Zyloram 20 Mg Potahované Tablety
zastaralé informace, vyhledat novějšísp.zn.sukls49248/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ZYLORAM 20 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje citaloprami hydrobromidum 25 mg, což odpovídá citalopramum 20 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy.
Pro úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety.
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyrytou „20“ na jedné straně a půlicí rýhou na straně druhé.
Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba deprese v počátečním stadiu a prevence proti možnému relapsu/rekurenci.
Citalopram je také indikován k léčbě panické poruchy s agorafobií nebo bez ní.
4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování
Dospělí
Depresivní epizody: Citalopram by měl být podáván v jedné perorální denní dávce 20 mg. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možné zvýšit dávku až na maximální denní dávku 40 mg.
Obecně platí, že zlepšení stavu u pacientů se projeví už po jednom týdnu, ale bývá patrné až od druhého týdne léčby.
Stejně jako u všech antidepresiv má být dávkování přehodnoceno a upraveno podle potřeby v průběhu 3 až 4 týdnů od zahájení léčby a dále podle klinické odezvy. Ačkoliv je při vyšších dávkách vyšší pravděpodobnost nežádoucích účinků, pokud není po několika týdnech pozorována dostatečná odezva, mohou mít někteří pacienti prospěch ze zvýšení jejich dávky až na maximální dávku 40 mg denně (viz bod 5.1). Úprava dávkování má být prováděna opatrně na základě stavu jednotlivého pacienta, aby pacient užíval nejnižší účinnou dávku.
Pacienti s depresí mají být léčeni po dostatečně dlouhou dobu nejméně 6 měsíců, aby bylo zajištěno, že jsou zcela bez příznaků.
Panická porucha:
Dospělí
Během prvního týdne je doporučená perorální denní dávka 10 mg, poté se dávka zvýší na 20 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku zvýšit až na maximální denní dávku 40 mg.
Pacienti mají začínat s dávkou 10 mg/den a dávka se má postupně zvyšovat po 10 mg, podle pacientovy odezvy, až na doporučovanou dávku. Nízká počáteční dávka se doporučuje kvůli minimalizaci možného zhoršení panických příznaků, které se obvykle objevují na počátku léčby této poruchy. Ačkoliv je při vyšších dávkách vyšší pravděpodobnost nežádoucích účinků, pokud není po několika týdnech pozorována dostatečná odezva, mohou mít někteří pacienti prospěch ze zvýšení jejich dávky až na maximální dávku 40 mg denně (viz bod 5.1). Úprava dávkování má být prováděna opatrně na základě stavu jednotlivého pacienta, aby pacient užíval nejnižší účinnou dávku.
Pacienti s panickou poruchou mají být léčeni po dostatečně dlouhou dobu, aby bylo zajištěno, že jsou zcela bez příznaků. Tato doba může představovat několik měsíců nebo i více.
Starší pacienti (> 65 let)
Dávka pro starší pacienty by měla být snížena na polovinu doporučené dávky, tj. 10-20 mg denně. Maximální doporučená denní dávka pro starší pacienty je 20 mg.
Pediatrická populace
Citalopram by neměl být používán k léčbě dětí a dospívajících do 18 let (viz bod 4.4).
Pacienti se zhoršenou funkcí jater
Pro pacienty s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater je úvodní doporučená denní dávka 10 mg po dobu prvních dvou týdnů léčby. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možné dávku zvýšit až na maximální denní dávku 20 mg. U pacientů se závažnou poruchou jaterní funkce je doporučena opatrnost a pečlivá titrace dávky (viz bod 5.2). Tito pacienti musí být klinicky sledováni.
Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin
U pacientů s mírně až středně zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. U případů se závažným zhoršením funkce ledvin (clearance kreatininu <20 ml/min) nejsou dostupné žádné informace
Příznaky z vysazení pozorované při ukončení léčby citalopramem
Je třeba se vyvarovat náhlého vysazení přípravku. Při ukončování léčby citalopramem by měla být dávka postupně snižována během nejméně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko příznaků z vysazení (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a 4.8 Nežádoucí účinky). Pokud se během snižování dávky nebo po ukončení léčby vyskytnou obtížně snesitelné příznaky, je třeba zvážit návrat k předchozí předepsané dávce. Následně může lékař pokračovat ve snižování dávky, které by ale mělo probíhat mnohem pomaleji.
Pomalí metabolizátoři cytochromu CYP2C19
Pro pacienty, o nichž je známo, že jsou pomalí metabolizátoři enzymového systému CYP2C19 je doporučená úvodní denní dávka 10 mg po dobu prvních dvou týdnů léčby. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možné dávku zvýšit až na maximální denní dávku 20 mg (viz bod 5.2).
Způsob podání
Přípravek Zyloram se užívá jednou denně. Zyloram je možné užít kdykoli v průběhu dne společně s jídlem nebo bez jídla a má se zapít tekutinou.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku (y) nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Citalopram je kontraindikován u pacientů se známým prodloužením QT intervalu nebo se syndromem vrozeného dlouhého QT intervalu.
Je kontraindikováno současné užívání citalopramu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval (viz bod 4.5).
