Aclexa 200 Mg Tvrdé Tobolky

Sp.zn. sukls250956/2012 a sukls250957/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aclexa 100 mg tvrdé tobolky Aclexa 200 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje celecoxibum 100 mg.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje celecoxibum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

	tvrdé tobolky 100 mg	tvrdé tobolky 200 mg
laktosa (bezvodá)	24 mg	47 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka)

100 mg: tobolka má bílé tělo a víčko, délku 15,4 mm - 16,2 mm; tobolky obsahují bílý nebo téměř bílý granulát.

200 mg: tobolka má žlutohnědé tělo a víčko, délku 18,9 mm - 19,7 mm; tobolky obsahují bílý nebo téměř bílý granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy.

Přípravek Aclexa je indikován pro dospělé.

Rozhodnutí předepsat selektivní inhibitor COX-2 musí vycházet z posouzení celkového rizika u každého jednotlivého pacienta (viz body 4.3, 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Kardiovaskulární rizika při podávání celekoxibu se mohou zvyšovat s dávkou a délkou expozice, je proto nutno použít nejkratší možnou dobu léčby a nejnižší účinnou denní dávku. Potřebu symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je nutno pravidelně vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).

Osteoartróza: Obvyklá doporučená denní dávka je 200 mg, užitá jednou denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek. U některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení účinnosti užít zvýšenou dávku 200 mg dvakrát denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Revmatoidní artritida: Doporučená počáteční denní dávka je 200 mg, rozdělená do dvou dílčích dávek. Tuto dávku je později možné zvýšit na 200 mg dvakrát denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Ankylozující spondylitida: Doporučená denní dávka je 200 mg, užitá jednou denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek. U některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení účinnosti užít zvýšenou dávku 400 mg, užitou jednou denně nebo rozdělenou do dvou dílčích dávek. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Maximální doporučená denní dávka je u všech indikací 400 mg.

Starší pacienti (> 65 let): Stejně jako u dospělých pacientů mladšího věku se nejdříve užívá 200 mg denně. Tuto dávku je možné později podle potřeby zvýšit na 200 mg dvakrát denně. Zvláštní pozornost je nutno věnovat starším pacientům s hmotností menší než 50 kg (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (sérový albumin 25-35 g/l) by měla být léčba zahájena polovinou doporučené denní dávky. Klinické zkušenosti jsou omezeny na nemocné s cirhózou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Zkušenosti s podáváním celekoxibu pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené, tito pacienti by proto měli být léčeni s obezřetností (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace: Celekoxib není určen pro podávání dětem.

Slabí metabolizátoři CYP2C9: Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě stanovení genotypu nebo dřívějších zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s opatrností, protože u nich existuje zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků závislých na dávce. Je vhodné zvážit snížení dávky na polovinu nejnižší doporučené dávky (viz bod 5.2).

Způsob podání Perorální podání.

Tobolky se polykají celé a zapíjejí se vodou.

Přípravek Aclexa může být užíván s jídlem nebo bez závislosti na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá přecitlivělost na sulfonamidy.

Aktivní peptický vřed nebo krvácení ze zažívacího traktu (GIT).

Pacienti, u nichž se po užití kyseliny acetylsalicylové nebo jiných NSAID, včetně inhibitorů COX-2 (cyklooxygenázy-2), objevilo astma, akutní zánět nosní sliznice, nosní polypy, angioneurotický edém, kopřivka nebo jiné reakce z přecitlivělosti.

Užití během těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět, pokud neužívají účinnou antikoncepci (viz bod 4.5). Studie na dvou živočišných druzích prokázaly, že celekoxib působí u těchto druhů malformace (viz body 4.6 a 5.3). Potenciální riziko pro člověka v těhotenství není známé, nelze jej však vyloučit.

Užití během kojení (viz body 4.6 a 5.3).

Těžká porucha funkce jater (hladina albuminu v séru < 25 g/l nebo Child-Pugh skóre > 10).

Pacienti se stanovenou hodnotou clearance kreatininu < 30 ml/min.

Zánětlivé střevní onemocnění.

Městnavé srdeční selhání (NYHA II-IV).

Prokázaná ischemická choroba srdeční, onemocnění periferních arterií a/nebo cerebrovaskulární onemocnění.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů léčených celekoxibem se vyskytly komplikace v horní části gastrointestinálního traktu (perforace, vředy nebo krvácení), z nichž některé byly fatální. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s významným rizikem rozvoje gastrointestinálních komplikací při podávání NSAID; u starších osob, u pacientů užívajících současně jiná nesteroidní antirevmatika nebo kyselinu acetylsalicylovou, případně u pacientů s anamnézou onemocnění gastrointestinálního traktu, jako jsou ulcerace nebo gastrointestinální krvácení.

