního režimu užívání jedné tablety jednou týdně, a to v původně zvolený den.
Porucha funkce ledvin
Užití alendronátu se nedoporučuje u pacientek se zhoršenou funkcí ledvin, jestliže je hodnota GFR nižší než 35 ml/min. (viz bod 4.2).
Metabolismus kostí a minerálů
Je třeba vzít v úvahu jiné příčiny osteoporózy než deficit estrogenu a stárnutí.
Před zahájením léčby alendronátem je nutná úprava hypokalcemie (viz bod 4.3). Je též nezbytná účinná léčba jiných poruch minerálního metabolizmu (jako nedostatek vitaminu D a hypoparathyroidismus) ještě před začátkem terapie. U pacientek s těmito stavy je nutno při léčbě alendronátem sledovat sérové hladiny vápníku a symptomy hypokalcemie.
Vzhledem k pozitivním výsledkům alendronátu na zvyšování mineralizace kostí může dojít k poklesu sérových koncentrací vápníku a fosfátu, především u pacientek, které užívají glukokortikoidy, u nichž může být vstřebávání vápníku zhoršeno. Tento pokles je obvykle malý a asymptomatický. Byly však zaznamenány vzácné případy symptomatické hypokalcemie, která byla někdy závažná a často se vyskytla u pacientek s predisponujícími onemocněními (např. hypoparatyreoidismem, deficitem vitaminu D a malabsorpcí vápníku).
Je mimořádně důležité zajistit, aby měly pacientky užívající kortikosteroidy dostatečný přísun kalcia a vitaminu D.
Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientek dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientek se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“, týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientek léčených bisfosfonáty, které utrpěly zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit
1 kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientek, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivých pacientek.
Pacientky je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásily jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacientky, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.
Osteonekróza čelisti
Osteonekróza čelisti, zpravidla spojená s extrakcí zubů a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy), byla hlášená u pacientek s rakovinou léčených primárně intravenózně podávanými bisfosfonáty. Mnohé z těchto pacientek byly též léčeny chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróa čelisti byla též hlášena u pacientek s osteoporózou užívající bisfosfonáty perorálně.
Je třeba zvážit následující rizikové faktory při hodnocení individuálního rizika vzniku osteonekrózy čelisti:
• účinnost bisfosfonátu (nejvyšší u kyseliny zolendronové), cesta podání (viz výše) a kumulativní dávka;
• rakovina, chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy, inhibitory angiogeneze, kouření;
• onemocnění zubů v anamnéze, špatná ústní hygiena, periodontální onemocnění, invazivní zubní výkony a špatně padnoucí zubní protézy.
Zubní vyšetření s vhodným preventivním stomatologickým ošetřením má být zváženo před léčbou perorálními bisfosfáty u pacientek se špatným stavem zubů.
Pokud je to možné, musí se tyto pacientky během léčby vyhnout invazivnímu stomatologickému zákroku. U pacientek, u nichž se osteonekróza čelisti vyvinula během terapie bisfosfonáty, stomatologické chirurgické zákroky mohou onemocnění zhoršit. Není dostatek údajů, které by potvrdily, zda u pacientek, u kterých je dentální chirurgický zákrok nutný, může přerušení léčby bisfosfonáty snížit riziko osteonekrózy čelisti.
Na základě klinické rozvahy, posouzením individuálních přínosů a rizik, musí ošetřující lékař stanovit individuální plán léčby.
Během léčby bisfosfonáty je třeba všechny pacientky vést k udržování správné ústní hygieny, dodržování pravidelných kontrol u zubního lékaře a hlášení jakýchkoli symptomů v ústech jako je viklání zubů, bolest, nebo otok.
Osteonekróza zevního zvukovodu
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.
Musculoskelerální bolest
U pacientek užívajících bisfosfonáty byly popsány bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů. Podle zkušeností získaných po uvedení na trh byly tyto symptomy vzácně závažné a/nebo invalidizující (viz bod 4.8). Doba do nástupu symptomů se pohybovala od jednoho dne až do několika měsíců od zahájení léčby. U většiny pacientek došlo po vysazení léku ke zmírnění symptomů. U části pacientek došlo při nové expozici stejnému léku nebo jinému bisfosfonátu k recidivě symptomů.
