Informace pro variantu: Potahovaná Tableta (10,4mg), zobrazit další variantu

Vyberte variantu přípravku:

1. Potahovaná Tableta (10,4mg)
2. Potahovaná Tableta (10,4mg)

sp. zn. sukls33082/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zofran 4 mg Zofran 8 mg Potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ondansetroni hydrochloridum dihydricum 5 mg, což odpovídá ondansetronum 4 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje ondansetroni hydrochloridum dihydricum 10 mg, což odpovídá ondansetronum 8 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Zofran 4 mg obsahuje 81,875 mg laktosy v jedné tabletě.

Zofran 8 mg obsahuje 163,75 mg laktosy v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Popis:

Zofran 4 mg: Žluté oválné bikonvexní potahované tablety označené “GX ET3“ na jedné straně, druhá strana bez označení.

Zofran 8 mg: Žluté oválné bikonvexní potahované tablety označené “GX ET5“ na jedné straně, druhá strana bez označení.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Dospělí pacienti:

Zofran je indikován k léčbě nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií a radioterapií. Dále je indikován k prevenci pooperační nevolnosti a zvracení.

Pediatrická populace:

Zofran je indikován k léčbě nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií u dětí ve věku od 6 měsíců.

4.2    Dávkování a způsob podání

Přípravek Zofran je rovněž dostupný v parenterální a rektální lékové formě. Dávkování je proto flexibilní.

1. Nevolnost a zvracení navozené chemoterapií a radioterapií (CINV a RINV)

Intenzita nevolnosti a zvracení při léčbě nádorových onemocnění se mění v závislosti na druhu a dávce použitých cytostatik a jejich kombinaci, případně v závislosti na použité radioterapii. Dávkovací schéma se volí podle závažnosti emetogenního účinku podstupované léčby.

Dávkování u dospělých:

Dávky se pohybují v rozmezí 8-32 mg za den.

Doporučená perorální dávka je 8 mg 1 až 2 hodiny před chemoterapií nebo radioterapií, dále se podává 8 mg každých 12 hodin po dobu až 5 dní.

Při vysoce emetogenní chemoterapii je možné podat ondansetron v jednorázové dávce až 24 mg společně s 12 mg natrium-dexamethason-fosfátu 1 až 2 hodiny před chemoterapií. Po prvních 24 hodinách je možné pokračovat v perorálním nebo rektálním podávání přípravku Zofran v dávce 8 mg dvakrát denně po dobu až 5 dní po léčbě.

Pediatrická populace:

Léčba nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií (CINV) u dětí ve věku od 6 měsíců a u dospívajících:

Dávka se při této indikaci vypočítává podle velikosti tělesného povrchu (BSA) nebo podle tělesné hmotnosti - viz níže. Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s dávkováním vypočteným dle BSA (viz body 4.4 a 5.1).

V pediatrických klinických studiích byl ondansetron po naředění v 25 až 50 ml roztoku chloridu sodného nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku podáván formou intravenózní infuze trvající nejméně 15 minut.

K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií týkající se užití ondansetronu v indikaci prevence opožděné nebo dlouhodobé CINV. K dispozici též nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií týkající se užití ondansetronu u dětí v indikaci léčby nevolnosti a zvracení způsobených radioterapií.

Dávkování vypočtené podle velikosti tělesného povrchu:

Ondansetron se podává intravenózně v jednorázové dávce 5 mg/m² bezprostředně před chemoterapií. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. S podáváním perorální dávky se může začít po 12 hodinách a v perorálním podávání lze pokračovat po dobu až 5 dní (viz tabulka 1).

Celková denní dávka (podávaná v oddělených dávkách) nesmí překročit velikost dávky pro dospělé 32 mg.

Tabulka 1: Dávkování vypočtené podle velikosti tělesného povrchu při chemoterapii u dětí ve věku od 6 měsíců a u dospívajících

BSA	Den 1(a b)	Dny 2-6(b)
> 0,6 m2 až < 1,2 m2	5 mg/m2 i.v. plus 4 mg perorálně za 12 hodin	4 mg perorálně vždy po 12 hodinách
> 1,2 m2	5 mg/m2 i.v. nebo 8 mg i.v. plus 8 mg perorálně za 12 hodin	8 mg perorálně vždy po 12 hodinách

Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. Celková denní dávka nesmí překročit velikost dávky pro dospělé 32 mg.

