Zoledronic Acid Teva Pharma 5 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg infuzní roztok v lahvičkách

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička se 100 ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 5 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

Jeden ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,05 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Čirý a bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba osteoporózy

• u žen po menopauze

• u dospělých mužů

u nichž je zvýšené riziko vzniku zlomenin, včetně pacientů s nedávnou zlomeninou celkového proximálního femuru po nepřiměřeně malém úrazu.

Léčba osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy

• u postmenopauzálních žen

• u dospělých mužů

se zvýšeným rizikem vzniku zlomenin.

Léčba Pagetovy kostní choroby u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před podáním přípravku Zoledronic acid Teva Pharma musí být pacienti dostatečně hydratováni. Toto je zvlášť důležité u starších pacientů a u pacientů, kteří užívají diuretika.

Při podávání přípravku Zoledronic acid Teva Pharma se doporučuje podávat adekvátní dávku kalcia a vitaminu D.

Osteoporóza

Doporučená dávka k léčbě postmenopauzální osteoporózy, osteoporózy u mužů a léčbě osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy je jednorázová intravenózní infuze 5 mg přípravku Zoledronic acid Teva Pharma, která se podává jednou za rok.

Optimální délka léčby bisfosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování v léčbě je třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika přípravku Zoledronic acid Teva Pharma u jednotlivého pacienta, a to zvláště po 5 nebo více letech léčby.

U pacientů s nedávnou zlomeninou krčku po minimálním traumatu se doporučuje podávat infuzi kyseliny zoledronové nejméně za dva týdny po zhojení zlomeniny (viz bod 5.1). U pacientů s nedávnou zlomeninou krčku po minimálním traumatu se doporučuje před první infuzí kyseliny zoledronové podat nárazovou dávku 50 000 až 125 000 IU vitaminu D perorálně nebo intramuskulárně.

Pagetova choroba

K léčbě Pagetovy choroby smějí přípravek Zoledronic acid Teva Pharma předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou Pagetovy kostní choroby. Doporučená dávka je jednorázová intravenózní infuze 5 mg přípravku Zoledronic acid Teva Pharma. Navíc se důrazně doporučuje, aby pacienti s Pagetovou kostní chorobou dostávali po dobu nejméně 10 dnů po aplikaci přípravku Zoledronic acid Teva Pharma adekvátní doplňkovou dávku kalcia odpovídající alespoň 500 mg elementárního kalcia 2x denně (viz bod 4.4).

Opakování léčby Pagetovy kostní choroby: Po zahajovací léčbě Pagetovy kostní choroby přípravkem Zoledronic acid Teva Pharma bylo u pacientů odpovídajících na léčbu pozorováno prodloužené období remise. Opakování léčby spočívá v dodatečné intravenózní infuzi 5 mg přípravku Zoledronic acid Teva Pharma po 1 roce od zahajovací léčby nebo později u pacientů s relapsem. O opakování léčby Pagetovy kostní choroby jsou dostupné omezené údaje (viz bod 5.1).

Zvláštní _ populace

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin

Přípravek Zoledronic acid Teva Pharma je kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu < 35 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).

U pacientů s clearance kreatininu > 35 ml/min není nutná úprava dávkování.

Pacienti se zhoršenou funkcí jater Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Starší lidé (> 65 let)

Úprava dávkování není u těchto pacientů nutná, protože biologická dostupnost, distribuce a eliminace se u starších a mladších pacientů neliší.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Zoledronic acid Teva Pharma u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Intravenózní podání.

Zoledronic acid Teva Pharma (5 mg ve 100 ml roztoku připraveného k infuzi) se aplikuje intravenózně pomocí infuzního setu a při konstantní rychlosti infuze. Infuze nesmí trvat kratší dobu než 15 minut. Informace o infuzi přípravku Zoledronic acid Teva Pharma viz bod 6.6.

Pacientům léčeným přípravkem Zoledronic acid Teva Pharma má být k dipozici přibalová informace a pacientská informační karta.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku, na kterékoli bisfosfonáty nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

- Pacienti s hypokalcemií (viz bod 4.4).

- Závažné poškození ledvin s clearance kreatininu < 35 ml/min (viz bod 4.4).

- Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Funkce ledvin

Použití přípravku Zoledronic acid Teva Pharma pacientů se závažným zhoršením funkce ledvin (clearance kreatininu < 35 ml/min) je kontraindikováno z důvodu zvýšeného zvýšenému rizika renálního selhání v této populaci.

Po podání přípravku zoledronic acid byly pozorovány poruchy funkce ledvin (viz bod 4.8), a to zejména u pacientů s již dříve zjištěnou renální dysfunkcí nebo jinými riziky včetně pokročilého věku, současného podávání nefrotoxických léčivých přípravků, současné diuretické léčby (viz bod 4.5), nebo dehydratace, ke které došlo po podání kyseliny zoledronové. Zhoršení funkce ledvin bylo u pacientů zaznamenáno po jediném podání. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo s některým z rizikových faktorů popsaných výše bylo vzácně popsáno selhání ledvin vyžadující dialýzu, nebo které vedlo k úmrtí.

Ke snížení rizika renálních nežádoucích účinků má být zvážena následující opatření:

• Před každým podáním přípravku Zoledronic acid Teva Pharma má být vyhodnocena clearance kreatininu na základě aktuální tělesné hmotnosti za použití rovnice Cockcroft-Gault.

• Dočasné zvýšení sérového kreatininu může být výraznější u pacientů s již dříve přítomnou poruchou funkce ledvin.

• U rizikových pacientů má být zváženo sledování sérového kreatininu.

• Přípravek Zoledronic acid Teva Pharma má být používán s opatrností (viz bod 4.5) při současném podávání s jinými léčivými přípravky, které mohou ovlivnit funkci ledvin.

• Pacienti, zejména starší pacienti s diuretickou léčbou, mají být před podáním přípravku Zoledronic acid Teva Pharma přiměřeně hydratováni.

• Jednotlivá dávka přípravku Zoledronic acid Teva Pharma nemá být vyšší než 5 mg a infuze má trvat nejméně 15 minut (viz bod 4.2).

Hypokalcemie

Před zahájením léčby přípravkem Zoledronic acid Teva Pharma musí být existující hypokalcemie upravena podáváním adekvátní dávky kalcia a vitaminu D (viz bod 4.3). Jiné poruchy metabolismu minerálů musí být také účinně léčeny (např. nedostatečnost příštítných tělísek, intestinální malabsorpce kalcia). Lékaři mají zvážit klinické sledování těchto pacientů.

Pagetova kostní choroba je charakterizována zvýšenou přestavbou kostí. V důsledku rychlého nástupu účinku léčby kyselinou zoledronovou na přestavbu kostí může během prvních 10 dnů po infuzi přípravku Zoledronic acid Teva Pharma vzniknout přechodná, občas symptomatická hypokalcemie (viz bod 4.8).

Při léčbě přípravkem Zoledronic acid Teva Pharma se doporučuje podávat adekvátní dávku kalcia a vitaminu D. Důrazně se doporučuje, aby u pacientů s Pagetovou chorobou bylo po dobu nejméně 10 dnů po aplikaci přípravku Zoledronic acid Teva Pharma zajištěno podávání doplňkové dávky kalcia odpovídající nejméně 500 mg elementárního kalcia 2x denně (viz bod 4.2).

Pacienti mají být informováni o symptomech hypokalcemie a během rizikového období mají být adekvátně klinicky sledováni. U pacientů s Pagetovou chorobou se před podáním infuze přípravku Zoledronic acid Teva Pharma doporučuje změřit hladinu kalcia v séru.

U pacientů používajících bisfosfonáty, včetně kyseliny zoledronové, byly občas hlášeny silné a občas až zneschopňující bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů (viz bod 4.8).

Osteonekróza čelisti (OČ)

U pacientů s osteoporózou, kteří užívají přípravek Zoledronic acid Teva Pharma, byla

v postmarketingovém období hlášena OČ (viz bod 4.8).

U pacientů s nehojícími se lézemi měkkých tkání v ústech by mělo být zahájení léčby nebo nového cyklu léčby odloženo. Před zahájením léčby přípravkem Zoledronic acid Teva Pharma u pacientů s konkomitantními rizikovými faktory je doporučené vyšetření chrupu s preventivním ošetřením a individuálním vyhodnocením poměru prospěchu-rizika.

Při vyhodnocení rizika vzniku OČ musí být u pacienta zvažovány následující okolnosti:

- Potence léčivého přípravku, který inhibuje resorpci kostí (vyšší riziko pro vysoce účinné složky), cesta podání (vyšší riziko pro parenterální podání) a kumulativní dávku terapie resorpce kostí.

- Zhoubný nádor, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření.

- Konkomitantní terapie: kortikosteroidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie hlavy a krku.

- Špatná ústní hygiena, onemocnění okostice, špatně padnoucí zubní protéza, zubní onemocnění v anamnéze, invazivní stomatologické procedury, např. extrakce zubů.

Všichni pacienti mají být vyzváni, aby udržovali dobrou ústní hygienu, absolvovali rutinní vyšetření chrupu a okamžitě hlásili jakékoli příznaky v ústech, jako je kývání zubů, bolest nebo otoky, nehojící se vředy nebo výtok.během léčby kyselinou zoledronovou. Během léčby mají být invazivní stomatologická ošetření prováděna s opatrností při nastávající léčbě kyselinou zoledronovou.

Plán léčby pacientů s OČ by měl být navržen v úzké spolupráci mezi ošetřujícím lékařem a dentistou nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí OČ., Dokud se stav nezlepší a pokud možno nevymizí příspívající rizikové faktory, mělo by být zváženo dočasné přerušení léčby kyselinou zoledronovou.

Osteonekróza zevního zvukovodu

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) ve 100 ml, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

Obecně

Pro onkologické indikace jsou k dispozici jiné přípravky obsahující kyselinu zoledronovou jako

léčivou látku. Pacienti léčení přípravkem Zoledronic acid Teva Pharma nemají být zároveň léčeni takovými přípravky ani žádným jiným bisfosfonátem vzhledem k tomu, že účinek kombinace těchto přípravků není znám.

Výskyt příznaků po podání, které se vyskytovaly během prvních tří dnů po podání přípravku Zoledronic acid Teva Pharma, může být omezen podáním paracetamolu nebo ibuprofenu bezprostředně po podání přípravku Zoledronic acid Teva Pharma.

Přípravek Zoledronic acid Teva Pharma obsahuje stejnou léčivou látku (kyselinu zoledronovou) jako přípravek Zometa, který se používá při onkologických indikacích, proto by pacienti léčení přípravkem Zometa neměli být léčeni přípravkem Zoledronic acid Teva Pharma.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí s jinými léčivými přípravky nebyly provedeny. Kyselina zoledronová není systémově metabolizována a in vitro neovlivňuje enzymy lidského cytochromu P450 (viz bod 5.2). Kyselina zoledronová není silně vázána na proteiny plazmy (váže se přibližně ze 43-55%), proto nejsou pravděpodobné interakce vyplývající z vytěsnění léků, které se silně váží na plazmatické bílkoviny.

Kyselina zoledronová se vylučuje ledvinami, proto se při aplikaci přípravku Zoledronic acid Teva Pharma současně s léky, které mohou významně ovlivňovat funkci ledvin (např. aminoglykosidy nebo diuretika, která mohou působit dehydrataci), doporučuje zvýšená opatrnost (viz bod 4.4).

U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít ke zvýšení systémové expozice současně podávaným léčivým přípravkům, které jsou primárně vylučovány ledvinami.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Zoledronic acid Teva Pharma je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3). Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně malformací (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Kojení

Zoledronic acid Teva Pharma je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3). Není známo, zda se kyselina zoledronová vylučuje do lidského mateřského mléka.

Ženy ve fertilním věku.

Podávání přípravku Zoledronic acid Teva Pharma se u žen v reprodukčním věku nedoporučuje. Fertilita

Kyselina zoledronová byla hodnocena za účelem studia potenciálních nežádoucích účinků na fertilitu parentální a F1 generace u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které pravděpodobně souvisejí s inhibicí mobilizace skeletálního vápníku způsobenou touto látkou, což vedlo k periparturientální hypokalcemii (která patří ke skupinovým účinkům bisfosfonátů), k dystokiím a předčasnému ukončení studie. Tyto výsledky tudíž nedovolily určit jednoznačný účinek přípravku Zoledronic acid Teva Pharma na fertilitu lidí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zoledronic acid Teva Pharma nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky, jako například závratě, mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje, nicméně studie hodnotící tyto účinky nebyly s přípravkem Zoledronic acid Teva Pharma provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkové procento pacientů, kteří měli nežádoucí účinky po podání kyseliny zoledronové, bylo 44,7% po první infuzi, 16,7% po druhé a 10,2% po třetí infuzi. Výskyt jednotlivých nežádoucích účinků po první infuzi byl: horečka (17,1%), myalgie (7,8%), příznaky podobné chřipce (6,7%), artralgie (4,8%) a bolest hlavy (5,1%). Výskyt těchto účinků se výrazně snížil po následných ročních dávkách kyseliny zoledronové. Většina těchto účinků se objevila během prvních tří dnů po aplikaci kyseliny zoledronové. Většina těchto účinků byla mírná až středně závažná a vymizela do tří dnů od jejich vzniku. V menší studii, kde byla podávána níže uvedená profylaktická léčba, bylo procento pacientů s nežádoucími účinky po podání dávky nižší (19,5% po první, 10,4% po druhé, 10,7% po třetí infuzi).

Ve studii HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT) (viz bod 5.1) byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5% (96 z 3852) ve skupině pacientů léčených kyselinou zoledronovou a 1,9% ve skupině s placebem (75 z 3852). Podíl závažných nežádoucích příhod fibrilace síní byl vyšší u pacientů léčených kyselinou zoledronovou (1,3%) (51 z 3862) oproti skupině pacientů s placebem (0,6%) (22 z 3852). Mechanismus zvýšeného výskytu atriálních fibrilací není znám. Ve studiích osteoporózy (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) byla souhrnná incidence fibrilace síní mezi kyselinou zoledronovou (2,6%) a placebem (2,1%) srovnatelná. Souhrnná incidence závažných nežádoucích příhod fibrilace síní byla 1,3% ve skupině s kyselinou zoledronovou a 0,8% ve skupině s placebem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky v Tabulce 1 jsou uvedené podle MedDRA klasifikace tříd orgánových systémů a kategorií četností. Kategorie četností jsou definovány za použití následujících pravidel: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1

Infekce a infestace	Méně časté	Chřipka, nazofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému	Méně časté	Anemie
Poruchy imunitního systému	Není známo**	Hypersenzitivní reakce včetně vzácných případů bronchokonstrikce, kopřivky a angioedému a velmi vzácné případy anafylaktické reakce/šoku
Poruchy metabolismu a výživy	Časté Méně časté	Hypokalcemie* Anorexie, snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy	Méně časté	Nespavost
Poruchy nervového systému	Časté Méně časté	Bolesti hlavy, závratě Letargie, parestezie, somnolence, třes, synkopa, dysgeuzie
Poruchy oka	Časté Méně časté Vzácné Není známo**	Oční hyperemie Konjunktivitida, bolest oka Uveitida, episkleritida, iritida Skleritida a zánět orbity
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté	Vertigo

Srdeční poruchy	Časté Méně časté	Fibrilace síní Palpitace
Cévní poruchy	Méně časté	Hypertenze, návaly horka
	Není známo**	Hypotenze (u některých pacientů byly přítomné rizikové faktory)
Respirační, hrudní a mediastinální	Méně časté	Kašel, dyspnoe
poruchy
Gastrointestinální poruchy	Časté	Nauzea, zvracení, průjem
	Méně časté	Dyspepsie, bolesti v nadbřišku, bolesti břicha, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, ezofagitida, bolesti zubů, gastritida
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté	Vyrážka, hyperhidróza, pruritus, erytém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a	Časté	Myalgie, artralgie, bolesti kostí, bolesti
pojivové tkáně		zad, bolesti končetin
	Méně časté	Bolesti krku, muskuloskeletální ztuhlost, otoky kloubů, svalové křeče, bolesti ramen, muskuloskeletální bolest hrudníku, muskuloskeletální bolest, ztuhlost svalů, artritida, svalová slabost
	Vzácné	Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuruf (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů)
	Velmi vzácné	Osteonekróza zevního zvukovoduf (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů)
	Není známo**	Osteonekróza čelisti (viz body 4.4 a 4.8 Účinky dle tříd).
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Zvýšená hladina kreatininu v krvi, polakisurie, proteinurie
	Není známo**	Porucha funkce ledvin. Vzácné případy selhání ledvin vyžadující dialýzu a vzácné případy končící úmrtím byly hlášeny u pacientů s preexistující renální dysfunkcí nebo jinými rizikovými faktory jako je pokročilý věk, současně podávané nefrotoxické léčivé přípravky, současná diuretická terapie nebo dehydratace v období po infuzi (viz body 4.4 a 4.8 Účinky dle tříd)
Celkové poruchy a reakce v místě	Velmi časté	Horečka
aplikace
	Časté	Symptomy podobné chřipce, zimnice, únava, astenie, bolesti, malátnost, reakce v místě aplikace infuze
	Méně časté	Periferní otoky, žízeň, reakce akutní fáze, bolest hrudníku jiného než srdečního původu
	Není známo**	Sekundární dehydratace následující po příznacích jako je horečka, zvracení a průjem po podání dávky
Vyšetření	Časté	Zvýšená hladina C-reaktivního proteinu
	Méně časté	Snížená hladina kalcia v krvi

Pozorováno u pacientů, kteří současně užívali glukokortikoidy.

* Časté pouze u Pagetovy kostní choroby.

** Založeno na hlášeních po uvedení přípravku na trh. Četnost na základě dostupných údajů není možné stanovit. f Zjištěno po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků Účinky dle tříd:

Porucha funkce ledvin

Kyselina zoledronová byla spojována s poruchou funkce ledvin, která se projevila jako zhoršení ledvinných funkcí (tzn. zvýšený sérový kreatinin) a ve vzácných případech akutním selháním ledvin. Porucha funkce ledvin bylo pozorováno po aplikaci kyseliny zoledronové především u pacientů s již existující dysfunkcí ledvin nebo dalšími rizikovými faktory (např. pokročilý věk, pacienti s onkologickým onemocněním podstupující chemoterapii, pacienti se současně podávanými neurotoxickými léčivými přípravky, současnou diuretickou léčbou, těžkou dehydratací), z nichž většina dostávala dávku 4 mg každé 3-4 týdny, bylo to však pozorováno také u pacientů po jednorázovém podání.

V klinických studiích s osteoporózou byly po dobu tří let změny clearance kreatininu (změřeno jednou za rok před podáním dávky) a výskyt renálního selhání nebo zhoršení funkce ledvin u léčebných skupin s kyselinou zoledronovou a placebem srovnatelné. Bylo pozorováno přechodné desetidenní zvýšení kreatininu v séru u 1,8% pacientů léčených kyselinou zoledronovou oproti 0,8% pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

Hypokalcemie

V klinických studiích s osteoporózou mělo následně po kyseliny zoledronové přibližně 0,2% pacientů nápadný pokles sérové hladiny kalcia (méně než 1,87 mmol/l). Nebyly však pozorovány žádné symptomatické případy hypokalcemie.

V klinické studii Pagetovy kostní choroby byla pozorována symptomatická hypokalcemie přibližně u 1% pacientů, u všech těchto pacientů byl jejich stav upraven.

V rozsáhlé klinické studii prokázala laboratorní vyšetření přechodné asymptomatické snížení hladiny kalcia oproti normálním hodnotám (méně než 2,10 mmol/l) u 2,3% pacientů léčených kyselinou zoledronovou, zatímco ve studiích Pagetovy choroby byly tyto hodnoty zjištěny u 21% pacientů používajících kyselinu zoledronovou. Četnost výskytu hypokalcemie byla po dalších infuzích mnohem nižší.

Všem pacientům byly podávány adekvátní dávky vitaminu D a kalcia ve studii u postmenopauzální osteoporózy, ve studii prevence klinických zlomenin po zlomenině celkového proximálního femuru a ve studii s Pagetovou kostní chorobou (viz také bod 4.2). Ve studii prevence klinických zlomenin po nedávné zlomenině celkového proximálního femuru nebyly hladiny vitaminu D rutinně stanovovány, ale většina pacientů dostala před podáním kyseliny zoledronové nárazovou dávku vitaminu D (viz bod 4.2).

Lokální reakce

V rozsáhlé klinické studii byly po podání kyseliny zoledronové hlášeny lokální reakce v místě aplikace (0,7%) jako zčervenání, otok a/nebo bolest.

Osteonekróza čelisti

Převážně u pacientů se zhoubnými nádory léčených léčivými přípravky inhibujícími resorpci kostí, včetně kyseliny zoledronové, byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (viz bod 4.4). V rozsáhlé klinické studii, do které bylo zahrnuto 7736 pacientů, byla hlášena osteonekróza čelisti u jednoho pacienta léčeného kyselinou zoledronovou a jednoho pacienta léčeného placebem. Po uvedení přípravku na trh byly pro přípravek Zoledronic acid Teva Pharma hlášeny případy osteonekrózy čelisti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s akutním předávkováním jsou omezené. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená, musí být pečlivě sledováni. Při předávkování s následnou klinicky signifikantní hypokalcemií je možné dosáhnout nápravy perorálním podáním kalcia a/ nebo intravenózní infuzí kalcium-glukonátu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí: bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08 Mechanismus účinku

Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které obsahují dusík, a působí především v kostech. Je to inhibitor osteoklasty vyvolané resorpce kostí.

Farmakodynamické účinky

Selektivní působení bisfosfonátů na kost je založené na jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti.

Hlavním molekulárním cílem kyseliny zoledronové v osteoklastech je enzym farnesylpyrofosfátsyntáza. Dlouhé působení kyseliny zoledronové lze přičíst její vysoké vazebné afinitě k aktivnímu místu farnesylpyrofosfátsyntázy (FPP) a její vysoké vazebné afinitě ke kostnímu minerálu.

Léčba kyselinou zoledronovou rychle snížila míru kostního obratu ze zvýšených postmenopauzálních hladin, přičemž markery resorpce dosáhly minima za 7 dní a markery novotvorby za 12 týdnů. Poté se kostní markery stabilizovaly na premenopauzálních hodnotách. Při opakovaném dávkování jednou za rok nedošlo k progresivnímu snížení markerů kostního obratu.

Klinická účinnost léčby postmenopauzální osteoporózy (PFT)

Účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové v dávkování 5 mg jednou ročně ve 3 po sobě následujících letech byla prokázána u žen v postmenopauze (7 736 žen ve věku 65-89 let) buď s: denzitou kostní hmoty krčku femuru (BMD) s T-skóre < -1,5 a se současně nejméně dvěma mírnými nebo jednou středně závažnou vertebrální zlomeninou (zlomeninami); nebo BMD T-skóre v krčku femuru < -2,5 s nebo bez průkazu současné vertebrální zlomeniny (zlomenin). 85% pacientů nikdy předtím bisfosfonáty nedostávalo. Ženy, u nichž byl sledován výskyt vertebrálních zlomenin, nedostávaly souběžnou osteoporotickou léčbu, která ale byla přípustná u žen sledovaných s výskytem zlomeniny celkového proximálního femuru a ostatních klinických zlomenin. Souběžná osteoporotická léčba zahrnovala: kalcitonin, raloxifen, tamoxifen, hormonální substituční léčbu, tibolon; jiné bisfosfonáty byly nepřípustné. Všechny ženy dostávaly denně přípravky s 1000 až 1500 mg elementárního kalcia a 400 až 1200 IU vitaminu D.

Účinek na morfometrické vertebrální zlomeniny

Kyselina zoledronová významně snížila výskyt jedné nebo více nových vertebrálních zlomenin po dobu tří let, přičemž k signifikantnímu snížení incidence došlo již v prvním roce (viz Tabulka 2).

Tabulka 2

Přehled účinnosti na vertebrá

ní fraktury ve 12., 24. a 36. měsíci

Výsledek

Kyselina zoledronová (%)_

Placebo (%)

Absolutní snížení výskytu zlomenin v % (CI)

Relativní

snížení

výskytu

				zlomenin v % (CI)
Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-1-rok)	1,5	3,7	2,2 (1,4; 3,1)	60 (43; 72)**
Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-2 roky)	2,2	7,7	5,5 (4,4; 6,6)	71(62; 78)**
Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-3 roky)	3,3	10,9	7,6 (6,3; 9,0)	70 (62; 76)**
** p <0,0001

Ve skupině pacientů ve věku nad 75 let včetně, kteří byli léčeni kyselinou zoledronovou, se snížilo riziko vertebrálních zlomenin ve skupině o 60% oproti skupině s placebem (p<0,0001).

Účinek na zlomeniny celkového proximálního femuru

Kyselina zoledronová prokázala konzistentní účinek po dobu 3 let, jehož výsledkem bylo 41% snížení rizika zlomeniny celkového proximálního femuru (95% CI, 17% až 58%). Výskyt zlomenin celkového proximálního femuru byl 1,44% u pacientek léčených kyselinou zoledronová oproti 2,49% u pacientek léčených placebem. Riziko bylo sníženo o 51% u pacientů, kteří nepoužívali bisfosfonáty a o 42% u pacientů, kterým byla povolena souběžná osteoporotická léčba.

Účinek na ostatní klinické zlomeniny

Všechny klinické zlomeniny byly ověřeny na základě radiografických a/nebo klinických průkazů. Přehled výsledků je uveden v Tabulce 3.

Tabulka 3 Porovnání výskytu klíčových klinických zlomenin během 3 let

Výsledek	Kyselina zoledronová (N=3875) míra výskytu (%)	Placebo (N=3861) míra výskytu (%)	Absolutní snížení výskytu zlomenin v 0/ /O (CI)	Relativní snížení výskytu zlomenin v % (CI)
Jakákoliv klinická zlomenina (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23; 42)**
Klinická vertebrální zlomenina (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63; 86)**
Nevertebrální zlomenina (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (13; 36)*
p <0,001, *p <0,0001 (1) Vyjma zlomenin prstů na rukou, na nohou a zlomenin v obličeji (2) Včetně hrudních a bederních klinických vertebrálních zlomenin

Účinek na denzitu kostní hmoty (BMD)

Kyselina zoledronová významně zvýšila BMD v oblasti bederní páteře, celkového proximálního femuru a distální části radia oproti léčbě placebem ve všech časových bodech studie (6., 12., 24. a 36. měsíci). Za 3 roky došlo následkem léčby kyselinou zoledronovou ve srovnání s placebem ke zvýšení BMD v bederní páteři o 6,7%, v celkovém proximálním femuru o 6,0%, v krčku femuru o 5,1% a v distální části radia o 3,2%.

Histologie kosti

u pacientek s kyselinou zoledronovou. Analýza provedená mikropočítačovou tomografií (^CT) prokázala zvýšení objemu trabekulární kosti a zachování struktury trabekulární kosti u pacientek léčených kyselinou zoledronovou oproti placebu.

Markéry kostního obratu

Kostní izoenzym alkalické fosfatázy (bone specific alkaline phosphatase - BSAP), sérový N-terminální propeptid kolagenu I (P1NP) a sérový beta-C-telopeptid (b CTx) byly hodnoceny během studie v pravidelných intervalech u podskupin, do kterých bylo zařazeno 517 až 1246 pacientek. Ve 12. měsíci léčba jednoroční dávky kyseliny zoledronové 5 mg dosáhla významného snížení BSAP o 30% v porovnání s výchozími hodnotami, ve 36. měsíci se snížení udrželo na 28% pod výchozími hodnotami. Ve 12. měsíci byl P1NP významně snížen o 61% pod výchozími hodnotami a ve 36. měsíci se snížení udrželo na 52% pod výchozími hodnotami. Ve 12. měsíci byl b-CTx významně snížen o 61% pod výchozími hodnotami a ve 36. měsíci se snížení udrželo na 55% pod výchozími hodnotami. Během tohoto celého období byly markery kostního obratu koncem každého roku na premenopauzální hodnotě. Opakování dávky nevedlo k dalšímu snížení markerů kostního obratu.

Účinek na tělesnou výšku

Ve tříleté studii osteoporózy byla jednou za rok změřena výška použitím stadiometru. Ve skupině s kyselinou zoledronovou byla ztráta výšky přibližně o 2,5 mm menší oproti placebu (95%

CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Doba pracovní neschopnosti

Kyselina zoledronová v porovnání s placebem signifikantně snížila průměrný počet dní omezené aktivity o 17,9 dnů a signifikantně snížila průměrnou dobu omezené aktivity kvůli zlomeninám o

2,9 dnů a dobu strávenou na lůžku kvůli zlomeninám o 0,5 dne (celkem p<0,01).

Klinická účinnost v léčbě osteoporózy u pacientů se zvýšeným rizikem zlomenin po nedávné zlomenině celkového proximálního femuru (RFT)

Incidence klinických zlomenin, zahrnující zlomeniny vertebrální, nevertebrální a zlomeniny celkového proximálního femuru, byla hodnocena u 2 127 mužů a žen ve věku 50-95 let (průměrný věk 74,5 roků) s nedávnou (do 90 dnů) zlomeninou celkového proximálního femuru po nepřiměřeně malém úrazu, kteří byli sledováni v průměru po dobu 2 let, kdy jim podávána studovaná medikace. Přibližně 42 % pacientů mělo BMD T-skóre v krčku femuru pod -2,5 a přibližně 45 % nad -2,5. Kyselina zoledronová byla podávána jednou za rok až do doby, kdy byly nejméně u 211 pacientů potvrzeny klinické zlomeniny. Hladiny vitaminu D nebyly rutinně stanovovány, ale většině pacientů byla podána nárazová dávku vitaminu D (50 000 až 125 000 UI perorálně nebo intramuskulárně) 2 týdny před infuzí. Všichni účastníci byli suplementováni 1 000 až 1 500 mg elementárního kalcia a 800 až 1 200 UI vitaminu D denně. U 95 % pacientů byla infuze podána po dvou nebo více týdnech po reparaci zlomeniny celkového proximálního femuru, přičemž medián doby podání infuze byl přibližně 6 týdnů po reparaci zlomeniny celkového proximálního femuru. Primárním parametrem účinnosti byla incidence klinických zlomenin v průběhu trvání studie.

Účinek na všechny klinické zlomeniny

Incidence klíčových ukazatelů rizika klinických zlomenin je uvedena v Tabulce 4.

Tabulka 4 Porovnání výskytu klíčových klinických zlomenin mezi léčebnými rameny

Výsledek	Kyselina zoledronová (N=1 065) míra výskytu (%)	Placebo (N=1 062) míra výskytu (%)	Absolutní snížení výskytu zlomenin v 0/ /O (CI)	Relativní snížení rizika výskytu zlomenin v % (CI)
Jakákoliv klinická zlomenina (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35(16; 50)**
Klinická vertebrální zlomenina (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8; 68)*
Nevertebrální zlomenina (1)	7,6	10,7	3,1 (1,3; 5,9)	27 (2; 45)*

*p<0,05, **p<0,01

(1) vyjma zlomenin prstů na rukou, na nohou a zlomenin v obličeji

(2) včetně hrudních a bederních klinických vertebrálních zlomenin

Studie nebyla zaměřena na prokázání signifikantního rozdílu ve zlomeninách celkového proximálního femuru, ale byl pozorován trend snížení nových zlomenin celkového proximálního femuru.

Ve skupině pacientů léčených kyselinou zoledronovou byla celková (zahrnující všechny kauzality) mortalita 10 % (101 pacientů) oproti 13 % (141 pacientů) v placebo skupině. To odpovídá snížení rizika celkové mortality o 28 % (p=0,01).

Incidence opožděného hojení zlomeniny celkového proximálního femuru byla srovnatelná mezi kyselinou zoledronovou (34 [3,2 %]) a placebem (29 [2,7 %]).

Účinek na denzitu kostní hmoty (BMD)

Ve studii HORIZON-RFT léčba kyselinou zoledronovou v porovnání s placebem významně zvýšila BMD v celé kyčli a krčku femuru ve všech časových intervalech. Za 24 měsíců léčby kyselinou zoledronovou došlo v porovnání s placebem ke zvýšení BMD v celé kyčli o 5,4 % a v krčku femuru o

3,4 %.

Klinická účinnost u mužů

Do studie HORIZON-RFT bylo randomizováno 508 mužů a u 185 pacientů byla za 24 měsíců stanovena BMD. Při srovnání s účinky pozorovanými u žen v postmenopauze ve studii HORIZON-PFT, bylo za 24 měsíců u pacientů léčených kyselinou zoledronovou pozorováno podobné významné zvýšení BMD o 3,6% v celkovém proximálním femuru. Studie nebyla uspořádána k tomu, aby prokázala snížení klinických zlomenin u mužů; incidence klinických zlomenin byla 7,5% u mužů léčených kyselinou zoledronovou oproti 8,7% u mužů používajících placebo.

V jiné studii u mužů (studie CZOL446M2308) byla prokázána noninferiorita kyseliny zoledronové podávané v infuzi jednou za rok v porovnání s týdně podávaným alendronátem, kde hodnoceným parametrem byla percentuální změna BMD v bederní páteři oproti výchozí hodnotě po 24 měsících sledování.

Klinická účinnost v léčbě osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy Účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové v léčbě a prevenci osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, stratifikované, aktivní léčbou kontrolované studii s 833 muži a ženami ve věku 18-85 let (průměrný věk mužů 56,4 roku; průměrný věk žen 53,5 roku), kteří byli léčeni perorálně podávaným prednisonem (dávky > 7,5 mg/den) nebo jeho ekvivalentem. Pacienti byli rozděleni podle délky trvání léčby glukokortikoidy před randomizací (< 3 měsíce versus > 3 měsíce). Studie trvala 1 rok. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě kyselinou zoledronovou jedinou infuzí 5 mg nebo k léčbě perorálním risedronátem v dávce 5 mg jednou denně po dobu jednoho roku. Všichni účastníci dostávali 1000 mg elementárního vápníku a 400-1000 IU vitaminu D denně. Účinnost byla založena na průkazu non-inferiority v porovnání s risedronátem ve smyslu percentuální změny v BMD bederní páteře mezi hodnotou ve 12. měsíci a výchozí hodnotou v rámci preventivní a léčené podskupiny. Většina pacientů pokračovala během 1 roku trvání studie s léčbou glukokortikoidy.

Účinek na denzitu kostní hmoty (BMD)

Zvýšení BMD v obratlích bederní páteře a krčku femuru bylo ve 12. měsíci signifikantně vyšší ve skupině léčené kyselinou zoledronovou ve srovnání se skupinou léčenou risedronátem (p<0,03 pro všechna srovnání). V podskupině pacientů, kteří užívali glukokortikosteroidy po dobu delší než 3 měsíce před randomizací, zvýšila kyselina zoledronová BMD bederní páteře o 4,06% oproti 2,71% v případě risedronátu (střední rozdíl: 1,36%; p<0,001). V podskupině pacientů, kteří užívali glukokortikoidy po dobu 3 měsíce či méně před randomizací, zvýšila kyselina zoledronová BMD bederní páteře o 2,60% oproti 0,64% u risedronátu (průměrný rozdíl: 1,96%; p<0,001). Studie nebyla zaměřena na průkaz snížení počtu klinických zlomenin v porovnání s risedronátem. Ve skupině pacientů léčených kyselinou zoledronovou se vyskytlo 8 zlomenin oproti 7 zlomeninám ve skupině pacientů léčených risedronátem (p=0,8055).

Klinická účinnost léčby Pagetovy kostní choroby

Kyselina zoledronová byla studován u pacientů, mužů i žen, starších 30 let s radiograficky prokázanou primární lehkou až středně těžkou formou Pagetovy kostní choroby (při vstupu do studie odpovídala pro danou věkovou skupinu střední hodnota hladiny alkalické fosfatázy v séru 2,6-3,0násobku horní hranice normální hodnoty).

Účinnost jedné infuze 5 mg kyseliny zoledronové v porovnání s perorálním podáváním dávky 30 mg risedronátu denně po dobu 2 měsíců byla prokázána ve dvou šestiměsíčních srovnávacích studiích. Po šesti měsících léčby kyselinou zoledronovou bylo dosaženo odpovědi u 96% (169/176) a 89% (156/176) a normalizace sérové alkalické fosfatázy (SAP) ve srovnání s léčbou risedronátem, kde bylo odpovědi dosaženo u 74% (127/171) a normalizace SAP u 58% (99/171), (p< 0,001).

Pacienti, kteří byli klasifikováni jako reagující na léčbu (respondenti) na konci 6. měsíce základní studie, se kvalifikovali pro zařazení do prodlouženého sledovacího období. Ze 153 pacientů léčených kyselinou zoledronovou a 115 pacientů léčených risedronátem, kteří se účastnili prodlouženého sledování, si terapeutickou odpověď na léčbu po 3,8 letech následného sledování (střední hodnota sledování po léčbě) byl podíl pacientů ukončujících prodloužené sledovací období z důvodu potřeby opakované léčby (klinické rozhodnutí) vyšší pro risedronát (48 pacientů, nebo 41,7 %) ve srovnání s kyselinou zoledronovou (11 pacientů, nebo 7,2 %). Průměrná doba ukončení prodlouženého sledovacího období z důvodu potřeby opakovaného zahájení léčby Pagetovy choroby po iniciálním podání dávky byla delší pro kyselinu zoledronovou (7,7 roku) než pro risedronát (5,1 roku).

Šest pacientů, kteří dosáhli odpovědi na léčbu 6 měsíců po léčbě kyselinou zoledronovou a později u nich došlo k relapsu onemocnění během prodlouženého sledovacího období, byli opakovaně léčeni kyselinou zoledronovou s průměrnou dobou 6,5 roku od zahajovací léčby k opakování léčby. Pět ze 6 pacientů mělo SAP v normálním rozmezí v 6. měsíci (Last Observation Carried Forward analýza LOCF).

Histologie kostí byla hodnocena u 7 pacientů s Pagetovou kostní chorobou po 6 měsících léčby 5 mg kyseliny zoledronové. Výsledky biopsie kostí prokázaly normální kvalitu kostí bez známek zhoršené kostní přestavby a bez známek poruch mineralizace. Tyto výsledky byly konzistentní s biochemickými markery průkazu normalizace kostní přestavby.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace u Pagetovy kostní choroby, osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin, osteoporózy u mužů se zvýšeným rizikem zlomenin a prevence klinických zlomenin po zlomenině celkového proximálního femuru u žen a mužů (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové 64 pacientům nebyly závislé na dávce.

Distribuce

Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace účinné látky v plazmě a dosahuje vrcholu na konci infuze. Potom následuje rychlý pokles, za 4 hodiny na < 10% vrcholové koncentrace. Za 24 hodin je v plazmě méně než 1% účinné látky následované prodlouženým obdobím velmi nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1% vrcholové koncentrace.

Eliminace

Intravenózně aplikovaná kyselina zoledronová je vylučována třífázovým procesem: rychlým dvojfázovým mizením z krevního oběhu s poločasem t%a0,24 a t>/₂p1,87 hodin a následnou dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t%_Y 146 hodin. Po opakovaném podání léčivé látky každých 28 dnů nebyla pozorována její akumulace. Charakter úvodních fází (a a P, s hodnotami t/ uvedenými výše) patrně vyjadřuje rychlý vstup do kostí a renální exkreci.

Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována v nezměněné formě ledvinami. Za prvních 24 hodin bylo v moči nalezeno 39 ± 16% podané dávky, zatímco zbývající část je primárně vázána v kostech. Vychytávání v kostech je časté u všech bisfosfonátů a je pravděpodobně důsledkem strukturální podobnosti s pyrofosfátem. Doba retence kyseliny zoledronové v kostech je stejně jako u jiných bisfosfonátů velmi dlouhá. Z kostní tkáně je velmi pomalu uvolňována zpět do oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, je nezávislá na dávce, pohlaví, věku, rase a tělesné hmotnosti. Bylo zjištěno, že interindividuální variabilita plazmatické clearance kyseliny zoledronové byla 36% a intraindividuální variabilita plazmatické clearance kyseliny zoledronové byla 34%. Prodloužení doby infuze z 5 na 15minut způsobilo pokles koncentrace kyseliny zoledronové na konci infuze o 30%, ale neovlivnilo AUC plazmatické koncentrace v průběhu času.

Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y)

Studie interakcí s jinými léčivými přípravky nebyly s kyselinou zoledronovou provedeny. Vzhledem k tomu, že kyselina zoledronová není u lidí metabolizována a že látka má malou nebo žádnou schopnost působit přímo a/nebo ireverzibilně jako na metabolismu závislý inhibitor enzymů P450, je nepravděpodobné, že by kyselina zoledronová snižovala metabolickou clearance látek, které jsou metabolizovány enzymatickými systémy cytochromu P450. Kyselina zoledronová není silně vázána na proteiny plazmy (přibližně se váže ze 4355%) a vazebnost není závislá na koncentraci. Z tohoto důvodu jsou nepravděpodobné interakce vyplývající z vytěsnění léčiv silně se vážících na proteiny plazmy.

Specifické populace (viz bod 4.2)

Zhoršená funkce ledvin

funkce ledvin až do clearance kreatininu 35 ml/min není nutná úprava dávky. Podávání přípravku Zoledronic acid Teva Pharma u pacientů se závažným zhoršením funkce ledvin (clearance kreatininu < 35 ml/min) je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika renálního selhání v této populaci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Nejvyšší jednorázová intravenózně podaná dávka, při které nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti. U psů byla jednorázová dávka 1,0 mg/kg (6násobek doporučené dávky pro člověka), podaná intravenózní infuzí po dobu 15 minut, dobře tolerována, bez ovlivnění funkce ledvin.

Subchronická a chronická toxicita

Ve studii s potkany bylo zjištěno, že ledvinami byly dobře tolerovány dávky zoledronové kyseliny 0,6 mg/kg (6násobek klinické dávky) podávané intravenózní infuzí po dobu 15 minut, ve třídenních intervalech (celkem 6 infuzí, aby bylo dosaženo takové kumulativní dávky, která odpovídá AUC rovnající se 6násobku klinické dávky u člověka). Naproti tomu u psů byly dobře tolerovány dávky 0,25 mg/kg podávané v pěti patnáctiminutových infuzích, v intervalech 2-3 týdnů (kumulativní dávka zde odpovídala 7násobku klinické dávky u člověka). Ve studiích s parenterálním podáním formou bolusu dobře tolerované dávky klesaly s přibývající délkou trvání studie: denní dávky 0,2 mg/kg u potkanů a 0,02 mg/kg u psů byly po dobu 4 týdnů dobře tolerovány, ale po dobu 52 týdnů byly dobře snášeny pouze dávky 0,01 mg/kg (potkani) a 0,005 mg/kg (psi).

Dlouhodobé opakované podávání při kumulativních expozicích, které dostatečně přesahovaly maximální zamýšlené lidské expozice, vyvolalo toxické účinky v jiných orgánech, včetně zažívacího traktu a jater a místa intravenózní aplikace. Klinický význam těchto nálezů není znám. Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení primární spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antiresorpční vlastnosti přípravku.

Reprodukční toxicita

Studie teratogenity byly provedeny u dvou druhů zvířat, v obou případech po subkutánním podání. U potkanů byla teratogenita pozorována po dávkách > 0,2 mg/kg a manifestovala se zevními, viscerálními a kostními malformacemi. Dystokie byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) testované na potkanech. U králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní nebo embryo/fetální účinky, ačkoliv toxicita pro matku byla zřetelná po dávce 0,1 mg/kg vzhledem k poklesu hladiny kalcia v séru.

Mutagenní a karcinogenní potenciál

V provedených testech mutagenity a karcinogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou prokázán žádný mutagenní ani kancerogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol Natrium-citrát Voda na injekci

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) ve 100ml lahvičce přípravku Zoledronic acid Teva Pharma, t.j. je v podstatě “bez sodíku”.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí přijít do styku s žádným roztokem, který obsahuje kalcium. Léčivý přípravek nesmí být smíchán nebo intravenózně podán s žádnými jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2°C - 8°C a 25°C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2°C - 8°C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsahbalení

100 ml plastová lahvička z COP (Cyclic Olefin Polymer s chlorbutyl/butylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s fialovým plastovým flip-off diskem.

Přípravek Zoledronic acid Teva Pharma je dodáván v baleních po 1, 5 nebo 10 lahvičách. Balení po 5 a 10 lahvičkách jsou dostupné pouze ve vícečetných baleních obsahujících 5 nebo 10 lahviček (5 lahviček po 100 ml nebo 10 lahviček po 100 ml).

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Pouze pro jednorázové podání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic.

Pokud je roztok uchováván v chladničce, musí se před použitím předem vyjmout, aby před aplikací dosáhl pokojové teploty. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/12/772/001

EU/1/12/772/002

EU/1/12/772/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.8.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg infuzní roztok ve vacích

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden vak obsahuje acidum zoledronicum 5 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

Jeden ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,05 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Čirý a bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba osteoporózy

• u žen po menopauze

• u dospělých mužů

u nichž je zvýšené riziko vzniku zlomenin, včetně pacientů s nedávnou zlomeninou celkového proximálního femuru po nepřiměřeně malém úrazu.

Léčba osteoporózy spojené s dlouhodobou léčbou systémovými glukokortikoidy

• u postmenopauzálních žen

• u dospělých mužů

se zvýšeným rizikem vzniku zlomenin.

Léčba Pagetovy kostní choroby u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Při podávání přípravku Zoledronic acid Teva Pharma se doporučuje podávat adekvátní dávku kalcia a vitaminu D.

Osteoporóza

více letech léčby.

Pagetova choroba

Zvláštní populace

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin

Přípravek Zoledronic acid Teva Pharma je kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu < 35 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).

U pacientů s clearance kreatininu > 35 ml/min není nutná úprava dávkování.

Pacienti se zhoršenou funkcí jater Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Starší lidé (> 65 let)

Úprava dávkování není u těchto pacientů nutná, protože biologická dostupnost, distribuce a eliminace se u starších a mladších pacientů neliší.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Zoledronic acid Teva Pharma u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Intravenózní podání.

Pacientům léčeným přípravkem Zoledronic acid Teva Pharma má být k dipozici přibalová informace a pacientská informační karta.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku, na kterékoli bisfosfonáty nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

- Pacienti s hypokalcemií (viz bod 4.4).

- Závažné poškození ledvin s clearance kreatininu < 35 ml/min (viz bod 4.4).

- Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Funkce ledvin

Ke snížení rizika renálních nežádoucích účinků má být zvážena následující opatření:

• Před každým podáním přípravku Zoledronic acid Teva Pharma má být vyhodnocena clearance kreatininu na základě aktuální tělesné hmotnosti za použití rovnice Cockcroft-Gault.

• Dočasné zvýšení sérového kreatininu může být výraznější u pacientů s již dříve přítomnou poruchou funkce ledvin.

• U rizikových pacientů má být zváženo sledování sérového kreatininu.

• Přípravek Zoledronic acid Teva Pharma má být používán s opatrností (viz bod 4.5) při současném podávání s jinými léčivými přípravky, které mohou ovlivnit funkci ledvin.

• Pacienti, zejména starší pacienti s diuretickou léčbou, mají být před podáním přípravku Zoledronic acid Teva Pharma přiměřeně hydratováni.

• Jednotlivá dávka přípravku Zoledronic acid Teva Pharma nemá být vyšší než 5 mg a infuze má trvat nejméně 15 minut (viz bod 4.2).

Hypokalcemie

U pacientů používajících bisfosfonáty, včetně kyseliny zoledronové, byly občas hlášeny silné a občas až zneschopňující bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů (viz bod 4.8).

Osteonekróza čelisti (OČ)

U pacientů s osteoporózou, kteří užívají přípravek Zoledronic acid Teva Pharma, byla v postmarketingovém období hlášena OČ (viz bod 4.8).

Při vyhodnocení rizika vzniku OČ musí být u pacienta zvažovány následující okolnosti:

- Zhoubný nádor, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření.

- Konkomitantní terapie: kortikosteroidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie hlavy a krku.

- Špatná ústní hygiena, onemocnění okostice, špatně padnoucí zubní protéza, zubní onemocnění v anamnéze, invazivní stomatologické procedury, např. extrakce zubů.

Osteonekróza zevního zvukovodu

Atypické zlomeniny femuru

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) ve 100 ml, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

Obecně

Pro onkologické indikace jsou k dispozici jiné přípravky obsahující kyselinu zoledronovou jako léčivou látku. Pacienti léčení přípravkem Zoledronic acid Teva Pharma nemají být zároveň léčeni takovými přípravky ani žádným jiným bisfofonátem vzhledem k tomu, že účinek kombinace těchto

přípravků není znám.

4.6 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít ke zvýšení systémové expozice současně podávaným léčivým přípravkům, které jsou primárně vylučovány ledvinami.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Zoledronic acid Teva Pharma je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3). Není známo, zda se kyselina zoledronová vylučuje do lidského mateřského mléka.

Ženy ve fertilním věku.

Podávání přípravku Zoledronic acid Teva Pharma se u žen v reprodukčním věku nedoporučuje. Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky v Tabulce 1 jsou uvedené podle MedDRA klasifikace tříd orgánových systémů a kategorií četností. Kategorie četností jsou definovány za použití následujících pravidel: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1

Infekce a infestace	Méně časté	Chřipka, nazofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému	Méně časté	Anemie
Poruchy imunitního systému	Není známo**	Hypersenzitivní reakce včetně vzácných případů bronchokonstrikce, kopřivky a angioedému a velmi vzácné případy anafylaktické reakce/šoku
Poruchy metabolismu a výživy	Časté Méně časté	Hypokalcemie* Anorexie, snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy	Méně časté	Nespavost
Poruchy nervového systému	Časté Méně časté	Bolesti hlavy, závratě Letargie, parestezie, somnolence, třes, synkopa, dysgeuzie
Poruchy oka	Časté Méně časté	Oční hyperemie Konjunktivitida, bolest oka
	Vzácné Není známo**	Uveitida, episkleritida, iritida Skleritida a zánět orbity
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté	Vertigo
Srdeční poruchy	Časté Méně časté	Fibrilace síní Palpitace
Cévní poruchy	Méně časté Není známo**	Hypertenze, návaly horka Hypotenze (u některých pacientů byly přítomné rizikové faktory)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Méně časté	Kašel, dyspnoe
Gastrointestinální poruchy	Časté	Nauzea, zvracení, průjem

	Méně časté	Dyspepsie, bolesti v nadbřišku, bolesti břicha, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, ezofagitida, bolesti zubů, gastritida
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté	Vyrážka, hyperhidróza, pruritus, erytém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a	Časté	Myalgie, artralgie, bolesti kostí, bolesti
pojivové tkáně		zad, bolesti končetin
	Méně časté	Bolesti krku, muskuloskeletální ztuhlost, otoky kloubů, svalové křeče, bolesti ramen, muskuloskeletální bolest hrudníku, muskuloskeletální bolest, ztuhlost svalů, artritida, svalová slabost
	Vzácné	Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuruf (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů)
	Velmi vzácné	Osteonekróza zevního zvukovoduf (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů)
	Není známo**	Osteonekróza čelisti (viz body 4.4 a 4.8 Účinky dle tříd).
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Zvýšená hladina kreatininu v krvi, polakisurie, proteinurie
	Není známo**	Porucha funkce ledvin. Vzácné případy selhání ledvin vyžadující dialýzu a vzácné případy končící úmrtím byly hlášeny u pacientů s preexistující renální dysfunkcí nebo jinými rizikovými faktory jako je pokročilý věk, současně podávané nefrotoxické léčivé přípravky, současná diuretická terapie nebo dehydratace v období po infuzi (viz body 4.4 a 4.8 Účinky dle tříd)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Horečka
	Časté	Symptomy podobné chřipce, zimnice, únava, astenie, bolesti, malátnost, reakce v místě aplikace infuze
	Méně časté	Periferní otoky, žízeň, reakce akutní fáze, bolest hrudníku jiného než srdečního původu
	Není známo**	Sekundární dehydratace následující po příznacích jako je horečka, zvracení a průjem po podání dávky
Vyšetření	Časté	Zvýšená hladina Creaktivního proteinu
	Méně časté	Snížená hladina kalcia v krvi

Pozorováno u pacientů, kteří současně užívali glukokortikoidy.

* Časté pouze u Pagetovy kostní choroby.

** Založeno na hlášeních po uvedení přípravku na trh. Četnost na základě dostupných údajů není možné stanovit. f Zjištěno po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků Účinky dle tříd:

Porucha funkce ledvin

Hypokalcemie

V klinické studii Pagetovy kostní choroby byla pozorována symptomatická hypokalcemie přibližně u 1% pacientů, u všech těchto pacientů byl jejich stav upraven.

Lokální reakce

V rozsáhlé klinické studii byly po podání kyseliny zoledronové hlášeny lokální reakce v místě aplikace (0,7%) jako zčervenání, otok a/nebo bolest.

Osteonekróza čelisti

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

kalcium-glukonátu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí: bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08 Mechanismus účinku

Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které obsahují dusík, a působí především v kostech. Je to inhibitor osteoklasty vyvolané resorpce kostí.

Farmakodynamické účinky

Selektivní působení bisfosfonátů na kost je založené na jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti.

Klinická účinnost léčby postmenopauzální osteoporózy (PFT)

Účinek na morfometrické vertebrální zlomeniny

Tabulka 2 Přehled účinnosti na vertebrální fraktury ve 12., 24. a 36. měsíci

Výsledek

Kyselina

zoledronová

(%)

Placebo (%)

Absolutní snížení výskytu zlomenin v % (CI)

Relativní snížení výskytu zlomenin v % (CI)

Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-1 rok)

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43; 72)**

Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-2 roky)

2,2

7,7

5,5 (4,4; 6,6)

71(62; 78)**

Nejméně jedna nová vertebrální zlomenina (0-3 roky)	3,3	10,9	7,6 (6,3; 9,0)	70 (62; 76)**
** p <0,0001

Ve skupině pacientů ve věku nad 75 let včetně, kteří byli léčeni kyselinou zoledronovou, se snížilo riziko vertebrálních zlomenin ve skupině o 60% oproti skupině s placebem (p<0,0001).

Účinek na zlomeniny celkového proximálního femuru

Účinek na ostatní klinické zlomeniny

Všechny klinické zlomeniny byly ověřeny na základě radiografických a/nebo klinických průkazů. Přehled výsledků je uveden v Tabulce 3.

Tabulka 3 Porovnání výskytu klíčových klinických zlomenin během 3 let

Výsledek	Kyselina zoledronová (N=3875) míra výskytu (%)	Placebo (N=3861) míra výskytu (%)	Absolutní snížení výskytu zlomenin v 0/ /O (CI)	Relativní snížení výskytu zlomenin v % (CI)
Jakákoliv klinická zlomenina (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23; 42)**
Klinická vertebrální zlomenina (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63; 86)**
Nevertebrální zlomenina (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (13; 36)*
p <0,001, *p <0,0001 (1) Vyjma zlomenin prstů na rukou, na nohou a zlomenin v obličeji (2) Včetně hrudních a bederních klinických vertebrálních zlomenin

Účinek na denzitu kostní hmoty (BMD)

Histologie kosti

Bioptické vzorky kosti byly získány ze hřebenu kosti kyčelní 1 rok po třetí jednoroční dávce u 152 postmenopauzálních pacientek s osteoporózou léčených kyselinou zoledronovou (N=82) nebo placebem (N=70). Histomorfometrická analýza ukázala 63% snížení kostního obratu. Osteomalacie, fibróza kostní dřeně ani tvorba pletivové kosti nebyly u pacientek léčených kyselinou zoledronovou zjištěny. Stopy tetracyklinu byly detekovány až na jedinou výjimku ve všech 82 bioptických vzorcích u pacientek s kyselinou zoledronovou. Analýza provedená mikropočítačovou tomografií (^CT) prokázala zvýšení objemu trabekulární kosti a zachování struktury trabekulární kosti u pacientek léčených kyselinou zoledronovou oproti placebu.

Markery kostního obratu

Kostní izoenzym alkalické fosfatázy (bone specific alkaline phosphatase - BSAP), sérový N-terminální propeptid kolagenu I (P1NP) a sérový beta-C-telopeptid (b-CTx) byly hodnoceny během studie v pravidelných intervalech u podskupin, do kterých bylo zařazeno 517 až 1246 pacientek. Ve

12. měsíci léčba jednoroční dávky kyseliny zoledronové 5 mg dosáhla významného snížení BSAP o 30% v porovnání s výchozími hodnotami, ve 36. měsíci se snížení udrželo na 28% pod výchozími hodnotami. Ve 12. měsíci byl P1NP významně snížen o 61% pod výchozími hodnotami a ve 36. měsíci se snížení udrželo na 52% pod výchozími hodnotami. Ve 12. měsíci byl b-CTx významně snížen o 61% pod výchozími hodnotami a ve 36. měsíci se snížení udrželo na 55% pod výchozími hodnotami. Během tohoto celého období byly markery kostního obratu koncem každého roku na premenopauzální hodnotě. Opakování dávky nevedlo k dalšímu snížení markerů kostního obratu.

Účinek na tělesnou výšku

1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Doba pracovní neschopnosti

2,9 dnů a dobu strávenou na lůžku kvůli zlomeninám o 0,5 dne (celkem p<0,01).

Klinická účinnost v léčbě osteoporózy u pacientů se zvýšeným rizikem zlomenin po nedávné zlomenině celkového proximálního femuru (RFT)

Účinek na všechny klinické zlomeniny

Incidence klíčových ukazatelů rizika klinických zlomenin je uvedena v Tabulce 4.

Tabulka 4 Porovnání výskytu klíčových klinických zlomenin mezi léčebnými rameny

Výsledek	Kyselina zoledronová (N=1 065) míra výskytu (%)	Placebo (N=1 062) míra výskytu (%)	Absolutní snížení výskytu zlomenin v 0/ /O (CI)	Relativní snížení rizika výskytu zlomenin v % (CI)
Jakákoliv klinická zlomenina (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35(16; 50)**
Klinická vertebrální zlomenina (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8; 68)*
Nevertebrální zlomenina (1)	7,6	10,7	3,1 (1,3; 5,9)	27 (2; 45)*

*p<0,05, **p<0,01

(1) vyjma zlomenin prstů na rukou, na nohou a zlomenin v obličeji

(2) včetně hrudních a bederních klinických vertebrálních zlomenin

Incidence opožděného hojení zlomeniny celkového proximálního femuru byla srovnatelná mezi kyselinou zoledronovou (34 [3,2 %]) a placebem (29 [2,7 %]).

Účinek na denzitu kostní hmoty (BMD)

3,4 %.

Klinická účinnost u mužů

Účinek na denzitu kostní hmoty (BMD)

Klinická účinnost léčby Pagetovy kostní choroby

Kyselina zoledronová byla studován u pacientů, mužů i žen, starších 30let s radiograficky prokázanou primární lehkou až středně těžkou formou Pagetovy kostní choroby (při vstupu do studie odpovídala pro danou věkovou skupinu střední hodnota hladiny alkalické fosfatázy v séru 2,6-3,0násobku horní hranice normální hodnoty).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové 64 pacientům nebyly závislé na dávce.

Distribuce

Eliminace

Intravenózně aplikovaná kyselina zoledronová je vylučována třífázovým procesem: rychlým dvojfázovým mizením z krevního oběhu s poločasem t/a 0,24 a t/p 1,87 hodin a následnou dlouhou

fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t/_Y 146 hodin. Po opakovaném podání léčivé

látky každých 28 dnů nebyla pozorována její akumulace. Charakter úvodních fází (a a P, s hodnotami t/ uvedenými výše) patrně vyjadřuje rychlý vstup do kostí a renální exkreci.

Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována v nezměněné formě ledvinami. Za prvních 24 hodin bylo v moči nalezeno 39 ± 16% podané dávky, zatímco zbývající část je primárně vázána v kostech. Vychytávání v kostech je časté u všech bisfosfonátů a je pravděpodobně důsledkem strukturální podobnosti s pyrofosfátem. Doba retence kyseliny zoledronové v kostech je stejně jako u jiných bisfosfonátů velmi dlouhá. Z kostní tkáně je velmi pomalu uvolňována zpět do oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, je nezávislá na dávce, pohlaví, věku, rase a tělesné hmotnosti. Bylo zjištěno, že interindividuální variabilita plazmatické clearance kyseliny zoledronové byla 36% a intraindividuální variabilita plazmatické clearance kyseliny zoledronové byla 34%. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobilo pokles koncentrace kyseliny zoledronové na konci infuze o 30%, ale neovlivnilo AUC plazmatické koncentrace v průběhu času.

Farmakokinctickv(é)/farmakodvnamickv(é) vztah(y)

Studie interakcí s jinými léčivými přípravky nebyly s kyselinou zoledronovou provedeny. Vzhledem k tomu, že kyselina zoledronová není u lidí metabolizována a že látka má malou nebo žádnou schopnost působit přímo a/nebo ireverzibilně jako na metabolismu závislý inhibitor enzymů P450, je nepravděpodobné, že by kyselina zoledronová snižovala metabolickou clearance látek, které jsou metabolizovány enzymatickými systémy cytochromu P450. Kyselina zoledronová není silně vázána na proteiny plazmy (přibližně se váže ze 43-55%) a vazebnost není závislá na koncentraci. Z tohoto důvodu jsou nepravděpodobné interakce vyplývající z vytěsnění léčiv silně se vážících na proteiny plazmy.

Specifické populace (viz bod 4.2)

Zhoršená funkce ledvin

Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu. Ledvinná clearance představuje 75 ± 33% clearance kreatininu, která u 64 sledovaných pacientů byla v průměru 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). U pacientů s mírným až středně závažným zhoršením renálních funkcí bylo, ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí, pozorováno malé zvýšení AUC(o-24h) přibližně o 30% až 40%, bez akumulace přípravku po opakovaném podání bez ohledu na funkci ledvin, z čehož lze usoudit, že u mírného (Clcr = 50-80 ml/min) a středně těžkého zhoršení funkce ledvin až do clearance kreatininu 35 ml/min není nutná úprava dávky. Podávání přípravku Zoledronic acid Teva Pharma u pacientů se závažným zhoršením funkce ledvin (clearance kreatininu < 35 ml/min) je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika renálního selhání v této populaci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Subchronická a chronická toxicita

Reprodukční toxicita

Mutagenní a karcinogenní potenciál

V provedených testech mutagenity a karcinogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou prokázán žádný mutagenní ani kancerogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol Natrium-citrát Voda na injekci

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) ve 100ml vaku přípravku Zoledronic acid Teva Pharma, tj. je v podstatě “bez sodíku”.

6.2 Inkompatibility

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2°C - 8°C a 25°C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C. Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

100 ml mnohovrstevné vaky z polyolefin/styreneethylenebutylenátu (SEB) s SFC propylenovým infuzním portem s pryžovou zátkou a uzávěrem (snap-cap).

Zoledronic acid Teva Pharma je dodáván ve vícečetných baleních obsahujících 5 nebo 10 vaků (5 vaků po 100 ml nebo 10 vaků po 100 ml).

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Pouze pro jednorázové podání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic.

Pokud je roztok uchováván v chladničce, musí se před použitím předem vyjmout, aby před aplikací dosáhl pokojové teploty. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/12/772/003

EU/1/12/772/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.8.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Táncsics Mihály út 82 HU-2100 Godollo Maďarsko

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením. (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku na trh členského státu připraví držitel rozhodnutí o registraci (MAH) edukační program zaměřený na všechny lékaře, u kterých se předpokládá, že budou předepisovat/používat přípravek Zoledronic acid Teva Pharma k léčbě osteoporózy. Obsah a formát

tohoto edukačního materiálu, stejně jako plán komunikace, musí MAH dát k odsouhlasení příslušné národní kompetentní autoritě před tím, než bude edukační program distribuován.

Edukační program obsahuje následující:

• Edukační materiál pro lékaře

• Edukační materiál pro pacienty

Edukační materiál pro lékaře má obsahovat následující klíčová sdělení:

• Nutnost vyhodnotit clearance kreatininu na základě aktuální tělesné hmotnosti s použitím rovnice Cockroft-Gault před každou léčbou přípravkem Zoledronic acid Teva Pharma

• Kontraindikace u pacientů s clearance kreatininu < 35 ml/min

• Kontraindikace během těhotenství a kojení vzhledem k potenciální teratogenitě

• Nutnost zajistit vhodnou hydrataci pacientů zejména pacientů v pokročilém věku a užívajících diuretickou léčbu

• Nutnost podávat infuzi přípravku Zoledronic acid Teva Pharma pomalu během alespoň 15 minut

• Dávkovací režim jedenkrát ročně

• Všichni pacienti mají být vybaveni edukační materiálem a má s nimi být probráno:

o Potřeba adekvátní suplementace kalcia a vitaminu D, vhodná fyzická aktivita, nekuřáctví a zdravá dieta

o Klíčové známky a příznaky závažných nežádoucích účinků o Kdy se obrátit na zdravotnický personál

Edukační materiál pro pacienty má obsahovat následující klíčová sdělení:

• Kontraindikace během těhotenství a kojení

• Potřeba adekvátní suplementace kalcia a vitaminu D, vhodná fyzická aktivita, nekuřáctví a zdravá dieta

• Klíčové známky a příznaky závažných nežádoucích účinků

• Kdy se obrátit na zdravotnický personál

Soubor informací pro pacienta má dále zahrnovat následující dokumenty:

• Příbalovou informaci pro pacienta

• Pacientskou informační kartu pojednávající o osteonekróze čelisti

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg infuzní roztok v lahvičkách acidum zoledronicum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna lahvička obsahuje acidum zoledronicum 5 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum ). Jeden ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,05 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Mannitol, natrium-citrát, voda na injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní roztok 100 ml

1 lahvička. Součást vícečetného balení, nemůže být prodávána samostatně.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.

Pouze pro jednorázové podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/772/001

EU/1/12/772/002

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg infuzní roztok v lahvičkách acidum zoledronicum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna lahvička obsahuje acidum zoledronicum 5 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum ). Jeden ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,05 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Mannitol, natrium-citrát, voda na injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní roztok 100 ml

vícečetné balení: 5 x 100 ml vícečetné balení: 10 x 100 ml

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.

Pouze pro jednorázové podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/772/001

EU/1/12/772/002

13. ČÍSLO ŠARŽE

c.s.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg infuzní roztok v lahvičkách acidum zoledronicum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna lahvička obsahuje acidum zoledronicum 5 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum ). Jeden ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,05 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Mannitol, natrium-citrát, voda na injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní roztok 100 ml 1 lahvička.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.

Pouze pro jednorázové podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/772/005

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg infuzní roztok acidum zoledronicum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna lahvička obsahuje acidum zoledronicum 5 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum). Jeden ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,05 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Mannitol, natrium-citrát, voda na injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní roztok 100 ml

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.

Pouze pro jednorázové podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

Po otevření: 24 hodin při teolotě 2°C - 8°C

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/772/001

EU/1/12/772/002

EU/1/12/772/005

13. ČÍSLO ŠARŽE

c.s.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg infuzní roztok acidum zoledronicum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden vak obsahuje acidum zoledronicum 5 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

Jeden ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,05 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Mannitol, natrium-citrát, voda na injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní roztok 100 ml

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.

Pouze pro jednorázové podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/772/003

EU/1/12/772/004

13. ČÍSLO ŠARŽE

c.s.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg infuzní roztok acidum zoledronicum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden vak obsahuje acidum zoledronicum 5 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

Jeden ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,05 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Mannitol, natrium-citrát, voda na injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní roztok 100 ml

1 vak. Součást vícečetného balení, nemůže být prodáván samostatně.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.

Pouze pro jednorázové podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/772/003

EU/1/12/772/004

13. ČÍSLO ŠARŽE

c.s.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg infuzní roztok acidum zoledronicum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden vak obsahuje acidum zoledronicum 5 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

Jeden ml roztoku obsahuje acidum zoledronicum 0,05 mg (jako acidum zoledronicum monohydricum).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Mannitol, natrium-citrát, voda na injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní roztok 100 ml

vícečetné balení: 5 x 100 ml vícečetné balení: 10 x 100 ml

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.

Pouze pro jednorázové podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/772/003

EU/1/12/772/004

13. ČÍSLO ŠARŽE

c.s.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro uživatele

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg infuzní roztok v lahvičkách

acidum zoledronicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Zoledronic acid Teva Pharma a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Zoledronic acid Teva Pharma používat

3. Jak se Zoledronic acid Teva Pharma používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak Zoledronic acid Teva Pharma uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je Zoledronic acid Teva Pharma a k čemu se používá

Přípravek Zoledronic acid Teva Pharma obsahuje léčivou látku kyselinu zoledronovou. Patří do skupiny léčivých přípravků nazývaných bisfosfonáty a používá se k léčbě postmenopauzálních žen a dospělých mužů s osteoporózou nebo osteoporózy způsobené léčbou steroidy a Pagetovy kostní choroby u dospělých.

Osteoporóza

Osteoporóza je onemocnění charakterizované řídnutím a zeslabováním kostí a je časté u žen po menopauze (přechodu), ale může se vyskytnout i u mužů. V menopauze přestávají vaječníky produkovat ženský hormon estrogen, který pomáhá udržovat kosti zdravé. Po menopauze dochází k řídnutí kostí, kosti se stávají slabšími a snadněji se lámou. Osteoporóza se také může vyskytovat u mužů a žen při dlouhotrvajícím užívaní steroidů, což může ovlivňovat pevnost kostí. Mnoho pacientů s osteoporózou sice nemá žádné příznaky, ale přesto jim hrozí riziko zlomenin, protože osteoporóza jejich kosti oslabuje. Snížení hladin cirkulujících pohlavních hormonů, především estrogenů vznikajících přeměnou z androgenů, hraje také roli v pozvolnější ztrátě kostní hmoty pozorované u mužů. U žen i u mužů přípravek Zoledronic acid Teva Pharma kosti zpevňuje, a tím snižuje riziko jejich zlomení. Zoledronic acid Teva Pharma je také používán u pacientů, u nichž nedávno došlo ke zlomenině krčku stehenní kosti při malém úrazu, jako je pád, a proto u nich hrozí riziko dalších kostních zlomenin.

Pagetova kostní choroba

Normálně je stará kost odbourávána a nahrazována novou kostí. Tento proces se nazývá přestavba kostí. U Pagetovy choroby je přestavba kosti příliš rychlá a nová kost se tvoří nesprávným způsobem, výsledkem je slabší kost než za normálních okolností. Pokud není Pagetova choroba léčena, může dojít k deformaci a bolestivosti kostí a také k jejich lámavosti. Zoledronic acid Teva Pharma působí tak, že vrací přestavbu kostí k normálnímu procesu, zabezpečuje stavbu normální kosti, a tím obnovuje sílu kostí.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Zoledronic acid Teva Pharma používat

Před podáním přípravku Zoledronic acid Teva Pharma dodržujte pečlivě všechny pokyny lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Přípravek Zoledronic acid Teva Pharma Vám nesmí být podán:

- jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na kyselinu zoledronovou, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

- jestliže trpíte hypokalcemií (máte příliš nízkou hladinu vápníku v krvi).

- jestliže trpíte závažnými problémy s ledvinami

- jestliže jste těhotná.

- jestliže kojíte.

Upozornění a opatření

Před podáním přípravku Zoledronic acid Teva Pharma informujte lékaře:

- jestliže jste již léčen/a jakýmkoli jiným bisfosfonátem, jelikož kombinované účinky těchto přípravků používaných společně s přípravkem Zoledronic acid Teva Pharma nejsou známy. Jedná se například o přípravky Zometa nebo Aclasta (přípravky obsahující také kyselinu zoledronovou a používané k léčbě stejného onemocnění nebo osteoporózy a dalších nenádorových onemocnění kosti).

- jestliže trpíte nebo jste trpěl/a onemocněním ledvin.

- jestliže nejste schopen/a denně užívat kalcium.

- jestliže Vám byla chirurgicky odstraněna některá nebo všechna příštítná tělíska.

- jestliže Vám byly odstraněny části střev.

Nežádoucí účinek zvaný osteonekróza čelisti (OČ) (kostní poškození čelisti) byl hlášen v postmarketingovém období u pacientů užívajících přípravek Zoledronic acid Teva Pharma k léčbě osteoporózy. OČ se může objevit také po ukončení léčby.

Je důležité pokusit se zabránit vzniku OČ, protože jde o bolestivý stav, který se může obtížně léčit. Abyste snížil(a) riziko vzniku osteonekrózy čelisti, můžete provést některá opatření.

Před zahájením léčby přípravkem Zoledronic acid Teva Pharma informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru pokud

- máte jakékoli potíže v dutině ústní nebo se zuby, například špatné zdraví chrupu, onemocnění dásní nebo plánované extrakce zubů;

- pokud si nenechávate pravidelně ošetřovat chrup nebo Vám nebylo po dlouhou dobu provedeno vyšetření ch