Sp. zn. sukls12116/2015, sukls12118/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Znobact 250 mg potahované tablety Znobact 500 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje cefuroximum 250 mg (jako cefuroximum axetili)

Jedna potahovaná tableta obsahuje cefuroximum 500 mg (jako cefuroximum axetili)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Znobact 250 mg potahované tablety: bílé až téměř bílé potahované tablety ve tvaru tobolky s vyraženým „250“ na jedné straně a hladké na straně druhé. Tablety mají délku 15,0 mm, šířku 6,5 mm a tloušťku 5,05 mm.

Znobact 500 mg potahované tablety: bílé až téměř bílé potahované tablety ve tvaru tobolky s vyraženým „500“ na jedné straně a hladké na straně druhé. Tablety mají délku 18,0 mm, šířku 9,0 mm a tloušťku 6,95 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Znobact je indikován k léčbě níže uvedených infekcí u dospělých a dětí ve věku od 3 měsíců (viz body 4.4. a 5.1.)

•    Akutní streptokoková tonzilitida a faryngitida.

•    Akutní bakteriální sinusitida.

•    Akutní otitis media.

•    Akutní exacerbace chronické bronchitidy.

•    Cystitida.

•    Pyelonefritida.

•    Nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání.

•    Léčba časného stádia Lymeské boreliózy.

Při použití přípravku je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibiotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obvyklý cyklus léčby je sedm dnů (může se pohybovat v rozmezí od pěti do deseti dnů).

Indikace	Dávkování
Akutní tonzilitida a faryngitida, akutní bakteriální sinusitida	250 mg dvakrát denně
Akutní otitis media	500 mg dvakrát denně
Akutní exacerbace chronické bronchitidy	500 mg dvakrát denně
Cystitida	250 mg dvakrát denně
Pyelonefritida	250 mg dvakrát denně
Nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání	250 mg dvakrát denně
Lymeská borelióza	500 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů (rozmezí 10 až 21 dní)

Tabulka 2. Děti (< 40 kg)

Indikace	Dávkování
Akutní tonzilitida a faryngitida, akutní bakteriální sinusitida	10 mg/kg dvakrát denně až do maximální dávky 125 mg dvakrát denně
Děti ve věku dvou let nebo starší s otitis media nebo se závažnějšími infekcemi, kde je to vhodné	15 mg/kg dvakrát denně až do maximální dávky 250 mg dvakrát denně
Cystitida	15 mg/kg dvakrát denně až do maximální dávky 250 mg dvakrát denně
Pyelonefritida	15 mg/kg dvakrát denně až do maximální dávky 250 mg dvakrát denně po dobu 10 až 14 dnů
Nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání	15 mg/kg dvakrát denně až do maximální dávky 250 mg dvakrát denně
Lymeská borelióza	15 mg/kg dvakrát denně až do maximální dávky 250 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů (10 až 21 dnů)

Není vždy možné použít tento přípravek pro doporučené dávkování, ovšem k dispozici jsou i přípravky s nižší silou než 250 mg.

S použitím cefuroximu u dětí mladších 3 měsíců nejsou žádné zkušenosti.

Cefuroxim-axetil v lékové formě tablet a cefuroxim-axetil v lékové formě granulí pro perorální suspenzi nejsou vzájemně bioekvivalentní a nejsou v dávkování zaměnitelné miligram za miligram (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost a účinnost cefuroxim-axetilu u pacientů s renálním selháním nebyla stanovena.

Cefuroxim se primárně vylučuje ledvinami. U pacientů se zřejmou poruchou funkce ledvin se doporučuje snížení dávek cefuroximu ke kompenzaci jeho pomalejší exkrece. Cefuroxim je účinně odstraňován dialýzou.

Tabulka 5. Doporučené dávky přípravku Znobact při poruše renálních funkcí

Clearance kreatininu	Ti/2 (hodiny)	Doporučené dávkování
>30 ml/min/1,73 m2	1,4-2,4	není nutná úprava dávky (standardní dávka 125 mg až 500 mg se podává dvakrát denně)
10-29 ml/min/1,73 m2	4,6	standardní individuální dávka se podává každých 24 hodin
<10 ml/min/1,73 m2	16,8	standardní individuální dávka se podává každých 48 hodin
Pacienti na hemodialýze	2-4	další standardní individuální dávku je nutné podat na konci každé dialýzy

Porucha funkce jater

K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů s poruchou funkce jater. Protože se cefuroxim primárně vylučuje ledvinami, očekává se, že jaterní dysfunkce nebude mít žádný nebo bude mít pouze zanedbatelný vliv na farmakokinetiku cefuroximu.

