Zometa 4 Mg/100 Ml

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Zometa 4 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok

Bílý až téměř bílý prášek a čiré, bezbarvé rozpouštědlo.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Prevence kostních příhod (patologických zlomenin, kompresivních zlomenin obratlů, radiační nebo chirurgická léčba kostí nebo nádorem indukovaná hyperkalcemie) u dospělých pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihující kosti.

- Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH).

4.2 Dávkování a způsob podání

Zometa musí být předpisována a podávána pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózním podáváním bisfosfonátů. Pacientům léčeným přípravkem Zometa má být k dipozici přibalová informace a pacientská informační karta.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihující kosti Dospělí a starší lidé

Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihující kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.

Pacientům by také měl být perorálně podán denně doplněk 500 mg kalcia a 400 m.j. vitaminu D.

Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.

Léčba TIH Dospělí a starší lidé

Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru > 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce.

Zhoršená funkce ledvin TIH:

U pacientů s TIH trpících současně závažným zhoršením funkce ledvin se může o léčbě Zometou uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 400 pmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s TIH se sérovým kreatininem < 400 pmol/l nebo < 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti: U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby Zometou stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr). CLcr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Zometa se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby mají závažné poškození funkce ledvin, které je u této populace definováno jako CLcr < 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 pmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni.

U pacientů s kostními metastázami a s mírným nebo středním postižením funkce ledvin před zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30-60 ml/min, se doporučuje následující dávkování Zomety (viz bod 4.4):

Výchozí hodnoty clearance kreatininu (ml/min)	Doporučené dávkování Zomety*
> 60	4,0 mg kyseliny zoledronové
50-60	3,5 mg* kyseliny zoledronové
40-49	3,3 mg* kyseliny zoledronové
30-39	3,0 mg* kyseliny zoledronové

* Dávky byly vypočteny z předpokládané AUC 0,66 (mghod/l) (CLcr = 75 ml/min). Při podávání snížených dávek pacientům se zhoršenou funkcí ledvin je možné očekávat dosažení stejných AUC, jaké byly pozorovány u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.

Po zahájení léčby musí být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky Zomety a při zhoršení reálních funkcí musí být léčba přerušena. V klinických studiích bylo zhoršení funkcí ledvin definováno následovně:

- U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 pmol/l), zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 pmol/l;

- U pacientů s abnormálním výchozími hodnotami sérového kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 pmol/l), zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 pmol/l.

V klinických studiích bylo podávání Zomety znovu zahájeno pouze tehdy, pokud se hodnota kreatininu vrátila do rozmezí 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba Zometou by měla být obnovena stejnou dávkou, která byla podávána před přerušením.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Intravenózní podání.

Zometa prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok, rekonstituovaná a dále naředěna ve 100 ml (viz bod 6.6) by měla být podávána jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou doporučené snížené dávky Zomety (viz bod “Dávkování” výše a bod 4.4).

Instrukce pro přípravu redukovaných dávek Zomety

Odeberte odpovídající objem rekonstituovaného roztoku (4 mg/5 ml):

- 4,4 ml pro dávku 3,5 mg

- 4,1 ml pro dávku 3,3 mg

- 3,8 ml pro dávku 3,0 mg

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Odebrané množství rekonstituovaného roztoku musí být naředěno ve 100 ml sterilního roztoku 0,9% chloridu sodného nebo v roztoku 5% glukózy. Dávka musí být podána v jedné intravenózní infuzi po dobu nejméně 15 minut.

Rekonstituovaný roztok Zomety nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné bivalentní kationty jako je laktátový Ringerův roztok a musí být podáván odděleně jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

Před a po podání Zomety musí být pacienti dobře hydratováni.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná

Před podáním Zomety musí být posouzen stav hydratace pacientů, a v případě potřeby musí být hydratace adekvátně upravena.

U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrnému přívodu tekutin.

Po zahájení terapie Zometou musí být pečlivě sledovány standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou funkci ledvin, proto je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí.

Zometa obsahuje stejnou léčivou látku jako Aclasta (kyselina zoledronová). Pacienti léčení Zometou nemají být současně léčeni Aclastou nebo jinými bisfosfonáty, protože kombinované účinky těchto látek nejsou známy.

Ledvinná nedostatečnost

U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a zváženo, zda přínos léčby Zometou převáží možné riziko léčby.

Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod má být vzít v úvahu, že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce.

Léčba Zometou byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin, opakované cykly podávání Zomety nebo jiných bisfosfonátů stejně jako jiných nefrotoxických léčivých přípravků. Přestože je toto riziko sníženo při podávání kyseliny zoledronové v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin přesto vyskytnout. Bylo hlášeno zhoršení ledvinných funkcí a progrese do ledvinného selhání s nutností dialýzy u pacientů po úvodní nebo jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové. Zvýšení kreatininu v séru se může u některých pacientů vyskytnout po opakovaném podání Zomety v dávkách, doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často.

