Zeota Hct 20 Mg/25 Mg
Sp.zn.sukls112076/2016
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zeota HCT 20 mg / 12,5 mg Zeota HCT 20 mg / 25 mg Zeota HCT 40 mg / 12,5 mg Zeota HCT 40 mg / 25 mg
Potahované tablety
Název přípravku je Zeota HCT 20 mg / 12,5 mg, 20 mg / 25 mg, 40 mg / 12,5 mg nebo 40 mg / 25 mg, v celém textu bude nazýván Zeota HCT.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Zeota HCT 20 mg / 12,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 20 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
|
Zeota HCT 20 mg / 25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 20 mg a | |
|
hydrochlorothiazidum 25 mg. | |
|
Zeota HCT 40 mg / 12,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a | |
|
hydrochlorothiazidum 12,5 mí |
. |
|
Zeota HCT 40 mg / 25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a | |
|
hydrochlorothiazidum 25 mg. | |
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 103,4 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje 90,9 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje 219,3 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje 206,8 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Zeota HCT 20 mg / 12,5 mg: světle hnědé, kulaté potahované tablety o průměru 8,6 mm.
Zeota HCT 20 mg / 25 mg: růžové až téměř růžové, kulaté potahované tablety o průměru 8,6 mm. Zeota HCT 40 mg / 12,5 mg: světle hnědé, oválné potahované tablety o délce 15,2 mm a šířce 7,2 mm. Zeota HCT 40 mg / 25 mg: růžové až téměř růžové, oválné potahované tablety o délce 15,2 mm a šířce
7,2 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze.
Fixní kombinace přípravku Zeota HCT jsou indikovány u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven monoterapií olmesartan medoxomilem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Zeota HCT není určen pro zahajování léčby, ale pro pacienty, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven monoterapií olmesartan medoxomilem.
Pokud je to klinicky vhodné, je možné zvážit přímé převedení pacienta z monoterapie 20 mg nebo 40 mg olmesartan medoxomilu na fixní kombinaci, přičemž je třeba brát v úvahu, že antihypertenzní účinek olmesartan medoxomilu je maximální cca za 8 týdnů od zahájení terapie (viz bod 5.1). Zároveň se doporučuje postupné zvyšování dávky jednotlivých složek přípravku.
Doporučená dávka přípravku Zeota HCT je 1 tableta jednou denně.
Přípravek Zeota 20 mg / 12,5 mg nebo Zeota 40 mg / 12,5 mg smí být podáván pacientům, jejichž krevní
tlak není dostatečně upraven při monoterapii 20 mg nebo 40 mg olmesartan medoxomilem.
Přípravek Zeota 20 mg / 25 mg nebo Zeota 40 mg / 25 mg smí být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven fixní kombinací přípravku Zeota 20 mg / 12,5 mg nebo Zeota 40 mg / 12,5 mg.
Z důvodu pohodlnějšího užívání mohou být pacienti dostávající olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid v jednotlivých tabletách převedeni na přípravek Zeota HCT obsahující stejné dávky obou složek.
Starší pacienti (65 let nebo starší pacienti)
U starších pacientů se doporučuje stejné dávkování fixní kombinace jako pro dospělé. Krevní tlak musí být pečlivě sledován.
Porucha funkce ledvin
Maximální dávka pro pacienty s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min) je 20 mg olmesartan medoxomilu jednou denně, a to vzhledem k omezeným zkušenostem s vyššími dávkami v této skupině pacientů, přičemž se doporučuje pravidelné sledování renálních funkcí (viz bod 4.4).
Přípravek Zeota HCT 20 mg / 12,5 mg a 20 mg / 25 mg je proto kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
Přípravek Zeota HCT 40 mg / 12,5 mg i 40 mg / 25 mg je proto kontraindikován u pacientů ve všech stádiích poruchy funkce ledvin (viz bod 4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Přípravek Zeota HCT 20 mg / 12,5 mg a 20 mg / 25 mg je třeba užívat s opatrností u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater. Přípravek Zeota HCT 40 mg / 12,5 mg a 40 mg / 25 mg je třeba užívat s opatrností u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (viz bod 4.4 a 5.2).
U pacientů s poruchou funkce jater, kteří užívají diuretika a/nebo jiné léky proti vysokému krevnímu tlaku, je třeba pečlivě sledovat krevní tlak a funkci ledvin. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater se doporučuje počáteční dávkování 10 mg olmesartan medoxomilu jednou denně; maximální dávka nemá překročit 20 mg jednou denně. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou s podáváním olmesartan medoxomilu zkušenosti.
Přípravek Zeota HCT 20 mg / 12,5 mg a 20 mg / 25 mg se proto nesmí u pacientů se závažnou poruchou funkce jater užívat (viz body 4.3 a 5.2). Přípravek Zeota HCT 40 mg / 12,5 mg a 40 mg / 25 mg se proto nesmí u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater užívat (viz body
4.3 a 5.2).
Přípravek Zeota HCT se u pacientů s cholestázou a obstrukcí žlučových cest nesmí užívat (viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Zeota HCT u dětí a dospívajících do 18 let nebyla zjišťována. Nejsou dostupná žádná data.
Způsob podání
Tableta má být polknuta a zapita dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody). Tableta se nesmí žvýkat a má se užívat každý den ve stejnou dobu.
Přípravek Zeota HCT lze užívat s jídlem i bez jídla.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 či na jiné látky odvozené od sulfonamidu (protože léčivá látka hydrochlorothiazid je odvozená od sulfonamidu). Přípravek Zeota HCT 20 mg / 12,5 mg a 20 mg / 25 mg je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
Přípravek Zeota HCT 40 mg / 12,5 mg i 40 mg / 25 mg je kontraindikován u pacientů ve všech stádiích poruchy funkce ledvin (viz bod 4.3, 4.4, 5.2).
Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie, hyponatremie a symptomatická hyperurikemie.
Přípravek Zeota HCT 20 mg / 12,5 mg a 20 mg / 25 mg je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
Přípravek Zeota HCT 40 mg / 12,5 mg a 40 mg / 25 mg je kontraindikován u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
Cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest (viz bod 5.2).
Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).
Současné užívání přípravku Zeota HCT s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Intravaskulární objemová deplece
Symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, se může vyskytnout u pacientů s nedostatkem tekutin a/nebo sodíku v důsledku silné léčby diuretiky, dietního omezení příjmu soli, průjmu nebo zvracení. Tyto stavy je třeba před podáním přípravku Zeota HCT upravit.