Způsob podání Perorální podání

Přípravek Znobact, tablety je nutné užívat po jídle z důvodu optimalizace absorpce.

Přípravek Znobact, tablety se nesmí drtit, a je proto nevhodný k léčbě pacientů, kteří nemohou polykat tablety. U dětí lze použít cefuroxim ve formě perorální suspenze.

Cefuroxim-axetil v lékové formě tablet a cefuroxim-axetil v lékové formě granulí pro perorální suspenzi nejsou vzájemně bioekvivalentní a nejsou v dávkování zaměnitelné miligram za miligram (viz bod 5.2).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Pacienti se známou hypersenzitivitou na cefalosporinová antibiotika

Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce) na jakýkoli jiný typ betalaktamových antibiotik (peniciliny, monobaktamy a karbapenemy) v anamnéze.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce

Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, kteří prodělali alergickou reakci na peniciliny nebo jiná betalaktamová antibiotika, protože existuje riziko zkřížené senzitivity. Stejně jako u všech betalaktamových antibiotik byly hlášeny závažné, někdy fatální, hypersenzitivní reakce. V případě závažných hypersenzitivních reakcí musí být léčba cefuroximem okamžitě ukončena a musí být zahájena příslušná léčebná opatření.

Před zahájením léčby je zapotřebí prověřit, zda pacient nemá v anamnéze závažné hypersenzitivní reakce na cefuroxim, jiné cefalosporiny nebo na jiné typy betalaktamových antibiotik. Opatrnost je zapotřebí při podávání cefuroximu pacientům s méně závažnými hypersenzitivními reakcemi na jiná betalaktamová antibiotika v anamnéze.

Jarisch-Herxheimerova reakce

Po léčbě Lymeské boreliózy cefuroxim-axetilem byla pozorována Jarisch-Herxheimerova reakce. Ta je důsledkem přímé baktericidní aktivity cefuroxim-axetilu na původce Lymeské boreliózy, spirochetu

Borrelia burgdorferi.

Pacienti mají být ujištěni, že je to obvyklý následek antibiotické léčby Lymeské boreliózy, který obvykle spontánně odezní (viz bod 4.8).

Nárůst necitlivých mikroorganismů

Stejně jako u ostatních antibiotik, může vést užívání cefuroxim-axetilu k přerůstání kvasinky rodu Candida. Prodloužené užívání může rovněž vést k přerůstání dalších necitlivých mikroorganismů (např. enterokoků a bakterií Clostridium difficilie), které může vyžadovat přerušení léčby (viz bod 4.8).

Pseudomembranózní kolitida spojená s léčbou antibiotiky byla zaznamenána téměř u všech antibakteriálních přípravků, včetně cefuroximu a závažnost se může pohybovat od mírné až po život ohrožující. Tuto diagnózu je nutné zvážit u pacientů s průjmem v průběhu nebo následně po podávání cefuroximu (viz bod 4.8). Je třeba zvážit přerušení léčby cefuroximem a zahájení specifické léčby pro infekci způsobenou bakterií Clostridium difficile. Nesmí se podávat léčivé přípravky, které inhibují střevní peristaltiku (viz bod 4.8).

Interference s diagnostickými testy

Vývoj pozitivního Coombsova testu v souvislosti s užitím cefuroximu může interferovat s křížovou krevní zkouškou (viz bod 4.8).

Při testu s ferrikyanidem může dojít k falešně negativnímu výsledku, proto se ke stanovení hladin glukózy v krvi/plazmě u pacientů léčených cefuroxim-axetilem doporučuje použít buď glukózooxidázovou nebo hexokinázovou metodu.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léky, které snižují žaludeční aciditu, mohou způsobovat nižší biologickou dostupnost cefuroxim-axetilu ve srovnání se stavem nalačno a mají tendenci rušit efekt zvýšené absorpce po jídle.

Cefuroxim-axetil může ovlivňovat střevní mikroflóru, což může vést ke snížení reabsorpce estrogenu, a tím ke snížení účinnosti kombinovaných perorálních antikoncepčních přípravků.

Cefuroxim je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Podávání současně s probenecidem se nedoporučuje. Současné podávání probenecidu významně zvyšuje maximální koncentraci, plochu pod křivkou sérových koncentrací a eliminační poločas cefuroximu.

Současné užívání s perorálními antikoagulancii může vést ke zvýšení INR.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se užití cefuroximu u těhotných žen. Studie se zvířaty neprokázaly škodlivé účinky na těhotenství, embryonální ani fetální vývoj, porod ani postnatální vývoj. Přípravek Znobact by měl být předepisován těhotným ženám pouze v případě, kdy prospěch z léčby převáží možná rizika.