Před každou aplikací Zomety musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové. U pacientů, u kterých bylo v průběhu léčby Zometou prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba Zometou přerušena do doby, než se hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více než 10 % od výchozí hodnoty. Léčba Zometou má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla podávaná před přerušením léčby.

Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru > 400 ^mol/l nebo > 4,5 mg/dl u pacientů s TIH a > 265 ^mol/l nebo > 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) se podávání Zomety pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje.

Jaterní nedostatečnost

U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů.

Osteonekróza

Osteonekróza čelisti

U pacientů používajících přípravek Zometa byly v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh méně často hlášeny případy osteonekrózy čelisti (OČ).

U pacientů s nehojícími se lézemi měkkých tkání v ústech by mělo být s výjimkou akutních medicínských stavů zahájení léčby nebo nového cyklu léčby odloženo. Před zahájením léčby bisfosfonáty je u pacientů s konkomitantními rizikovými faktory doporučené příslušné vyšetření s preventivním ošetřením a individuálním vyhodnocením poměru prospěchu-rizika.

Při vyhodnocení individuálního rizika vzniku OČ mají být zvažovány následující rizikové faktory:

- Potenciál bisfosfonátů (vyšší riziko pro vysoce účinné složky), cesta podání (vyšší riziko pro parenterální podání) a kumulovaná dávka bisfosfonátů.

- Maligní nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření.

- Konkomitantní terapie: chemoterapie, inhibitory angiogeneze (viz bod 4.5), radioterapie krku a hlavy, kortikosteroidy.

- Stomatologická onemocnění v anamnéze, špatná ústní hygiena, periodontální onemocnění, invazivní stomatologické zákroky (např. extrakce zubů) a špatně naléhající zubní protézy.

Všichni pacienti mají být vyzváni, aby během léčby přípravkem Zometa udržovali dobrou ústní hygienu, absolvovali rutinní vyšetření chrupu a okamžitě hlásili jakékoli příznaky v ústech, jako je kývání zubů, bolest nebo otoky nebo nehojící se vředy nebo výtok. Během léčby mají být invazivní stomatologické procedury prováděny pouze po pečlivém vyhodnocení a při nastávajícím podávání kyseliny zoledronové mají být vyloučena. U pacientů, kde se osteonekróza čelisti vyvine během bisfosfonátové léčby, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti.

Plán léčby pacientů s OČ by měl být navržen v úzké spolupráci mezi ošetřujícím lékařem a dentistou nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí OČ. Dokud se stav nezlepší a pokud možno nevymizí příspívající rizikové faktory, mělo by být zváženo dočasné přerušení léčby kyselinou zoledronovou.

Osteonekróza zevního zvukovodu

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Bolesti pohybového systému

Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů občas zneschopňující pacienty užívající Zometu. Nicméně tato hlášení byla řídká. Doba do počátku nástupu projevů nežádoucích účinků od zahájení léčby je rozličná, od jednoho dne až po několik měsíců. Jakmile byla léčba přerušena, pacientům se od příznaků ulevilo. Podskupina pacientů zaznamenala opětovný návrat symptomů poté, co byla znovu léčena Zometou nebo jiným bisfosfonátem.

Atypické zlomeniny femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Hypokalcémie

U pacientů léčených Zometou byla hlášena hypokalcémie. V důsledku těžké hypokalcémie byly hlášeny srdeční arytmie a neurologické nežádoucí účinky (zahrnující křeče, hypoestézii a tetanii). Byly hlášeny případy závažné hypokalcémie vyžadující hospitalizaci. V některých případech může být hypokalcémie život ohrožující (viz bod 4.8). Při podávání Zomety spolu s léčivými přípravky, které mohou způsobit hypokalcémii, je nutné dbát opatrnosti, protože mohou mít synergní účinek vyúsťující v závažnou hypokalcémii (viz bod 4.5). Před zahájením léčby přípravkem Zometa má být změřena hladina vápníku v séru a upravena hypokalcémie. Pacientům má být dodáváno přiměřené množství vápníku a vitamínu D.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích byla Zometa podávána souběžně s běžně používanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky zřejmých interakcí. Při studiu in vitro (viz bod 5.2) nebyla patrná vazba zoledronové kyseliny na plazmatické bílkoviny, ani nebyla zjištěna inhibice lidských P450 enzymů, ale žádná klinická studie interakcí nebyla provedena.

Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy, kalcitoninem nebo kličkovými (loop) diuretiky se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku těchto léků, s následným snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je požadováno (viz bod 4.4).

Opatrnost je také nutná, pokud je Zometa indikována společně s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji hypomagnesemie během léčby.

U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je Zometa podávaná v kombinaci s thalidomidem.

Opatrnost je nutná, pokud je Zometa podávána s antiangiogenními léčivými přípravky, protože u pacientů léčených současně těmito léčivými přípravky byl hlášen zvýšený výskyt osteonekrózy čelisti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Zometa by neměla být během těhotenství podávána. Ženám ve fertilním věku má být doporučeno vyhnout se otěhotnění.