Jiné stavy se stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž tonus cév a funkce ledvin závisí především na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. pacientů se závažným městnavým srdečním selháním nebo onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie), bývá léčba jinými léky, které ovlivňují tento systém, spojena s akutní hypotenzí, azotemií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Renovaskulární hypertenze
Pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou arterie zásobující jednu fungující ledvinu jsou ve zvýšené míře ohroženi závažnou hypotenzí a nedostatečností ledvin, pokud jsou léčeni přípravky ovlivňujícími systém renin-angiotenzin-aldosteron.
Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin
Pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se Zeota HCT nesmí podávat (viz bod 4.3).
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min) činí maximální dávka olmesartan medoxomilu 20 mg jednou denně. U těchto pacientů je však při podávání přípravku Zeota HCT 20 mg / 12,5 mg, resp. 20 mg / 25 mg, třeba opatrnosti a doporučuje se pravidelné sledování hladin draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru. U pacientů s poruchou funkce ledvin může v souvislosti s thiazidovými diuretiky nastat azotemie. Pokud je patrná pokračující porucha funkce ledvin, je třeba léčbu důkladně přehodnotit a zvážit vysazení diuretik.
Proto je přípravek Zeota HCT 40 mg / 12,5 mg i 40 mg / 25 mg kontraindikován ve všech stadiích poruchy funkce ledvin (viz bod 4.3).
U pacientů po nedávné transplantaci ledvin nejsou s podáváním olmesartan medoxomilu / hydrochlorothiazidu zkušenosti.
Porucha funkce jater
U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou zatím s podáváním olmesartan medoxomilu zkušenosti. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater činí maximální dávka olmesartan medoxomilu 20 mg.
Dále mohou menší změny rovnováhy tekutin a elektrolytů během léčby thiazidovými diuretiky u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivním onemocněním jater rychle přivodit jaterní kóma.
Přípravek Zeota HCT 20 mg / 12,5 mg a 20 mg / 25 mg je proto kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).
Přípravek Zeota HCT 40 mg / 12,5 mg a 40 mg / 25 mg je proto kontraindikován u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).
U pacientů s cholestázou a biliární obstrukcí je podávání přípravku Zeota HCT kontraindikováno (viz bod 4.3 a 5.2).
Stenóza aortální nebo mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako při léčbě jinými vazodilatačními přípravky je i v tomto případě u pacientů se stenózou
aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií zapotřebí zvláštní
opatrnosti.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto se používání přípravku Zeota HCT u těchto pacientů nedoporučuje.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidovými diuretiky může snížit glukosovou toleranci. U pacientů s diabetem může být zapotřebí úprava dávkování inzulinu nebo perorálních antidiabetik (viz bod 4.5). U latentního diabetu může dojít během léčby thiazidovými diuretiky k jeho manifestaci.
Ke známým nežádoucím účinkům při léčbě thiazidovými diuretiky patří zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů.
U některých pacientů léčených thiazidovými diuretiky může nastat hyperurikemie nebo se rozvinout klinicky zřejmá dna.
Elektrolytová nerovnováha
Stejně jako u jiných pacientů léčených diuretiky je třeba ve vhodných intervalech pravidelně kontrolovat hladiny elektrolytů v séru.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (včetně hypokalemie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy). Varovnými známkami nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů jsou sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy, jako je nevolnost nebo zvracení (viz bod 4.8).
Riziko hypokalemie je nejvyšší u pacientů s cirhózou jater, s rychlou diurézou nebo s nepřiměřeným perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů užívajících současně kortikoidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5).
Naopak antagonismus olmesartan medoxomilu přítomného v přípravku Zeota HCT na receptorech pro angiotenzin-II (AT1) může vyvolat hyperkalemii, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo se srdečním selháním a s diabetem. U rizikových pacientů se doporučuje odpovídající sledování hladin draslíku v séru. Diuretika šetřící draslík, doplňky stravy s obsahem draslíku nebo náhrady solí s obsahem draslíku a jiné léčivé přípravky, které by mohly zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin), by měly být souběžně s přípravkem Zeota HCT užívány velmi opatrně (viz bod 4.5).
Nejsou žádné důkazy o tom, že by olmesartan medoxomil mohl snižovat nebo bránit hyponatremii vyvolanou diuretiky. Deficit chloridů je obecně mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat intermitentní lehké zvýšení hladiny vápníku v séru, aniž by docházelo ke známým poruchám metabolismu vápníku. Hyperkalcemie může být průkazem dosud skryté hyperparathyreózy. Před provedením vyšetření funkce příštítných tělísek je třeba léčbu thiazidovými diuretiky přerušit.
Je prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnesemii.
U edematických pacientů může za horkého počasí nastat diluční hyponatremie.
Lithium
Stejně jako v případě jiných antagonistů angiotenzinu II se užívání lithia souběžně s přípravkem Zeota HCT nedoporučuje (viz bod 4.5).
Sprue-like enteropatie
Několik měsíců až let po zahájení léčby byl velmi vzácně u pacientů užívajících olmesartan hlášen silný, chronický průjem s výrazným úbytkem tělesné hmotnosti, zřejmě způsobený lokální opožděnou hypersenzitivní reakcí. Biopsie střev často prokázaly atrofii klků. Pokud se u pacienta v průběhu léčby olmesartanem objeví takové příznaky, je třeba vyloučit jinou etiologii. Pokud není zjištěna jiná etiologie, je třeba zvážit vysazení olmesartan medoxomilu. Jestliže příznaky vymizí a sprue-like enteropatie je biopsií potvrzena, léčba olmesartan medoxomilem by neměla být obnovena.
Etnické rozdíly
Stejně jako je tomu u všech ostatních antagonistů angiotenzinu II, je antihypertenzní účinek olmesartan medoxomilu / hydrochlorothiazidu u černošské populace poněkud nižší než u pacientů jiné barvy pleti, což je pravděpodobně důsledkem toho, že u černošských pacientů trpících hypertenzí je vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu.
Antidopingové testy
Hydrochlorothiazid v přípravku může způsobit, že analytický výsledek antidopingového testu bude pozitivní.
Během těhotenství se léčba antagonisty angiotenzinu II nesmí zahajovat. Pokud není pokračování léčby antagonisty angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenziva, která mají pro užívání v těhotenství stanoven bezpečnostní
5/21
profil. Pokud pacientka otěhotní, léčba antagonisty angiotenzinu II musí být okamžitě ukončena, a jeli to potřebné, musí být zahájena alternativní léčba (viz bod 4.3 a 4.6).
Jiné
Stejně jako u jiných antihypertenziv by nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickou cerebrovaskulární chorobou mohl vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
U pacientů s anamnézou alergie nebo bronchiálního astmatu (nebo i bez této anamnézy, ale s ní je pravděpodobnost vyšší) mohou nastat reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid.
