Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls45442/2009, sukls45444/2009, sukls45445/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Addnok 0,4 mg Addnok 2 mg Addnok 8 mg sublingvální tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Addnok 0,4 mg

Jedna sublingvální tableta obsahuje buprenorphinum 0,4 mg ve formě buprenorphini hydrochloridum. Addnok 2 mg:

Jedna sublingvální tableta obsahuje buprenorphinum 2 mg ve formě buprenorphini hydrochloridum. Addnok 8 mg

Jedna sublingvální tableta obsahuje buprenorphinum 8 mg ve formě buprenorphini hydrochloridum.

Pomocné látky: Addnok 0,4 mg: monohydrát laktosy 19 mg.

Addnok 2 mg: monohydrát laktosy 48 mg.

Addnok 8 mg : monohydrát laktosy 191 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Sublingvální tablety

Popis přípravku:

Addnok 0,4 mg: kulaté, bikonvexní, bílé tablety.

Addnok 2 mg: oválné, bikonvexní, bílé tablety s číslem „2“ vyraženým na jedné straně.

Addnok 8 mg: oválné, bikonvexní, bílé tablety s číslem „8“ vyraženým na jedné straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Substituční léčba závislosti na opioidech v rámci lékařské, sociální a psychologické léčby.

4.2    Dávkování a způsob podání Dospělí:

Léčba přípravkem Addnok je určena pro dospělé, kteří souhlasili s léčbou závislosti na opioidech.

Léčba musí probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou závislosti na opioidech/návyku na opioidy.

Při zahájení léčby přípravkem Addnok by si měl být lékař vědom částečného agonistického profilu molekuly buprenorfinu. Buprenorfin se váže na ^ a k opioidní receptory a může vyvolat abstinenční příznaky u pacientů závislých na opioidech.

Přípravek Addnok se podává sublingválně. Lékař musí pacienta informovat, že podání pod jazyk je jedinou efektivní a bezpečnou cestou podání tohoto léčivého přípravku. Sublingvální tableta se umístí pod jazyk, kde se nechá zcela rozpustit. K tomu obvykle dochází do 5 až 10 minut.

Tabletu nepolykejte, nerozmělňujte a nerozkousávejte.

Indukční léčba:

Úvodní dávka je 0,8 až 4 mg, podaná jako jedna denní dávka.

Pacienti závislí na opioidech, kteří neprodělali odvykací fázi: jedna dávka přípravku Addnok, sublingvální tablety podaná pod jazyk nejméně 6 hodin po poslední dávce opioidu, nebo při prvních abstinenčních příznacích.

Pacienti užívající metadon: před začátkem léčby přípravkem Addnok by měla být dávka metadonu snížena na maximálně 30 mg/den. Addnok může u pacientů léčených metadonem vyvolat abstinenční příznaky.

Úprava dávkování a udržovací dávkování:

Dávka přípravku Addnok by měla být postupně zvyšována s ohledem na klinický účinek u jednotlivých pacientů. Denní dávka 16 mg je často dostačující. Maximální denní dávka by neměla překročit 24 mg.

Především na začátku léčby se doporučuje denní přidělování buprenorfinu pacientovi. Po dosažení stabilizovaného stavu je možné spolehlivým pacientům vydat zásobu léku postačující na několik dní léčby. Kromě toho musí být dodržovány místní požadavky pro výdej léků.

Snížení dávky a ukončení léčby:

Poté, co se podaří dosáhnout uspokojivě dlouhého období stabilizace, může být dávkování postupně sníženo na nižší udržovací dávku.

Je-li to vhodné, může být léčba ukončena. Dostupnost sublingválních tablet v dávkách 0,4 mg, 2 mg a 8 mg umožňuje titraci směrem k nižším dávkám. Po ukončení léčby buprenorfinem mají být pacienti sledováni z důvodu možné recidivy.

Starší pacienti

Stejné dávkování jako u dospělých.

Děti (do 18 let):

Přípravek Addnok nemá být používán k léčbě dětí do 18 let, jelikož zkušenosti s podáváním u dětí nejsou dostatečné.