Kožní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly vzácně hlášeny závažné kožní reakce, včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.
Pomocné látky
Přípravek Aledronat Sandoz 70 obsahuje laktosu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy, by tento přípravek neměly užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné podání s jídlem a nápoji (včetně minerálních vod), doplňky vápníku, antacidy a některými léčivy podávanými per os může vstřebávání alendronátu ovlivňovat. Pacientky musejí proto po podání alendronátu počkat minimálně 30 minut, než užijí vnitřně jakékoliv jiné léčivo (viz body 4.2 a 5.2).
Jinak se nepředpokládají žádné jiné klinicky závažné lékové interakce. Rada pacientek v klinických studiích dostávala současně s alendronátem estrogen (intravaginálně, transdermálně nebo per os). Tato kombinační léčba nevykazovala žádné nežádoucí účinky.
Jelikož užívání NSAID (nesteroidních antiflogistik) je spojeno s drážděním gastrointestinálního traktu, je při jejich současném podávání s alendronátem nutná opatrnost.
Žádné specifické studie interakcí prováděny nebyly, ale alendronát se v klinických studiích užíval současně s řadou jiných běžně předepisovaných léčiv, a to bez jakéhokoliv průkazu klinicky nepříznivých interakcí.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje o podávání alendronátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu.
Alendronát nemá být užíván během těhotenství. Alendronát podaný březím potkaním samicím vyvolal hypokalcemickou dystokii. (viz bod 5.3)
Kojení
Není známo, zda alendronát/nebo jeho metabolity přecházejí do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Alendronát nemá být užíván během kojení.
Fertilita
Bisfosfonáty jsou inkorporovány do kostní matrix, z níž se postupně uvolňují po řadu let. Množství bisfosfonátu inkorporované do dospělé kosti, a tedy množství, které je k dispozici přístupné ke zpětnému uvolňování do systémové cirkulace, je přímo závislé na dávce a době, po kterou je bisfosfát užíván (viz bod 5.2). Ohledně rizika pro lidský plod nejsou k dispozici žádné údaje. Existuje však teoretické riziko poškození plodu, zejména skeletu, pokud žena po dokončení léčby bisfosfonáty otěhotní. Vliv proměnných, jako je doba mezi ukončením léčby bisfosfonáty a otěhotněním, konkrétní užívaný bisfosfonát a cesta podání (intravenózní versus perorální), na míru rizika nebyl hodnocen.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Alendronát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Určité nežádoucí účinky, které byly u alendronátu hlášeny, však mohou u některých pacientek schopnost řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit. Individuální reakce na přípravek se mohou lišit (viz bod 4.8.)
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V jednoleté studii u postmenopauzálních žen s osteoporózou byly celkové profily bezpečnosti tablet alendronátu 70 mg podávaných jednou týdně (n=519) a alendronátu 10 mg denně (n=370) podobné.
Ve dvou tříletých studiích téměř identického modelu u postmenopauzálních žen (alendronát 10 mg: n=196; placebo n=397) byly celkové profily bezpečnosti pro alendronát 10 mg denně a placebo podobné.