Existuje další zvýšení rizika gastrointestinálních nežádoucích účinků (vzniku gastrointestinálních ulcerací nebo jiných gastrointestinálních komplikací), pokud je celekoxib užíván současně s kyselinou acetylsalicylovou (i při nízkých dávkách).

V dlouhodobých studiích nebyl prokázán významný rozdíl v bezpečnosti pro GIT mezi COX-2 inhibitory podávanými současně s kyselinou acetylsalicylovou oproti NSAID podávanými současně s kyselinou acetylsalicylovou (viz bod 5.1).

Je nutné vyvarovat se souběžného užití celekoxibu a NSAID neobsahující kyselinu acetylsalicylovou.

V dlouhodobé studii kontrolované placebem se u pacientů se sporadickými adenomatózními polypy, kteří byli léčeni celekoxibem v dávkách 200 mg 2x denně a 400 mg 2x denně, objevil zvýšený počet závažných kardiovaskulárních příhod, zejména infarktu myokardu, v porovnání s placebem (viz bod 5.1).

Kardiovaskulární riziko léčby celekoxibem se může zvyšovat s dávkou a délkou léčby, proto je nutné užívat nejnižší účinnou denní dávku po nejkratší možné léčebné období. Potřebu symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je třeba pravidelně vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.2, 4.3, 4.8 a 5.1).

Pacienty s významnými rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních příhod (např. hypertenze, hyperlipidémie, diabetes mellitus, kouření) je možné léčit celekoxibem pouze po pečlivém uvážení (viz bod 5.1).

Vzhledem k absenci účinku na funkci destiček nepředstavují selektivní inhibitory COX-2 náhradu kyseliny acetylsalicylové při profylaxi kardiovaskulární tromboembolické choroby. Proto nesmí být antiagregační léčba přerušena (viz bod 5.1).

Stejně jako v případě jiných přípravků, které inhibují syntézu prostaglandinů, bylo u pacientů užívajících celekoxib pozorováno zadržování tekutiny a otoky. Z tohoto důvodu by měl být celekoxib podáván s opatrností u pacientů s anamnézou srdečního selhání, dysfunkce levé komory srdeční nebo hypertenze, a dále u pacientů s již přítomným otokem z jakéhokoliv jiného důvodu, jelikož inhibice prostaglandinů může vést ke zhoršení funkce ledvin a k zadržování tekutiny. Rovněž je nutno postupovat opatrně u pacientů léčených diuretiky nebo s jiným rizikem hypovolemie.

Podobně jako všechna NSAID může celekoxib způsobit vznik hypertenze nebo zhoršení preexistující hypertenze, které mohou přispět ke zvýšené incidenci kardiovaskulárních příhod. Proto je nutné při zahájení a v průběhu léčby celekoxibem sledovat krevní tlak.

Zhoršení funkce ledvin a jater a zejména dysfunkce srdce jsou pravděpodobnější u starších pacientů, kteří by tudíž měli být pod řádným lékařským dohledem.

NSAID včetně celekoxibu mohou způsobit renální toxicitu. Data z klinických studií ukazují, že celekoxib má podobný vliv na renální funkce jako NSAID. Nejvyššímu riziku renální toxicity jsou vystaveni pacienti se zhoršenou funkcí ledvin, srdečním selháním, dysfunkcí jater, pacienti užívající diuretika, ACE inhibitory, antagonisty angiotensinu II a dále starší pacienti (viz bod 4.5). Tyto pacienty je nutné během léčby celekoxibem pečlivě monitorovat.

Po užití celekoxibu bylo hlášeno několik případů závažných jaterních reakcí, včetně fulminantní hepatitidy (z nichž některé byly fatální), jaterní nekrózy a selhání jater (z nichž některé byly fatální nebo vyžadovaly transplantaci jater). Podle hlášení, která uváděla i dobu vzniku nežádoucího účinku, se většina závažných jaterních nežádoucích účinků objevila během 1 měsíce od zahájení léčby celekoxibem (viz bod 4.8).

Jestliže během léčby dojde u pacienta ke zhoršení kterýchkoliv funkcí orgánových systémů popsaných výše, musejí být přijata vhodná opatření a mělo by se zvážit ukončení léčby celekoxibem.

Celekoxib inhibuje CYP2D6. I když se nejedná o silný inhibitor tohoto enzymu, u individuálně dávkovaných přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6, může být nutné snížit dávku (viz bod 4.5).

Pacienti se známým pomalým metabolismem CYP2C9 by měli být léčeni s opatrností (viz bod 5.2).