Inhibitory monoaminooxidázy_(IMAO)
Citalopram nesmí být podáván v kombinaci s inhibitory monoaminooxidázy (IMAO). V některých
případech se objevily příznaky připomínající serotoninový syndrom. Citalopram nesmí být podáván pacientům užívajícím IMAO (včetně selegilinu) v denních dávkách vyšších než 10 mg/den. Citalopram nesmí být podáván po dobu 14 dnů po skončení léčby s ireverzibilními IMAO nebo po specifikovanou dobu po skončení léčby reverzibilními IMAO (RIMA), jak je uvedeno v informaci o přípravku dotyčného RIMA. Léčba IMAO nebo RIMA smí být zahájena nejdříve po 7 dnech od ukončení léčby citalopramem (viz bod 4.5).
Byly popsány závažné, někdy až fatální reakce u pacientů léčených selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) v kombinaci s IMAO včetně selektivního IMAO selegilinu a reverzibilního IMAO (RIMA) moklobemidu a také u pacientů, u kterých byla po nedávném ukončení léčby SSRI zahájena léčba IMAO
Symptomy této lékové interakce s IMAO zahrnují: hypertermii, rigiditu, myoklonus, nestabilitu autonomních funkcí s možností rychlé fluktuace životních funkcí, změny psychického stavu, včetně zmatenosti, podrážděnosti a extrémní agitovanosti, která může přecházet do deliria a komatu.
Citalopram je kontraindikován při podávání linezolidu v případě, že není zajištěno neustálé pozorování a monitorování krevního tlaku (viz bod 4.5).
Citalopram nesmí být podáván současně s pimozidem (viz také bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Léčba starších pacientů a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin a jater viz bod 4.2 Pediatrická populace (děti a dospívající mladí 18 let)
Antidepresiva jako je citalopram by neměla být použita k terapii dětí a dospívajících do 18 let.
Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem. Nicméně jestliže je na základě klinické potřeby rozhodnuto o léčbě, pak by pacient měl být pečlivě sledován pro výskyt sebevražedných symptomů. Navíc nejsou k dispozici dostačující údaje o dlouhodobé bezpečnosti použití u dětí a dospívajících, týkající se růstu, dospívání a rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí.
Paradoxní úzkost
U některých pacientů s panickou poruchou se při zahájení léčby antidepresivy mohou zvýraznit příznaky úzkosti. Tato paradoxní reakce obvykle pomine během prvních dvou týdnů po zahájení terapie. Pro snížení pravděpodobnosti paradoxního anxiogenního účinku se doporučuje zahájit léčbu nízkou počáteční dávkou (viz bod 4.2).
Hyponatrémie
Hyponatrémie, patrně způsobená nesprávnou sekrecí antidiuretického hormonu (SIADH), byla zaznamenána jako vzácný nežádoucí účinek užívání SSRI, který obvykle zmizí při přerušení terapie. Zvláště ohroženy jsou zřejmě starší pacientky.
Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevražd (příhod souvisejících se sebevraždou). Toto riziko přetrvává, dokud není dosaženo významné remise. Jelikož se zlepšení stavu nemusí projevit během několika prvních nebo i více týdnů léčby, měli by být pacienti pečlivě monitorováni, dokud takové zlepšení nenastane. Z obecné klinické zkušenosti s léčbou antidepresivy vyplývá, že v časných stadiích zotavování se může riziko sebevraždy zvýšit.
Také další psychické poruchy, u nichž je citalopram předepisován, mohou být spojeny se zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou tato onemocnění probíhat společně s depresivní poruchou. Proto by měla při léčbě pacientů s jinými psychiatrickými poruchami platit stejná bezpečnostní opatření, jako při léčbě depresivních epizod.
Pacienti, kteří mají v anamnéze výskyt příhod souvisejících se sebevraždou, nebo ti kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před začátkem léčby, jsou vystaveni vyššímu riziku sebevražedných myšlenek nebo pokusů a měli by být během léčby pečlivě monitorováni. Meta-analýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.
Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.
Starší pacienti
Při léčbě starších pacientů je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.2).
Zhoršená funkce ledvin a jater
Při léčbě pacientů se zhoršenou funkcí ledvin a jater je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.2).
Podávání citalopramu pacientů se závažným postižením funkce ledvin (clearance kreatininu menší než 20 ml/min) se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné informace o použití u těchto pacientů (viz bod 4.2).
U pacientů se zhoršenou funkcí jater se doporučuje redukce dávky (viz bod 4.2) a je nutné pečlivě monitorovat jaterní funkce.
Akatizie/psychomotorický neklid:
Léčba citalopramem bývá spojována s rozvojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo úzkost způsobujícím neklidem a potřebou pohybu, často spojenými s neschopností zůstat sedět či stát v klidu. Pravděpodobnost výskytu je nejvyšší během prvních několika týdnů léčby. U pacientů s těmito příznaky může být zvýšení dávky škodlivé a další podávání citalopramu by se mělo důkladně zvážit.
Manické stavy
U pacientů s manickými stavy nebo hypomanií v anamnéze je nutné citalopram podávat se zvýšenou opatrností. U pacientů s maniodepresivním onemocněním může dojít k posunu směrem k manické fázi. V případě nástupu manické fáze musí být léčba citalopramem ukončena.
Epileptické záchvaty:
Potenciálním rizikem antidepresivní léčby je výskyt epileptických záchvatů. Pokud se u kteréhokoliv pacienta objeví tyto záchvaty, musí být léčba ukončena. Citalopram nesmí být podáván pacientům s nestabilní epilepsií a pacienti se stabilizovanou epilepsií musí být pečlivě sledováni. Pokud se zvýší frekvence výskytu záchvatů, musí být léčba citalopramem ukončena.
Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících SSRI byl vzácně popsán serotoninový syndrom. Vývoj tohoto stavu může indikovat kombinace symptomů, např. agitovanost, třes, myoklonus a hypertermie. Léčba citalopramem musí být okamžitě ukončena a zahájena symptomatická léčba.
Serotonergní přípravky
Citalopram nesmí být užíván souběžně s léčivými přípravky, která mají serotonergní účinky, jako je např. tramadol, tryptofan, oxitriptan, sumatriptan nebo jiné triptany.
Třezalka tečkovaná
Při souběžném užívání citalopramu a herbálních přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) může dojít ke zvýšení serotonergních účinků, jako je serotoninový syndrom. Proto nemají být citalopram a přípravky obsahující třezalku užívány souběžně (viz bod 4.5).
Psychózy:
Léčba psychotických pacientů trpících depresivními poruchami může zvyšovat psychotické symptomy.
Diabetes:
U pacientů s diabetem může být při léčbě SSRI ovlivněna kontrola glykémie. Proto může být nutná úprava dávkování inzulínu nebo perorální antidiabetik.
Glaukom s uzavřeným úhlem
SSRI včetně citalopramu mohou mít účinek na velikost zornic, vedoucí k mydriáze. Tento mydriatický účinek může zužovat oční úhel, což vede ke zvýšení nitroočního tlaku a glaukomu s uzavřeným úhlem, zejména u predisponovaných pacientů. Citalopram by tedy měl být používán s opatrností u pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem nebo glaukomem v anamnéze.
Hemoragie
Při léčbě SSRI byly popsány zvýšená krvácivosti a/nebo poruchy krvácení jako jsou ekchymóza a purpura, vaginální krvácení, krvácení do zažívacího traktu a jiná kožní nebo slizniční krvácení (viz bod 4.8). Při souběžném užívání citalopramu s perorálními antikoagulancii, léčivými látkami, o kterých je známo, že ovlivňují funkci krevních destiček nebo léčivými látkami, které mohou zvyšovat riziko hemoragií (např. atypická antipsychotika a fenothiaziny, většina tricyklických antidepresiv, kyselina acetylsalicylová a nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), tiklopidin a dipyridamol), stejně jako u pacientů s poruchou krvácivosti v anamnéze, je nutná zvýšená opatrnost (viz bod 4.5).
Elektrokonvulzivní léčba (ECT)
K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti se souběžnou léčbou citalopramem a elektrokovulzivní léčbou (ECT), proto je nutná zvýšená opatrnost.
Prodloužení QT intervalu
Bylo zjištěno, že citalopram způsobuje na dávce závislé prodloužení QT intervalu. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně torsade de pointes a to převážně u žen s hypokalemií nebo s již existujícím prodloužením QT intervalu nebo jiným srdečním onemocněním (viz bod 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 a 5.1).
Opatrnost je doporučena u pacientů se signifikantní bradykardií, nebo u pacientů s nedávno prodělaným akutním infarktem myokardu nebo nekompenzovaným srdečním selháním.
Poruchy elektrolytové rovnováhy jako je hypokalémie a hypomagnezémie zvyšují riziko maligních arytmií a měly by být upraveny před zahájením léčby citalopramem.
U pacientů se stabilizovaným srdečním onemocněním, by se mělo před zahájením léčby zvážit EKG vyšetření.
Pokud se v průběhu léčby citalopramem objeví známky srdeční arytmie, léčba by měla být přerušena a mělo by být provedeno EKG vyšetření.
Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)
Inhibitory monoaminooxidázy nesmí být užívány v kombinaci s SSRI (viz bod 4.3).
Reverzibilní selektivní inhibitory MAO-A
Podávání citalopramu v kombinaci s inhibitory MAO-A se obecně nedoporučuje vzhledem k riziku spuštění serotoninového syndromu (viz bod 4.5).
Informace o současném podávání neselektivních ireverzibilních inhibitorů MAO naleznete v bodě 4.5. Příznaky z vysazení pozorované při ukončení léčby citalopramem
Příznaky z vysazení se běžně vyskytují při ukončování léčby, obzvláště pokud je přerušení náhlé (viz bod 4.8). Při klinické studii prevence recidivy onemocnění podáváním citalopramu byly u 40 % pacientů, u nichž došlo k vysazení aktivní léčby, pozorovány nežádoucí efekty, zatímco u pacientů, kteří citalopram dále užívali, to bylo pouhých 20 %.
Riziko výskytu příznaků z vysazení závisí na několika faktorech včetně délky léčby, dávky užité během léčby a rychlosti snižování dávky. Mezi nejčastěji hlášené reakce patří: závratě, smyslové poruchy (včetně parestézií), poruchy spánku (včetně nespavosti a živých snů), agitovanost nebo úzkost, nevolnost a/nebo zvracení, tremor, zmatenost, pocení, bolesti hlavy, průjem, palpitace, emoční nestálost, podrážděnost a poruchy vidění. Tyto symptomy jsou obvykle mírné až středně závažné, ale u některých pacientů mohou probíhat intenzivněji.
Příznaky se obvykle objevují během prvních dnů po ukončení léčby, ale byly též vzácně hlášeny u pacientů, kteří opomněli užít předepsanou dávku.
Příznaky obvykle spontánně odezní během dvou týdnů, ale u některých pacientů mohou přetrvávat po delší dobu (2-3 měsíce či déle). Doporučuje se tedy při ukončování léčby vysazovat citalopram postupným snižováním dávky během několika týdnů nebo měsíců, dle individuální potřeby pacienta (viz bod „Příznaky vysazení terapie pozorované při ukončení léčby citalopramem”, viz bod 4.2).