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny hodnotícími lékaři jako možné, pravděpodobně nebo určitě související s užíváním léku jsou uvedeny dále v případě, že se vyskytly u >1 % případů v některé z léčených skupin v jednoleté studii, nebo u >1 % pacientek léčených alendronátem 10 mg/den a s vyšší incidencí než u pacientek užívajících placebo ve tříletých studiích:
Jednoletá studie Tříleté studie
|
Gastrointestinální |
Alendronát 70 mg tableta 1x týdně (n=519) % |
Alendronát 10 mg denně (n=370) % |
Alendronát 10 mg denně (n=196) % |
Placebo (n=397) % |
|
bolesti břicha |
3,7 |
3,0 |
6,6 |
4,8 |
|
regurgitace kyselého |
2,7 |
2,2 |
3,6 |
3,5 |
|
žaludečního obsahu |
1,9 |
2,4 |
2,0 |
4,3 |
|
1,9 |
2,4 |
3,6 |
4,0 | |
|
distenze břicha |
1,0 |
1,4 |
1,0 |
0,8 |
|
zácpa |
0,8 |
1,6 |
3,1 |
1,8 |
|
0,6 |
0,5 |
3,1 |
1,8 | |
|
dysfagie |
0,4 |
0,5 |
1,0 |
0,0 |
|
flatulence |
0,4 |
1,6 |
2,6 |
0,5 |
|
gastritida |
0,2 |
1,1 |
0,5 |
1,3 |
|
0,0 |
1,1 |
0,0 |
0,0 | |
|
jícnový vřed Pohybový systém |
0,0 |
0,0 |
1,5 |
0,0 |
|
Bolesti svalů a kostí |
2,9 |
3,2 |
4,1 |
2,5 |
|
(kosti, svaly nebo klouby) | ||||
|
Svalové křeče |
0,2 |
1,1 |
0,0 |
1,0 |
|
Neurologické |
0,4 |
0,3 |
2,6 |
1,5 |
V klinických studiích anebo při sledováních po uvedení přípravku na trh byly také zjištěny následující nežádoucí účinky:
Frekvence jsou definovány takto:
Velmi časté (> 1/10), Časté (> 1/100, < 1/10), Méně časté (> 1/1000, < 1/100), Vzácné (> 1/10 000, < 1/1000), Velmi vzácné (< 1/10 000)
Poruchy imunitního systému:
Vzácné: hypersenzitivní reakce, včetně urtikarie a angioedému Poruchy metabolizmu a výživy:
Vzácné: symptomatická hypokalcemie, obvykle v souvislosti s predispozičními stavy§
Poruchy nervového systému:
Časté: bolest hlavy, závratě1'
Méně časté: dysgeuzie1
Poruchy oka:
Méně časté: zánět oka (uveitida, skleritida, episkleritida)
Poruchy ucha a labyrintu:
Časté: vertigo1
Gastrointestinální poruchy:
Časté: bolest břicha, dyspepsie, zácpa, průjem, plynatost, vředové onemocnění jícnu*, dysfagie*, tlak v břišní dutině, kyselá regurgitace
Méně časté: nauzea, zvracení, gastritida, zánět jícnu*, eroze jícnu*, melena1
Vzácné: striktura jícnu*, ulcerace v ústní dutině nebo v krku*, PUB (perforace, vředy, krvácení) v horní části gastrointestinálního traktu5
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: alopecie1, pruritus1 Méně časté: vyrážka, erytém
Vzácné: kožní vyrážka s fotosenzitivitou, těžké kožní reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy1
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté: muskuloskeletální (kosti, svaly nebo klouby) bolest, někdy silná15 Časté: otok kloubů1
Vzácné: osteonekróza čelisti15, atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů)1
Velmi vzácné: osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Časté: astenie1, periferní edém1
Méně časté: přechodné symptomy jako při reakci v akutní fázi (myalgie, malátnost a ve vzácných případech horečka) obvykle v souvislosti se zahájením léčby1
5 Viz bod 4.4
fČetnost v klinických hodnoceních byla ve skupině, jíž bylo podáváno léčivo, a ve skupině léčené placebem, podobná.
* Viz body 4.2 a 4.4.
%Tento nežádoucí účinek byl zjištěn v rámci poregistračního sledování. Četnost „vzácné“ byla odhadnuta na základě relevantních klinických hodnocení.
1 Zjištěno po uvedení na trh.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
Předávkování
4.9
Symptomy
Při předávkování per os se může vyskytnout hypokalcemie, hypofosfatemie a nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního traktu, jako je žaludeční nevolnost, pyróza, ezofagitida, gastritida nebo tvorba vředů.
Léčba
Ohledně léčby předávkování alendronátem nejsou k dispozici žádné konkrétní informace. Mělo by být podáno mléko nebo antacida, které vážou alendronát. Vzhledem k riziku podráždění jícnu by nemělo být vyvoláno zvracení a pacientka by měla setrvat ve vzpřímené poloze.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty ATC kód: M05BA04
Léčivou látkou přípravku Aledronat Sandoz 70 je trihydrát sodné soli alendronátu, což je bifosfonát, který inhibuje osteoklastickou kostní resorpci bez jakéhokoliv přímého účinku na tvorbu kostí. Předklinická sledování prokázala preferenci lokalizace alendronátu v místech, kde dochází k aktivní resorpci. Osteoklastická aktivita je inhibována, avšak tvorba a vazba osteoklastů zůstává nedotčena. Kost vznikající při léčbě alendronátem má normální kvalitu.