Při užívání thiazidových diuretik byly hlášeny případy exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematosus.
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti s vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy nesmí tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Možné interakce související s kombinací olmesartan medoxomil / hydrochlothiazid
Nedoporučené současné užívání Lithium
Při podávání lithia souběžně s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a vzácně i s antagonisty angiotenzinu II bylo pozorováno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a jeho toxicity. Mimo to thiazidy snižují renální clearance lithia, takže se může následně zvýšit riziko jeho toxicity. Proto se užívání lithia souběžně s přípravkem Zeota HCT nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné užívání nezbytné, doporučuje se pečlivě sledovat hladinu lithia v séru.
Současné užívání vyžadující opatrnost
Baklofen
Může dojít k zesílení antihypertenzního účinku.
Nesteroidní _protizánětlivé léčivé _přípravky
Nesteroidní protizánětlivá léčiva - NSAID (tj. kyselina acetylsalicylová [> 3 g/den], COX-2 inhibitory a neselektivní NSAID) mohou snižovat antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antagonistů angiotenzinu II. U některých pacientů s narušenou funkcí ledvin (např. dehydratovaných pacientů nebo starších osob s oslabenou funkcí ledvin) může současné podávání antagonistů angiotenzinu II a léčiv inhibujících cyklooxygenázu vyústit v další zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Proto je třeba takovou kombinaci podávat s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti musejí být dostatečně zavodnění a je třeba zvážit sledování renální funkce po zahájení souběžné terapie i následné periodické sledování.
Současné užívání, které je třeba brát v úvahu
Amifostin
Může dojít k zesílení antihypertenzního účinku.
Jiná antihypertenziva
Souběžným užíváním jiných antihypertenziv se může antihypertenzní účinek olmesartan medoxomilu / hydrochlorothiazidu zvýšit.
Alkohol, barbituráty, narkotika a antidepresiva Může dojít k prohloubení ortostatické hypotenze.
Možné interakce související s olmesartan medoxomilem
Současné užívání se nedoporučuje:
ACE-inhibitory, blokátory receptorů pro angiotenzin II nebo aliskiren
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku
Podle zkušeností s používáním jiných léků ovlivňujících systém renin-angiotenzin může souběžné užívání draslík šetřících diuretik, doplňků stravy s draslíkem, náhrad solí s obsahem draslíku nebo jiných léků, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin, ACE inhibitory), vyvolat vzestup hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4). Jestliže je třeba předepsat společně s přípravkem Zeota HCT i léky, které ovlivňují hladinu draslíku, doporučuje se sledovat hladinu draslíku v séru.
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání sekvestrantu žlučových kyselin kolesevelam hydrochloridu snižuje systémovou dostupnost a maximální koncentraci olmesartanu v plasmě a snižuje ti/2. Podávání olmesartan medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu snižuje interakci léčiv. Mělo by být zváženo podávání olmesartan medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu (viz bod 5.2).
Další informace
Po léčbě antacidy (hydroxid hlinito-hořečnatý) bylo pozorováno mírné snížení biologické dostupnosti olmesartanu.
Na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu ani na farmakokinetiku digoxinu nemá olmesartan medoxomil významný vliv.
Souběžné podávání olmesartan medoxomilu a pravastatinu nemá u zdravých osob klinicky významný vliv na farmakokinetiku ani jedné z těchto látek.
In vitro nevykazoval olmesartan klinicky významné inhibiční účinky na lidské enzymy cytochromu P450, tj. enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4, a u potkanů neměl na aktivitu cytochromu P450 žádný nebo jen minimální indukční vliv. Mezi olmesartanem a léky metabolizovanými výše zmíněnými enzymy cytochromu P450 se proto nepředpokládají žádné klinicky významné interakce.
Možné interakce související s hydrochlorothiazidem
Nedoporučené současné užívání
Léčivé _přípravky ovlivňující hladinu draslíku
Účinek hydrochlorothiazidu vedoucí ke kaliové depleci (viz bod 4.4) může být zesílen souběžným podáváním dalších léčivých přípravků způsobujících ztráty draslíku a hypokalemii (např. další kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G nebo deriváty kyseliny salicylové). Proto se toto souběžné užívání nedoporučuje.
Současné užívání vyžadující opatrnost
Vápenaté soli
Thiazidová diuretika mohou v důsledku sníženého vylučování vápníku zvyšovat jeho hladinu v séru. Pokud je třeba předepsat doplňky vápníku, je zapotřebí sledovat hladinu vápníku v séru a adekvátně upravit dávkování vápníku.
Cholestyraminové a kolestipolové _pryskyřice
Přítomností aniontoměničových pryskyřic se absorpce hydrochlorothiazidu zhoršuje.
Digitalisové glykosidy
Thiazidy navozená hypokalemie nebo hypomagnesemie může napomoci rozvoji digitalisových srdečních arytmií.
Léčivé _přípravky ovlivněné změnami hladiny draslíku v séru
V případech, kdy se Zeota HCT podává souběžně s léky, které jsou ovlivněny změnou hladiny draslíku v séru (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika), nebo s následujícími léky (včetně některých antiarytmik) vyvolávajícími torsades de pointes (komorovou tachykardii), se doporučuje pravidelné sledování hladiny draslíku v séru a EKG, protože hypokalemie je predisponujícím faktorem torsades de pointes (komorové tachykardie):
- antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid),
- antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),
- některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levopromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),
- jiné léky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).
Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin)
Účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být hydrochlorothiazidem zesílen.
Anticholinergika (např. atropin, biperiden)
Vzestup biologické dostupnosti thiazidových diuretik daný snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Antidiabetika (perorální antidiabetika a inzulin)
Léčba thiazidem může mít vliv na glukosovou toleranci; proto může být vyžadována úprava dávkování antidiabetika (viz bod 4.4).
Metformin
Metformin je třeba užívat s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané možným selháním funkce ledvin po hydrochlorothiazidu.
Beta-blokátory a diazoxid
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zesílen.
Presorické aminy (např. noradrenalin)
Účinek presorických aminů může být snížen.
Léčivé _přípravky _používané _při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)
Protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru, může být zapotřebí upravit dávkování urikosurik. U probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být třeba zvýšit dávky. Souběžným podáváním thiazidu se může zvýšit výskyt reakcí z přecitlivělosti na alopurinol.
Amantadin
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.
Cytotoxické léky (např. cyklofosfamid, methotrexát)
Thiazidy mohou snižovat vylučování cytotoxických léků ledvinami a zesilovat jejich myelosupresivní účinky.
Salicyláty
Při podávání vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zvyšovat toxický účinek salicylátů na centrální nervovou soustavu.