Kojení

Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Zometa je kontraindikována u kojících matek (viz bod 4.3).

Fertilita

Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií (skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystocií a časným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky, jako je závrať a ospalost mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání Zomety.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Během tří dnů po podání Zomety byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii, ztuhlost a artritidu s následnými otoky kloubů; tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků).

Následují významná identifikovaná rizika Zomety ve schválených indikacích:

Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcémie, fibrilace síní, anafylaxe, intersticiální onemocnění plic. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou uvedeny v Tabulce 1.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 1, byly získány z klinických studií a postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě 4 mg kyseliny zoledronové:

Tabulka 1

Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí následující konvence: Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Méně časté: Vzácné:	Anemie Trombocytopenie, leukopenie Pancytopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté:	Hypersenzitivní reakce
Vzácné:	Angioneurotický edém
Psychiatrické poruchy
Méně časté:	Úzkost, poruchy spánku
Vzácné:	Zmatenost

Poruchy nervového systému Časté: Méně časté:	Bolesti hlavy Závratě, parestezie, dysgeuzie, hypoestezie, hyperestezie, tremor, ospalost
Velmi vzácné:	Křeče, hypoestézie a tetanie (v důsledku hypokalcémie)
Poruchy oka Časté: Méně časté: Vzácné: Velmi vzácné:	Konjunktivitida Neostré vidění, skleritida a zánět očnice Uveitida Episkleritida
Srdeční poruchy Méně časté:	Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní, hypotenze vedoucí k synkopě nebo kolapsu
Vzácné:	Bradykardie, srdeční arytmie (v důsledku hypokalcémie)
Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy Méně časté: Vzácné:	Dušnost, kašel, bronchokonstrikce Intersticiální onemocnění plic
Gastrointestinální poruchy Časté: Méně časté:	Nevolnost, zvracení, snížená chuť k jídlu Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie, stomatitida, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté:	Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a makulární vyrážky), zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: Bolestivost kostí, svalů a kloubů,

Méně časté: Velmi vzácné:	generalizovaná bolest Svalové křeče, osteonekróza čelisti Osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů)
Poruchy ledvin a močových cest Časté: Méně časté: Vzácné:	Zhoršení ledvinných funkcí Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie Získaný Fanconiho syndrom
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté:	Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka)
Méně časté:	Astenie, periferní otoky, reakce v místě vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku, zatuhnutí), bolestivost na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka
Vzácné:	Artritida a otoky kloubů jako příznak reakce akutní fáze
Vyšetření Velmi časté: Časté:	Hypofosfatemie Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie
Méně časté: Vzácné:	Hypomagnesemie, hypokalemie Hyperkalemie, hypernatremie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha _ funkce ledvin

Léčba přípravkem Zometa byla spojena s hlášením renální dysfunkce. V poolované analýze bezpečnostních dat získaných v registračních studiích Zomety podávané k předcházení kostních příhod u dospělých pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti byly četnosti poruch nežádoucích účinků spojených s poruchou funkce ledvin vzniklé v možné souvislosti s podáváním přípravku Zometa (nežádoucí reakce) následující: mnohočetný myelom (3,2%), karcinom prostaty (3,1%), karcinom prsu (4,3%), karcinom plic a další solidní nádory (3,2%). Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin zahrnují dehydrataci, již existující poškození ledvin, mnohočetné cykly Zomety nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo použití kratší doby infuze, než je doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly hlášeny u pacientů po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4).

Osteonekróza čelisti

Případy osteonekrózy čelistí převážně u pacientů s nádorovým onemocněním léčených léčivými přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je Zometa (viz bod 4.4). Mnoho těchto pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy a mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy. Většina hlášení se týkala pacientů s rakovinou po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu.

Fibrilace síní

V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9 % (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných případů fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 0,6 % (22 z 3852) u pacientů užívajících placebo. Tento nežádoucí účinek pozorovaný ve studii nebyl zaznamenán v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií se Zometou (kyselina zoledronová) 4 mg podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý.

Reakce akutní_fáze

Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy, bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem, artralgii a artritidu s následnými otoky kloubů. Vyskytuje se < 3 dny po infuzi Zomety a reakce je také známá pod názvy “flu-like syndrom” (syndrom podobný chřipce) nebo “post-dose” syndrom (příznaky po podání dávky).

Atypické zlomeniny _femuru

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná):

Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).

Nežádoucí účinky spojené s hypokalcémií

Hypokalcémie je důležitým známým rizikem podání Zomety ve schválených indikacích. Na základě hodnocení případů z klinických studií a případů po uvedení na trh existují dostatečné důkazy pro podporu souvislosti mezi léčbou Zometou, hlášenými případy hypokalcémie a následným výskytem srdeční arytmie. Dále existují důkazy o souvislosti mezi hypokalcémií a následnými neurologickými nežádoucími účinky hlášenými v těchto případech, které zahrnují křeče, hypoestézii a tetanii (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s akutním předávkováním Zometou jsou omezené. Bylo hlášeno chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená (viz bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože bylo pozorováno poškození renálních funkcí (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových koncentrací elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat infuze kalcium-glukonátu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí.

Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný mechanizmus účinku osteoklastické inhibice zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti:

- In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek, analgetický účinek.

- In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti

První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta - míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36 % snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.

V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)

	Jakákoliv SRE(+TIH)		Zlomeniny*		Radiační léčba kostí
	kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	kyselina zoledronová 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Procento pacientů s SREs (%)	38	49	17	25	26	33
p-hodnota	0,028		0,052		0,119
Median SRE (dny)	488	321	NR	NR	NR	640
p-hodnota	0,009		0,020		0,055
Míra postižení kostí	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
p-hodnota	0,005		0,023		0,060
Snížení rizika mnohočetných příhod¹ (%)	36		NA	NA	NA	NA
p-hodnota	0,002		NA		NA

Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Není aplikovatelné

Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsů a prostaty)

	Jakékoliv SR	E (+TIH)	Zlomeniny*		Radiační léčba kostí
	kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	kyselina zoledronová 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Procento pacientů s SREs (%)	39	48	16	22	29	34
p-hodnota	0,039		0,064		0,173
Median SRE (dny)	236	155	NR	NR	424	307
p-hodnota	0,009		0,020		0,079
Míra postižení kostí	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
p-hodnota	0,012		0,066		0,099
Snížení rizika mnohočetných příhod ¹ (%)	30,7		NA	NA	NA	NA
p-hodnota	0,003		NA		NA

Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo 90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)

	Jakákoliv SR	E (+TIH)	Zlomeniny*		Radiační léčba kostí
	kyselina zoledronová 4 mg	Pam 90 mg	kyselina zoledronová 4 mg	Pam 90 mg	kyselina zoledronová 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Procento pacientů s SREs (%)	48	52	37	39	19	24
p-hodnota	0,198		0,653		0,037
Median SRE (dny)	376	356	NR	714	NR	NR
p-hodnota	0,151		0,672		0,026
Míra postižení kostí	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
p-hodnota	0,084		0,614		0,015
Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)	16		NA	NA	NA	NA
p-hodnota	0,030		NA		NA

Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Nebylo aplikovatelné

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod (SRE) počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová 4 mg snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s placebem.

Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení užívání analgetik.

Obrázek 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu (hodnocena dle BPI). Statisticky významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (4 mg kyselina zoledronová vs. placebo)

12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Trvání studie (týdny)

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH

V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH) demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru a vylučování kalcia močí. V studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byly testované účinné dávky v rozmezí přibližně 1,2-2,5 mg.

Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti pamidronátu 90 mg, byly výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra odpovědí:

Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích

	Den 4	Den 7	Den 10
Kyselina zoledronová 4 mg (N=86)	45,3 % (p=0,104)	82,6 % (p=0,005)*	88,4 % (p=0,002)*
Kyselina zoledronová 8 mg (N=90)	55,6 % (p=0,021)*	83,3 % (p=0,010)*	86,7 % (p=0,015)*
Pamidronát 90 mg (N=99)	33,3 %	63,6 %	69,7 %
*p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu.

Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu (znovuzvýšení albumin korigované hladiny kalcia v séru na > 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a

0. 007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statistický rozdíl.

V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové. Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové.

V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti.

Pediatrická populace

Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku

1 až 17 let

Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ

1, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně

2 týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky

0,35 mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a 14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.

Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta¹

Poruchy nervového systému Časté:	Bolesti hlavy
Srdeční poruchy Časté:	Tachykardie
Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy Časté:	Nazofaryngitida
Gastrointestinální poruchy Velmi časté:	Zvracení, nauzea
Časté:	Bolesti žaludku
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a
	kostí
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Časté:	Pyrexie, únava Reakce akutní fáze, bolest
Vyšetření Velmi časté: Časté:	Hypokalcemie Hypofosfatemie
¹ Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že

tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu Zomety (viz bod 4.8).

U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15 minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce.

Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v plazmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1 % a pak následuje dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí kyseliny zoledronové 28. den.

Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t_/a 0,24 a t_/2p 1,87 hodiny je následováno dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t_/y 146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno 39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je látka velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna.

Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.

U pacientů s hyperkalcemií nebo s jaterní nedostatečností nejsou dostupné farmakokinetické údaje. Kyselina zoledronová neinhibuje lidské P450 enzymy in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve studiích na zvířatech bylo < 3 % z aplikované dávky nalezeno ve stolici, což předpokládá, že játra nebudou hrát významnou úlohu ve farmakokinetice kyseliny zoledronové.

Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinová clearance reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min (závažné poškození ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažné poškození) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 %, nebo 72 % z kreatininové clearance pacientů 84 ml/min. U pacientů se závažným postižením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství údajů.