(b)

Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti:

Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s dávkováním vypočteným dle BSA - viz body 4.4 a 5.1.

Ondansetron se podává bezprostředně před chemoterapií v jednorázové intravenózní dávce 0,15 mg/kg. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.

Další dvě intravenózní dávky mohou být podány ve 4hodinových intervalech.

5    podáváním perorální dávky se může začít po 12 hodinách a v perorálním podávání lze pokračovat po dobu až 5 dní (viz tabulka 2).

Celková denní dávka (podávaná v oddělených dávkách) nesmí překročit velikost dávky pro dospělé 32 mg.

Tabulka 2: Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti při chemoterapii u dětí starších než

6    měsíců a u dospívajících

Tělesná hmotnost	Den 1(a, b)	Dny 2-6(b)
> 10 kg	Až 3 dávky velikosti 0,15 mg/kg po 4 hodinách	4 mg perorálně vždy po 12 hodinách

Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. Celková denní dávka nesmí překročit velikost dávky pro dospělé 32 mg.

(b)

Starší nemocní

Pacienti starší než 65 let snášejí přípravek Zofran dobře a není potřeba měnit dávkování ani interval podávání.

Nemocní s poruchou funkce ledvin

Pacientům s poruchou funkce ledvin není třeba jakkoliv měnit dávkování, dávkovací interval nebo způsob podávání.

Nemocní s poruchou funkce jater

U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je clearance přípravku Zofran značně snížena a sérový poločas je výrazně prodloužen. U těchto nemocných by celková denní dávka neměla překročit 8 mg. Z tohoto důvodu se doporučuje parentální nebo perorální podání.

Nemocní s poruchou debrisochin-sparteinového metabolismu

U osob s poruchou metabolismu debrisochin-sparteinu není ovlivněn poločas eliminace ondansetronu. Metabolismus u těchto pacientů se ani po opakovaných dávkách ondansetronu neliší od běžné populace. Proto u těchto pacientů není třeba dávkování upravovat.

2. Pooperačnínevolnost a zvracení (PONV)

Dávkování u dospělých

Aby se předešlo pooperační nevolnosti a zvracení, může se Zofran podat perorálně v dávce 16 mg jednu hodinu před anestezií.

K léčbě již vzniklé pooperační nevolnosti a zvracení se doporučuje injekční podání.

Pediatrická populace

U dětí nebyly provedeny žádné studie hodnotící perorální podávání ondansetronu v indikaci prevence nebo léčby pooperační nevolnosti a zvracení.

V této indikaci se doporučuje přípravek Zofran podávat dětem pomalou (po dobu nejméně 30 sekund) nitrožilní injekcí.

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání ondansetronu v indikaci prevence nebo léčby pooperační nevolnosti a zvracení u dětí do 2 let věku.

Starší nemocní

S použitím přípravku Zofran v prevenci a léčbě pooperační nevolnosti a zvracení u starších nemocných jsou pouze omezené zkušenosti. Pacienti starší než 65 let léčení chemoterapií snášejí léčbu přípravkem Zofran dobře.

Nemocní s poruchou funkce ledvin

Není třeba jakkoliv měnit dávkování ani interval nebo způsob podávání.

Nemocní s poruchou funkce jater

U osob se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je clearance přípravku Zofran značně snížena a plazmatický poločas je výrazně prodloužen. U těchto nemocných by celková denní dávka neměla překročit 8 mg. Z tohoto důvodu se doporučuje parentální nebo perorální podání.

Nemocní s poruchou debrisochin-sparteinového metabolismu

U osob s poruchou metabolismu debrisochin-sparteinu není ovlivněn poločas eliminace ondansetronu. Metabolismus u těchto pacientů se ani po opakovaných dávkách ondansetronu neliší od běžné populace. Proto u těchto pacientů není třeba dávkování upravovat.

4.3    Kontraindikace

Současné podávání s apomorfinem je kontraindikováno.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů se známou přecitlivělostí na selektivní antagonisty 5-HT₃ receptorů byla popsána reakce přecitlivělosti i na přípravek Zofran. Respirační příznaky se léčí symptomaticky a měla by jim být věnována zvláštní pozornost, neboť se může jednat o předzvěst hypersenzitivních reakcí.