Methyldopa
Při současném užívání hydrochlorothiazidu a methyldopy byla v ojedinělých případech zaznamenána hemolytická anemie.
Cyklosporin
Současným užíváním cyklosporinu se může zvyšovat riziko hyperurikemie a komplikací typu dny.
Tetracykliny
Současným podáváním tetracyklinů a thiazidů se zvyšuje riziko nárůstu močoviny vyvolaného tetracykliny. Tato interakce se pravděpodobně netýká doxycyklinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
S ohledem na účinky jednotlivých složek tohoto kombinovaného přípravku na těhotenství se užívání přípravku Zeota HCT během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Ve druhém a třetím trimetru těhotenství je Zeota HCT kontraindikován (viz bod 4.3 a 4.4).
Olmesartan medoxomil
Užívání antagonistů angiotenzinu II se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání antagonistů angiotenzinu II je v druhém a třetím trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologická data týkající se rizika teratogenity po užívání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou přesvědčivá; nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Zatímco kontrolovaná epidemiologická data týkající se rizik při užívání antagonistů angiotenzinu II nejsou, podobná rizika by mohla existovat i pro tuto skupinu léků. Pokud není pokračování léčby antagonisty angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenziva, která mají pro užívání v těhotenství stanoven bezpečnostní profil. Pokud pacientka otěhotní, léčba antagonisty angiotenzinu II musí být okamžitě ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že užívání antagonistů angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru působí toxicky na plod (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, zpožděná osifikace lebky) a na novorozence (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Jestliže došlo k užívání antagonistů angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se vyšetření ledvin a lebky ultrazvukem.
Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty angiotenzinu II, musí být pečlivě pozorováni kvůli hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothiazid
S užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, a zejména během prvního trimestru, jsou jen omezené zkušenosti. Studie na zvířatech jsou nedostačující. Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku může užívání hydrochlorothiazidu během druhého a třetího trimestru narušovat feto-placentální perfuzi a mít fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, narušení elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid se nesmí užívat na gestační edém, gestační hypertenzi ani preeklampsii kvůli riziku poklesu objemu plazmy a placentální hypoperfuze, aniž by měl příznivý vliv na průběh vlastního onemocnění.
Hydrochlorothiazid se u těhotných žen nesmí užívat na esenciální hypertenzi, s výjimkou mimořádných situací, kdy nelze nasadit jinou léčbu.
Kojení
Olmesartan medoxomil
Protože nejsou k dispozici žádné informace o užívání přípravku Zeota HCT v období kojení, užívání přípravku Zeota HCT se nedoporučuje a preferují se alternativní léky s lépe stanoveným bezpečnostním profilem v období kojení, a to zejména pokud je kojeno novorozené nebo předčasně narozené dítě.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid přechází v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy, které ve velkých dávkách způsobují intenzivní diurézu, mohou potlačovat tvorbu mléka. Proto se užívání přípravku Zeota HCT během kojení nedoporučuje. Pokud je přípravek Zeota HCT během kojení užíván, je třeba užívat pokud možno co nejnižší dávky.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Zeota HCT může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů užívajících antihypertenziva se mohou občas objevit závratě nebo únava, které mohou oslabit reakční schopnosti.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášenými nežádoucími reakcemi během léčby kombinací olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid jsou bolest hlavy (2,9%), závrať (1,9%) a únava (1,0%).
Hydrochlorothiazid může zapříčinit nebo zhoršit snížení objemu tekutin, což může vést k nerovnováze elektrolytů (viz bod 4.4).
V klinických studiích, kterých se zúčastnilo 1155 pacientů léčených kombinací olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid v dávkách 20 mg/12,5 mg nebo 20 mg/25 mg a 466 pacientů léčených placebem po dobu až 21 měsíců, byla celková frekvence nežádoucích účinků kombinace olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid obdobná jako u placeba. Ukončení léčby pro nežádoucí účinky bylo rovněž podobné u skupiny léčené kombinací olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid 20 mg/12,5 mg - 20 mg/25 mg (2%) a placebem (3%). Frekvence nežádoucích účinků při léčbě kombinací olmesartan medoxomil/ hydrochlorothiazid v porovnání s placebem byla zřejmě nezávislá na věku (< 65 let oproti > 65 let), pohlaví a rase, i když frekvence malátnosti byla poněkud vyšší u pacientů starších 75 let.
Navíc byla bezpečnost kombinace olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid ve vysokých dávkách hodnocena v rámci klinických studií zahrnujících 3709 pacientů, kterým byl podáván olmesartan-medoxomil v kombinaci s hydrochlorothiazidem v dávkách 40 mg / 12,5 mg a 40 mg / 25 mg.
Nežádoucí účinky kombinace olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid zjištěné z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánního hlášení, stejně jako nežádoucí účinky zjištěné na základě známého bezpečnostního profilu jednotlivých složek přípravku, kterými jsou olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid, jsou shrnuty v tabulce uvedené níže.
Ke klasifikaci výskytu nežádoucích účinků byla použita následující terminologie: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1 000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).