Kojení

Cefuroxim se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Nežádoucí účinky se při terapeutických dávkách neočekávají, ačkoli riziko průjmu a mykotických infekcí sliznic nelze vyloučit. Z těchto důvodů může být nutné kojení přerušit. Je třeba vzít v úvahu možnost senzitizace. Cefuroxim je třeba při kojení užívat pouze po pečlivém zhodnocení poměru prospěchu a rizika odpovědným lékařem.

Fertilita

Žádné údaje týkající se účinku cefuroxim-axetilu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Reprodukční studie se zvířaty neprokázaly žádný vliv na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil cefuroxim-axetilu u dětí je shodný s bezpečnostním profilem u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování

Předávkování může mít neurologické následky, včetně encefalopatie, křečí a kómatu. Příznaky předávkování se mohou objevit u pacientů s poruchou funkce ledvin, pokud nemají dostatečně sníženou dávku (viz body 4.2 a 4.4).

Sérové hladiny cefuroximu lze snížit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, cefalosporiny II. generace, ATC kód: J01DC02

Mechanismus účinku

Cefuroximaxetil je esterázami hydrolyzován na aktivní antibiotikum - cefuroxim. Cefuroxim inhibuje syntézu buněčné stěny bakterií po navázání na proteiny vážící penicilin (PBP, penicillin binding protein). To vede k přerušení biologické syntézy buněčné stěny (peptidoglykanu), což způsobuje lýzu bakteriální buňky a její smrt.

Mechanismus rezistence

Bakteriální rezistence na cefuroxim může být způsobena jedním nebo více následujícími mechanismy:

•    hydrolýza betalaktamázami, včetně (ale ne pouze) širokospektrých betalaktamáz (ESBL) a Amp-C enzymy, které mohou být indukované nebo stabilně potlačené u určitých druhů aerobních gramnegativních bakterií;

•    snížení afinity proteinů vázajících penicilin k cefuroximu;

•    nepropustnost zevní membrány, což omezuje přístup cefuroximu k proteinům vázajícím penicilin u gramnegativních bakterií;

•    bakteriální efluxní pumpy.

U organizmů se získanou rezistencí na jiné injekční cefalosporiny lze očekávat rezistenci na cefuroxim.

V závislosti na mechanismu rezistence mohou organizmy se získanou rezistencí na penicilin vykazovat sníženou citlivost nebo rezistenci na cefuroxim.

Hraniční hodnoty pro cefuroxim-axetil

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) jsou následující:

Mikrobiologická citlivost

Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může lišit geograficky a s časem; lokální informace o rezistenci jsou pak potřebné, zvláště při léčbě těžkých infekcí. Když je to nutné, je třeba získat doporučení odborného lékaře, pokud je místní prevalence rezistence taková, že je užitek z použití cefuroxim-axetilu alespoň u některých typů infekcí sporný.

Cefuroxim je obvykle účinný proti následujícím mikroorganismům in vitro.

Gramnegativní aerobní:

Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

Proteus spp (ostatní kromě P. vulgaris)

Providencia spp._

Grampozitivní anaerobní:

Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium spp._

Gramnegativní anaerobní:

Fusobacterium spp.

Bacteroides spp._

Přirozeně rezistentní mikroorganismy_

Grampozitivní aerobní:

Enterococcus faecalis

Enterococcus ^ faecium_

Gramnegativní aerobní:

Acinetobacter spp Campylobacter spp Morganella morganii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens_

Gramnegativní anaerobní:

Bacteroides ^ fragilis_

Další:

Chlamydia spp Mycoplasma spp

Legionella spp_

* Všechny S. aureus rezistentní na methicilin jsou rezistentní na cefuroxim.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání je cefuroxim-axetil absorbován z gastrointestinálního traktu a rychle hydrolyzován ve střevní sliznici a krvi, kdy dochází k uvolnění cefuroximu do oběhu. K optimální absorpci dochází při podání krátce po jídle.

Po podání tablet cefuroxim-axetilu je maximálních sérových koncentrací (2,9 gg/ml pro 125 mg dávku, 4,4 gg/ml pro 250 mg dávku, 7,7 gg/ml pro 500 mg dávku a 13,6 gg/ml pro 1 000 mg dávku) dosaženo přibližně po 2,4 hodinách po podání, pokud je užíván s jídlem. Rychlost absorpce cefuroximu z suspenze je snížena ve srovnání s tabletami a vede k pozdějším a nižším maximálním sérovým hladinám a snížení systémové biologické dostupnosti (4 až 17% snížení). Cefuroxim-axetil perorální suspenze není bioekvivalentní s tabletami cefuroxim-axetilu, pokud byla testována na zdravých dospělých, a proto neodpovídá při dávkování miligram na miligram (viz bod 4.2). Farmakokinetika cefuroximu je lineární po perorálním podávání v rozmezí 125 až 1 000 mg. Po opakovaných perorálních dávkách 250 až 500 mg nedochází k akumulaci cefuroximu.