V in vitro studii vykazovala kyselina zoledronová nízkou afinitu k buňkám lidské krve s průměrem poměru koncentrace v krvi ke koncentaci v plazmě 0,59 v rozmezí koncentrací 30 ng/ml až 5000 ng/ml. Vazba k plazmatickým proteinům je nízká, s nenavázanou frakcí v rozmezí od 60 % při 2 ng/ml do 77 % při 2000 ng/ml kyseliny zoledronové.

Zvláštní populace

Pediatričtí _ pacienti

Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita.

Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti.

Subchronická a chronická toxicita

Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2-3 dny psům po dobu 52 týdnů byla také dobře snášena.

Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antirezorpční vlastnosti sloučeniny.

Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku (NOAELs = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání až po dobu 1 měsíce (0,06 až 0,6 mg/kg/den) nenaznačily působení na ledviny v dávkách ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší dávky určené pro humánní aplikaci. Dlouhodobé opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách přesahujících nejvyšší předpokládané terapeutické dávky mělo toxické účinky na jiné orgány včetně zažívacího traktu, jater, ledvin, plic a místa intravenózní injekce.

Reprodukční toxicita

Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek > 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic.

U potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie.

Mutagenita a kancerogenní účinek

V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani mutagenní ani kancerogenní účinek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Injekční lahvička s práškem: Mannitol

Dihydrát natrium-citrátu Ampulka s rozpouštědlem: Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Aby se zabránilo možným inkompatibilitám, musí být roztok připravený rozpuštěním Zomety ředěn pouze 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo j iné dvoj mocné kationty, j ako j e laktátový Ringerův roztok, a měl by být podáván j ako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Po rekonstituci a naředění: Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný a naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky před použitím v plné zodpovědnosti uživatele. Doba uchovávání by neměla být delší než 24 hodiny při teplotě 2°C - 8°C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto infuzního roztoku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem: 6 ml lahvička z bezbarvého skla, hydrolytická třída typu I (Ph.Eur). Ampulka s rozpouštědlem: 5 ml ampulka z bezbarvého skla.

Jednotkové balení obsahuje 1 nebo 4 injekční lahvičky a 1 nebo 4 ampulky s vodou na injekci.

Vícečetné balení obsahuje 10 (10 balení 1+1) lahviček a ampulek s vodou na injekci.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Nejprve musí být prášek v injekční lahvičce rekonstituován přidáním 5 ml vody na injekci z přiložené ampulky.Před odebráním musí být roztok kompletně rozpuštěn. Potřebné množství rekonstituovaného roztoku se dále naředí přidáním 100 ml infuzního roztoku bez kalcia (0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy).

Další informace o nakládání se Zometou zahrnující instrukce o přípravě redukovaných dávek jsou uvedeny v sekci 4.2.

Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze pro jednorázové použití.

Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic.

Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nevyužitou Zometu v lokálním odpadovém systému.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/01/176/001-003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20.března 2001

Datum posledního prodloužení registrace: 20.března 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zometa 4 mg/5 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.

Jeden ml koncentrátu obsahuje 0,8 mg acidum zoledronicum monohydricum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Čirý a bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH).

4.2 Dávkování a způsob podání

Zometa musí být předpisována a podávána pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózní aplikací bisfosfonátů. Pacientům léčeným přípravkem Zometa má být k dipozici přibalová informace a pacientská informační karta.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihující kosti Dospělí a starší lidé

Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihující kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.

Pacientům by také měl být perorálně podán denně doplněk 500 mg kalcia a 400 mj. vitaminu D.

Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.

Léčba TIH Dospělí a starší lidé

Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru korigované na albumin > 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce.

Zhoršená funkce ledvin TIH:

U pacientů s TIH trpících současně závažným zhoršením funkce ledvin se smí o léčbě Zometou uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 400 pmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s TIH se sérovým kreatininem

> 400 pmol/l nebo > 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti:

U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby Zometou stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr). CLcr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Zometa se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby trpí závažným poškozením funkce ledvin, které je u této populace definováno jako CLcr > 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 pmol/l nebo

> 3,0 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni.

U pacientů s kostními metastázami a s mírným nebo středním postižením funkce ledvin před zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30 - 60 ml/min, se doporučuje následující dávkování Zomety (viz bod 4.4):

Výchozí hodnoty clearance kreatininu (ml/min)	Doporučené dávkování Zomety*
> 60	4,0 mg kyseliny zoledronové
50-60	3,5 mg* kyseliny zoledronové
40-49	3,3 mg* kyseliny zoledronové
30-39	3,0 mg* kyseliny zoledronové

*Dávky byly vypočteny z předpokládané AUC 0,66 (mghod/l) (CLcr = 75 ml/min). Při podávání snížených dávek pacientům se zhoršenou funkcí ledvin je možné očekávat dosažení stejných AUC, jaké byly pozorovány u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.