|
Třídy orgánových systémů dle databáze MedDRA |
Nežádoucí účinky |
Četnost | ||
|
Olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid |
Olmesartan medoxomil |
HCTZ | ||
|
Infekce a infestace |
Sialoadenitida |
Vzácné | ||
|
Poruchy krve a lymfatického |
Aplastická anémie |
Vzácné | ||
|
Útlum kostní dřeně |
Vzácné |
|
systému |
Hemolytická anémie |
Vzácné | ||
|
Leukopenie |
Vzácné | |||
|
Neutropenie/ Agranulocytóza |
Vzácné | |||
|
Trombocytopenie |
Méně časté |
Vzácné | ||
|
Poruchy imunitního systému |
Anafylaktické reakce |
Méně časté |
Méně časté | |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Méně časté | |||
|
Glykosurie |
Časté | |||
|
Hyperkalcemie |
Časté | |||
|
Hypercholesterolemie |
Méně časté |
Velmi časté | ||
|
Hyperglykemie |
Časté | |||
|
Hyperkalemie |
Vzácné | |||
|
Hypertriglyceridemie |
Méně časté |
Časté |
Velmi časté | |
|
Hyperurikemie |
Méně časté |
Časté |
Velmi časté | |
|
Hypochloremie |
Časté | |||
|
Hypochloremická alkalóza |
Velmi vzácné | |||
|
Hypokalemie |
Časté | |||
|
Hypomagnesemie |
Časté | |||
|
Hyponatremie |
Časté | |||
|
Hyperamylasemie |
Časté | |||
|
Psychiatrické poruchy |
Vzácné | |||
|
Vzácné | ||||
|
Neklid |
Vzácné | |||
|
Poruchy spánku |
Vzácné | |||
|
Poruchy nervového systému |
Stav zmatenosti |
Časté | ||
|
Křeče |
Vzácné | |||
|
Poruchy vědomí (např. ztráta vědomí): |
Vzácné | |||
|
Závrať, pocit točení hlavy |
Časté |
Časté |
Časté | |
|
Časté |
Časté |
Vzácné | ||
|
Ztráta chuti k jídlu |
Méně časté | |||
|
Parestezie |
Vzácné | |||
|
Posturální závrať |
Méně časté | |||
|
Somnolence |
Méně časté | |||
|
Synkopa |
Méně časté | |||
|
Poruchy oka |
Snížená tvorba slz |
Vzácné | ||
|
Přechodně rozmazané vidění |
Vzácné | |||
|
Zhoršení stávající myopie |
Unčasté | |||
|
Xantopsie |
Vzácné | |||
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Méně časté |
Méně časté |
Vzácné | |
|
Srdeční poruchy |
Angina pectoris |
Méně časté | ||
|
Srdeční arytmie |
Vzácné | |||
|
Palpitace |
Méně časté | |||
|
Cévní poruchy |
Embolie |
Vzácné | ||
|
Méně časté |
Vzácné | |||
|
Nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida) |
Vzácné | |||
|
Ortostatická hypotenze |
Méně časté |
Méně časté | ||
|
Thrombóza |
Vzácné |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Bronchitida |
Časté | ||
|
Méně časté |
Časté | |||
|
Vzácné | ||||
|
Intersticiální pneumonie |
Vzácné | |||
|
Faryngitida |
Časté | |||
|
Plicní edém |
Vzácné | |||
|
Respirační tíseň |
Méně časté | |||
|
Rinitida |
Časté | |||
|
Gastrointestinální poruchy |
Méně časté |
Časté |
Časté | |
|
Zácpa |
Časté | |||
|
Méně časté |
Časté |
Časté | ||
|
Méně časté |
Časté | |||
|
Podráždění žaludku |
Časté | |||
|
Gastroenteritida |
Časté | |||
|
Nadýmání |
Časté | |||
|
Méně časté |
Časté |
Časté | ||
|
Pankreatitida |
Vzácné | |||
|
Paralytický ileus |
Velmi vzácné | |||
|
Méně časté |
Méně časté |
Časté | ||
|
Sprue-like enteropatie (viz bod 4.4) |
Velmi vzácné | |||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Akutní cholecystitida |
Vzácné | ||
|
žloutenka (intrahepatální cholestatický ikterus) |
Vzácné | |||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Alergická dermatitida |
Méně časté | ||
|
Anafylaktické kožní reakce |
Vzácné | |||
|
Angioneurotický edém |
Vzácné |
Vzácné | ||
|
Kožní reakce podobné lupus erythematodes |
Vzácné | |||
|
Ekzém |
Méně časté | |||
|
Erytém |
Méně časté | |||
|
Exantém |
Méně časté | |||
|
Fotosensitivní reakce |
Méně časté | |||
|
Pruritus |
Méně časté |
Méně časté | ||
|
Purpura |
Méně časté | |||
|
Méně časté |
Méně časté |
Méně časté | ||
|
Reaktivace kožního lupus erythematodes |
Vzácné | |||
|
Toxická epidermální nekrolýza |
Vzácné | |||
|
Kopřivka |
Vzácné |
Méně časté |
Méně časté | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Artralgie |
Méně časté | ||
|
Artritida |
Časté | |||
|
Méně časté |
Časté | |||
|
Svalové křeče |
Méně časté |
Vzácné | ||
|
Svalová slabost |
Vzácné | |||
|
Myalgie |
Méně časté |
Méně časté | ||
|
Bolest končetin |
Méně časté | |||
|
Paréza |
Vzácné | |||
|
Bolest kostí |
Časté | |||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Akutní selhání ledvin |
Vzácné |
Vzácné | |
|
Hematurie |
Méně časté |
Časté | ||
|
Intersticiální nefritida |
Vzácné |
|
Porucha funkce ledvin |
Vzácné | |||
|
Renální dysfunkce |
Vzácné | |||
|
Infekce močových cest |
Časté | |||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Erektilní dysfunkce |
Méně časté |
Méně časté | |
|
Celkové poruchy |
Astenie |
Časté |
Méně časté | |
|
a reakce v místě |
Časté |
Časté | ||
|
aplikace |
Otok obličeje |
Méně časté | ||
|
Únava |
Časté |
Časté | ||
|
Vzácné | ||||
|
Příznaky podobné chřipce |
Časté | |||
|
Letargie |
Vzácné | |||
|
Vzácné |
Méně časté | |||
|
Bolest |
Časté | |||
|
Periferní edém |
Časté |
Časté | ||
|
Slabost |
Méně časté | |||
|
Vyšetření |
Zvýšená alaninaminotransferáza |
Méně časté | ||
|
Zvýšená aspartát-aminotransferáza |
Méně časté | |||
|
Zvýšený vápník v krvi |
Méně časté | |||
|
Zvýšený kreatinin v krvi |
Méně časté |
Vzácné |
Časté | |
|
Zvýšená kreatinin-fosfokináza v krvi |
Časté | |||
|
Zvýšená glukóza v krvi |
Méně časté | |||
|
Snížení hematokritu v krvi |
Vzácné | |||
|
Snížení hemoglobulinu v krvi |
Vzácné | |||
|
Zvýšená hodnota lipidů v krvi |
Méně časté | |||
|
Snížený draslík v krvi |
Méně časté | |||
|
Zvýšený draslík v krvi |
Méně časté | |||
|
Zvýšená močovina v krvi |
Méně časté |
Časté |
Časté | |
|
Zvýšený močovinový dusík v krvi |
Vzácné | |||
|
Zvýšení kyseliny močové v krvi |
Vzácné | |||
|
Zvýšená gama-glutamyltransferáza |
Méně časté | |||
|
Zvýšené hladiny jaterních enzymů |
Časté |
V časové souvislosti s užíváním antagonistů receptorů angiotenzinu II byly hlášeny ojedinělé případy rhabdomyolýzy.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Konkrétní informace o účincích nebo léčbě předávkování přípravkem Zeota HCT nejsou k dispozici. Pacient musí být pečlivě sledován, léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Léčba závisí na době, která uplynula od požití léku, a závažnosti symptomů. K navrhovaným opatřením patří navození zvracení a/anebo výplach žaludku. V léčbě předávkování může být užitečné také použití aktivního uhlí. Nutné je časté sledování hladin elektrolytů a kreatininu v séru. Jestliže se vyskytne hypotenze, pacient musí být položen na záda a rychle mu musí být podány náhrady solí a objemu.