Pomocné látky
Tyto tablety obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nesmí tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Při podávání citalopramu s moklobemidem a buspironem byly při farmakodynamických hladinách zaznamenány případy serotoninového syndromu.
Kontraindikované kombinace
Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)
Současné užívání citalopramu a IMAO může vést k závažným nežádoucím účinkům včetně serotoninového syndromu (viz bod 4.3).
U pacientů užívajících SSRI v kombinaci s inhibitory monoaminoxidázy (IMAO), včetně selegilinu (ireverzibilní IMAO) a linezolidu či moklobemidu (reverzibilní IMAO), a u pacientů, kteří ukončili užívání SSRI a následně zahájili léčbu IMAO, byly zaznamenány případy závažných a někdy i smrtelných reakcí. Některé případy vykazovaly rysy připomínající serotoninový syndrom. Příznaky interakce účinné látky s IMAO zahrnují: agitovanost, třes, myoklonus a hypertermii.
Prodloužení QT intervalu
Farmakokinetické a farmakodynamické studie mezi citalopramem a jinými léčivými přípravky, které prodlužují QT interval, nebyly provedeny. Aditivní účinek citalopramu a těchto léčivých přípravků nelze vyloučit. Proto je současné podávání citalopramu a léčivých přípravků, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, antipsychotika (fenothiazinové deriváty, pimozid, haloperidol), tricyklická antidepresiva, některé antimikrobiální látky (např. sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin i.v., pentamidin, antimalarika, zejména halofantrin), některá antihistaminika (astemizol, mizolastin) atd. kontraindikováno.
Pimozid
Současné podání jednorázové dávky 2 mg pimozidu pacientům léčeným racemickým citalopramem (40 mg/den po dobu 11 dní) způsobilo nárůst hodnot AUC a Cmax pimozidu, avšak ne konzistentně v rámci celé studie. Současné podání pimozidu a citalopramu mělo za následek nárůst průměrného intervalu QTc přibližně o 10 ms. Vzhledem k interakcím zaznamenaným při nízkých dávkách pimozidu je jeho současné podávání s citalopramem kontraindikováno.
Kombinace vyžadující opatrnost při použití
Selegilin (selektivní inhibitor MAO-B)
Farmakokinetická a farmakodynamická studie interakcí při současném podávání citalopramu (20 mg denně) a selegilinu (selektivní inhibitor MAO-B) (10 mg denně) neukázala žádné klinicky relevantní interakce. Současné podávání citalopramu a selegilinu (v dávkách nad 10 mg denně) je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Serotonergní léčivé přípravky Lithium a tryptofan:
Žádné farmakodynamické interakce nebyly zjištěny v klinických studiích, kde byl citalopram podáván současně s lithiem. Při podávání SSRI současně s lithiem nebo tryptofanem však bylo zaznamenáno zesílení účinků a proto by měl být citalopram podáván současně s těmito přípravky jen se zvýšenou opatrností. Je třeba provádět rutinní pravidelné monitorování hladin lithia.
Souběžné podávání serotonergních léků (např. tramadolu, dextromethorfanu, petidinu, tryptofanu, oxitriptanu, sumatriptanu a dalších triptanů) s citalopramem mohou mít za následek zesílení účinků spojených s 5-HT; objevení se serotoninového syndromu.
Než budou dostupné další informace, nedoporučuje se současné užívání citalopramu a 5-HT agonistů, jako je sumatriptan a další triptany (viz bod 4.4).
Třezalka tečkovaná
Mezi SSRI a přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) se mohou vyskytnout farmakodynamické interakce s následným zvýšením výskytu nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce nebyly zkoumány.
Hemoragie
Opatrnost je nutná u pacientů současně léčených antikoagulancii, léčivými přípravky, které ovlivňují funkci destiček, jako jsou nesteroidní protizánětlivé přípravky (angl zkr. NSAID), kyselina acetylsalicylová, dipyridamol a tiklopidin, nebo jinými léčivými přípravky (např. atypická antipsychotika), které mohou zvyšovat riziko hemoragií (viz bod 4.4).
ECT (elektrokonvulzivní terapie)
Neexistují klinické studie, které by hodnotily riziko nebo přínos kombinovaného nasazení elektrokonvulzivní terapie (ECT) a citalopramu (viz bod 4.4).
Alkohol
Nejsou dokázány žádné farmakodynamické nebo farmakokinetické interakce mezi citalopramem a alkoholem. Kombinace citalopramu s alkoholem se však nedoporučuje.
Léčivé přípravky indukující hypokalémii / hypomagnezémii
Při současném podávání jiných léčivých přípravků indukujících hypokalémii/hypomagnezémii je nutná opatrnost, jelikož tyto podmínky zvyšují riziko maligních arytmií (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky snižující práh pro vznik záchvatu
Přípravky SSRI mohou snižovat pro vznik práh záchvatu. Při současném podávání jiných léčivých přípravků snižujících práh pro vznik záchvatu, (např. antidepresiv [SSRI], neuroleptik [butyrofenony, thioxantheny], meflochinu, bupropionu a tramadolu, se doporučuje zvýšená opatrnost.