Po zahájení léčby musí být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky Zomety a při zhoršení reálních funkcí musí být léčba přesušena. V klinických studiích bylo zhoršení funkcí ledvin definováno následovně:

- U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 pmol/l), zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 pmol/l;

- U pacientů s abnormálním výchozími hodnotami sérového kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 pmol/l), zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 pmol/l.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Intravenózní podání

Zometa 4 mg koncentrát pro přípravu infuzního roztoku naředěná ve 100 ml (viz bod 6.6) by měla být podávána jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou doporučené redukované dávky Zomety (viz bod “Dávkování” výše a bod 4.4).

Instrukce pro přípravu redukovaných dávek Zomety

Odeberte odpovídající objem koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku:

- 4,4 ml pro dávku 3,5 mg

- 4,1 ml pro dávku 3,3 mg

- 3,8 ml pro dávku 3,0 mg

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Odebrané množství koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku musí být dále naředěno ve 100 ml sterilního roztoku 0,9% chloridu sodného nebo v roztoku 5% glukózy. Dávka musí být podána v jedné intravenózní infuzi po dobu nejméně 15 minut.

Zometa koncentrát nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné bivalentní kationty jako je laktátový Ringerův roztok a musí být podáván odděleně jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

Před a po podání Zomety musí být pacienti dobře hydratováni.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná

Před podáním Zomety musí být posouzen stav hydratace pacientů, a v případě potřeby musí být hydratace adekvátně upravena.

U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrnému přívodu tekutin.

Ledvinná nedostatečnost

U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a zváženo, zda přínos léčby Zometou převáží možné riziko léčby.

Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod má být vzít v úvahu, že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce.

Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru > 400 pmol/l nebo > 4,5 mg/dl u pacientů s TIH a > 265 pmol/l nebo > 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) se podávání Zomety pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje.

Jaterní nedostatečnost

U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů.

Osteonekróza

Osteonekróza čelisti

U pacientů používajících přípravek Zometa byly v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh méně často hlášeny případy osteonekrózy čelisti (OČ).

Při vyhodnocení individuálního rizika vzniku OČ mají být zvažovány následující rizikové faktory:

- Potenciál bisfosfonátů (vyšší riziko pro vysoce účinné složky), cesta podání (vyšší riziko pro parenterální podání) a kumulovaná dávka bisfosfonátů.

- Maligní nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření.

- Konkomitantní terapie: chemoterapie, inhibitory angiogeneze (viz bod 4.5), radioterapie krku a hlavy, kortikosteroidy.

Osteonekróza zevního zvukovodu

Bolesti pohybového systému

Atypické zlomeniny femuru

Hypokalcémie

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je Zometa podávaná v kombinaci s thalidomidem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Zometa je kontraindikována u kojících matek (viz bod 4.3).

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Následují významná identifikovaná rizika Zomety ve schválených indikacích:

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 1

Poruchy krve a lymfatického systému Časté:

Méně časté: Vzácné:

Anemie

Trombocytopenie, leukopenie Pancytopenie

Poruchy imunitního systému Méně časté: Vzácné:

Hypersenzitivní reakce Angioneurotický edém

Psychiatrické poruchy

Méně časté: Vzácné:

Úzkost, poruchy spánku Zmatenost

Poruchy nervového systému Časté:

Méně časté:

Velmi vzácné:

Bolesti hlavy

Závratě, parestezie, dysgeuzie, hypoestezie, hyperestezie, tremor, ospalost Křeče, hypoestézie a tetanie (v důsledku hypokalcémie)

Poruchy oka

Časté:

Méně časté: Vzácné:

Velmi vzácné:

Konjunktivitida

Neostré vidění, skleritida a zánět očnice

Uveitida

Episkleritida

Srdeční poruchy

Méně časté: Vzácné:

Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní, hypotenze vedoucí k synkopě nebo kolapsu Bradykardie, srdeční arytmie (v důsledku hypokalcémie)

Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy Méně časté:

Vzácné:

Dušnost, kašel, bronchokonstrikce Intersticiální onemocnění plic

Gastrointestinální poruchy Časté:

Méně časté:

Nevolnost, zvracení, snížená chuť k jídlu Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté:

Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a makulární vyrážky), zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: Bolestivost kostí, svalů a kloubů,

Méně časté: Velmi vzácné:

generalizovaná bolest Svalové křeče, osteonekróza čelisti Osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů)

Poruchy ledvin	a močových cest Časté: Méně časté: Vzácné:	Zhoršení ledvinných funkcí Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie Získaný Fanconiho syndrom
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Méně časté: Vzácné:		Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka) Astenie, periferní otoky, reakce v místě vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku, zatuhnutí), bolestivost na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka Artritida a otoky kloubů jako příznak reakce akutní fáze
Vyšetření	Velmi časté: Časté:	Hypofosfatemie Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie
	Méně časté: Vzácné:	Hypomagnesemie, hypokalemie Hyperkalemie, hypernatremie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha _ funkce ledvin

Osteonekróza čelisti

Fibrilace síní

Reakce akutní_fáze

Atypické zlomeniny femuru

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná):

Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).