Jako nejpravděpodobnější manifestaci předávkování olmesartan medoxomilem lze očekávat hypotenzi a tachykardii; objevit se může rovněž bradykardie. Předávkování hydrochlorothiazidem je provázeno elektrolytovou deplecí (hypokalemie, hypochloremie) a dehydratací, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy předávkování jsou nauzea a ospalost. Hypokalemie může vést ke svalovým křečím a/anebo může akcentovat srdeční arytmie při současném podávání kardiogenních glykosidů nebo některých antiarytmik.
Informace o možném odstranění olmesartanu nebo hydrochlorothiazidu dialýzou nejsou k dispozici.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II a diuretika ATC kód: C09DA08.
Mechanismus účinku / farmakodynamické účinky
Zeota HCT obsahuje kombinaci antagonisty receptoru pro angiotenzin II, olmesartan medoxomilu, a thiazidového diuretika, hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou látek má aditivní antihypertenzní účinek, což vede k většímu snížení krevního tlaku než při používání jednotlivých složek samostatně.
Dávkování kombinace olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid jednou denně vede k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v průběhu dávkovacího intervalu 24 hodin.
Olmesartan medoxomil
Olmesartan medoxomil je perorálně aktivním, selektivním antagonistou receptorů pro angiotenzin II (typ AT1). Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou roli v patofyziologii hypertenze. Účinky angiotenzinu II spočívají ve vasokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách. Olmesartan blokuje vasokonstrikční účinky angiotenzinu II a účinky angiotenzinu II na sekreci aldosteronu, a to blokádou jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních, jako jsou hladká svalovina cév a nadledviny. Účinek olmesartanu je nezávislý na zdroji anebo cestě syntézy angiotenzinu II. Výsledkem selektivního antagonismu receptorů pro angiotenzin II (AT1) je zvýšení hladiny reninu v plasmě a koncentrací angiotenzinu I a II a mírné snížení koncentrace aldosteronu v plasmě.
Při hypertenzi vyvolává olmesartan medoxomil na dávce závislé, dlouho přetrvávající snížení arteriálního krevního tlaku. Hypotenze po první dávce nebyla zaznamenána, stejně jako tachyfylaxe v průběhu dlouhodobé léčby nebo rebound fenomén hypertenze po náhlém ukončení léčby. Dávkování olmesartan medoxomilu jednou denně zajišťuje efektivní a plynulé snížení krevního tlaku v průběhu
14/21
dávkovacího intervalu 24 hodin. Dávkování jednou denně vyvolává obdobné snížení krevního tlaku jako dávkování dvakrát denně při zachování stejné celkové denní dávky.
Při kontinuální léčbě je maximálního snížení krevního tlaku dosaženo přibližně za 8 týdnů po zahájení léčby, ačkoli podstatný antihypertenzní účinek je pozorován již po 2 týdnech léčby.
Vliv olmesartan medoxomilu na mortalitu a morbiditu není dosud znám.
Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) s 4447 pacienty s diabetes mellitus typu 2, normoalbuminurií a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda by léčba olmesartan medoxomilem mohla oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali navíc olmesartan medoxomil nebo placebo k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo antagonistů receptorů pro angiotenzin II.
U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu mikroalbuminurie ve prospěch olmesartan medoxomilu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2 % (178 z 2160) pacientů ve skupině s olmesartan medoxomilem a 9,8 % (210 z 2139) ve skupině s placebem.
Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů (4,3 %) užívajících olmesartan medoxomil a 94 pacientů (4,2 %) užívajících placebo. Incidence mortality z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartan medoxomilu než u placeba (15 pacientů (0,7 %) versus 3 pacienti (0,1 %)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (14 pacientů (0,6 %) versus 8 pacientů (0,4 %)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8 %) versus 26 pacientů (1,2 %)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5 %) versus 12 pacientů (0,5 %)). Celková mortalita byla u olmesartan medoxomilu číselně vyšší (26 pacientů (1,2 %) versus 15 pacientů (0,7 %)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních příhod.
Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) zkoumala účinky olmesartan medoxomilu na renální a kardiovaskulární ukazatele u 577 randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetes mellitus 2. typu a zjevnou nefropatií. Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným antihypertenzivům včetně ACE inhibitorů buď olmesartan medoxomil nebo placebo.
Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru, konečné stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze skupiny užívajících olmesartan medoxomil (41,1 %) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4 %) (HR 0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr byl pozorován u 40 pacientů léčených olmesartan medoxomilem (14,2 %) a 53 pacientů užívajících placebo (18,7 %). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin u 10 (3,5 %) pacientů užívajících olmesartan medoxomil versus 3 (1,1 %) užívajících placebo, celkovou mortalitu 19 (6,7 %) versus 20 (7,0 %), nefatální cévní mozkovou příhodu 8 (2,8 %) versus 11 (3,9 %) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1 %) versus 7 (2,5 %).
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidová diuretika ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětné absorpce elektrolytů, a tím přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů přibližně ve stejném množství. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plasmy, zvyšuje plasmatickou aktivitu reninu a zvyšuje sekreci aldosteronu při následném zvýšení ztrát draslíku a uhličitanů močí a snižuje draslík v séru. Vztah renin-aldosteron je zprostředkován angiotenzinem II, a proto současné podání antagonisty receptorů pro angiotenzin II vede k odvrácení ztráty draslíku vyvolané thiazidovými diuretiky. K nástupu diurézy po hydrochlorothiazidu dochází asi za 2 hodiny, maximálního účinku je dosaženo asi za 4 hodiny po podání dávky, přičemž účinek přetrvává přibližně 6 - 12 hodin.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobá monoterapie hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kombinace olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu vede k aditivnímu snížení krevního tlaku, které obecně vzrůstá s dávkou každé složky. Ve sdružených placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání kombinace olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazid 20 mg / 12,5 mg a 20 mg / 25 mg k poklesu systolického/diastolického krevního tlaku v době nejmenšího účinku (trough) v průměru o 12/7 mm Hg, resp. 16/9 mm Hg oproti účinku placeba.
Podání 12,5 a 25 mg hydrochlorothiazidu pacientům s nedostatečnou úpravou krevního tlaku při monoterapii olmesartan medoxomilem (20 mg) vedlo k dalšímu snížení 24-hodinového
systolického/diastolického krevního tlaku měřeného ambulantně o 7/5 mm, resp. o 12/7 mm Hg v porovnání s monoterapií olmesartan medoxomilem. Další pokles průměrného
systolického/diastolického krevního tlaku v době nejmenšího účinku (trough) v porovnání s výchozí hodnotou činilo 11/10 mm Hg, resp. 16/11 mm Hg.
