Xolair 75 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Xolair 75 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje omalizumabum* 75 mg.

Po rozpuštění obsahuje jedna injekční lahvička omalizumabum 125 mg/ml (75 mg v 0,6 ml).

*Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka vyrobená technologií rekombinantní DNA v linii savčích buněk vaječníků čínských křečků (CHO).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: bílý až téměř bílý lyofilizát Rozpouštědlo: čirý a bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Xolair je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 6 až <12 let).

Léčbu Xolairem je možno použít pouze u pacientů s astmatem vyvolaným prokazatelně IgE (imunoglobulinem E) (viz bod 4.2).

Dospělí a dospívající (12 let a starší)

Xolair se doporučuje jako doplňková léčba ke zlepšení kontroly astmatu u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a kteří mají sníženou funkci plic (FEV₁ <80 %), stejně jako časté symptomy během dne nebo probouzení v noci, a kteří mají dokumentované těžké exacerbace astmatu navzdory vysokým denním dávkám inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů.

Děti (6 až <12 let)

Xolair se doporučuje jako přídatná léčba ke zlepšení kontroly astmatu u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a časté denní nebo noční příznaky buzení a kteří mají prokázané četné vážné exacerbace přesto, že užívají vysoké denní dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba Xolairem by měla být zahájena lékařem zkušeným v diagnostice a léčbě těžkého perzistujícího astmatu.

Dávkování

Vhodná dávka a frekvence podávání Xolairu se určí podle výchozích hodnot IgE (IU/ml), které se stanoví před zahájením léčby, a dle tělesné hmotnosti (kg). Aby mohla být stanovena dávka, měla by být před podáním počáteční dávky u pacientů stanovena hladina IgE jakýmkoliv komerčním testem pro stanovení celkového IgE v séru. Na základě výsledků může být potřeba podávat 75 až 600 mg Xolairu v 1 až 4 injekcích na každé podání.

U pacientů s IgE nižším než 76 IU/ml je méně pravděpodobné, že se projeví přínos přípravku (viz bod

5.1). Ošetřující lékař se musí ujistit, že dospělí a dospívající pacienti s IgE nižším než 76 IU/ml a děti (6 až <12 let) s IgE nižším než 200 IU/ml mají před začátkem léčby prokázanou in vitro reaktivitu (RAST) na celoroční vzdušný alergen.

Viz Tabulka 1 schéma konverze a Tabulka 2 a 3 schéma stanovení dávky u dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 6 až <12 let).

Pacientům, jejichž výchozí hodnoty hladin IgE nebo tělesná hmotnost v kilogramech jsou mimo limity dávkovací tabulky, by Xolair neměl být podáván.

Maximální doporučená dávka je 600 mg omalizumabu každé dva týdny.

Tabulka 1: Konverze dávky na počet injekčních lahviček, počet injekcí a celkový objem injekcí při každé aplikaci

Dávka (mg)	Počet injekčních lahviček 75 mg ^a 150 mg ^b		Počet injekcí	Celkový objem injekcí (ml)
75	1^c	0	1	0,6
150	0	1	1	1,2
225	₁c	1	2	1,8
300	0	2	2	2,4
375	₁c	2	3	3,0
450	0	3	3	3,6
525	₁c	3	4	4,2
600	0	4	4	4,8

^a 0,6 ml = maximální množství obsažené v jedné injekční lahvičce (Xolair 75 mg). ^b 1,2 ml = maximální množství obsažené v jedné injekční lahvičce (Xolair 150 mg). ^c nebo užití 0,6 ml z obsahu injekční lahvičky 150 mg.

	Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnota IgE (IU/ml)	>20- 25	>25- 30	>30- 40	>40- 50	>50- 60	>60- 70	>70- 80	>80- 90	>90- 125	>125- 150
>30-100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
>100-200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600
>200-300	150	150	225	300	300	450	450	450	600
>300-400	225	225	300	450	450	450	600	600
>400-500	225	300	450	450	600	600
>500-600	300	300	450	600	600
>600-700	300		450	600
>700-800
>800-900					PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 2 TÝDNY
>900- 1000						VIZ TABULKA 3
>1000- 1100

	Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnota IgE	>20-	>25-	>30-	>40-	>50-	>60-	>70-	>80-		>125-
(IU/ml)	25	30	40	50	60	70	80	90	>90-125	150
>30-100	PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 4 TÝDNY
>100-200		VIZ TABULKA 2
>200-300										375
>300-400									450	525
>400-500							375	375	525	600
>500-600						375	450	450	600
>600-700		225			375	450	450	525
>700-800	225	225	300	375	450	450	525	600
>800-900	225	225	300	375	450	525	600
>900-	225	300	375	450	525	600
1000
>1000- 1100	225	300	375	450	600
>1100- 1200	300	300	450	525	600	NEPODÁVAT - pro doporučení dávkování není dostatek údajů
>1200- 1300	300	375	450	525
>1300- 1500	300	375	525	600

Délka léčby, její sledování a úprava dávky

Xolair je určen pro dlouhodobou léčbu. Klinické studie prokázaly, že Xolair dosahuje účinnosti po minimálně 12-16 týdnech léčby. Po 16 týdnech od zahájení léčby Xolairem by měl lékař před podáváním dalších injekcí zhodnotit účinnost léčby. Rozhodnutí o pokračování léčby Xolairem následně po 16týdenním intervalu, nebo příležitostně později, by mělo být založeno na tom, zdali je patrné výrazné zlepšení z hlediska celkové kontroly astmatu (viz bod 5.1, Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem).

Ukončení léčby Xolairem má obecně za následek návrat ke zvýšeným hladinám volného IgE a s tím spojeným symptomům. Celkové hladiny IgE jsou zvýšené během léčby a zůstávají zvýšené až po dobu jednoho roku po skončení léčby. Proto opětovné stanovení hladin IgE během léčby Xolairem nemůže být použito jako vodítko pro stanovení dávky. Stanovení dávky po přerušení léčby trvající méně než jeden rok by mělo být založeno na výchozích hodnotách hladin sérového IgE získaných při stanovení zahajovací dávky. Pro stanovení dávky mohou být celkové hladiny IgE v séru znovu stanoveny, jestliže léčba Xolairem byla přerušena jeden rok nebo déle.

Dávky by měly být přizpůsobeny významným změnám tělesné hmotnosti (viz Tabulka 2 a 3).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (65 let a starší)

Pro užití Xolairu u pacientů starších více než 65 let jsou dostupné omezené údaje, ale nebylo zjištěno, že by u starších pacientů bylo nutné podávání jiné dávky než u mladších dospělých pacientů.

Pacienti s poškozením ledvin nebo jater

Nejsou k dispozici žádné studie hodnotící vliv zhoršené funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku Xolairu. Protože clearance omalizumabu je při klinických dávkách ovlivněna hlavně retikuloendotelovým systémem (RES), je nepravděpodobné, že by byla ovlivněna poškozením ledvin nebo jater. Protože není doporučena žádná zvláštní úprava dávkování pro tyto pacienty, Xolair by měl být podáván s opatrností (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Xolairu u dětí mladších 6 let nebyla dosud stanovena. Nej sou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Pouze pro subkutánní podání. Nepodávejte intravenózně nebo intramuskulárně.

Injekce se aplikují subkutánně do oblasti deltového svalu ramene. Alternativně se může injekce aplikovat do stehna, jestliže je z jakéhokoliv důvodu vyloučena aplikace do oblasti deltového svalu.

Zkušenosti s aplikací injekce Xolairu samotným pacientem jsou omezené. Z toho důvodu má léčbu podávat pouze zdravotnický personál.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6 a také v bodě Informace pro zdravotnické pracovníky v příbalové informaci.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné

Xolair není určen k léčbě exacerbací akutního astmatu, akutního bronchospasmu nebo status asthmaticus.

Xolair nebyl zkoumán u pacientů se syndromem hyperimunoglobulinemie E nebo alergickou bronchopulmonální aspergilózou nebo pro prevenci anafylaktických reakcí včetně takových, které jsou vyvolané alergií na potraviny, atopickou dermatitidou nebo alergickou rinitidou. Xolair není indikován pro léčbu těchto stavů.

Léčba Xolairem nebyla zkoumána u pacientů s autoimunitním onemocněním, s onemocněním zprostředkovaným imunokomplexy, nebo s preexistující zhoršenou funkcí ledvin nebo jater (viz bod

4.2). Pokud je Xolair podáván těmto skupinám pacientů, měla by být zachovávána opatrnost.