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce (viz bod 5.1). Kromě toho byly v průběhu postmarketingového sledování u pacientů, kterým byl podáván ondansetron, hlášeny arytmie typu Torsade de Pointes. Je třeba se vyhnout podávání ondansetronu pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT. Opatrnosti je zapotřebí při podávání ondansetronu pacientům, kteří mají nebo u kterých může dojít k prodloužení QTc, včetně pacientů s elektrolytovými abnormalitami, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi nebo pacientům užívajícím jiné léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT intervalu nebo elektrolytové abnormality.

Hypokalemie a hypomagnesemie mají být upraveny před zahájením podávání ondansetronu.

V rámci postmarketingového sledování byly při současném podávání ondansetronu s jinými serotonergními léčivy [včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a noradrenalinových inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SNRI)] hlášeny případy pacientů se serotoninovým syndromem (včetně narušeného vědomí, autonomní nestability a neuromuskulárních abnormalit). Pokud je současné podávání ondansetronu a jiných serotonergních léčiv klinicky nezbytné, je doporučeno pacienta odpovídajícím způsobem sledovat.

Je prokázáno, že ondansetron prodlužuje dobu pasáže tlustým střevem. Po podání přípravku Zofran musí být pacienti se známkami subakutní střevní obstrukce monitorováni.

U pacientů, u kterých se provádí chirurgický výkon v adenotonzilární oblasti dutiny ústní a v této souvislosti je jim podáván ondansetron, aby se zabránilo výskytu nauzey a zvracení během chirurgického výkonu, je třeba mít na paměti, že při léčbě ondansetronem může dojít k maskování okultního krvácení. Proto je zapotřebí tyto pacienty po podání ondansetronu pečlivě sledovat.

Pediatričtí pacienti:

U pediatrických pacientů užívajících ondansetron s hepatotoxickou chemoterapií musí být pečlivě sledovány jaterní funkce.

Je-li dávka počítána v mg/kg a jsou podány 3 dávky ve 4hodinových intervalech, bude celková denní dávka vyšší oproti podání jedné dávky 5 mg/m² následované perorálními dávkami. Srovnání účinnosti těchto dvou odlišných dávkovacích režimů nebylo hodnoceno v klinických studiích. Srovnání mezi studiemi ukazuje na podobnou účinnost obou režimů (viz bod 5.1).

Pomocné látky přípravku Zofran tablety:

Tablety přípravku Zofran obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebylo prokázáno, že by ondansetron stimuloval nebo inhiboval metabolismus ostatních látek běžně s ním podávaných. Specifické studie prokázaly, že nedochází k interakcím ondansetronu s alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem, morfinem, lidokainem, thiopentalem ani propofolem.

Ondansetron je metabolizován enzymy CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2 jaterního cytochromu P-450. Vzhledem k tomu, že se na metabolismu ondansetronu podílí více enzymů, je inhibice nebo redukce jednoho z enzymů (např. při vrozeném deficitu CYP2D6) kompenzována dalšími enzymy, a nemělo by tak docházet k významnějším změnám celkové clearance ondansetronu ani k nutnosti měnit dávkování.

Užívání přípravku Zofran Zydis s léčivými přípravky, které prodlužují QT interval, může vést k jeho dalšímu prodloužení. Současné užívání ondansetronu s kardiotoxickými léčivými látkami [např. antracykliny (jako doxorubicin a daunorubicin) nebo trastuzumabem], antibiotiky (jako erythromycin nebo ketokonazol), antiarytmiky (jako amiodaron) a betablokátory (jako atenolol nebo timolol) může zvýšit riziko arytmií (viz bod 4.4).

Vyskytla se postmarketingová hlášení popisující pacienty se serotoninovým syndromem (včetně narušeného vědomí, autonomní nestability a neuromuskulárních abnormalit), který se objevil po současném užití ondansetronu a jiných serotonergních léčivých látek (včetně SSRI a SNRI) (viz bod 4.4).

Apomorfin:

Současné podávání s apomorfinem je kontraindikováno. Tato kontraindikace je založena

na ohlášených případech těžké hypotenze a ztráty vědomí při současném podávání ondansetronu a

apomorfin-hydrochloridu.