Účinnost léčby kombinací olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid přetrvávala i při dlouhodobé léčbě (jeden rok). Vysazení léčby olmesartan medoxomilem, ať již společně s hydrochlorothiazidem nebo bez něj, nevyvolalo rebound fenomén hypertenze.
Fixní kombinace olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu 40 mg / 12,5 mg a 40 mg / 25 mg byly předmětem tří klinických studií zahrnujících 1 482 pacientů s vysokým krevním tlakem.
V dvojitě zaslepené studii s esenciální hypertenzí byla hodnocena účinnost léčby kombinací
olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg v porovnání s monoterapií olmesartan medoxomilem 40 mg, přičemž primárním ukazatelem účinnosti byl pokles diastolického krevního tlaku vsedě. Po osmitýdenní léčbě činil pokles systolického/diastolického krevního tlaku v kombinační skupině 31,9/18,9 mm Hg oproti hodnotám 26,5/15,8 mm Hg ve skupině s monoterapií (p < 0,0001). Ve dvojitě zaslepené, ale nekontrolované druhé fázi této studie byli pacienti, kteří na léčbu nereagovali, převedeni z monoterapie olmesartan-medoxomilem 40 mg na kombinaci olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazid 40 mg / 12,5 mg a podobně z léčby kombinací olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazid 40 mg /1 2,5 mg na kombinaci olmesartan
medoxomil/hydrochlorothiazid 40 mg / 25 mg, což vedlo k dalšímu významnému poklesu systolického/diastolického krevního tlaku; tím se potvrdilo, že zvýšení dávky je klinicky významná cesta, jak zlepšit úpravu krevního tlaku.
V rámci druhé dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie byla hodnocena účinnost doplnění léčby o hydrochlorothiazid u pacientů, u nichž se dostatečně neupravil krevní tlak po osmitýdenní léčbě olmesartan medoxomilem 40 mg. Tito pacienti buď dále užívali olmesartan medoxomil 40 mg, nebo jim byla léčba po dobu dalších 8 týdnů doplněna o hydrochlorothiazid 12,5 mg, resp. 25 mg. Čtvrtá skupina byla randomizována k léčbě kombinací olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid 20 mg / 12,5 mg.
Přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg, resp. 25 mg, vedlo k dalšímu poklesu systolického/diastolického krevního tlaku o 5,2/3,4 mm Hg (p < 0,0001), resp. 7,4/5,3 mm Hg (p < 0,0001) v porovnání s léčbou samotným olmesartan medoxomilem 40 mg.
Při porovnání pacientů, kteří užívali kombinaci olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid 20 mg / 12,5 mg, s pacienty, kteří užívali 40 mg / 12,5 mg, byl zjištěn statisticky významný rozdíl v poklesu systolického krevního tlaku o 2,6 mm Hg ve prospěch vyšší dávkové kombinace (p = 0,0255); zatímco u diastolického krevního tlaku činil rozdíl v poklesu 0,9 mm Hg. Při ambulantním monitorování krevního tlaku (ABPM) potvrdily údaje průměrných změn u 24-hodinového, denního a nočního diastolického a systolického krevního tlaku výsledky běžných měření krevního tlaku.
V rámci další dvojitě zaslepené randomizované studie byla porovnávána účinnost léčby kombinací olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazid 20 mg / 25 mg a kombinací olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazid 40 mg / 25 mg u pacientů, u nichž osmitýdenní léčba olmesartan medoxomilem 40 mg nevedla k dostatečné úpravě krevního tlaku.
Po 8 týdnech kombinované léčby byl systolický/diastolický krevní tlak v porovnání s výchozím stavem významně nižší, a to o 17,1/10,5 mm Hg ve skupině s kombinací olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazid 20 mg / 25 mg a o 17,4/11,2 mm Hg ve skupině s kombinací
16/21
olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazid 40 mg / 25 mg. Rozdíl mezi oběma skupinami nebyl při konvenčním měření krevního tlaku statisticky významný, což je možné vysvětlit známým plochým vztahem dávka-účinek u antagonistů angiotenzinu II, jako je olmesartan-medoxomil.
Ovšem průměrné hodnoty 24-hodinového, denního a nočního systolického i diastolického krevního tlaku získané postupem ABPM poskytly klinicky významné a statisticky významné rozdíly ve prospěch kombinace olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid 40 mg / 25 mg v porovnání s kombinací olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid 20 mg / 25 mg. Antihypertenzní účinek kombinace olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid byl podobný bez ohledu na věk, pohlaví a stav diabetu.
Další informace
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce a distribuce
Olmesartan medoxomil
Olmesartan medoxomil je proléčivo. Ve střevní sliznici a v portální krvi je během absorpce z gastrointestinálního traktu rychle přeměňován esterázami na farmakologicky účinný metabolit olmesartan. Intaktní olmesartan medoxomil nebo intaktní strana řetězce medoxomilové složky byla detekována v plasmě nebo exkrementech. Průměrná absolutní biologická dostupnost olmesartanu z tablet byla 25,6%.
Průměrné maximální plasmatické koncentrace (cmax) olmesartanu je dosaženo během 2 hodin po perorálním podání olmesartan-medoxomilu; koncentrace olmesartanu v plasmě se zvyšuje přibližně lineárně se zvyšováním jednotlivé dávky až do 80 mg.
Potrava má minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu, a proto olmesartan medoxomil smí být podáván jak s potravou, tak bez ní.
Klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice olmesartanu spojené s pohlavím nebyly pozorovány.
Olmesartan se velmi váže na plasmatické bílkoviny (99,7%), ale potenciál ke klinicky významným interakcím následkem vytěsnění z vazby na bílkoviny mezi olmesartanem a jinými současně podávanými léky, které se také vysoce váží na plasmatické bílkoviny, je nízký (což bylo potvrzeno nepřítomností klinicky významných interakcí mezi olmesartan medoxomilem a warfarinem). Vazba olmesartanu na krevní buňky je zanedbatelná. Průměrný distribuční objem po intravenózním podání je nízký (16-29 l).
Hydrochlorothiazid
Po perorálním podání olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu v kombinaci byla průměrná doba k dosažení maximální koncentrace hydrochlorothiazidu 1,5 - 2 hodiny po podání. Hydrochlorothiazid se váže z 68 % na plasmatické bílkoviny a jeho zdánlivý distribuční objem je 0,83 - 1,14 l/kg.