V souvislosti s užitím celekoxibu byly velmi vzácně hlášeny závažné kožní reakce, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8), z nichž některé byly fatální. Nejvyššímu riziku těchto reakcí jsou pacienti vystaveni v časné fázi terapie: nástup těchto reakcí se objevil ve většině případů během prvního měsíce léčby. U pacientů užívajících celekoxib byly hlášeny závažné reakce z přecitlivělosti (včetně anafylaxe, angioedému a lékové vyrážky s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS, nebo hypersenzitivní syndrom)) (viz bod 4.8). U pacientů s anamnézou alergie na sulfonamidy nebo na jiné přípravky může být zvýšené riziko závažných kožních reakcí nebo reakcí z přecitlivělosti (viz bod 4.3). Celekoxib musí být vysazen při prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakémkoliv příznaku přecitlivělosti.

Celekoxib může maskovat horečku a další známky zánětu.

U pacientů se současnou léčbou warfarinem se objevily závažné příhody krvácení. Při kombinaci celekoxibu s warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulancii by se mělo postupovat opatrně (viz bod 4.5).

Přípravek Aclexa obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Antikoagulační aktivita by měla být sledována zejména během prvních několika dnů po zahájení léčby nebo po změně dávkování celekoxibu u pacientů užívajících warfarin nebo jiná antikoagulancia, jelikož u těchto pacientů je zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu by měl být u pacientů užívajících perorální antikoagulancia pečlivě sledován INR pro protrombinový čas, zejména během prvních několika dnů po zahájení léčby celekoxibem nebo po změně jeho dávkování (viz bod 4.4). Byly hlášeny příhody krvácení ve spojení s prodloužením protrombinového času, převážně u starších pacientů, u pacientů užívajících celekoxib současně s warfarinem, přičemž některé z těchto příhod byly fatální.

NSAID mohou zeslabovat účinek diuretik a antihypertenziv. Obdobně jako u NSAID se může u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin (např. u dehydratovaných pacientů, pacientů užívajících diuretika nebo starších pacientů) zvyšovat riziko vzniku akutní renální nedostatečnosti, které je obvykle reverzibilní, a to jsou-li ACE inhibitory nebo antagonisté angiotensinu II kombinovány s NSAID, včetně celekoxibu (viz bod 4.4). Proto je nutné tuto kombinaci podávat s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratováni a renální funkce je třeba monitorovat po zahájení souběžné terapie a dále v pravidelných intervalech.

Ve 28denní klinické studii u pacientů s hypertenzí I. a II. stupně kontrolovanou lisinoprilem se podání celekoxibu v dávce 200 mg 2x denně neprojevilo v klinicky významném nárůstu průměrného denního systolického nebo diastolického krevního tlaku v porovnání s placebem při 24-hodinovém ambulantním měření krevního tlaku. Ve skupině nemocných léčených celekoxibem v dávce 200 mg 2x denně bylo v den poslední kontroly u lékaře klasifikováno 48 % jako nereagující na léčbu lisinoprilem (diastolický krevní tlak měřený manžetou > 90 mm Hg nebo diastolický krevní tlak měřený manžetou zvýšený o > 10 % v porovnání s výchozími hodnotami). Naproti tomu ve skupině nemocných léčených placebem to bylo 27 % nemocných; tento rozdíl byl statisticky významný.

Současné podávání NSAID a cyklosporinu nebo takrolimu by mohlo zvyšovat nefrotoxický účinek cyklosporinu a takrolimu. Pokud je celekoxib užíván v kombinaci s těmito látkami, je nutné monitorovat renální funkce.

Celekoxib může být užit s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové, ale není náhradou kyseliny acetylsalicylové v kardiovaskulární profylaxi. Předložené studie ukázaly, že, stejně jako u ostatních NSAID, je riziko ulcerací v zažívacím ústrojí či jiných komplikací v zažívacím ústrojí zvýšené při současném užívání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové v porovnání s užíváním samotného celekoxibu (viz bod 5.1).

Farmakokinetické interakce

Účinek celekoxibu na jiné přípravky

Celekoxib je inhibitorem CYP2D6. Během léčby celekoxibem vzrostly plazmatické koncentrace dextromethorfanu, substrátu CYP2D6, o 136 %. Plazmatické koncentrace látek, které jsou substráty tohoto enzymu, mohou být zvýšeny při současném podávání celekoxibu. Příkladem látek, které jsou metabolizovány CYP2D6, jsou antidepresiva (tricyklická a SSRI), neuroleptika, antiarytmika apod. Dávka individuálně dávkovaných substrátů CYP2D6 může vyžadovat redukci po zahájení léčby celekoxibem nebo zvýšení, pokud byla léčba celekoxibem ukončena.

In vitro studie prokázaly jistý potenciál celekoxibu inhibovat metabolizmus katalyzovaný CYP2C19. Klinický význam těchto in vitro nálezů je nejasný. Příkladem látek metabolizovaných prostřednictvím CYP2C19 jsou diazepam, citalopram a imipramin.