Náhlé vysazení systémových nebo inhalačních kortikosteroidů po zahájení léčby Xolairem se nedoporučuje. Snižování dávek kortikosteroidů je nutno provádět pod přímým dohledem lékaře a je vhodné jej provádět postupně.

Poruchy imunitního systému Alergické reakce typu I

Lokální nebo systémové alergické reakce typu I včetně anafylaxe a anafylaktického šoku se mohou objevit po podání omalizumabu, přičemž tyto reakce se mohou objevit i po dlouhotrvající léčbě omalizumabem. Většina těchto reakcí se objevila během 2 hodin po první a následné injekci Xolairu, ale některé se objevily až po 2 hodinách a dokonce i po více než 24 hodinách po injekci. Proto by následně po podání Xolairu měly být vždy dostupné k okamžitému užití léčivé přípravky na léčbu anafylaktických reakcí. Pacienti by měli být informováni o možnosti takových reakcí, a pokud se objeví alergická reakce, měli by vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Výskyt anafylaxe nesouvisející s omalizumabem v anamnéze může být rizikový faktor pro anafylaxi následující po podání Xolairu.

U malého počtu pacientů v klinických studiích byly detekovány protilátky proti omalizumabu (viz bod 4.8). Klinický význam protilátek proti Xolairu není dobře prostudován.

Sérová nemoc

Sérová nemoc a reakce podobné sérové nemoci, které j sou opožděnými alergickými reakcemi typu III, byly pozorovány u pacientů léčených humanizovanými monoklonálními protilátkami včetně omalizumabu. Předpokládaný patofyziologický mechanismus zahrnuje tvorbu a ukládání imunokomplexů v důsledku vzniku protilátek proti omalizumabu. Reakce se obvykle objevila 1-5 dní po podání prvních nebo následujících injekcí, i po dlouhodobé léčbě. Příznaky poukazující na sérovou nemoc zahrnují artritidu/artralgie, vyrážku (kopřivku nebo jiné formy), horečku a lymfadenopatii. K léčbě nebo prevenci této nemoci mohou být vhodná antihistaminika a kortikosteroidy. Pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli podezřelé příznaky.

Syndrom Churga-Straussové a hypereozinofilní syndrom

U pacientů s těžkým astmatem se může zřídka vyskytnout systémový hypereozinofilní syndrom nebo alergická eozinofilní granulomatózní vaskulitida (syndrom Churga-Straussové), které se obvykle léčí systémovými kortikoidy.

Ve vzácných případech se mohou u pacientů léčených antiastmatickými léčivými přípravky, včetně omalizumabu, projevit systémová eozinofilie a vaskulitida. Tyto případy jsou často spojeny se snižováním léčby perorálními kortikoidy.

U těchto pacientů by lékaři měli věnovat zvýšenou pozornost možnému rozvoji eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, abnormalit paranazálních dutin, srdečních komplikací a/nebo neuropatie.

Ve všech závažných případech výše uvedených poruch imunitního systému by mělo být zváženo vysazení omalizumabu.

Parazitární infekce (helmintóza)

IgE může být spojený s imunologickou odpovědí na některé parazitární infekce. V placebem kontrolované studii u pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz bylo prokázáno mírné zvýšení podílu infekcí ve skupině s omalizumabem, ačkoliv průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekce se nezměnily. Četnost výskytu infekce cizopasnými červy v celkovém klinickém programu, který nebyl navržen tak, aby takové infekce prokázal, byla méně než 1 z 1 000 pacientů. Nicméně měla by být zaručena opatrnost u pacientů s vysokým rizikem infekce cizopasnými červy, zejména pokud cestují do oblastí, kde se infekce cizopasnými červy vyskytují endemicky. Pokud pacienti neodpovídají na doporučenou antiparazitární léčbu, mělo by být zváženo přerušení léčby Xolairem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Xolair může nepřímo snížit účinnost léčivých přípravků používaných k léčbě helmintóz nebo jiných parazitárních infekcí, protože v imunologické odpovědi na některé helmintózy může být zapojen IgE. (viz bod 4.4).

Enzymy cytochromu P450, pumpy zajišťující efflux a mechanismy vazby na proteiny se nepodílejí na clearance omalizumabu; takže je zde malá možnost lékových interakcí. Nebyly provedeny žádné studie interakce Xolairu s léčivými přípravky ani vakcínami. Není žádný farmakologický důvod očekávat, že by se běžně předepisované léčivé přípravky užívané v léčbě astmatu vzájemně ovlivňovaly s omalizumabem.