Další informace viz národní metodické pokyny pro léčbu buprenorfinem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Závažná respirační insuficience.

Závažná jaterní insuficience.

Akutní alkoholismus nebo delirium tremens.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Přípravek Addnok se doporučuje pouze k léčbě závislosti na opioidech. Při výdeji léků je nutné dodržovat národní požadavky. Ukončení léčby může vyvolat abstinenční příznaky, které se mohou projevit se zpožděním.

Lékař by měl zvážit riziko zneužití nebo nesprávného použití (např. intravenózní podání), především na začátku léčby.

Jiné použití:

Jiné použití se vztahuje k uvedení přípravku Addnok na nelegální trh buď pacienty, nebo osobami, které získaly tento léčivý přípravek krádeží od pacientů nebo z lékáren. Takové použití může vést k nové drogové závislosti u osob, které zneužívají přípravek Addnok jako první drogu s rizikem předávkování, rozšíření virových infekcí šířících se krevní cestou, útlumu dýchání a poškození jater.

Urychlení nástupu abstinenčních příznaků

Při zahájení léčby buprenorfinem si musí být lékař vědom částečného agonistického působení buprenorfinu a toho, že buprenorfin může urychlit nástup abstinenčních příznaků u pacientů závislých na opioidech, zejména pokud se podává po méně než 6 hodinách od posledního užití heroinu nebo jiného krátkodobě působícího opioidu, nebo pokud se podává po méně než 24 hodinách od poslední dávky metadonu. A naopak, abstinenční příznaky mohou také souviset se suboptimálním dávkováním.

Vzhledem k nedostatečným údajům by neměl být přípravek Addnok podáván dospívajícím (ve věku 15 -18 let).

Respirační deprese:

Byly zaznamenány případy úmrtí v důsledku respirační deprese, a to především v případě užívání v kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5), nebo když nebyl buprenorfin užíván podle předpisu.

Hepatitida, jaterní poruchy:

Vážné případy akutního poškození jater byly zaznamenány ve spojitosti se zneužitím, zvláště při intravenózním podání.

Tato poškození jater byla pozorována především u vysokých dávek a mohou být důsledkem mitochondriální toxicity.

Preexistující nebo získaná degradace mitochondrií (genetická choroba, virové infekce, především chronická hepatitida typu C, alkoholismus, anorexie, jiné mitochondriální toxiny jako kyselina acetylsalicylová, izoniazid, valproát, amiodaron, antiretrovirové nukleosidový analog atd.) může zvýšit výskyt takovýchto poškození jater.

Tyto dodatečné faktory by měly být vzaty v úvahu před předepsáním přípravku Addnok i v průběhu sledování léčby.

Existuje-li podezření na poškození jater, je nutné provést další biologické a etiologické vyšetření.

V závislosti na zjištěných nálezech může být podávání léčivého přípravku opatrně ukončeno tak, aby se předešlo abstinenčním příznakům a opakovanému zneužití.

Pokud se v léčbě pokračuje, je nutné funkci jater důkladně sledovat. Vážné případy akutního poškození jater byly také zaznamenány ve spojitosti s nesprávným použitím, zvláště při intravenózním podání.

Tato poškození jater byla pozorována především u vysokých dávek a mohou se zhoršit při virové infekci, především chronické hepatitidě typu C, alkoholismu, anorexii a při současném užívání jiných potenciálně hepatotoxických léků.

Abstinenční příznaky se u opioidů mohou vyskytnout, pokud je buprenorfrn podán pacientovi závislému na opioidech dříve než za 6 hodin po posledním užití opioidů (viz bod 4.2).

Pokud jde o jiné opioidy, je nutné dbát opatrnosti u pacientů, kteří užívají buprenorfrn a trpí:

-    úrazem hlavy a zvýšeným nitrolebečním tlakem

-    hypotenzí

-    hypertrofií prostaty a zúžením močové trubice

Jelikož buprenorfrn je opioid, může tlumit bolest, která je příznakem některých onemocnění.