V interakčních studiích nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek celekoxibu na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (1 mg norethisteronu/35 pg ethinylestradiolu).

Celekoxib klinicky významně neovlivňuje farmakokinetiku tolbutamidu (substrát CYP2C9) či glibenklamidu.

U nemocných s revmatoidní artritidou neměl celekoxib statisticky významný účinek na farmakokinetiku (plazmatická nebo renální clearance) methotrexátu (v revmatologických dávkách). Při současném podávání těchto látek je však nutné zvážit adekvátní monitorování toxicity související s methotrexátem.

U zdravých dobrovolníků způsobilo současné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně se 450 mg lithia dvakrát denně střední nárůst Cmax lithia o 16 % a AUC lithia o 18 %. Nemocní léčení lithiem by proto měli být pečlivě monitorováni při zahájení nebo ukončení podávání celekoxibu.

Vliv jiných přípravků na celekoxib

U jedinců, kteří jsou slabými metabolizéry CYP2C9 a vykazují zvýšenou systémovou expozici celekoxibu, může mít souběžná léčba inhibitory CYP2C9 za následek další zvýšení expozice celekoxibu. Této kombinaci je nutné se u slabých metabolizérů CYP2C9 vyvarovat (viz body 4.2 a 5.2).

Protože je celekoxib převážně metabolizován CYP2C9, měl by být užit v poloviční než doporučené dávce u nemocných užívajících též flukonazol. Současné užití celekoxibu v jediné dávce 200 mg a silného inhibitoru CYP2C9 flukonazolu 200 mg jednou denně způsobilo střední zvýšení Cmax celekoxibu o 60 % a zvýšení AUC o 130 %. Současné užití induktorů CYP2C9, jako jsou rifampicin, karbamazepin a barbituráty, může plazmatické koncentrace celekoxibu snižovat.

U ketokonazolu nebo antacid nebylo ovlivnění farmakokinetiky celekoxibu pozorováno.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání celekoxibu v těhotenství. Studie na zvířatech (potkan a králík) prokázaly reprodukční toxicitu, včetně malformací (viz body 4.3 a 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé, nelze ho však vyloučit. Stejně jako jiné přípravky inhibující syntézu prostaglandinů, může celekoxib, je-li užíván ve třetím trimestru, způsobit netečnost dělohy a předčasný uzávěr ductus arteriosus. Celekoxib je kontraindikován v těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět (viz body 4.3 a 4.4). Pokud žena otěhotní během léčby, podávání celekoxibu musí být ukončeno.

Kojení

Celekoxib přechází do mléka kojících potkanů v koncentracích srovnatelných s plazmatickými. Podávání celekoxibu malému množství kojících žen prokázalo velmi nízký přestup celekoxibu do mateřského mléka. Ženy užívající celekoxib nesmí kojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nemocní, kteří během užívání celekoxibu pociťují mrákoty, závrať nebo spavost, by se měli zdržet řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a seřazeny podle četnosti v Tabulce; údaje byly získány z následujících zdrojů:

- Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou s četností vyšší než 0,01 % a vyšší než nežádoucí účinky placeba ve 12 klinických studií kontrolovaných placebem a/nebo aktivní látkou, v délce až 12 týdnů a denních dávkách celekoxibu od 100 mg do 800 mg. V dalších studiích užívajících neselektivní NSAID komparátory bylo léčeno přibližně 7400 pacientů celekoxibem v denních dávkách až 800 mg, včetně přibližně 2300 pacientů léčených 1 rok i déle. Nežádoucí účinky pozorované u celekoxibu v těchto dalších studiích byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických hodnoceních pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou a uvedenými v Tabulce.

- Nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba u subjektů léčených celekoxibem v dávce 400 mg denně v dlouhodobé studii prevence polypů v délce 3 let (APC a PreSAP studie; viz bod 5.1, Farmakodynamické vlastnosti: Kardiovaskulární bezpečnost - dlouhodobé studie zahrnující pacienty se sporadickými adenomatózními polypy).

- Nežádoucí účinky z poregistračního sledování hlášené spontánně během období, kdy bylo léčeno celekoxibem více než 70 mil. pacientů (různé dávky, délka léčby a indikace). Protože všechny nežádoucí účinky nejsou držiteli rozhodnutí o registraci nahlášeny a nejsou zahrnuty v databázi sledování bezpečnosti, není možné spolehlivě stanovit četnosti těchto nežádoucích účinků.

Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky celekoxibu rozdělené do skupin podle terminologie

MedDRA s jejich četností:

- Velmi časté (> 1/10)

- Časté (> 1/100 až <1/10)

- Méně časté (>1/1 000 až < 1/100)

- Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

- Velmi vzácné (< 1/10 000)

- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka. Nežádoucí účinky ze studií s celekoxibem a poregistračního sledování (MedDRA

termíny)^1,2

	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo (poregistrační sledování)³
Infekce a infestace		Sinusitida, infekce horních cest dýchacích, infekce močového ústrojí
Poruchy krve a lymfatického systému			Anémie	Leukopenie, trombocytopen ie	Pancytopenie
Poruchy imunitního systému		Zhoršení alergie			Závažné alergické reakce, anafylaktický šok, anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy			Hyperkalémie
Psychiatrické poruchy		Nespavost	Úzkost, deprese, únava	Zmatenost	Halucinace
Poruchy nervového systému		Závratě, hypertonie	Parestézie, somnolence, mozková příhoda¹	Ataxie, změny ve vnímání chuti	Bolest hlavy, zhoršení epilepsie, aseptická meningitida,

					ageuzie, anosmie, fatální intrakraniální krvácení
Poruchy oka			Zastřené vidění		Konjunktivitida , oční krvácení, retinální arteriální nebo žilní okluze
Poruchy ucha a labyrintu			Tinitus, hypoakuzie¹
Srdeční poruchy		Infarkt myokardu¹	Srdeční selhání, palpitace, tachykardie		Arytmie
Cévní poruchy	Hypertenz e¹		Zhoršení hypertenze		Zčervenání, vaskulitida, plicní embolie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Faryngitid a, rinitida, kašel, dyspnoe¹			Bronchospasm us
Gastrointestinál ní poruchy		Bolest břicha, průjem, dyspepsie, flatulence, zvracení¹, dysfagie¹	Zácpa, říhání, gastritida, stomatitida, zhoršení gastrointestinální ho zánětu	Ulcerace duodena, žaludku, jícnu a tenkého a tlustého střeva; perforace střeva; ezofagitida, meléna; pankreatitida	Nauzea, gastrointestinál ní krvácení, kolitida/zhorše ní kolitidy
Poruchy jater a žlučových cest			Abnormální funkce jater, zvýšené SGOT (AST) a SGPT (ALT)	Zvýšení jaterních enzymů	Selhání jater (někdy fatální nebo vyžadující transplantaci), fulminantní hepatitida (někdy fatální), nekróza jater, žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka, pruritus	Kopřivka	Alopecie, fotosensitivita	Ekchymóza, bulózní vyrážka, exfoliativní dermatitida, erythema multiforme, Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, poléková

			vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS, nebo hypersenzitivní syndrom), angioedém, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Křeče v dolních končetinách	Artralgie, myositida
Poruchy ledvin a močových cest		Zvýšená hladina kreatininu, zvýšení močoviny	Akutní selhání ledvin, intersticiální nefritida, hyponatrémie
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Menstruační poruchy, blíže neurčené
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Příznaky podobné chřipce, periferní otoky/ zadržování tekutin		Bolest na hrudi

¹ Nežádoucí účinky hlášené ve studii prevence polypů u subjektů léčených celekoxibem 400 mg denně ve 2 klinických studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP studie). Nežádoucí účinky vyjmenované výše u studií prevence polypů jsou pouze takové, které byly již dříve zaznamenány v poregistračním sledování, nebo se objevily častěji než ve studiích s artritidou.
² Následující dříve neznámé nežádoucí účinky se objevily ve studii prevence polypů u subjektů léčených celekoxibem 400 mg denně ve 2 klinických studiích v délce až 3 let (APC a PreSAP studie): Časté: angina pectoris, syndrom dráždivého tračníku, nefrolitiáza, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, benigní hyperplazie prostaty, nárůst tělesné hmotnosti. Méně časté: infekce Helicobacter pylori, herpes zoster, erysipel, bronchopneumonie, zánět labyrintu, zánět dásní, lipom, zákal sklivce, krvácení do spojivek, hluboká žilní trombóza, dysfonie, krvácení hemoroidů, časté pohyby střev, vředy v ústech, alergická dermatitida, ganglion, nykturie, vaginální krvácení, napětí prsů, zlomeniny dolních končetin, zvýšení hladiny sodíku v krvi.
³ Nežádoucí účinky hlášené spontánně do databáze sledování bezpečnosti během období, kdy bylo celekoxibem léčeno více než 70 mil. pacientů (různé dávky, délka léčby a indikace). V důsledku toho není možné spolehlivě stanovit četnosti těchto nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky uvedené pro populaci poregistračního sledování jsou pouze takové, které ještě nebyly uvedeny ve studiích s artritidou nebo studiích prevence polypů.