Fenytoin, karbamazepin a rifampicin:

U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (jako jsou např. fenytoin, karbamazepin a rifampicin) byla clearance ondansetronu po perorálním podání zvýšena a koncentrace v krvi snížena.

Tramadol:

Údaje vycházející z malé studie naznačují, že ondansetron může snižovat analgetický účinek tramadolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Bezpečnost podávání ondansetronu v období těhotenství nebyla prokázána.

Výsledky studií na zvířatech neprokázaly přímý nebo nepřímý škodlivý účinek na vznik a vývoj embryonálních nebo fetálních odchylek, na průběh gestace ani na perinatální a postnatální vývoj. Vzhledem k tomu, že výsledky experimentálních studií není možné vždy srovnávat s odpovědí lidského organismu, užití ondansetronu v těhotenství se nedoporučuje.

Kojení

Zkoušky prokázaly, že se ondansetron vylučuje do mléka zvířat. Proto se doporučuje, aby matky užívající ondansetron nekojily.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ondansetron nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a frekvence jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je následující:

Velmi časté > 1/10 (> 10 %), časté > 1/100, < 1/10 (> 1 % a < 10 %), méně časté > 1/1 000, < 1/100 (> 0,1 % a < 1 %), vzácné > 1/10 000, < 1/1 000 (> 0,01 % a < 0,1 %), velmi vzácné < 1/10 000 (< 0,01 %) Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky vycházejí zejména z údajů klinických studií. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly většinou zaznamenány v rámci postmarketingového hlášení.

Uvedené frekvence jsou stanoveny pro standardní doporučené dávky ondansetronu.

Poruchy imunitního systému

Vzácné: časné reakce přecitlivělosti (někdy závažné), včetně anafylaxe.

Poruchy nervového systému

Velmi časté: bolest hlavy.

Méně časté: křeče, poruchy hybnosti (včetně extrapyramidových příznaků jako dystonická reakce, okulogyrická krize a dyskineze)⁽¹⁾.

Vzácné: závratě po rychlém intravenózním podání.

Oční poruchy

Vzácné: přechodné poruchy zraku (např. rozmazané vidění), zejména po i.v. podání.

Velmi vzácné: přechodná slepota zejména během intravenózního podání⁽²⁾.

Srdeční poruchy

Méně časté: arytmie, bolest na hrudi s depresí nebo bez deprese úseku ST, bradykardie.

Vzácné: prodloužení QTc intervalu (včetně arytmií typu Torsade de Pointes).

Cévní poruchy

Časté: pocit tepla nebo zrudnutí.

Méně časté: hypotenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: škytavka.

Gastrointestinální poruchy

Časté: zácpa.

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: bezpříznakové zvýšení hodnot jaterních enzymů⁽³⁾.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: toxická kožní erupce, včetně toxické epidermální nekrolýzy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: lokální reakce při intravenózním podání.

⁽¹⁾    Bez zjevných trvalých následků.

⁽²⁾    Ve většině hlášených případů došlo k vymizení přechodné slepoty během 20 minut. Většina pacientů užívala cytostatika, včetně cisplatiny. Některé případy byly hlášeny jako přechodná slepota korového původu.

⁽³⁾    Tyto případy byly často pozorovány u pacientů léčených chemoterapeutickými režimy s cisplatinou.

Pediatrická populace

Míra výskytu nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byla podobná míře výskytu nežádoucích účinků u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování

S předávkováním ondansetronem je málo zkušeností. Ve většině případů byly příznaky předávkování podobné nežádoucím účinkům zaznamenaným při užívání doporučených dávek (viz bod 4.8). Projevy předávkování, které byly zaznamenány, zahrnují zrakové obtíže, těžkou zácpu, hypotenzi a vazovagální epizody s přechodným AV blokem II. stupně.

Ondansetron způsobuje prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce. V případě předávkování se doporučuje monitorování EKG.

Pediatrická populace

U kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky byly po neúmyslném perorálním předávkování ondansetronem (překročené odhadované požití 4 mg/kg) hlášeny příznaky shodné s příznaky serotoninového syndromu.

Léčba předávkování

Protože neexistuje specifické antidotum, má být v případě podezření na předávkování zahájena příslušná symptomatická a podpůrná léčba.