V klinických studiích byl Xolair běžně užíván v kombinaci s inhalačními a perorálními kortikosteroidy, inhalačními krátkodobě a dlouhodobě působícími beta agonisty, modifikátory leukotrienů, theofyliny a perorálními antihistaminiky. Nevyskytly se žádné údaje, že bezpečnost Xolairu byla změněna těmito dalšími běžně užívanými antiastmatickými léčivými přípravky. Jsou dostupné omezené údaje o užívání Xolairu v kombinaci se specifickou imunoterapií (hyposenzitizační terapie). V klinické studii, kde byl Xolair podáván společně s imunoterapií, nebyl zjištěn žádný rozdíl v bezpečnosti a účinnosti Xolairu v kombinaci se specifickou imunoterapií v porovnání s podáváním samotného Xolairu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání omalizumabu těhotným ženám jsou omezené. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Omalizumab přestupuje přes placentu, ale možnost poškození plodu není známa. U primátů byl omalizumab spojován se snížením na věku závislém počtu krevních destiček, s relativní větší citlivostí u nedospělých zvířat (viz bod

5.3). Xolair by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, zda se omalizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u samic ostatních primátů prokázaly vylučování omalizumabu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Omalizumab by neměl být podáván během kojení.

Fertilita

Pro omalizumab nejsou k dispozici žádné údaje týkající se lidské fertility. Ve specificky navržených neklinických studiích fertility u primátů (s výjimkou člověka), včetně studií páření, nebylo pozorováno poškození samčí ani samičí fertility následně po opakovaném podávání omalizumabu v dávkách až 75 mg/kg. Dále nebyly pozorovány žádné genotoxické účinky v samostatných neklinických studiích genotoxicity (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Xolair nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Během klinických studií u dospělých a dospívajících pacientů starších 12 let byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy a reakce v místě aplikace injekce, včetně bolestivosti, zduření, zarudnutí a svědění. V klinických studiích u dětí od 6 do <12 let byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, pyrexie a bolest v nadbřišku. Ve většině případů byly reakce mírné nebo středně závažné.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 4 zaznamenává nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích celkové bezpečnosti u populace léčené Xolairem podle MedDRA orgánové klasifikace a četnosti výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí reakce seřazeny podle klesající závažnosti. Kategorie četností jsou definovány jako: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). Reakce hlášené z postmarketingového sledování jsou uvedeny s frekvencí není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 4: Nežádoucí účinky

Infekce a infestace
Méně časté	Faryngitida
Vzácné	Parazitární infekce
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo	Idiopatická trombocytopenie, včetně těžkých případů
Poruchy imunitního systému
Vzácné	Anafylaktická reakce, jiné závažné alergické stavy, vývoj
	protilátek proti omalizumabu
Není známo	Sérová nemoc, která může zahrnovat horečku a lymfadenopatii
Poruchy nervového systému
Časté	Bolest hlavy*
Méně časté	Synkopa, parestezie, somnolence, závrať
Cévní poruchy
Méně časté	Posturální hypotenze, zčervenání
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté	Alergický bronchospasmus, kašel
Vzácné	Otok laryngu
Není známo	Alergická granulomatózní vaskulitida (tzv. syndrom Churga-
	Straussové)
Gastrointestinální poruchy
Časté	Bolest v nadbřišku**
Méně časté	Příznaky a projevy dyspepsie, průjem, nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté	Citlivost na světlo, kopřivka, vyrážka, svědění
Vzácné	Angioedém
Není známo	Alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné	Systémový lupus erythematodes (SLE)
Není známo	Artralgie, myalgie, otoky kloubů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté	Pyrexie**
Časté	Reakce v místě aplikace jako zduření, zarudnutí, bolest, svědění
Méně časté	Onemocnění podobné chřipce, otoky paží, zvýšení hmotnosti,
	únava

*: Velmi časté u dětí od 6 do <12 let **: U dětí od 6 do <12 let

Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy imunitního systému Další informace viz bod 4.4.

Anafylaxe

Anafylaktické reakce byly v klinických studiích vzácné. Nicméně v datech po uvedení přípravku na trh se následně po kumulativním vyhledávání v bezpečnostní databázi našlo celkem 898 případů anafylaxe. Na základě očekávané expozice 566 923 pacientoroků to mělo za následek míru hlášení přibližně 0,20 %.