Distribuce

Vazba na bílkoviny byla stanovena na 33 až 50 % v závislosti na způsobu použité metodiky. Po jednorázovém podání 500mg tablety cefuroxim-axetilu 12 zdravým dobrovolníkům byl zdánlivý distribuční objem 50 l (CV%=28%). Koncentrací cefuroximu přesahujících minimální inhibiční hladiny pro běžné patogeny lze dosáhnout v tonzile, tkáních sinusů, bronchiální sliznici, kostech, pleurální tekutině, kloubní tekutině, synoviální tekutině, intersticiální tekutině, žluči, sputu a komorové tekutině. Při meningitidě prochází cefuroxim hematoencefalickou bariérou.

Biotransformace Cefuroxim není metabolizován.

Eliminace

Sérový poločas je v rozmezí 1 až 1,5 hodiny. Cefuroxim se vylučuje glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Renální clearance je v oblasti 125 až 148 ml/min/1,73 m².

Zvláštní populace

Pohlaví

Mezi muži a ženami nebyl pozorován rozdíl ve farmakokinetice cefuroximu.

Starší pacienti

U starších pacientů s normálními renálními funkcemi nejsou nutná žádná zvláštní opatření při dávkách až do obvyklé maximální dávky 1 g denně. Starší pacienti s větší pravděpodobností budou mít snížené renální funkce, proto je třeba u nich upravit dávku cefuroximu v závislosti na funkci ledvin (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

U starších kojenců (ve věku > 3 měsíce) a u dětí byla farmakokinetika cefuroximu podobná jako u dospělých pacientů.

Nejsou k dispozici klinické údaje týkající se použití cefuroxim-axetilu u dětí mladších než 3 měsíce. Porucha funkce ledvin

Bezpečnost a účinnost cefuroxim-axetilu u pacientů s renálním selháním nebyla stanovena.

Cefuroxim je primárně vylučován ledvinami. Stejně jako u všech takových antibiotik se u pacientů se zřejmou poruchou funkce ledvin (tj. Cla- <30 ml/min) doporučuje snížení dávky cefuroximu ke kompenzaci jeho pomalejší exkrece (viz bod 4.2).

Cefuroxim je účinně odstraňován dialýzou.

Porucha funkce jater

K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že je cefuroxim primárně vylučován ledvinami, neočekává se, že by porucha funkce jater měla vliv na farmakokinetiku cefuroximu.

Farmakokinetickv/farmakodvnamickv vztah

Bylo prokázáno, že u cefalosporinů je nejdůležitější farmakokineticko-farmakodynamickým indexem korelujícím s in vivo účinností procento dávkovacího intervalu (%T), tedy koncentrace nevázané látky, která zůstává nad minimální inhibiční koncentrací (MIC) cefuroximu pro jednotlivé cílové druhy (tj. %T> MIC).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie hodnotící kancerogenitu nebyly provedeny, k dispozici však nejsou žádné důkazy, které by naznačovaly na karcinogenní potenciál.

Aktivita gama-glutamyl-transpeptidázy v moči potkanů je inhibována různými cefalosporiny, hladina inhibice je však u cefuroximu nižší. To může mít význam při interferenci s klinickými laboratorními testy u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:

Granulovaná mikrokrystalická celulóza Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Natrium-lauryl-sulfát Hydrogenovaný rostlinný olej Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:

Potahová soustava Opadry OY-S-58910 bílá [obsahuje hypromelózu (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol (E1521) a mastek (E553b)]

6.2    Inkompatibility

Při léčbě cefalosporiny byly hlášeny pozitivní výsledky Coombsova testu. To může interferovat s křížovou krevní zkouškou.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Znobact 250 mg potahované tablety:

PVC/Aclar/Al blistr obsahující 6, 10, 12, 14, 20, 24, 30, 50, 100 nebo 120 potahovaných tablet. Znobact 500 mg potahované tablety:

PVC/Aclar/Al blistr obsahující 6, 10, 12, 14, 15, 20, 24, 30, 50, 100, 120 nebo 500 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

Hoofddorp

2132JH, Nizozemsko

Tel: +31 (0)23 303 4307

Fax: +31 (0)23 568 5505

e-mail: alexandra.tzavara@sunpharma.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Znobact 250 mg potahované tablety: 15/196/16-C Znobact 500 mg potahované tablety: 15/197/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25.5.2016 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

25.5.2016

11