Buprenorfrn může způsobovat ospalost, která se může zhoršit při současném užívání jiných centrálně působících látek, jako například alkoholu, sedativ a hypnotik (viz bod 4.5).

Může se vyskytnout ortostatická hypotenze.

Studie na zvířatech i klinická vyšetření prokázaly, že je možné vytvořit si závislost na buprenorfrn.

Proto je důležité postupovat podle pokynů pro zahájení léčby, úpravu dávkování a sledování pacienta (viz bod 4.2).

Je nutné upozornit sportovce, že tento léčivý přípravek může způsobit pozitivní výsledek u antidopingových testů.

Opatření pro použití

Opatrnosti je nutno dbát u pacientů, kteří trpí:

-    astmatem nebo respirační insuficiencí (u buprenorfinu byly zaznamenány případy respirační deprese).

-    renální insuficiencí (30 % z podané dávky je vylučováno renální cestou. Je-li postižena funkce ledvin, může být doba renální eliminace delší).

-    jaterní insuficiencí (jaterní metabolismus buprenorfinu může být pozměněn).

Jelikož inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5) mohou zvyšovat koncentraci buprenorfinu, doporučuje se, aby u pacientů, kteří již byli inhibitory CYP3A4 léčeni, bylo dávkování přípravku Addnok pečlivě upraveno, neboť u těchto pacientů může stačit redukovaná dávka.

Přípravek Addnok obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditární laktasovou deficiencí nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce Následující kombinace se nedoporučují:

Alkohol:

Alkohol zvyšuje sedativní účinek buprenorfinu, což zhoršuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek Addnok nemá být užíván společně s alkoholickými nápoji nebo léčivými přípravky obsahujícími alkohol.

Následující kombinace by měly být užívány s opatrností:

Benzodiazepiny:

Tato kombinace může způsobit úmrtí v důsledku respirační deprese centrálního původu.

Proto musí být dávky individuálně titrovány a pacienta je nutné důkladně sledovat. Je také nutné vzít v úvahu možnost zneužití léku (viz bod 4.4).

Jiná léčiva s tlumícími účinky na centrální nervový systém:

Jiné deriváty opioidů (analgetika a antitusika, jako např. morfin, dextropropoxyfen, kodein, dextrometorfan a noskapin), určitá antidepresiva, sedativní antagonisté H₁ receptorů, barbituráty, anxiolytika jiná než benzodiazepiny, neuroleptika, klonidin a příbuzné látky:

Tato kombinace zvyšuje útlum centrálního nervového systému a způsobuje tedy sníženou schopnost řídit a obsluhovat stroje.

MAO inhibitory (inhibitory monoaminooxidázy):

Možné zvýraznění účinků opioidů, na základě zkušeností s morfinem.

Farmakokinetické interakce

Inhibitory CYP3A4:

Výsledkem studie interakce buprenorfinu s ketokonazolem (silným inhibitorem CYP3A4) byly zvýšené hodnoty C_max a AUC u buprenorfinu (70 %, respektive 50 %) a v menší míře u norbuprenorfinu. Pacienti užívající přípravek Addnok by měli být důkladně sledováni. Pokud jsou jim současně podávány i silné inhibitory CYP3A4 (například inhibitory proteázy, jako ritonavir, nelfinavir a indinavir nebo azolová antimykotika, jako například ketokonazol nebo itrakonazol), může být nutné snížit dávkování.

Induktory CYP3A4:

Interakce buprenorfinu a induktorů CYP3A4 nebyla zkoumána. Proto se doporučuje důkladně sledovat pacienty užívající přípravek Addnok, jsou-li jim současně podávány i induktory enzymů (například fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampicin).