Další léčba se doporučuje podle klinického obrazu nebo podle doporučení národního toxikologického centra, pokud existuje.

Podávání léčiv s obsahem ipecacuanha k léčbě předávkování ondansetronem se nedoporučuje, neboť není pravděpodobné, že by bylo účinné vzhledem k antiemetickému účinku ondansetronu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetikum, ATC kód - A04AA01.

Mechanismus účinku

Ondansetron je účinný vysoce selektivní antagonista 5-HT₃ receptorů. Přesný způsob jeho antiemetického působení není znám.

Chemoterapeutika a radioterapie mohou uvolnit v tenkém střevě 5-HT, který podněcuje reflex zvracení aktivací vagových aferentních vláken cestou 5-HT₃ receptorů. Ondansetron tento reflex blokuje.

Aktivace vagových aferentních vláken může uvolnit 5-HT v area postrema uložené na spodině čtvrté komory, a to rovněž může působením centrálního mechanismu podnítit zvracení. Účinek ondansetronu v léčbě nevolnosti a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií je pravděpodobně způsoben antagonismem 5-HT₃ receptorů v neuronech umístěných v periferním i v centrálním nervovém systému.

Ondansetron neovlivňuje plazmatickou koncentraci prolaktinu.

Prodloužení QT intervalu

Účinek ondansetronu na QTc interval byl hodnocen ve dvojitě zaslepené randomizované placebem a pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studii se zkříženým uspořádáním u 58 zdravých dospělých mužů a žen. Ondansetron byl podáván v dávkách 8 mg a 32 mg intravenózní infuzí po dobu 15 minut. Při vyšší testované dávce, 32 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu 19,6 msec (horní limit 90% IS byl 21,5 msec). Při nižší testované dávce,

8 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu 5,8 msec (horní limit 90% IS byl 7,8 msec). V této studii nebyly naměřeny vyšší hodnoty QTcF než 480 msec a prodloužení QTcF nebylo delší než 60 msec.

Klinické studie:

Pediatričtí pacienti

Léčba nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií (CINV)

Účinnost ondansetronu při léčbě zvracení a nauzey způsobených nádorovou chemoterapií byla hodnocena ve dvojitě zaslepené randomizované studii u 415 pacientů ve věku 1 rok až 18 let (S3AB3006). Ve dnech chemoterapie dostávali pacienti buď ondansetron v dávce 5 mg/m² intravenózně + 4 mg ondansetronu perorálně po 8-12 hodinách nebo ondansetron v dávce 0,45 mg/kg intravenózně + placebo perorálně po 8-12 hodinách. Po ukončení chemoterapie užívali pacienti v obou skupinách 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Úplné kontroly zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů užívajících 5 mg/m² intravenózně + 4 mg ondansetronu perorálně a u 41 % užívajících 0,45 mg/kg intravenózně + placebo perorálně. Po ukončení chemoterapie dostávali pacienti v obou skupinách 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii (S3AB4003) u 438 pacientů ve věku od 1 roku do 17 let byla prokázána úplná kontrola zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře u:

•    73 % pacientů, kterým byl podáván ondansetron intravenózně v dávce 5 mg/m² současně s dexamethasonem v dávce 2-4 mg perorálně;

•    71 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván ve formě sirupu v dávce 8 mg současně s dexamethasonem podávaným perorálně v dávce 2-4 mg ve dnech chemoterapie.

Po ukončení chemoterapie dostávali pacienti v obou skupinách 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát denně po dobu 2 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Účinnost ondansetronu byla hodnocena u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců v otevřené, non-komparativní studii s jednou větví (S3A40320).

Všechny děti dostaly tři intravenózní dávky o velikosti 0,15 mg/kg podané 30 minut před zahájením chemoterapie a poté za čtyři a osm hodin po první dávce. Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo u 56 % pacientů.

V    další otevřené non-komparativní studii s jednou větví (S3A239) byla hodnocena účinnost intravenózní dávky ondansetronu o velikosti 0,15 mg/kg, po které následovaly 2 perorální dávky ondansetronu 4 mg u dětí < 12 let a 8 mg u dětí > 12 let (celkový počet dětí = 28). Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo u 42 % pacientů.