Arteriální tromboembolické příhody (ATE)

V kontrolovaných klinických studiích a během interim analýz observační studie byla pozorována numerická nerovnováha v počtu ATE. Definice složeného endpointu ATE zahrnovala cévní mozkovou příhodu, transitorní ischemickou ataku, infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris a kardiovaskulární úmrtí (včetně úmrtí z neznámé příčiny). V konečné analýze observační studie byl poměr ATE na 1 000 pacientoroků 7,52 (115/15 286 pacientoroků) pro pacienty léčené Xolairem a 5,12 (51/9 963 pacientoroků) pro kontrolní skupinu. V multivariační analýze kontrolující základní dostupné kardiovaskulární rizikové faktory byl poměr rizik 1,32 (95 % interval spolehlivosti 0,91-1,91). V samostatné analýze poolovaných klinických studií, která zahrnovala všechny randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie trvající 8 nebo více týdnů, byl poměr ATE na 1 000 pacientoroků 2,69 (5/1 856 pacientoroků) pro pacienty léčené Xolairem a 2,38 (4/1 680 pacientoroků) pro pacienty užívající placebo (relativní riziko 1,13, 95 % interval spolehlivosti 0,24-5,71).

Krevní destičky

V klinických studiích mělo několik pacientů počet krevních destiček pod spodní hranicí normálního laboratorního rozmezí. Žádná z těchto změn nebyla spojena s epizodami krvácení nebo se snížením hemoglobinu. U lidí (pacientů nad 6 let) nebylo hlášeno trvalé snížení počtu krevních destiček, které bylo pozorováno u ostatních primátů (viz bod 5.3), přestože z postmarketingového sledování byly ojediněle hlášeny případy idiopatické trombocytopenie, včetně těžkých případů.

Parazitární infekce

Placebem kontrolovaná studie u pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz ukázala mírně zvýšenou četnost výskytu infekcí u pacientů užívajících omalizumab ve srovnání s kontrolní skupinou. Toto zvýšení nebylo statisticky signifikantní. Průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekcí se nezměnily (viz bod 4.4).

Systémový lupus erythematodes

U pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem a chronickou spontánní urtikarií (CSU) byly hlášeny případy systémového lupus erythematodes (SLE) z klinických studií a postmarketingových hlášení. Patogeneze SLE není dobře známa.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Maximální tolerovaná dávka Xolairu nebyla stanovena. Pacientům byly podány jednorázové intravenózní dávky až do 4 000 mg, aniž by se prokázala dávkou vymezená toxicita. Nejvyšší úhrnná dávka podaná pacientům byla 44 000 mg po dobu 20 týdnů a tato dávka neměla za následek žádné akutní nežádoucí účinky.

Pokud je podezření z předávkování, pacient by měl být sledován pro výskyt jakýchkoli neobvyklých známek nebo příznaků. Měla by být vyhledána lékařská pomoc a zahájena vhodná opatření.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, jiná systémová léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX05

Omalizumab je z rekombinantní DNA odvozená humanizovaná monoklonální protilátka, která se selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE). Protilátka je typu IgG1 kappa, která sestává ze skeletu lidské protilátky a z části odvozené z myší monoklonální protilátky, která váže IgE.

Mechanismus účinku

Omalizumab se váže na IgE a předchází vazbě IgE k FcsRI (receptorům s vysokou afinitou k IgE), čímž se redukuje množství volného IgE, který je využitelný ke spuštění alergické kaskády. Léčba Xolairem u atopických pacientů měla za následek nápadný pokles FcsRI receptorů na bazofilech.

Farmakodynamické účinky

Uvolnění histaminu in vitro z bazofilů izolovaných od jedinců léčených Xolairem bylo snížené přibližně o 90 % po stimulaci alergenem oproti hodnotám před léčbou.