Podle konečných (uznaných) výsledků APC a PreSAP studií u pacientů, kteří byli léčeni celekoxibem 400 mg denně po dobu 3 let (souhrnná data z obou studií; viz bod 5.1 pro výsledky individuálních studií), byla četnost výskytu infarktu myokardu o 7,6 případů na 1 000 pacientů (méně časté) vyšší oproti placebu a nebyl pozorován zvýšený výskyt všech cévních mozkových příhod v porovnání s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl. cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou klinické zkušenosti s předávkováním. Jednotlivé dávky až do 1 200 mg a opakované dávky až do 1 200 mg dvakrát denně byly podávány zdravým dobrovolníkům po dobu 9 dnů bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Léčba

V případě podezření na předávkování je namístě podpůrná léčebná péče, např. vyprázdnění žaludku, lékařský dohled a v případě potřeby symptomatická léčba. Vzhledem k silné vazbě na bílkoviny je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinnou metodou k odstranění látky z organismu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, koxiby, ATC kód: M01AH01.

Mechanismus účinku

Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200-400 mg denně) perorální selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 (COX-2). V tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována statisticky významná inhibice COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B₂ -TxB₂).

Cyklooxygenáza je zodpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly identifikovány dvě izoformy COX-1 a COX-2. COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty a předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a horečky. COX-2 se účastní též ovulace, implantace zárodku a uzavírání ductus arteriosus, regulace renálních funkcí a funkcí centrálního nervového systému (vyvolání horečky, pociťování bolesti a kognitivní funkce). Může též hrát roli při hojení vředů. U člověka byla COX-2 identifikována ve tkáních okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven.

Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSAID inhibujícími COX-1 a selektivními inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí. Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního) prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům (např. thiazidy, furosemid), ale lišící se od arylaminových sulfonamidů (např. sulfamethoxizol a jiná sulfonamidová antibiotika).

Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB₂ byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu. Nicméně u zdravých dobrovolníků v rámci malých studií s opakovanými dávkami 600 mg 2x denně (trojnásobek nejvyšší doporučené dávky) neměl celekoxib v porovnání s placebem efekt na agregaci krevních destiček a dobu krvácení.

Bylo provedeno několik studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Celekoxib byl hodnocen v léčbě zánětu a bolesti při osteoartróze kolene a kyčle na přibližně 4 200 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 12 týdnů. Byl též hodnocen v léčbě zánětu a bolesti u revmatoidní artritidy na přibližně 2 100 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 24 týdnů. Celekoxib podávaný v denních dávkách 200-400 mg poskytoval úlevu od bolesti do 24 hodin od podání dávky. Celekoxib byl hodnocen v symptomatické léčbě u ankylozující spondylitidy u 896 pacientů ve studiích s placebem a léčivou látkou, trvajících až 12 týdnů. Celekoxib v těchto studiích vykazoval při dávkách 100 mg 2x denně, 200 mg 1x denně, 200 mg 2x denně a 400 mg 1x denně významné zlepšení v oblasti bolesti, celkové aktivity onemocnění a funkce u ankylozující spondylitidy.

Bylo provedeno pět randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studií s endoskopií horní části GIT na přibližně 4 500 pacientech bez počáteční přítomnosti vředu (dávka celekoxibu 50-400 mg 2x denně). V rámci endoskopických studií o délce 12 týdnů byl celekoxib (100-800 mg denně) spojen s významně nižším rizikem gastroduodenálních vředů v porovnání s naproxenem (1 000 mg denně) a ibuprofenem (2 400 mg denně). Údaje nebyly konzistentní v porovnání s diklofenakem (150 mg denně). V rámci dvou z těchto studií o délce 12 týdnů se procentuální část pacientů s endoskopickou gastroduodenální ulcerací významně nelišila mezi skupinami s placebem a celekoxibem v dávce 200 mg 2x denně a 400 mg 2x denně.

V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS) dostávalo 5 800 pacientů s OA a 2200 pacientů s RA celekoxib 400 mg 2x denně (4násobná a 2násobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty s OA, resp. s RA), ibuprofen 800 mg 3x denně nebo diklofenak 75 mg 2x denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky). 22 procent pacientů zahrnutých do studie současně užívalo nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (< 325 mg/den), primárně za účelem kardiovaskulární profylaxe. Co se týče primárního cílového parametru, a to komplikovaných vředů (definovaných jako gastrointestinální krvácení, perforace nebo obstrukce), nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi celekoxibem a ibuprofenem či diklofenakem jednotlivě. Také v případě kombinované skupiny NSAID nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska komplikovaných vředů (relativní riziko 0,77; 95% interval spolehlivosti 0,41 - 1,46; vychází z celkové délky trvání studie). Co se týče kombinovaného cílového parametru, a to komplikovaných a symptomatických vředů, byl jejich výskyt ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSAID významně nižší, relativní riziko 0,66; 95% interval spolehlivosti 0,45 - 0,97; ovšem nikoliv ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s diklofenakem. U pacientů užívajících celekoxib a současně nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové se vyskytovalo 4x více komplikovaných vředů v porovnání s pacienty užívajícími pouze celekoxib. Výskyt klinicky významného poklesu hemoglobinu (>2 g/dl), potvrzený na základě opakovaného testování, byl významně nižší u pacientů s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSAID, relativní riziko 0,29; 95% interval spolehlivosti 0,17 - 0,48. Tento významně nižší výskyt uvedené příhody byl zachován při užívání celekoxibu s kyselinou acetylsalicylovou či bez ní.