Prevence pooperační nevolnosti a zvracení (PONV)

Účinnost jednorázové dávky ondansetronu v indikaci prevence pooperační nauzey a zvracení byla hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku 1-24 měsíců (věk > 44 týdnů od početí, hmotnost > 3 kg).

Pacienti začlenění do studie podstoupili plánovanou operaci v celkové anestézii a jejich ASA status byl < III. Během pěti minut po úvodu do anestézie byla podána jednorázová dávka ondansetronu 0,1 mg/kg. Podíl subjektů, u kterých došlo k nejméně jedné epizodě zvracení v průběhu 24hodinového sledování (ITT), byl větší ve skupině užívající placebo než ve skupině užívající ondansetron (28 % oproti 11 %, p < 0,0001).

U 1 469 pacientů mužského i ženského pohlaví (ve věku 2 až 12 let) podstupujících celkovou anestézii byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie. Pacienti byli randomizováni do větve dostávající jednorázovou intravenózní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg u pediatrických pacientů vážících 40 kg nebo méně, 4 mg u pediatrických pacientů vážících více než 40 kg; počet pacientů = 735) nebo do větve dostávající placebo (počet pacientů = 734). Hodnocené léčivo bylo podáno nejméně během 30 sekund, bezprostředně před úvodem nebo po úvodu do anestézie.

V    indikaci prevence nauzey a zvracení byl ondansetron signifikantně účinnější než placebo. Výsledky studie jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 - Prevence a léčba pooperační nevolnosti a zvracení u pediatrických pacientů -léčebná odpověď v průběhu 24 hodin:

Studie	Cílový parametr	Pacienti užívající ondansetron %	Pacienti užívající placebo %	p- hodnota
S3A380	CR	68	39	< 0,001
S3GT09	CR	61	35	< 0,001
S3A381	CR	53	17	< 0,001
S3GT11	Žádný případ nauzey	64	51	0,004
S3GT11	Žádný případ zvracení	60	47	0,004

CR = žádné případy zvracení, nutnosti „záchranné“ terapie nebo přerušení léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vstřebávání perorálně podaného ondansetronu je rychlé a úplné, s maximální koncentrací v plazmě asi 30 ng/ml dosaženou asi za 1,5 hodiny po podání dávky 8 mg. Ondansetron podléhá metabolismu prvního průchodu. Při dávkách nad 8 mg je zvýšení systémové expozice ondansetronu vyšší než proporcionální, což může být důsledek určitého snížení metabolismu prvního průchodu při vyšších perorálních dávkách.

Průměrná biologická dostupnost po podání jedné 8mg tablety je u zdravých mužů přibližně 55 až 60 %. Biologická dostupnost se mírně zvyšuje v přítomnosti potravy, ale není ovlivněna antacidy.

Dostupnost ondansetronu po perorálním, intravenózním i intramuskulárním podání je podobná, poločas terminálního vylučování je asi 3 hodiny a ustálený stav objemu distribuce je asi 140 litrů.

Vazba na plazmatické bílkoviny je 70 až 76 %.

Ondansetron je v organismu metabolizován převážně v játrech různými enzymatickými pochody. Méně než 5 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné formě. Nepřítomnost enzymu CYP2D6 (polymorfismus debrisochinu) nemá na farmakokinetiku ondansetronu žádný vliv.

Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se nemění ani po opakovaném podání.

Zvláštní skupiny pacientů:

Pohlaví

Při podávání ondansetronu byly prokázány rozdíly v závislosti na pohlaví. U žen došlo po perorálním podání ondansetronu ke zvýšení rychlosti a rozsahu absorpce a zároveň ke snížení systémového vylučování a distribučního objemu (vztaženo na jednotku tělesné hmotnosti).

Děti a dospívající (ve věku od 1 měsíce do 17 let)

U pediatrických pacientů podstupujících chirurgický zákrok ve věku 1 až 4 měsíce (n = 19) byla clearance normalizovaná na tělesnou hmotnost přibližně o 30 % nižší než u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců (n = 22), ale srovnatelná s clearance pacientů ve věku 3 až 12 let. Biologický poločas byl přibližně 6,7 hodiny u dětí ve věku 1 až 4 měsíce a 2,9 hodiny u dětí ve věku 5 až 24 měsíců a 3 až 12 let.

Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u dětí ve věku 1 až 4 měsíce mohou být částečně vysvětleny vyšším podílem celkové tělesné vody u novorozenců a kojenců a vyšším distribučním objemem ve vodě rozpustných léčiv jako je ondansetron.

U pediatrických pacientů ve věku od 3 do 12 let podstupujících chirurgický zákrok byly absolutní hodnoty clearance a distribučního objemu nižší v porovnání s hodnotami u dospělých pacientů. Oba parametry se zvyšovaly lineárně s tělesnou hmotností a ve věku 12 let se hodnoty již přibližovaly hodnotám naměřeným u mladých dospělých jedinců. Po normalizaci clearance a distribučního objemu podle tělesné hmotnosti byly hodnoty těchto parametrů podobné u různých věkových skupin pacientů. Dávkování podle tělesné hmotnosti kompenzuje změny farmakokinetiky v závislosti na věku a je vhodné pro standardizaci systémové expozice u pediatrických pacientů.

Populační farmakokinetická analýza byla provedena u 428 subjektů (pacienti s nádorovým onemocněním, pacienti podstupující chirurgický zákrok a zdraví dobrovolníci) ve věku 1 měsíc až 44 let po intravenózním podání ondansetronu. Na základě této analýzy bylo zjištěno, že systémová expozice (AUC) ondansetronu po perorálním nebo i.v. podání byla u dětí a dospívajících srovnatelná s dospělými, výjimkou byli kojenci ve věku 1 až 4 měsíce. Distribuční objem souvisel s věkem a byl nižší u dospělých než u kojenců a dětí. Clearance souvisela s tělesnou hmotností, ale ne s věkem, s výjimkou kojenců ve věku 1 až 4 měsíce. Je obtížné určit, zda u kojenců ve věku 1 až 4 měsíce došlo k dalšímu snížení clearance v souvislosti s věkem nebo šlo jen o rozptyl spojený s nízkým počtem subjektů v této věkové skupině. Vzhledem k tomu, že pacienti do 6 měsíců věku dostávají v indikaci léčby pooperační nevolnosti a zvracení pouze jednu dávku, není pravděpodobné, že by snížení clearance bylo klinicky významné.

Starší nemocní

Studie časné fáze I u zdravých starších dobrovolníků prokázaly mírné, na věku závislé, snížení clearance a prodloužení plazmatického poločasu ondansetronu. Široká variabilita mezi jednotlivými subjekty způsobila významné překrytí farmakokinetických parametrů mezi mladšími (< 65 let) a staršími subjekty (> 65 let). Celkově nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi mladšími a staršími pacienty zařazenými do CINV klinických studií, které by podporovaly odlišné dávkování u starších pacientů.

Na základě novějších modelů plazmatických koncentrací a odpovědí na expozici je předpokládán větší vliv ondansetronu na QTcF u pacientů > 75 let než u mladších dospělých.

Nemocní s poruchou funkce ledvin

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 60 ml/min) je po i.v. podání snížena systémová clearance a distribuční objem ondansetronu, což vede k mírnému a klinicky nevýznamnému prodloužení eliminačního poločasu (5,4 hodiny). Studie u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin pravidelně podstupujících dialýzu (studie byla prováděna v intervalu mezi dialýzami) prokázala, že farmakokinetika ondansetronu po i.v. podání se významně neliší.

Nemocní s poruchou funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je systémová clearance významně snížena a eliminační poločas je prodloužen (15 až 32 hodin) a biologická dostupnost po perorálním podání dosahuje 100 %, z důvodu omezeného presystémového metabolismu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studium klonovaných lidských srdečních iontových kanálů ukázalo, že ondansetron v klinicky relevantních koncentracích má schopnost ovlivnit srdeční repolarizaci blokádou hERG draslíkových kanálů. Prodloužení QT intervalu závislé na dávce bylo pozorováno v podrobné studii QT u lidských dobrovolníků (viz bod 5.1 - Prodloužení QT intervalu).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Laktosa

Mikrokrystalická celulosa Předbobtnalý kukuřičný škrob Magnesium-stearát

Potah tablety:

Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Velikost balení:

4 mg: 10 potahovaných tablet.

8 mg: 10 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Zofran 4 mg : 20/165/91-A/C Zofran 8 mg : 20/165/91-B/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 5. 1991

Datum posledního prodloužení registrace: 18.6.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

20.1.2016

12/12