Účinek buprenorfinu na jiné léčivé přípravky

Bylo prokázáno, že buprenorfin je v prostředí in vitro inhibitorem CYP2D6 a CYP3A4. Riziko inhibice u terapeutických koncentrací se zdá být malé, ale nelze jej vyloučit. Když je buprenorfin (především ve vysokých dávkách) kombinován s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP2D6 nebo CYP3A4, plazmatické hladiny těchto léčivých přípravků mohou stoupnout a mohou se objevit nežádoucí účinky závislé na dávce. Buprenorfin v prostředí in vitro neinhibuje CYP2C19. Účinek na jiné enzymy, který metabolizuje léčivé přípravky, nebyl zkoumán.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Addnok těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Nepřetržité užívání buprenorfinu během posledních tří měsíců těhotenství, bez ohledu na velikost dávky, může být zodpovědné za výskyt abstinenčních příznaků u novorozenců.

Buprenorfin by neměl být užíván během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Na konci těhotenství, pokud musí být občas podány vysoké dávky nebo je-li nezbytné nepřetržité užívání, je nutné zvážit sledování novorozence, aby se u dítěte předešlo riziku respirační deprese nebo abstinenčních příznaků.

Kojení

Buprenorfm je u potkanů vylučován v mateřském mléce. V případě vysokých dávek může buprenorfin inhibovat tvorbu mléka. Proto by buprenorfin neměl být podáván v průběhu období kojení ženám, které užívají opioidy.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Před dosažením stabilizace a plného rozvoje tolerance opioidů může mít přípravek Addnok výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Addnok může způsobovat ospalost, především pokud je užíván společně s jinými centrálně působícími látkami, včetně alkoholu. Proto se doporučuje dbát opatrnosti při používání motorových vozidel a strojů (viz bod 4.4).

4.8    Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinků závisí na prahu tolerance pacienta, který je u pacientů, kteří užívají drogy, vyšší než u běžné populace.

Systém orgánových tříd	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)
Poruchy imunitního systému		Angioneurotický edém, anafylaktický šok.
Psychiatrické poruchy		Halucinace.
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy, případy omdlení, závrať.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Respirační deprese*, bronchiální spazmus.
Gastrointestinální poruchy	Zácpa, nauzea, zvracení.
Poruchy jater a žlučových cest		Nekróza jater, hepatitida**.
Poruchy ledvin a močových cest		Retence moči.
Cévní poruchy	Ortostatická hypotenze.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Nespavost, ospalost, astenie, pocení.

* viz bod 4.4 a 4.5.

** viz bod 4.4.

U pacientů s výraznou drogovou závislostí může buprenorfin zpočátku vyvolávat antagonistický účinek podobný účinku spojenému s naloxonem.

V případech nesprávného použití intravenózní cestou byly hlášeny lokální reakce, někdy septické, a potenciálně závažná akutní hepatitida (viz bod 4.4).

Při užívání buprenorfinu byly hlášeny spontánní aborty. Není možné stanovit kauzální vztah, protože pro případy je charakteristické používání dalších léků nebo rizikové faktory pro spontánní abort (viz bod 4.6).

Neonatální abstinenční syndrom byl hlášen u novorozenců žen, které dostávaly buprenorfin v průběhu těhotenství. Tento syndrom může být mírnější a protrahovanější, než při užívání krátkodobě působících úplných p-opioidních agonistů. Charakter tohoto syndromu se může lišit v závislosti na anamnéze užívání léku u matky (viz bod 4.6).

4.9 Předávkování

Zdá se, že buprenorfin má díky svým částečným agonistickým vlastnostem opioidu široké terapeutické rozpětí bezpečnosti.

V případech náhodného předávkování musí být důkladně monitorován stav respiračních a srdečních funkcí pacienta a měla by být zahájena vhodná symptomatická léčba. Hlavním příznakem vyžadujícím zákrok je respirační deprese, která může vést k respirační zástavě a úmrtí.

Pokud pacient zvrací, je nutné postarat se o to, aby nedošlo k vdechnutí zvratků.

Léčba: Je třeba provést symptomatickou léčbu respirační deprese a standardní postupy intenzivní péče. Musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta a v případě nutnosti také asistovaná nebo řízená ventilace.