Nežádoucí účinky spojené s hypokalcémií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti

Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)

	Jakákoliv SRE(+TIH)		Zlomeniny*		Radiační léčba kostí
	kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	kyselina zoledronová 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Procento pacientů s SREs (%)	38	49	17	25	26	33
p-hodnota	0,028		0,052		0,119
Median SRE (dny)	488	321	NR	NR	NR	640
p-hodnota	0,009		0,020		0,055
Míra postižení kostí	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
p-hodnota	0,005		0,023		0,060
Snížení rizika mnohočetných příhod² (%)	36		NA	NA	NA	NA
p-hodnota	0,002		NA		NA

Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsů a prostaty)

	Jakékoliv SR	E (+TIH)	Zlomeniny*		Radiační léčba kostí
	kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	kyselina zoledronová 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Procento pacientů s SREs (%)	39	48	16	22	29	34
p-hodnota	0,039		0,064		0,173
Median SRE (dny)	236	155	NR	NR	424	307
p-hodnota	0,009		0,020		0,079
Míra postižení kostí	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
p-hodnota	0,012		0,066		0,099
Snížení rizika mnohočetných příhod ** (%)	30,7		NA	NA	NA	NA
p-hodnota	0,003		NA		NA

Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Nebylo aplikovatelné

Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)

	Jakákoliv SR	E (+TIH)	Zlomeniny*		Radiační léčba kostí
	kyselina zoledronová 4 mg	Pam 90 mg	kyselina zoledronová 4 mg	Pam 90 mg	kyselina zoledronová 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Procento pacientů s SREs (%)	48	52	37	39	19	24
p-hodnota	0,198		0,653		0,037
Median SRE (dny)	376	356	NR	714	NR	NR
p-hodnota	0,15]		0,672		0,026
Míra postižení kostí	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
p-hodnota	0,084		0,614		0,015
Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)	16		NA	NA	NA	NA
p-hodnota	0,030		NA		NA

Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Nebylo aplikovatelné

12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Trvání studie (týdny)

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH

Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích

	Den 4	Den 7	Den 10
Kyselina zoledronová 4 mg (N=86)	45,3 % (p=0,104)	82,6 % (p=0,005)*	88,4 % (p=0,002)*
Kyselina zoledronová 8 mg (N=90)	55,6 % (p=0,021)*	83,3 % (p=0,010)*	86,7 % (p=0,015)*
Pamidronát 90 mg (N=99)	33,3 %	63,6 %	69,7 %
*p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu.

0. 007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statistický rozdíl.

Pediatrická populace

Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku

1 až 17 let

Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ

Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta¹

Poruchy nervového systému Časté:	Bolesti hlavy
Srdeční poruchy Časté:	Tachykardie
Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy Časté:	Nazofaryngitida
Gastrointestinální poruchy Velmi časté:	Zvracení, nauzea
Časté:	Bolesti žaludku
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a
	kostí
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Časté:	Pyrexie, únava Reakce akutní fáze, bolest
Vyšetření Velmi časté: Časté:	Hypokalcemie Hypofosfatemie
¹ Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že

tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu Zomety (viz bod 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.

Zvláštní populace

Pediatričtí _ pacienti

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita.

Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti.

Subchronická a chronická toxicita

Reprodukční toxicita

U potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie.

Mutagenita a kancerogenní účinek

V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani mutagenní ani kancerogenní účinek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

Dihydrát natrium-citrátu Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Aby se zabránilo možným inkompatibilitám, musí být přípravek Zometa koncentrát ředěn 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo

jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a měla by být podávána jako samostatný

intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Po naředění: Z mikrobiologického hlediska má být naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky před použitím v plné zodpovědnosti uživatele. Doba uchovávání by neměla být delší než 24 hodiny při teplotě 2°C - 8°C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného infuzního roztoku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička: 5 ml umělohmotná injekční lahvička z čirého, bezbarvého kopolymeru cykloolefinu s fluoropolymerem, uzavřená bromobutylovou gumovou zátkou a aluminiovým pertlem s plastikovým flip-off odtrhávacím víčkem.

Jednotkové balení obsahuje 1 nebo 4 injekční lahvičky.

Vícečetné balení obsahuje 10 (10 balení x 1) injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před aplikací musí být 5,0 ml koncentrátu z jedné injekční lahvičky nebo obsah koncentrátu odebraný dle potřeby dále naředěn ve 100 ml roztoku, který neobsahuje kalcium (0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy).

Další informace o nakládání se Zometou zahrnující instrukce o přípravě redukovaných dávekí jsou uvedeny v sekci 4.2.

Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze pro jednorázové použití.

Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic.

Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nevyužitou Zometu v lokálním odpadovém systému.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/01/176/004-006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24.března 2003

Datum posledního prodloužení registrace: 20.března 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zometa 4 mg/100 ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahev obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Čirý a bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihující kosti Dospělí a starší lidé

Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihující kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.

Pacientům by také měl být perorálně podán denně doplněk 500 mg kalcia a 400 mj. vitaminu D.

Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.

Léčba TIH Dospělí a starší lidé

Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru > 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce.