Farmakokinetické interakce
Biotransformace citalopramu na demethylcitalopram je zprostředkována izoenzymy cytochromového systému P450 - CYP2C19 (přibližně 38 %), CYP3A4 (přibližně 31 %) a CYP2D6 (přibližně 31%). Skutečnost, že je citalopram metabolizován více než jedním izoenzymem, znamená nižší pravděpodobnost inhibice jeho biotransformace, protože inhibice jednoho enzymu může být kompenzována aktivitou enzymu jiného. Při současném podávání citalopramu s jinými léčivými přípravky je proto v klinické praxi velmi nízká pravděpodobnost farmakokinetických interakcí.
Potrava:
Nebylo zjištěno, že by absorpce a jiné farmakokinetické vlastnosti citalopramu byly ovlivněny potravou. Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetické vlastnosti citalopramu
Současné podávání s ketokonazolem (silný inhibitor CYP3A4) nemá na farmakokinetické vlastnosti citalopramu vliv.
Studie farmakokinetických interakcí lithia a citalopramu neodhalila žádné farmakokinetické interakce (viz také informace výše).
Cimetidin
Cimetidin, známý enzymový inhibitor, způsobil mírné zvýšení průměrné hladiny citalopramu v ustáleném stavu. Při podávání citalopramu v kombinaci s cimetidinem se proto doporučuje opatrnost. Důsledkem souběžného podávání escitalopramu (aktivního enantiomeru citalopramu) s omeprazolem v dávce 30 mg jednou denně (omeprazol je inhibitor CYP2C19) byl středně významný (přibližně 50%) nárůst plazmatických koncentrací escitalopramu. Proto je při souběžném podávání s inhibitory CYP2C19 (například omeprazol, esomeprazol, fluvoxamin, lansoprazol, tiklopidin) nebo cimetidinem nutná opatrnost. Může být nutné upravení dávky.
Metoprolol
Doporučuje se opatrnost při podávaní citalopramu s léčivými přípravky, které jsou přednostně metabolizovány uvedeným enzymem, a které mají úzký terapeutický index. Jedná se například o flekainid, propafenon a metoprolol (pokud jsou podávány při srdečním selhání), nebo některé přípravky s účinky na CNS, primárně metabolizované enzymem CYP2D6 (například antidepresiva jako desipramin, klomipramin a nortriptylin nebo antipsychotika jako risperidon, thioridazin a haloperidol). Při takové léčbě může být nutná úprava dávky. Souběžné podávání metoprololu má za následek dvojnásobné zvýšení hladiny metoprololu v plazmě, což však statisticky významně nezvyšuje účinky metoprololu na krevní tlak a srdeční rytmus.
Účinky citalopramu na jiné léčivé přípravky
Studie farmakokinetických/farmakodynamických interakcí při současném podávání citalopramu a metoprololu (substrát CYP2D6) ukázaly dvojnásobný nárůst koncentrace metoprololu, ale žádný statisticky významný nárůst jeho účinku na krevní tlak a srdeční frekvenci u zdravých dobrovolníků.
Citalopram a demethylcitalopram mají jen zanedbatelné inhibiční účinky na enzymy CYP2C9, CYP2E1 a CYP3A4, a pouze slabé inhibiční účinky na enzymy CYP1A2, CYP2C19 a CYP2D6 ve srovnání s ostatními SSRI, známými coby účinné inhibitory těchto enzymů.
Levomepromazin, digoxin, karbamazepin
Při podávání citalopramu se substráty izoenzymů CYP1A2 (klozapin a teofylin), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (imipramin a mefenytoin), CYP2D6 (spartein, imipramin, amitriptylin, risperidon) a izoenzymu CYP3A4 (warfarin, triazolam a karbamazepin včetně svého metabolitu karbamazepin epoxidu) byly zjištěny jen velmi malé nebo žádné změny bez klinického významu.
Žádná farmakokinetická interakce nebyla zjištěna mezi citalopramem a levomepromazinem nebo digoxinem, což znamená, že citalopram nemá indukční ani inhibiční účinky na P-glykoprotein.
Desipramin, imipramin
Ve farmakokinetických studiích nebylo pozorováno ovlivnění hladin citalopramu nebo imipraminu, ačkoliv hladina desipraminu, primárního metabolitu imipraminu, byla zvýšena. Při podávání desipraminu v kombinaci s citalopramem bylo pozorováno zvýšení koncentrace desipraminu v plazmě, proto může být nezbytné snížit dávku desipraminu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství:
Publikovaná data o těhotných ženách (více než 2500 těhotenství s expozicí přípravku) neindikují jakoukoli malformativní toxicitu pro plod a novorozence. Citalopram by však měl být užíván během těhotenství, pouze pokud je to nezbytně nutné a pouze po pečlivém zvážení poměru přínosu/rizika.
U matek, které pokračovaly v užívání citalopramu v pozdějších stádiích těhotenství, obzvláště ve třetím trimestru, je nutné provádět sledování novorozenců. Během těhotenství se vyvarujte náhlého vysazení přípravku.
Jsou-li SSRI/SNRI podávány matkám v pozdějších fázích těhotenství, mohou se u novorozenců projevit tyto příznaky: respirační tíseň, cyanóza, apnoe, (epileptické) záchvaty, nestabilní teplota, problémy s krmením, zvracení, hypoglykémie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, třes, nervozita, podrážděnost, letargie, neustálý pláč, somnolence a potíže se spánkem. Tyto symptomy mohou být buď důsledkem serotonergních účinků, nebo příznaků z vysazení. Ve většině případů se komplikace objeví okamžitě nebo krátce po porodu (do 24 hodin).
Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu, může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Zjištěné riziko je přibližně 5 případů na 1000 těhotenství. V běžné populaci se objevují 1 až 2 případy PPHN na 1000 těhotenství.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, ale neprokázaly přímé škodlivé účinky na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Kojení
Citalopram se vylučuje do mateřského mléka. Odhaduje se, že kojením se může na novorozence přenášet přibližně 5 % denní dávky matky (v mg/kg). U těchto kojenců nebyly zjištěny žádné nebo pouze menší potíže. Stávající informace však nejsou dostatečné k posouzení rizika pro dítě. Doporučuje se proto postupovat opatrně. Pokud je podávání citalopramu považováno za nezbytné, je třeba zvážit přerušení kojení.
Mužská fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že citalopram může ovlivnit kvalitu spermií (viz bod 5.3). Spontánní hlášení u některých SSRI prokázala, že vliv na kvalitu spermií je reverzibilní. Vliv na lidskou fertilitu zatím nebyl pozorován.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Citalopram má zanedbatelný či pouze mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Psychoaktivní léčivé přípravky mohou snižovat schopnost úsudku a reakce na nebezpečí.
Pacienti by měli být upozorněni na možné ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky zjištěné u citalopramu jsou obecně mírné a přechodného rázu. Nejčastěji se vyskytují během prvního až druhého týdne léčby a následně obvykle zeslábnou. Tyto nežádoucí reakce jsou zde klasifikovány za použití terminologie MedDRA
U následujících reakcí byla zjištěna závislost odpovědi na dávce: zvýšené pocení, sucho v ústech, nespavost, somnolence, průjem, nevolnost a únava.
V následující tabulce jsou uvedena procenta výskytu nežádoucích reakcí při podávání inhibitorů (SSRI) nebo citalopramu zjištěná u > 1 % pacientů v dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích nebo po uvedení přípravku na trh.
Frekvence výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích byla následující: velmi časté (> 1/10); časté: (> 1/100 až < 1/10), méně časté: (> 1/1000 až, < 1/100), vzácné: (> 1/10000 až < 1/1000) velmi vzácné: (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo: Trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté: Alergické reakce
Velmi vzácné: Anafylaktoidní reakce
Není známo: Hypersenzitivita, anafylaktická reakce
Endokrinní poruchy
Velmi vzácné: Prolaktinémie
Není známo: Inadekvátní vylučování ADH
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Snížení chuti k jídlu, pokles hmotnoti
Méně časté: Zvýšení chuti k jídlu, zvýšení hmotnosti
Vzácné: Hyponatrémie
Není známo: Hypokalémie
Psychiatrické poruchy
Časté: Agitovanost, nervozita, poruchy spánku, abnormální orgasmus (u žen), abnormální sny, amnézie, úzkost, snížení libida, apatie, zmatenost
Méně časté: Agrese, halucinace, mánie, odosobnění, euforie a zvýšení libida
Není známo: Záchvat paniky (tyto příznaky mohou být důsledkem základního onemocnění), bruxismus, neklid, sebevražedné představy a sebevražedné chování1
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Somnolence, bolesti hlavy, závratě, nespavost Časté: Migréna, třes, závratě, poruchy pozornosti a parestézie Méně časté: Synkopa
Vzácné: Křeče typu grand mal, dyskineze, poruchy chuti
Není známo: Křeče, serotoninový syndrom, extrapyramidové poruchy, akatizie, poruchy hybnosti
Poruchy oka
Velmi časté: Abnormální akomodace Časté: Abnormality zraku
Méně časté: Mydriáza (která může vést k akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem, viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití)
Není známo: Poruchy zraku
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: Tinnitus Srdeční poruchy
Velmi časté: Palpitace
Méně časté: Bradykardie, tachykardie
Velmi vzácné: Supraventrikulární a ventrikulární arytmie
Není známo: Ventrikulární arytmie včetně torsade de pointes, prodloužeý QT interval na záznamu EKG
Cévní poruchy
Časté: Hypotenze a hypertenze
Vzácné: Hemoragie
Není známo: Ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Rýma, zívání a sinusitida Méně časté: Kašel Není známo: Epistaxe Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Nevolnost, sucho v ústech
Časté: Dyspepsie, průjem, zvracení, zácpa, bolesti břicha, nadýmání a zvýšené slinění Není známo: Gastrointestinální krvácení (včetně rektálního krvácení)
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: Hepatitida
Není známo: Abnormální jaterní funkční testy Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Zvýšená potivost Časté: Pruritus
Méně časté: Kopřivka, alopecie, vyrážka, purpura, fotosenzitivní reakce Není známo: Ekchymóza, angioedémy Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Myalgie, ataralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Poruchy močení, polyurie Méně časté: Zadržování moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Porucha ejakulace, selhání ejakulace, bolestivá menstruace, impotence Méně časté: Ženy: Menoragie Není známo: Ženy:Metroragie
Muži: Priapismus,galaktorea Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Astenie Časté: Únava
Méně časté: Malátnost, edém Vzácné: Pyrexie
1 Případy sebevražedných představ a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu léčby citalopramem nebo brzy po ukončení léčby (viz bod 4.4).
Zlomeniny kostí
Epidemiologické studie, především ty, které byly provedené u pacientů ve věku 50 let a výše, ukázaly zvýšené riziko fraktur kostí u pacientů užívajících selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo tricyklická (TCA) antidepresiva. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.
Prodloužení QT intervalu
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně torsade de pointes, především u žen s hypokalémií nebo sjiž existujícím prodloužením QT intervalu či jiným srdečním onemocněním (viz bod 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 a 5.1).
Symptomy z vysazení pozorované při ukončení léčby citalopramem
Při přerušení léčby citalopramem (zvláště náhlém) dochází k příznakům z vysazení často. Nejčastěji hlášené reakce jsou závratě, smyslové poruchy (zahrnující parestézii), poruchy spánku (zahrnující nespavost a živé sny), agitovanost nebo úzkost, nevolnost a/nebo zvracení, třes, zmatenost, pocení, bolest hlavy, průjem, palpitace, emoční nestabilita, podrážděnost a poruchy zraku.
Obecně jsou tyto reakce mírné až středně závažné a spontánně ustupují, nicméně u některých pacientů mohou být závažné a protrahované. Pokud není léčba citalopramem nadále vyžadována, je při ukončování léčby doporučeno dávku snižovat postupně (viz body 4.2 a 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Toxicita
Komplexní klinické údaje o předávkování citalopramem jsou omezené, v mnoha případech se jedná o současné předávkování jinými léky či alkoholem. Citalopram je podáván pacientům s potenciálním rizikem pokusu o sebevraždu a bylo také hlášeno několik pokusů o sebevraždu. Chybějí však detaily o přesné dávce. Byly zaznamenány smrtelné případy předávkování citalopramem s citalopramem samotným, avšak většina smrtelných případů zahrnovala předávkování dalšími léky. Smrtelná dávka není známa. Pacienti přežili i po požití až 2 g citalopramu. Účinky jsou potencovány alkoholem požitým ve stejnou dobu. Možná interakce s tricyklickými antidepresivy a IMAO.
Příznakyj_
Při předávkování citalopramem byly hlášeny tyto příznaky: nevolnost, ospalost, dystonie, křeče, tachykardie, somnolence, prodloužení QT intervalu, koma, zvracení, třes, hypotenze, srdeční zástava, serotoninový syndrom, agitovanost, bradykardie, závratě, raménková blokáda, prodloužení QRS, hypertenze, mydriáza, torsade de pointes, stupor, pocení, cyanóza, hyperventilace, hyperpyrexie a síňová a komorová arytmie. Vzácně, při těžké otravě, mohou nastat příznaky „serotoninového syndromu“. Ten zahrnuje alteraci mentálního stavu, neuromuskulární hyperaktivitu a autonomní nestabilitu. Může se vyskytnout hyperpyrexie a zvýšení hladiny kreatininkinázy v séru. Rhabdomyolýza je vzácná.
Léčba;
Specifické antidotum neexistuje a léčba zahrnuje udržování průchodnosti dýchacích cest a monitorování EKG a vitálních funkcí. Léčba je symptomatická a podpůrná. Pokud bylo požito velké množství léku v nedávné době, lze zvážit výplach žaludku (jestliže je pacient v bezvědomí, je nutné nejprve provést intubaci). Zvažte podání aktivního uhlí dospělým a dětem, kteří požili více než 5 mg/kg tělesné hmotnosti během 1 hodiny. Ukázalo se, že podání aktivního uhlí hodiny po požití citalopramu snížilo absorpci o 50 %. Pro urychlení pasáže lze také zvážit podání osmoticky působících laxativ, např. síran sodný. Mělo by se sledovat EKG a vitální funkce.
U pacientů s městnavým srdečním selháním/bradykardií, u pacientů, kteří současně užívají léky, které prodlužují QT interval nebo u pacientů s narušeným metabolismem, např. s jaterním poškozením se v případě předávkování doporučuje monitorovat EKG.
Pokud je porušeno vědomí, pacient má být intubován.
Křeče by měly být zvládány intravenózním diazepamem, pokud jsou časté nebo dlouhodobé.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu ATC kód: N06AB04 Mechanismus účinku
Biochemické a behaviorální klinické studie prokázaly, že citalopram je účinným inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (5-HT). Na inhibici zpětného vychytávání nevzniká tolerance ani po dlouhodobé léčbě citalopramem.
Citalopram je velmi selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), s žádným nebo minimálním vlivem na vychytávání noradrenalinu (NA), dopaminu (DA) nebo gama aminobutyrylové kyseliny (GABA).
Na rozdíl od mnoha tricyklických antidepresiv a některých novějších SSRI nemá citalopram žádnou nebo jen velmi malou afinitu k následujícím skupinám receptorů: 5-HT1A; 5-HT2; DA D1 a D2 receptorům, ai a a2, P-adrenoreceptorům, histaminovým H1, muskarinovým, cholinergním, benzodiazepinovým a opioidním receptorům. Řada funkčních in vitro testů na izolovaných orgánech, stejně jako řada funkčních in vivo testů potvrdily nedostatek receptorové afinity. Absence účinků na receptory by mohla vysvětlit, proč má citalopram méně obvyklých nežádoucích účinků, jako je sucho v ústech, poruchy močového měchýře a střev, rozmazané vidění, sedace, kardiotoxicita a ortostatická hypotenze.
Hlavní metabolity citalopramu jsou též SSRI, i když jejich účinnost a selektivita jsou nižší než u samotného citalopramu. Jejich selektivita je však stále vyšší než u mnohých nových SSRI. Metabolity nepřispívají k celkovému antidepresivnímu účinku.
Farmakodynamické účinky
Potlačení rychlého nástupu první REM fáze spánku je bráno jako ukazatel antidepresivní aktivity. Podobně jako tricyklická antidepresiva, další SSRI a inhibitory MAO, prodlužuje citalopram tuto dobu a zvyšuje podíl hlubokého spánku s pomalými vlnami.
Ačkoliv se citalopram neváže na opioidní receptory, potencuje antinociceptivní účinek běžně užívaných opioidních analgetik. Po podání citalopramu byla pozorována potenciace d-amfetaminem vyvolané hyperaktivity. U lidí citalopram nenarušuje kognitivní (intelektuální funkce) a psychomotorickou výkonnost a nemá žádné, nebo jen minimální sedativní účinky ani v kombinaci s alkoholem.
Citalopram neovlivňoval vylučování slin při podání jednotlivé dávky dobrovolníkům a v žádné z klinických studií u zdravých dobrovolníků signifikantně neovlivnil kardiovaskulární parametry. Citalopram nemá žádný vliv na hladiny prolaktinu a růstového hormonu v séru.
V dvojitě zaslepené placebem kontrolované EKG studii u zdravých dobrovolníků byla změna oproti počáteční hodnotě QTc (měřena s korekcí dle Fridericia) 7,5 (90% CI 5,9-9,1) msec při dávce 20 mg/den a 16,7 (90% CI 15,0-18,4) msec při dávce 60 mg/den (viz bod 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 a 4.9).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání je citalopram téměř kompletně vstřebáván a to nezávisle na příjmu potravy (průměrná hodnota Tmax je 3,8 hodiny). Biologická dostupnost se po perorálním podání blíží 80 %.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem (Vd) p je přibližně 12,3 l/kg. Na proteiny plazmy se citalopram a jeho hlavní metabolity váží méně než z 80 %.
Metabolismus
Citalopram je metabolizován na aktivní demethylcitalopram, didemethylcitalopram, citalopram-N-oxid a inaktivní deaminovaný derivát kyseliny propionové. Všechny aktivní metabolity jsou také SSRI, i když slabší než mateřský přípravek. V plazmě je převažující sloučeninou nezměněný citalopram.
Vylučování
Poločas vylučování (T1/2 p) je přibližně 1,5 dne a systémová plazmatická clearance (Cls) citalopramu je 0,33 l/min a perorální plazmatická clearance (Cloral) je 0,41 l/min. Citalopram je vylučován především játry (85 %) a zbytek (15 %) ledvinami. Přibližně 12 % denní dávky se vyloučí nezměněno močí. Jaterní (zbytková) clearance je přibližně 0,35 l/min a renální clearance 0,068 l/min.
Linearita / nelinearita
Kinetika je lineární. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo během 1 až 2 týdnů. Průměrné koncentrace 250 nmol/l (100 až 500 nmol/l) byly dosaženy po dávce 40 mg denně. Není jasný vztah mezi hladinami citalopramu v plazmě a terapeutickou odpovědí nebo nežádoucími účinky.
Starší pacienti (>65 roků)
U starších pacientů byl pozorován delší poločas a snížená clearance způsobené pomalejším metabolismem.
Zhoršená funkce jater
U pacientů se zhoršenou funkcí jater je citalopram vylučován pomaleji. Poločas citalopramu je téměř dvojnásobný a koncentrace v rovnovážném stavu je při dané dávce dvakrát vyšší než u pacientů s normální funkcí jater.
Zhoršená funkce ledvin
U pacientů s mírně až středně zhoršenou funkcí ledvin je citalopram vylučován pomaleji, bez významnějšího vlivu na farmakokinetiku citalopramu. V současnosti není dostatek informací pro léčbu pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <20 ml/min).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Citalopram má nízkou akutní toxicitu. Ve studiích chronické toxicity nebyly pozorovány nálezy týkající se terapeutického užití citalopramu. Citalopram nevykázal mutagenní nebo karcinogenní potenciál. Údaje získané v reprodukčních studiích toxicity (část I., II. a III.) nesvědčí pro nutnost zvláštních opatření při léčbě žen ve fertilním věku citalopramem. Ve studiích embryotoxicity u potkanů byly, při dávkách toxických pro matku, prokázány abnormality skeletu. Účinky by mohly souviset s farmakologickou aktivitou nebo by mohly být nepřímým účinkem způsobených toxicitou pro matku. Peri- a postnatální studie odhalily snížení přežití mláďat během odobí kojení. Potenciální riziko pro lidi není známo.
Po opakovaném podání potkanům byla v některých orgánech pozorována fosfolipidóza. Účinek byl reverzibilní po vysazení.
Akumulace fosfolipidů byla pozorována v dlouhodobých studiích na zvířatech s mnoha kation-amfofilními léky. Klinický význam těchto zjištění není jasný.
Studie na zvířatech prokázaly, že citalopram způsobuje snížení indexu fertility a těhotenského indexu, snížení počtu implantací a abnormality spermií při hladinách vyšších, než jaké odpovídají expozici u lidí.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy,
Mikrokrystalická celulosa,
Kukuřičný škrob,
Kopovidon,
Sodná sůl kroskarmelosy,
Magnesium-stearát.
Potahová vrstva
Potahová soustava Opadry 20H58983 bílá:
Hypromelosa,
Oxid titaničitý (E171),
Propylenglykol,
Hyprolosa,
Mastek.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení Čirý PVC/PVdC/Al blistr, krabička.
Velikost balení:
1, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100 nebo 250 potahovaných tablet v balení.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Ranbaxy (UK) Ltd.
Building 4, Chiswick Park 566 Chiswick High Road Londýn, W45YE Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
30/173/04-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
18.11.2004/ 11.5.2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
9.7.2013
15/15