Léčba postmenopauzální osteoporózy
Osteoporóza je definována jako BMD (bone mineral density) páteře nebo kyčle 2,5 SD pod průměrnou hodnotou normální mladé populace nebo jako předchozí zlomenina křehké kosti bez ohledu na BMD.
Terapeutická ekvivalence tablet alendronátu určeného pro podání jednou týdně (n=519) a alendronátu 10 mg denně (n=370) byla prokázána v jednoleté studii provedené na řadě pracovišť u žen trpících osteoporózou v období po menopauze. Průměrné zvýšení vůči výchozí hodnotě BMD bederní páteře po jednom roce dosáhlo 5,1 % (95 % CI (interval spolehlivosti): 4,8-5,4 %) ve skupině s dávkou 70 mg jednou týdně a 5,4 % (95 % CI: 5,0-5,8 %) ve skupině 10 mg jednou denně. Průměrné zvýšení hodnoty BMD dosáhlo v krčku stehenní kosti ve výše uvedených skupinách 2,3 % a 2,9 %, a v celém kyčelním kloubu 2,9 % a 3,1 %. Pokud se týče zvýšení hodnot BMD na jiných místech kostry, byly si obě léčené skupiny také podobné.
Účinky alendronátu na kostní hmotu a častost fraktur u postmenopauzálních žen byly hodnoceny ve dvou počátečních studiích účinnosti shodného uspořádání (n = 994) a ve studii FIT (Fracture Intervention Trial, n = 6 459).
V počátečních studiích účinnosti se hodnota BMD zvýšila při podávání alendronátu v dávce 10 mg/den ve srovnání s placebem po třech letech o 8,8 % v páteři, o 5,9 % v krčku stehenní kosti a o 7,8 % v trochanteru. Zvýšila se i celková hodnota BMD. U pacientek léčených alendronátem došlo ve srovnání s pacientkami, které dostávaly placebo, ke 48 % snížení (alendronát 3,2 % versus placebo
6.2 %) častosti zlomenin jednoho nebo více obratlů. Ve dvouletém prodloužení těchto studií se hodnota BMD v páteři a v trochanteru dále zvyšovala, přičemž hodnoty BMD v krčku stehenní kosti a celé kostry zůstaly zachovány.
Studie FIT sestávala ze dvou placebem kontrolovaných studií s denním podáváním alendronátu (5 mg denně po dobu dvou let a 10 mg denně buď jeden nebo dva další roky):
• FIT 1: Tříletá studie se 2027 pacientkami, které měly před zahájením studie minimálně jednu vertebrální (kompresní) frakturu. V této studii alendronát denně snížil výskyt > 1 nových
vertebrálních fraktur o 47% (alendronát 7,9% versus placebo 15,0%). Navíc bylo potvrzeno statisticky průkazné snížení výskytu zlomenin kyčlí (1,1% versus 2,2%, snížení o 51%).
• FIT 2: Čtyřletá studie se 4432 pacientkami, které sice měly na počátku sledování nízkou kostní hmotu, ale bez výskytu vertebrální fraktury. V této studii byl analýzou podskupiny žen s osteoporózou (37% celkové populace odpovídající výše uvedené definici osteoporózy) zjištěn významný rozdíl ve výskytu kyčelních fraktur (alendronát 1,0% versus placebo 2,2%, snížení o 56%) a ve výskytu > 1 vertebrálních fraktur (2,9% versus 5,8%, snížení o 50%).
Nálezy laboratorních testů
V klinických studiích byl pozorován asymptomatický přechodný a mírný pokles sérového kalcia a fosfátu přibližně u 18 % (kalcium) a 10 % (fosfát) pacientek užívajících alendronát v dávce 10 mg/den na rozdíl od přibližně 12 % (kalcium) a 3 % (fosfát) pacientek užívajících placebo. Incidence poklesu hladiny sérového kalcia na < 8,0 mg/100 ml (2,0 mmol/l) a sérového fosfátu na < 2,0 mg/100 ml (0,65 mmol/l) však byly u obou léčených skupin podobné.