V prospektivní randomizované 24týdenní studii bezpečnosti u pacientů, kteří byli ve věku > 60 let nebo měli v anamnéze vředy žaludku a dvanáctníku (uživatelé ASA byli vyloučení), byl podíl pacientů s poklesem hemoglobinu (> 2 g/dl) a/nebo hematokritu (> 10 %) definovaného nebo předpokládaného GI původu nižší u pacientů léčených celekoxibem 200 mg dvakrát denně (N = 2 238) ve srovnání s pacienty léčenými diklofenakem SR 75 mg dvakrát denně v kombinaci s omeprazolem 20 mg jednou denně (N = 2 246) (0,2 % vs. 1,1 % pro definovaný GI původ, p = 0,004; 0,4 % vs. 2,4 % u předpokládaného GI původu, p = 0,0001). Míra klinicky zjevných GI komplikací, jako jsou perforace, obstrukce nebo krvácení, byla velmi nízká, bez jakýchkoli rozdílů mezi léčebnými skupinami (4-5 na skupinu).

Kardiovaskulární bezpečnost - Dlouhodobé studie zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy

Byly provedeny dvě studie s celekoxibem zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy, tj. APC (Prevence adenomu celekoxibem) a PreSAP (Prevence spontánních adenomatózních polypů). Ve studii APC byl na dávce závislý nárůst kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (uznaný) s celekoxibem v porovnání s placebem během 3 let léčby. Studie PreSAP nevykázala statisticky významné zvýšení rizika pro stejný kombinovaný cílový parametr.

Ve studii APC bylo relativní riziko kombinovaného cílového parametru (uznaného) kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 3,4 (95% interval spolehlivosti 1,4-8,5) u dávky celekoxibu 400 mg 2x denně a 2,8 (95% interval spolehlivosti 1,1-7,2) u dávky celekoxibu 200 mg 2x denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíl tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byl 3 % (20/671 subjektů) resp. 2,5 % (17/685 subjektů) v porovnání s 0,9 % (6/679 subjektů) u placeba. Nárůsty u obou skupin podle dávek celekoxibu v porovnání s placebem byly způsobené především zvýšenou četností infarktu myokardu.

Ve studii PreSAP bylo relativní riziko kombinovaného cílového parametru (uznaného) 1,2 (95% interval spolehlivosti 0,6-2,4) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byly 2,3 % (21/933 subjektů) resp. 1,9 % (12/628 subjektů). Četnost infarktu myokardu (uznaná) byla 1 % (9/933 subjektů) u dávky celekoxibu 400 mg 1x denně a 0,6 % (4/628 subjektů) u placeba.

Údaje ze třetí dlouhodobé studie ADAPT (Studie prevence Alzheimerovy choroby) neprokázala významně zvýšené kardiovaskulární riziko celekoxibu v dávce 200 mg 2x denně v porovnání s placebem. Relativní riziko kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) v porovnání s placebem bylo 1,14 (95% interval spolehlivosti 0,61-2,12) u dávky celekoxibu 200 mg 2x denně. Četnost infarktu myokardu byla 1,1 % (8/717 subjektů) u dávky celekoxibu 200 mg 2x denně a 1,2 % (13/1070 subjektů) u placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Celekoxib je dobře absorbován a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací přibližně během 23 hodin. Podání s jídlem (s vysokým obsahem tuku) zpomaluje absorpci zhruba o 1 hodinu.

Distribuce

Interindividuální variabilita farmakokinetiky celekoxibu je přibližně 10násobná. V rozsahu terapeutických dávek má celekoxib farmakokinetiku nezávislou na dávce a času. Vazba na bílkoviny v plasmě činí při terapeutické plazmatické koncentraci zhruba 97 % a léčivá látka se preferenčně neváže na erytrocyty. Eliminační poločas je 8-12 hodin. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo po 5 dnech léčby. Farmakologicky účinná je výchozí látka. Hlavní metabolity nalezené v oběhu nemají detekovatelnou COX-1 ani COX-2 inhibiční aktivitu.

Biotransformace

Metabolismus celekoxibu je primárně zprostředkován cytochromem P450 2C9. V plazmě člověka byly identifikovány 3 metabolity, neaktivní jako inhibitory COX-1 nebo COX-2, tj. primární alkohol, příslušná karboxylová kyselina a její konjugát glukuronát.