Pacient by měl být převezen na místo, kde je k dispozici veškeré resuscitační vybavení.

Doporučuje se použít antagonistu opioidů (např. naloxon), i když může mít částečný vliv na navrácení respiračních symptomů buprenorfinu; buprenorfin se silně váže na morfinové receptory.

Doporučené rozmezí dávek naloxonu v těchto případech je 2 - 8 mg, s opakováním ve vhodných intervalech.

Je-li použit antagonista opioidu (např. naloxon), měla by se vzít v úvahu dlouhá doba působení buprenorfinu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:

Addnok 0,4 mg: opioidní analgetika, deriváty oripavinu, ATC kód: N02AE01

Addnok 2 mg a Addnok 8 mg: léčiva k terapii závislosti na opioidech, ATC kód: N07 BC01

Buprenorfin je opioidní parciální agonista/antagonista, který se váže na p- a k- receptory mozku. Jeho aktivita v opioidní udržovací léčbě se připisuje jeho pomalu reverzibilnímu vázání na p-receptory, což u závislých pacientů dlouhodobě snižuje potřebu drogy.

Buprenorfin má široký terapeutický index díky svému částečnému agonistickému/antagonistickému účinku, který omezuje jeho tlumící účinky především na srdeční a respirační funkce.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Při perorálním užití prochází buprenorfin výrazným jaterním first-pass metabolismem s N-dealkylací a glukurokonjugací v tenkém střevě.

Perorální podání tohoto léku tedy není vhodné.

Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy 90 minut po podání pod jazyk a vztah maximální dávka-koncentrace je lineární, v rozmezí 2 mg a 16 mg.

Distribuce

Po absorpci buprenorfinu následuje rychlá distribuční fáze a jeho poločas je 2 až 5 hodin.

Biotransformace

Buprenorfm je metabolizován 14-N-dealkylací a glukurokonjugací původní molekuly a dealkylovaného metabolitu.

N-dealkyl-buprenorfin je p-agonista s vnitřní aktivitou. Norbuprenorfin přispívá k celkovému farmakologickému účinku, není však známo do jaké míry.

Eliminace

Eliminace buprenorfinu je bi- nebo tri-exponenciální, s dlouhou terminální fází eliminace v délce 32 hodin, zčásti kvůli reabsorpci buprenorfinu po intestinální hydrolýze konjugovaného derivátu a zčásti kvůli vysoce lipofilnímu charakteru molekuly.

Buprenorfin se převážně vylučuje ve stolici prostřednictvím žlučové exkrece glukurokonjugovaných metabolitů (70 %). Zbývajících 30 % se vylučuje močí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Potenciální riziko pro člověka není známé. Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie na potkanech a králících svědčí o fetotoxicitě včetně postimplantačních ztrát. Navíc perorální podávání vysokých dávek matkám v průběhu gestace a laktace mělo u novorozených potkanů za následek mírné opoždění ve vývoji některých neurologických funkcí (vyrovnávací reflex a úleková reakce).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

monohydrát laktosy

mannitol (E421)

kukuřičný škrob

kyselina citronová (E330)

natrium-citrát (E331)

povidon (E1201)

magnesium-stearát (E470b)

mastek (E553b) (pouze Addnok 0,4 mg)

koloidní bezvodý oxid křemičitý (pouze Addnok 0,4 mg)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Addnok 0,4 mg: PVC/Al blistr

Addnok 2 mg a Addnok 8 mg: PVC/PVCD /Al blistr

Velikosti balení:

7, 14 a 28 sublingválních tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Léky, které se již nebudou používat, se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Pacienty je třeba upozornit, aby je vrátili do lékárny nebo se poradili s lékárníkem, jak je zlikvidovat v souladu s národními předpisy. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Activase Pharmaceuticals Ltd

11 Boumpoulinas Street, 3^rd Floor, 1060 Nicosia

Kypr

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Addnok 0,4 mg: 19/696/10-C Addnok 2 mg: 19/697/10-C Addnok 8 mg: 19/698/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE

15.9.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

15.9.2010

9/9