Biotransformace a eliminace
Olmesartan-medoxomil
Celková plasmatická clearance olmesartanu byla 1,3 l/h (CV, 19%) a byla relativně pomalá ve srovnání s průtokem krve játry (cca 90 l/h). Po jednorázovém perorálním podání 14C-značeného olmesartan medoxomilu se 10 - 16% podané radioaktivity objevilo v moči (velká většina v průběhu 24 hodin po podání dávky) a zbytek radioaktivity byl zaznamenán ve stolici. Na základě systémové dostupnosti 25,6% lze vypočítat, že absorbovaný olmesartan je odstraňován jak renální exkrecí (cca 40%), tak hepato-biliární exkrecí (cca 60%). Veškerá zaznamenaná radioaktivita byla identifikována jako olmesartan. Další významné metabolity nebyly detekovány. Enterohepatální oběh olmesartanu je minimální. Protože velké množství olmesartanu se vylučuje žlučí, použití u pacientů s obstrukcí žlučových cest je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Terminální eliminační poločas olmesartanu po opakovaném perorálním podání je 10 až 15 hodin. Rovnovážný stav je dosažen po několika prvních dávkách a další akumulace již není po 14 dnech při opakovaném podání zřejmá. Renální clearance byla přibližně 0,5-0,7 l/h a byla nezávislá na dávce.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se u člověka nemetabolizuje, ale takřka všechen se vylučuje jako nezměněná léčivá látka močí. Asi 60 % perorálně podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě do 48 hodin. Renální clearance je asi 250 - 300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 -15 hodin.
Olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid
Systémová biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je při současném podání s olmesartan medoxomilem snížena o cca 20 %, ale toto mírné snížení není klinicky významné. Kinetika olmesartanu není současným podáním hydrochlorothiazidu ovlivněna.
Farmakokinetika u vybraných populací
Starší pacienti (65 let a starší)
U starších pacientů (65-75 let) trpících hypertenzí byla AUC olmesartanu v rovnovážném stavu ve srovnání s mladšími věkovými skupinami zvýšena o cca 35% a u velmi starých pacientů (>75 let) o cca 44% (viz bod 4.2).
Na základě omezených dat se předpokládá, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je u zdravých i hypertenzních starších jedinců v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky snížena.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou, středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin byla AUC olmesartanu v rovnovážném stavu ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena o 62%, 82% a 179% resp. (viz body 4.2, 4.3, 4.4).
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min) činí maximální dávka olmesartan medoxomilu 20 mg jednou denně. U pacientů se závažnou
18/21
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se používání olmesartan medoxomilu nedoporučuje.
Biologický poločas hydrochlorothiazidu je u pacientů s poruchou funkce ledvin prodloužen.
Porucha funkce jater
Po jednorázovém perorálním podání byly hodnoty AUC olmesartanu o 6%, resp. 65% vyšší při mírné, resp. středně závažné poruše funkce jater než u odpovídajících zdravých dobrovolníků. Nevázaná frakce olmesartanu ve 2. hodině po podání byla u zdravých dobrovolníků, u pacientů s mírnou poruchou funkce jater a u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater 0,26%, 0,34%, resp. 0,41%. Po opakovaném podání pacientům se středně závažnou poruchou funkce jater byla průměrná AUC olmesartanu opět o 65% vyšší než u zdravých dobrovolníků. Průměrné hodnoty Cmax olmesartanu byly u pacientů s poškozenými játry a zdravých jedinců podobné.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater se doporučuje počáteční dávkování 10 mg olmesartan medoxomilu jednou denně; maximální dávka nesmí překročit 20 mg jednou denně. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyl olmesartan medoxomil hodnocen (viz bod 4.2, 4.3, 4.4).
Farmakokinetiku hydrochlorothiazidu porucha funkce jater nijak významně neovlivňuje.
Lékové interakce
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání 40 mg olmesartan medoxomilu a 3750 mg kolesevelam hydrochloridu zdravými dobrovolníky mělo za následek 28% snížení Cmax a 39% snížení AUC olmesartanu. Menší účinek, 4% a 15% snížení Cmax a AUC bylo pozorováno, pokud byl olmesartan medoxomil podán 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu. Eliminační poločas olmesartanu byl snížen o 50-52 % bez ohledu na to, zda byl podán současně s kolesevelam hydrochloridem nebo 4 hodiny před kolesevelam hydrochloridem (viz bod 4.5).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxický potenciál kombinace olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid byl hodnocen u potkanů a psů ve studiích chronické toxicity po perorálním podávání léku trvajícím až 6 měsíců.
Stejně jako u každé jednotlivé látky a jiných léků této skupiny, hlavním cílovým orgánem toxikologického působení kombinace byly ledviny. Kombinace olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid navodila funkční změny ledvin (vzestup dusíku močoviny a kreatininu v séru). Vysoké dávky způsobily degeneraci tubulů a regeneraci v ledvinách potkanů a psů, pravděpodobně cestou změn v hemodynamice ledvin (snížená perfuze ledvin jako důsledek hypotenze s tubulární hypoxií a degenerace tubulárních buněk). Kromě toho kombinace olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid způsobila pokles erytrocytárních parametrů (počet erytrocytů, hemoglobin a hematokrit) a pokles hmotnosti srdce u potkanů.
Tyto účinky byly pozorovány také u jiných antagonistů ATi receptorů a i u ACE inhibitorů. Zdá se, že jsou indukovány farmakologickým působením vysokých dávek olmesartan medoxomilu a nejsou relevantní při podávání doporučených terapeutických dávek lidem.
Studie genotoxicity kombinace olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu i jednotlivých složek neprokázaly známky klinicky významné genotoxické aktivity.
Karcinogenní potenciál kombinace olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu nebyl studován, jelikož nejsou důkazy o významném karcinogenním působení obou jednotlivých složek za podmínek klinického použití.
Ve studiích provedených na myších a potkanech nebyla prokázána teratogenita kombinace olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazid. Jak se předpokládalo u této skupiny léčiv, fetální toxicita byla pozorována u potkanů, což bylo zjevné z významného poklesu tělesné hmotnosti plodů, pokud byly vystavené působení kombinace olmesartan medoxomilu a hydrochlorothiazidu během gestace (viz bod
4.3 a 4.6).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa Monohydrát laktosy Hyprolosa
Částečně substituovaná hyprolosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Potah tablety Mastek Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/Al (OPA/Al/PVC a Al fólie) blistr.
Balení po 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 a 500 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k. s., Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Reg.č.: 20mg/12,5mg - 58/623/12-C Reg.č.: 20mg/25mg - 58/624/12-C Reg.č.: 40mg/12,5mg - 58/625/12-C Reg.č.: 40mg/25mg - 58/626/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5.12.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
5.6.2016
21/21