Pediatrická populace
Alendronát byl studován na malém množství nemocných s osteogenesis imperfecta mladších než 18 let. Výsledky nejsou dostatečné pro potvrzení používání alendronátu u dětských pacientek.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Ve srovnání s intravenózní referenční dávkou byla průměrná biologická dostupnost orálního alendronátu v dávkách od 5 do 70 mg u žen 0,64% při podání po nočním hladovění a dvě hodiny před normální snídaní. Biologická dostupnost se snížila přibližně o 0,46% a 0,39% při podání alendronátu hodinu nebo půl hodiny před normální snídaní.
Ve studiích osteoporózy byl alendronát účinný při podání alespoň 30 minut před prvním jídlem nebo nápojem dne.
Biologická dostupnost byla zanedbatelná, ať už byl alendronát podán při standardní snídani nebo až dvě hodiny po ní. Současné podání alendronátu s kávou nebo pomerančovým džusem snížilo biologickou dostupnost asi o 60%. Podání prednisolonu (20 mg třikrát denně po dobu pěti dnů) u zdravých osob nezpůsobilo žádnou klinicky významnou změnu orální biologické dostupnosti alendronátu (průměrné zvýšení se pohybovalo od 20% do 44%).
Distribuce
Studie u potkanů ukazují, že alendronát se po intravenózním podání 1 mg/kg nejprve distribuuje do měkkých tkání. Potom se však rychle redistribuuje do kostry nebo se vylučuje močí. Průměrný ustálený distribuční objem u člověka je - s výjimkou kostí - minimálně 28 litrů. Koncentrace léčiva v plazmě jsou po terapeutických orálních dávkách příliš nízké pro analytickou detekci (<5ng/ml). Vazba na bílkoviny je u člověka asi 78%.
Biotransformace
Neexistuje žádný průkaz, že by se alendronát u zvířat nebo člověka metabolizoval.
Eliminace
Po jednorázové intravenózní dávce (14C) alendronátu se okolo 50% radioaktivity vylučuje močí do 72 hodin. Ve stolici byla zjištěna jen nízká nebo vůbec žádná radioaktivita. Po jednorázovém intravenózním podání dávky 10 mg byla ledvinová clearance alendronátu 71 ml/min. a systémová clearance nepřesahovala 200 ml/min. Plazmatické koncentrace poklesly o více než 95% do 6 hodin po intravenózním podání. Konečný poločas u člověka se odhaduje na víc než deset let, což dokládá vylučování alendronátu z kostry. U potkanů se alendronát nevylučuje pomocí kyselých nebo zásaditých transportních systémů ledvin, takže se nepředpokládá, že by u člověka ovlivňoval exkreci jiných léčiv pomocí těchto systémů.
Porucha funkce ledvin
Předklinické studie prokazují, že léčivo, které se neuložilo v kosti, se rychle vylučuje močí. U zvířat nebyl zjištěn žádný důkaz saturace kostního vychytávání po chronickém dávkování s kumulativními intravenózními dávkami do 35 mg/kg. Nejsou sice k dispozici žádné klinické informace, je však pravděpodobné, že - stejně jako u zvířat - se vylučování alendronátu ledvinami sníží u pacientek se zhoršenou funkcí ledvin. Proto se dá u pacientek se zhoršenou ledvinovou funkcí očekávat poněkud vyšší hromadění alendronátu v kosti (viz 4.2.).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje toxicity, genotoxicity a karcinogenity neukazují na žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie na potkanech ukázaly, že podávání alendronátu v březosti vedlo u samic během porodu k dystokii (těžký porod), která souvisela s hypokalcemií. Vysoké dávky podávané potkanům ve studiích vedly ke zvýšenému výskytu neúplné tvorby kostí plodu. Význam tohoto zjištění pro člověka není jasný.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a velikost balení
PVC/PE/PVDC/Al triplex blistr po 2, 4, 8, 12, 24 nebo 40 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
SANDOZ GmbH, Biochemiestrasse 10, A-6250 Kundl, Rakousko
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
8.
87/334/05-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21.9.2005
Datum posledního prodloužení registrace: 22.4.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU
19.8.2016
11