Aktivita cytochromu P450 2C9 je snížena u jedinců s genetickým polymorfizmem, který způsobuje sníženou aktivitu enzymů, jako homozygotní polymorfismus CYP2C9*3.

Ve farmakokinetické studii s celekoxibem v dávce 200 mg 2x denně se zdravými dobrovolníky, s genotypem buď CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, nebo CYP2C9*3/*3, byl medián Cmax a AUC 0-24 celekoxibu 7. den u subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3 v porovnání s ostatními genotypy přibližně 4násobný resp. 7násobný. Ve třech samostatných studiích s jednou dávkou, zahrnující celkem 5 subjektů s genotypem CYP2C9*3/*3, se AUC 0-24 po jedné dávce zvýšila přibližně 3násobně v porovnání s normálními metabolizátory. Odhaduje se, že četnost homozygotního genotypu *3/*3 je 0,3-1,0 % v různých etnických skupinách.

Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě dřívějších zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s opatrností (viz bod 4.2).

Eliminace

Celekoxib v převážné míře podléhá metabolismu, méně než 1 % podané látky se vylučuje v nezměněné formě močí.

Porucha funkce ledvin

Je jen málo zkušeností s celekoxibem u poruchy funkce ledvin. Farmakokinetika celekoxibu u nemocných s poruchou funkce ledvin nebyla studována, nepředpokládá se však, že by u těchto nemocných byla výrazně změněna. Při léčbě nemocných s poruchou funkce ledvin je tudíž nutná obezřetnost. Léčba u nemocných se závažnou poruchou funkce ledvin je kontraindikována.

Porucha funkce jater

U nemocných s mírnou poruchou funkce jater se objevil průměrný nárůst Cmax celekoxibu o 53 % a AUC o 26 % v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Odpovídající hodnoty u nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater byly 41 %, resp. 146 %. Metabolická kapacita u nemocných s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nejlépe korelovala s jejich hodnotami albuminu. U nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater (sérový albumin 25-35 g/l) by měla být léčba zahájena s polovinou doporučené dávky. Studie nebyly prováděny u nemocných se těžkou poruchou funkce jater (sérový albumin < 25 g/l) a v této skupině nemocných je celekoxib kontraindikován.

Starší pacienti

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi staršími osobami černošské a bělošské populace v oblasti farmakokinetických parametrů celekoxibu.

Plazmatická koncentrace celekoxibu je u starších žen (> 65 let) zvýšena asi o 100%.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie na embryo-fetální toxicitu ukázaly na dávce závislý výskyt diafragmatické hernie u potkaních plodů a kardiovaskulární malformace u králičích plodů při systémových expozicích volné léčivé látky rovnajících se přibližně 5násobku (potkan) a 3násobku (králík) systémové expozice dosažené při podávání maximální doporučené denní dávky u člověka (400 mg). Diafragmatické hernie byly též pozorovány ve studiích peri- a postnatální toxicity u potkanů, které zahrnovaly expozici během periody organogeneze. V této posledně zmíněné studii, při nejnižší systémové expozici, kdy se tato anomálie vyskytla pouze u jednoho zvířete, odpovídala hraniční hodnota 3násobku maximální doporučené denní dávky pro člověka.

V pokusech na zvířatech expozice celekoxibu ve stádiu časného embryonálního vývoje působila pre- a postimplantační ztráty. Tyto účinky lze předpokládat na základě inhibice syntézy prostaglandinů.

Celekoxib byl vylučován do mléka potkanů. V peri- a postnatálních studiích na potkanech byla pozorována toxicita pro mláďata.

Preklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a karcinogenity, neprokázala zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou rizik zmiňovaných v jiných bodech Souhrnu údajů o přípravku. V rámci dvouleté studie zabývající se toxicitou byl u samců potkanů pozorován nárůst neadrenální trombózy při vysokých dávkách.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tvrdá tobolka100 mg

Obsah tobolky:

monohydrát laktosy

povidon K30

sodná sůl kroskarmelosy

natrium-lauryl-sulfát

magnesium-stearát (E572)

Obal tobolky: želatina

oxid titaničitý (E171)

Tvrdá tobolka200 mg

Obsah tobolky:

monohydrát laktosy

povidon K30

sodná sůl kroskarmelosy

natrium-lauryl-sulfát

magnesium-stearát (E572)

Obal tobolky: želatina

oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Aclexa 100 mg a 200 mg tvrdé tobolky:

Blistr (PVC/Al): 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 a 100 tvrdých tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Smarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Aclexa 100 mg tvrdé tobolky 29/084/14-C Aclexa 200 mg tvrdé tobolky 29/085/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

19.2.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

19.2.2014