Poškození ledvin TIH:

Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti:

U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby Zometou stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr). CLcr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Zometa se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby mají závažné poškození funkce ledvin, které je u této populace definováno jako CLcr < 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 pmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni.

Pacientům s normální funkcí ledvin (definovaná jako CLcr > 60 ml/min) může být kyselina zoledronová 4 mg/100 ml infuzní roztok podávána přímo bez další přípravy. U pacientů s kostními metastázami a s mírným nebo středním postižením funkce ledvin před zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30-60 ml/min, se doporučuje snížení dávek Zomety (viz bod 4.4):

Výchozí hodnoty clearance kreatininu (ml/min)	Doporučené dávkování Zomety*
> 60	4,0 mg kyseliny zoledronové
50-60	3,5 mg* kyseliny zoledronové
40-49	3,3 mg* kyseliny zoledronové
30-39	3,0 mg* kyseliny zoledronové

- U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 pmol/l), zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 pmol/l;

- U pacientů s abnormálním výchozími hodnotami sérového kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 pmol/l), zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 pmol/l.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Intravenózní podání.

Zometa 4 mg/100 ml infuzní roztok by měla být podávána jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.

U pacientů s normální renální funkcí definovanou jako CLcr > 60 ml/min nesmí být kyselina zoledronová 4 mg/100 ml Zometa infuzní roztok dále ředěna.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou doporučené redukované dávky Zomety (viz bod “Dávkování” výše a bod 4.4).

K přípravě redukovaných dávek pro pacienty s výchozím stavem CLcr < 60 ml/min použijte tabulku 1 uvedenou níže. Odstraňte uvedený objem roztoku Zomety z lahve a nahraďte jej stejným objemem sterilního 9 mg/ml (0,9%) injekčního roztoku chloridu sodného nebo 5% injekčního roztoku glukózy.

Tabulka 1: Příprava redukovaných dávek přípravku Zometa 4 mg/100 ml infuzní roztok

Výchozí stav clearance kreatininu (ml/min)	Odstraňte následující množství přípravku Zometa infuzní roztok (ml)	Nahraďte následujícím objemem sterilního 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného nebo 5% injekčního roztoku glukózy (ml)	Stanovená dávka (mg kyseliny zoledronové v 100 ml)
50-60	12,0	12,0	3,5
40-49	18,0	18,0	3,3
30-39	25,0	25,0	3,0

Zometa 4 mg/100 ml infuzní roztok nesmí být mísena s jinými infuzními roztoky a musí být podávána odděleně jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

Před a po podání Zomety musí být pacienti dobře hydratováni.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná

Před podáním Zomety musí být posouzen stav hydratace pacientů, a v případě potřeby musí být hydratace adekvátně upravena.

U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrnému přívodu tekutin.

Ledvinná nedostatečnost

U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a zváženo, zda přínos léčby Zometou převáží možné riziko léčby.

Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod má být vzít v úvahu, že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce.

Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru > 400 pmol/l nebo > 4,5 mg/dl u pacientů s TIH a > 265 pmol/l nebo > 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) se podávání Zomety pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje.

Jaterní nedostatečnost

U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů.

Osteonekróza

Osteonekróza čelisti

U pacientů používajících přípravek Zometa byly v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh méně často hlášeny případy osteonekrózy čelisti (OČ).

Při vyhodnocení individuálního rizika vzniku OČ mají být zvažovány následující rizikové faktory:

- Potenciál bisfosfonátů (vyšší riziko pro vysoce účinné složky), cesta podání (vyšší riziko pro parenterální podání) a kumulovaná dávka bisfosfonátů.

- Maligní nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření.

- Konkomitantní terapie: chemoterapie, inhibitory angiogeneze (viz bod 4.5), radioterapie krku a hlavy, kortikosteroidy.

Osteonekróza zevního zvukovodu

Bolesti pohybového systému

Atypické zlomeniny femuru

Hypokalcémie

U pacientů léčených Zometou byla hlášena hypokalcémie. V důsledku těžké hypokalcémie byly hlášeny srdeční arytmie a neurologické nežádoucí účinky (zahrnující křeče, hypoestézii a tetami). Byly hlášeny případy závažné hypokalcémie vyžadující hospitalizaci. V některých případech může být hypokalcémie život ohrožující (viz bod 4.8). Při podávání Zomety spolu s léčivými přípravky, které mohou způsobit hypokalcémii, je nutné dbát opatrnosti, protože mohou mít synergní účinek vyúsťující v závažnou hypokalcémii (viz bod 4.5). Před zahájením léčby přípravkem Zometa má být změřena hladina vápníku v séru a upravena hypokalcémie. Pacientům má být dodáváno přiměřené množství vápníku a vitamínu D.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je Zometa podávaná v kombinaci s thalidomidem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Zometa je kontraindikována u kojících matek (viz bod 4.3).

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Následují významná identifikovaná rizika Zomety ve schválených indikacích:

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 2, byly získány z klinických studií a postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě 4 mg kyseliny zoledronové:

Tabulka 2

Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky �