Zofran
sp. zn. sukls33082/2016
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zofran
čípky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden čípek obsahuje ondansetronum 16 mg.
3. LÉKOVÁ FORMA
Čípky
Popis: bílý hladký homogenní čípek torpédového tvaru. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Zofran je indikován k léčbě nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií a radioterapií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek Zofran je rovněž dostupný v parenterální a perorální formě. Dávkování je proto flexibilní.
Nevolnost a zvracení navozené chemoterapií a radioterapií (CINV a RINV)
Intenzita nevolnosti a zvracení při léčbě nádorových onemocnění se mění v závislosti na druhu a dávce použitých cytostatik a jejich kombinaci, případně v závislosti na použité radioterapii. Dávkovací schéma se volí podle závažnosti emetogenního účinku podstupované léčby.
Dávkování u dospělých
Doporučenou dávkou přípravku Zofran v lékové formě čípků je jeden čípek (16 mg) hodinu až dvě hodiny před léčbou.
Aby se zabránilo opožděnému nebo i prodlouženému zvracení po prvních 24 hodinách, pokračuje se v perorálním nebo rektálním podávání přípravku Zofran po dobu až 5 dní po léčbě. Doporučenou denní dávkou přípravku Zofran v lékové formě čípků je dávka 16 mg jednou denně.
Dávkování u dětí
Podávání přípravku ve formě čípků dětem se nedoporučuje.
Přípravek se obvykle podává intravenózně a poté následuje perorální terapie.
Starší nemocní
Pacienti starší než 65 let snášejí přípravek Zofran dobře.
Nemocní s poruchou funkce ledvin
Pacientům s poruchou funkce ledvin není třeba jakkoliv měnit dávkování, dávkovací interval nebo způsob podávání.
Nemocní s poruchou funkce jater
U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je clearance přípravku Zofran značně snížena a sérový poločas je výrazně prodloužen. U těchto nemocných by celková denní dávka neměla překročit 8 mg. Z tohoto důvodu se doporučuje parenterální nebo perorální podání.
Nemocní s poruchou debrisochin-sparteinového metabolismu
U osob s poruchou metabolismu debrisochin-sparteinu není ovlivněn poločas eliminace ondansetronu. Metabolismus u těchto pacientů se ani po opakovaných dávkách ondansetronu neliší od běžné populace. Proto u těchto pacientů není třeba dávkování upravovat.
4.3 Kontraindikace
Současné podávání s apomorfinem je kontraindikováno.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
U pacientů se známou přecitlivělostí na selektivní antagonisty 5-HT3 receptorů byla popsána reakce přecitlivělosti i na přípravek Zofran. Respirační příznaky se léčí symptomaticky a měla by jim být věnována zvláštní pozornost, neboť se může jednat o předzvěst hypersenzitivních reakcí.
Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce (viz bod 5.1). Kromě toho byly v průběhu postmarketingového sledování u pacientů, kterým byl podáván ondansetron, hlášeny arytmie typu Torsade de Pointes. Je třeba se vyhnout podávání ondansetronu pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT. Opatrnosti je zapotřebí při podávání ondansetronu pacientům, kteří mají nebo u kterých může dojít k prodloužení QTc, včetně pacientů s elektrolytovými abnormalitami, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi nebo pacientům užívajícím jiné léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT intervalu nebo elektrolytové abnormality.
Hypokalemie a hypomagnesemie mají být upraveny před zahájením podávání ondansetronu.
V rámci postmarketingového sledování byly při současném podávání ondansetronu s jinými serotonergními léčivy [včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a noradrenalinových inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SNRI)] hlášeny případy pacientů se serotoninovým syndromem (včetně narušeného vědomí, autonomní nestability a neuromuskulárních abnormalit). Pokud je současné podávání ondansetronu a jiných serotonergních léčiv klinicky nezbytné, je doporučeno pacienta odpovídajícím způsobem sledovat.
Je prokázáno, že ondansetron prodlužuje dobu pasáže tlustým střevem. Po podání přípravku Zofran musí být pacienti se známkami subakutní střevní obstrukce monitorováni.
U pacientů, u kterých se provádí chirurgický výkon v adenotonzilární oblasti dutiny ústní a v této souvislosti je jim podáván ondansetron, aby se zabránilo výskytu nauzey a zvracení během chirurgického výkonu, je třeba mít na paměti, že při léčbě ondansetronem může dojít k maskování okultního krvácení. Proto je zapotřebí tyto pacienty po podání ondansetronu pečlivě sledovat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebylo prokázáno, že by ondansetron stimuloval nebo inhiboval metabolismus ostatních látek běžně s ním podávaných. Specifické studie prokázaly, že nedochází k interakcím ondansetronu s alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem, morfinem, lidokainem, thiopentalem ani propofolem.
Ondansetron je metabolizován enzymy CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2 jaterního cytochromu P-450. Vzhledem k tomu, že se na metabolismu ondansetronu podílí více enzymů, je inhibice nebo redukce jednoho z enzymů (např. při vrozeném deficitu CYP2D6) kompenzována dalšími enzymy, a nemělo by tak docházet k významnějším změnám celkové clearance ondansetronu ani k nutnosti měnit dávkování.
Užívání přípravku Zofran s léčivými přípravky, které prodlužují QT interval, může vést k jeho dalšímu prodloužení. Současné užívání ondansetronu s kardiotoxickými léčivými látkami [např. antracykliny (jako doxorubicin a daunorubicin) nebo trastuzumabem], antibiotiky (jako erythromycin nebo ketokonazol), antiarytmiky (jako amiodaron) a betablokátory (jako atenolol nebo timolol) může zvýšit riziko arytmií (viz bod 4.4).
Vyskytla se postmarketingová hlášení popisující pacienty se serotoninovým syndromem (včetně narušeného vědomí, autonomní nestability a neuromuskulárních abnormalit), který se objevil po současném užití ondansetronu a jiných serotonergních léčivých látek (včetně SSRI a SNRI) (viz bod 4.4).
Apomorfin:
Současné podávání s apomorfinem je kontraindikováno. Tato kontraindikace je založena na ohlášených případech těžké hypotenze a ztráty vědomí při současném podávání ondansetronu a apomorfin-hydrochloridu.
Fenytoin, karbamazepin a rifampicin:
U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (jako jsou např. fenytoin, karbamazepin a rifampicin) byla clearance ondansetronu po perorálním podání zvýšena a koncentrace v krvi snížena.
Tramadol:
Údaje vycházející z malé studie naznačují, že ondansetron může snižovat analgetický účinek tramadolu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství
Bezpečnost podávání ondansetronu v období těhotenství nebyla prokázána.
Výsledky studií na zvířatech neprokázaly přímý nebo nepřímý škodlivý účinek na vznik a vývoj embryonálních nebo fetálních odchylek, na průběh gestace ani na perinatální a postnatální vývoj. Vzhledem k tomu, že výsledky experimentálních studií není možné vždy srovnávat s odpovědí lidského organismu, užití ondansetronu v těhotenství se nedoporučuje.
Kojení
Zkoušky prokázaly, že se ondansetron vylučuje do mléka zvířat. Proto se doporučuje, aby matky užívající ondansetron nekojily.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Ondansetron nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a frekvence jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je následující:
Velmi časté > 1/10 (> 10 %), časté > 1/100, < 1/10 (> 1 % a < 10 %), méně časté > 1/1 000, < 1/100 (> 0,1 % a < 1 %), vzácné > 1/10 000, < 1/1 000 (> 0,01 % a < 0,1 %), velmi vzácné < 1/10 000 (< 0,01 %). Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky vycházejí zejména z údajů klinických studií. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly většinou zaznamenány v rámci postmarketingového hlášení.
Uvedené frekvence jsou stanoveny pro standardní doporučené dávky ondansetronu.
Poruchy imunitního systému
Vzácné: časné reakce přecitlivělosti (někdy závažné), včetně anafylaxe.
Poruchy nervového systému
Velmi časté: bolest hlavy.
Méně časté: křeče, poruchy hybnosti (včetně extrapyramidových příznaků jako dystonická reakce,
okulogyrická krize a dyskineze)(1).
Vzácné: závratě po rychlém intravenózním podání.
Oční poruchy
Vzácné: přechodné poruchy zraku (např. rozmazané vidění), zejména po i.v. podání.
Velmi vzácné: přechodná slepota zejména během intravenózního podání(2).
Srdeční poruchy
Méně časté: arytmie, bolest na hrudi s depresí nebo bez deprese úseku ST, bradykardie.
Vzácné: prodloužení QTc intervalu (včetně arytmií typu Torsade de Pointes).
Cévní poruchy
Časté: pocit tepla nebo zrudnutí.
Méně časté: hypotenze.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: škytavka.
Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa. Po zavedení čípku se může zcela ojediněle vyskytnout pocit pálení v konečníku. Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: bezpříznakové zvýšení hodnot jaterních enzymů (3).
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: toxická kožní erupce, včetně toxické epidermální nekrolýzy.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: lokální reakce při intravenózním podání.
(1)
(2)
Bez zjevných trvalých následků.
Ve většině hlášených případů došlo k vymizení přechodné slepoty během 20 minut. Většina pacientů užívala cytostatika, včetně cisplatiny. Některé případy byly hlášeny jako přechodná slepota korového původu.
Tyto případy byly často pozorovány u pacientů léčených chemoterapeutickými režimy s cisplatinou.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky:www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky předávkování
S předávkováním ondansetronem je málo zkušeností. Ve většině případů byly příznaky předávkování podobné nežádoucím účinkům zaznamenaným při užívání doporučených dávek (viz bod 4.8). Projevy předávkování, které byly zaznamenány, zahrnují zrakové obtíže, těžkou zácpu, hypotenzi a vazovagální epizody s přechodným AV blokem II. stupně.
Ondansetron způsobuje prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce. V případě předávkování se doporučuje monitorování EKG.
Pediatrická populace
U kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky byly po neúmyslném perorálním předávkování ondansetronem (překročené odhadované požití 4 mg/kg) hlášeny příznaky shodné s příznaky serotoninového syndromu.
Léčba předávkování
Protože neexistuje specifické antidotum, má být v případě podezření na předávkování zahájena příslušná symptomatická a podpůrná léčba.
Další léčba se doporučuje podle klinického obrazu nebo podle doporučení národního toxikologického centra, pokud existuje.
Podávání léčiv s obsahem ipecacuanha k léčbě předávkování ondansetronem se nedoporučuje, neboť není pravděpodobné, že by bylo účinné vzhledem k antiemetickému účinku ondansetronu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina - antiemetikum, ATC kód - A04AA01.
Mechanismus účinku
Ondansetron je účinný vysoce selektivní antagonista 5-HT3 receptorů. Přesný způsob jeho antiemetického působení není znám.
Chemoterapeutika a radioterapie mohou uvolnit v tenkém střevě 5-HT, který podněcuje reflex zvracení aktivací vagových aferentních vláken cestou 5-HT3 receptorů. Ondansetron tento reflex blokuje.
Aktivace vagových aferentních vláken může uvolnit 5-HT v area postrema uložené na spodině čtvrté komory, a to rovněž může působením centrálního mechanismu podnítit zvracení. Účinek ondansetronu v léčbě nevolnosti a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií je pravděpodobně způsoben antagonismem 5-HT3 receptorů v neuronech umístěných v periferním i v centrálním nervovém systému.
Mechanismy účinku při pooperační nevolnosti a zvracení nejsou známy, ale mohou být analogické. Ondansetron neovlivňuje plazmatickou koncentraci prolaktinu.
Prodloužení QT intervalu
Účinek ondansetronu na QTc interval byl hodnocen ve dvojitě zaslepené randomizované placebem a pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studii se zkříženým uspořádáním u 58 zdravých dospělých mužů a žen. Ondansetron byl podáván v dávkách 8 mg a 32 mg intravenózní infuzí po dobu 15 minut. Při vyšší testované dávce, 32 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu 19,6 msec (horní limit 90% IS byl 21,5 msec). Při nižší testované dávce,
8 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu 5,8 msec (horní limit 90% IS byl 7,8 msec). V této studii nebyly naměřeny vyšší hodnoty QTcF než 480 msec a prodloužení QTcF nebylo delší než 60 msec.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po aplikaci čípku jsou koncentrace ondansetronu v plazmě detekovatelné za 15 až 60 minut. Koncentrace stoupají v podstatě lineárně až do dosažení maximálních plazmatických koncentrací v rozmezí od 20 do 30 ng/ml, obvykle 6 hodin po podání. Poté plazmatické koncentrace začínají klesat, avšak pomaleji než po perorálním podání vzhledem k pokračující absorpci ondansetronu.
Poločas vylučování závisí na rychlosti vstřebávání ondansetronu, ne na systémové clearance, a dosahuje přibližně 6 hodin.
Absolutní biologická dostupnost ondansetronu z čípku je přibližně 60 %.
Vazba na plazmatické bílkoviny je 70 až 76 %.
Ondansetron je v organismu metabolizován převážně v játrech různými enzymatickými pochody. Méně než 5 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné formě. Nepřítomnost enzymu CYP2D6 (polymorfismus debrisochinu) nemá na farmakokinetiku ondansetronu žádný vliv.
Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se nemění ani po opakovaném podání.
Zvláštní skupiny pacientů:
Pohlaví
Absolutní biologická dostupnost není ovlivněna pohlavím. U žen lze ve srovnání s muži pozorovat malé, klinicky nevýznamné, prodloužení poločasu.
Starší nemocní
Studie časné fáze I u zdravých starších dobrovolníků prokázaly mírné, na věku závislé, snížení clearance a prodloužení plazmatického poločasu ondansetronu. Široká variabilita mezi jednotlivými subjekty způsobila významné překrytí farmakokinetických parametrů mezi mladšími (< 65 let) a staršími subjekty (> 65 let). Celkově nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi mladšími a staršími pacienty zařazenými do CINV klinických studií, které by podporovaly odlišné dávkování u starších pacientů.
Na základě novějších modelů plazmatických koncentrací a odpovědí na expozici je předpokládán větší vliv ondansetronu na QTcF u pacientů > 75 let než u mladších dospělých.
Specifické studie zaměřené na starší pacienty byly prováděny pouze při intravenózním a perorálním podání. Lze však předpokládat, že poločas ondansetronu bude u starších pacientů podobný jako u zdravých dobrovolníků, protože rychlost eliminace ondansetronu po aplikaci čípku není závislá na systémové clearance.
Nemocní s poruchou funkce ledvin
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 60 ml/min) je po i.v. podání snížena systémová clearance a distribuční objem ondansetronu, což vede k mírnému a klinicky nevýznamnému prodloužení eliminačního poločasu (5,4 hodiny). Studie u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin pravidelně podstupujících dialýzu (studie byla prováděna v intervalu mezi dialýzami) prokázala, že farmakokinetika ondansetronu po i.v. podání se významně neliší.
Specifické studie zaměřené na pacienty s poruchou funkce ledvin byly prováděny pouze při intravenózním a perorálním podání. Lze však předpokládat, že poločas ondansetronu bude u pacientů s poruchou funkce ledvin podobný jako u zdravých dobrovolníků, protože rychlost eliminace ondansetronu po aplikaci čípku není závislá na systémové clearance.
Nemocní s poruchou funkce jater
Farmakokinetika ondansetronu po podání formou čípku nebyla u pacientů s poruchou funkce jater studována.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studium klonovaných lidských srdečních iontových kanálů ukázalo, že ondansetron v klinicky relevantních koncentracích má schopnost ovlivnit srdeční repolarizaci blokádou hERG draslíkových kanálů. Prodloužení QT intervalu závislé na dávce bylo pozorováno v podrobné studii QT u lidských dobrovolníků (viz bod 5.1 - Prodloužení QT intervalu).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek Čípkový základ S58
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti 3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PP/Al/LDPE blistr, krabička.
Velikost balení:
1x 16 mg
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
20/433/99-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 6. 1999 Datum prodloužení registrace: 4.6.2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
20.1.2016
8/8