V klinických studiích byly sérové hladiny volného IgE sníženy v závislosti na dávce během 1 hodiny od první dávky a zůstaly snížené mezi dávkami. Po jednom roce od ukončení léčby Xolairem se hladiny IgE vrátily na úroveň před léčbou, aniž by byl pozorován rebound fenomén v hladinách IgE po vysazení léčivého přípravku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí a dospívající >12 let

Účinnost a bezpečnost Xolairu byla prokázána ve 28týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (studie 1) zahrnující 419 těžkých alergických astmatiků ve věku 12-79 let, kteří měli sníženou plicní funkci (FEVi 40-80 % predikční hodnoty) a nedostatečnou kontrolu astmatických symptomů, přestože dostávali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2-agonistů. Pacienti přicházející v úvahu prodělali četné exacerbace astmatu vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy nebo byli hospitalizováni nebo navštívili lékařskou pohotovostní službu kvůli těžké exacerbaci astmatu v posledním roce navzdory průběžné léčbě vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působícími beta2-agonisty. Subkutánně podávaný Xolair nebo placebo byly podávány jako doplňková léčba k >1 000 mikrogramům beklometason-dipropionátu (nebo jeho ekvivalentu) plus beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem. Perorální kortikosteroid, theofylin a modifikátory leukotrienů byly dovoleny jako udržovací terapie (22 %, 27 %, resp. 35 % pacientů).

Primárním endpointem bylo sledování výskytu exacerbací astmatu vyžadujících léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů. Omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 19 % (p = 0,153). Další hodnocení, která ukázala statistický význam (p<0,05) ve prospěch Xolairu, zahrnovala snížení závažných exacerbací (kde funkce plic u pacientů byla redukována až pod 60 % nejlepší osobní hodnoty a bylo zapotřebí systémových kortikosteroidů) a neodkladných návštěv lékaře souvisejících s astmatem (zahrnovaly hospitalizaci, pohotovostní lékařskou službu a neplánované návštěvy u lékaře) a zlepšení astmatických symptomů a funkce plic podle celkového zhodnocení účinnosti léčby lékařem, Asthma-related Quality of Life (AQL).

Podle analýzy podskupin klinicky významný prospěch léčby Xolairem měli spíše pacienti s celkovou hladinou IgE >76 IU/ml před léčbou. U těchto pacientů ve studii 1 Xolair redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 40 % (p = 0,002). Kromě toho více pacientů mělo klinicky významnou odpověď v populaci s celkovým IgE >76 IU/ml v programu Xolair při těžkém astmatu. Tabulka 5 zahrnuje výsledky u celkové populace ve studii 1.

Tabulka 5: Výsledky studie 1

Populace studie 1 celkem Xolair Placebo

N=209 N=210

Exacerbace astmatu

Četnost výskytu za 28týdenní 0,74 0,92

období

% redukce, p-hodnota pro poměr 19,4 %, p = 0,153

četnosti

Exacerbace závažného astmatu
Četnost výskytu za 28týdenní období	0,24	0,48
% redukce, p-hodnota pro poměr četnosti	50,1 %, p =	0,002
Návštěvy lékaře v naléhavých případech Četnost výskytu za 28týdenní období	0,24	0,43
% redukce, p-hodnota pro poměr četnosti	43,9 %, p =	0,038
Celkové zhodnocení lékařem
% reagujících*	60,5 %	42,8 %
Hodnota p **	<0,001
AQL zlepšení % pacientů se zlepšením >0,5	60,8 %	47,8 %
Hodnota p	0,008
* nápadné zlepšení nebo kompletní kontrola

p-hodnota pro celkové zhodnocení

Studie 2 hodnotila účinnost a bezpečnost Xolairu u skupiny 312 osob s těžkým alergickým astmatem, která odpovídala populaci ve studii 1. Léčba Xolairem v této otevřené studii vedla ke snížení četnosti výskytu klinicky významných exacerbací astmatu o 61 % oproti běžné léčbě astmatu podávané samotné.

Čtyři další velké placebem kontrolované podpůrné studie trvající 28 až 52 týdnů na 1 722 dospělých a dospívajících (studie 3, 4, 5, 6) hodnotily účinnost a bezpečnost Xolairu u pacientů s těžkým perzistujícím astmatem. Kontrola astmatu u většiny pacientů byla nedostatečná, ale užívali méně konkomitantní léčby astmatu než pacienti ve studiích 1 a 2. Studie 3-5 použily exacerbace jako primární endpoint, zatímco studie 6 primárně hodnotila snížení množství inhalačních kortikosteroidů.

Ve studiích 3, 4 a 5 se u pacientů léčených Xolairem snížila četnost výskytu exacerbací astmatu o 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001), respektive o 57,6 % (p<0,001) oproti placebu.

Ve studii 6 bylo schopno významně více pacientů s těžkým alergickým astmatem léčených Xolairem redukovat svou dávku flutikasonu až na <500 mikrogramů/den bez zhoršení kontroly astmatu (60,3 %) oproti skupině s placebem (45,8 %, p<0,05).

Skóre kvality života bylo měřeno pomocí dotazníku Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire. Ve všech šesti studiích došlo ke statisticky významnému zlepšení skóre kvality života oproti výchozím hodnotám u pacientů užívajících Xolair oproti skupině placebo nebo kontrolní skupině.

Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem:

Celkové zhodnocení lékařem bylo provedeno v pěti z výše uvedených studií jako obsáhlé celkové posouzení kontroly astmatu vykonané ošetřujícím lékařem. Lékař vzal do úvahy PEF (peak expiratory flow = vrcholová výdechová rychlost), denní a noční symptomy, užití záchranné medikace, spirometrii a exacerbace. Ve všech pěti studiích se u významně většího podílu pacientů léčených Xolairem vyhodnotilo, že dosáhli buď výrazného zlepšení, nebo kompletní kontroly astmatu oproti skupině pacientů, kteří dostávali placebo.

Děti 6 až <12 let

Primární doklad bezpečnosti a účinnosti Xolairu u skupiny pacientů od 6 do <12 let vycházel z randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované, multicentrické studie (studie 7).

Studie 7 byla placebem kontrolovaná studie zahrnující podskupinu (N=235) pacientů, u kterých byla určena současná indikace, kteří byli léčeni vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (ekvivalent >500 pg/den flutikasonu) a dlouhodobě působícími beta-agonisty.

Klinicky významná exacerbace byla definována jako zhoršení příznaků astmatu dle posouzení zkoušejícího lékaře, vyžadující zdvojnásobení výchozí dávky inhalačních kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů a/nebo vyžadující záchrannou léčbu systémovými (perorálními nebo intravenózními) kortikosteroidy po dobu minimálně 3 dnů.

Ve specifické podskupině pacientů, kteří užívali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů, bylo u skupiny pacientů užívajících omalizumab zaznamenáno statisticky signifikantní snížení výskytu exacerbací ve srovnání se skupinou užívající placebo. Ve 24. týdnu představoval rozdíl mezi léčenými skupinami 34 % (poměr výskytu 0,662, p=0,047) relativní snížení u pacientů léčených omalizumabem oproti skupině pacientů léčených placebem. V druhé, dvojitě slepé, 28týdenní léčebné periodě představoval rozdíl mezi léčenými skupinami 63 % (poměr výskytu 0,37, p<0,001) relativní snížení u pacientů léčených omalizumabem ve srovnání s pacienty léčenými placebem.

Během 52týdenní, dvojitě slepé léčby (zahrnující 24týdenní fázi s fixními dávkami steroidů a 28týdenní fázi s úpravou dávkování steroidů) představoval rozdíl mezi léčebnými skupinami 50 % (poměr výskytu 0,504, p<0,001) relativní snížení počtu exacerbací u pacientů léčených omalizumabem.

Během 52týdenní léčby vykazovala skupina pacientů užívající omalizumab větší pokles použití záchranné medikace beta-agonistů než skupina pacientů užívajících placebo, přestože tento rozdíl mezi léčebnými skupinami nebyl statisticky signifikantní. Z celkového vyhodnocení účinnosti léčby na konci 52týdenní léčby u podskupiny těžkých pacientů užívajících vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta-agonistů vyplývá, že poměr pacientů, kteří prokázali „vynikající“ účinnost, byl u skupiny užívající omalizumab vyšší a poměr pacientů s „průměrnou“ nebo „slabou“ účinností byl nižší ve srovnání s pacienty užívajícími placebo; rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný (p<0,001), zatímco mezi skupinou s omalizumabem a skupinou s placebem nebyly žádné rozdíly z hlediska subjektivních hodnot kvality života pacienta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika omalizumabu byla studována u dospělých a dospívajících pacientů s alergickým astmatem.

Absorpce

Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti omalizumabu je 62 % po subkutánním podání. Po jednorázové subkutánní dávce dospělým a dospívajícím pacientům s astmatem se omalizumab absorboval pomalu a dosáhl maximální koncentrace v séru průměrně po 7-8 dnech. Farmakokinetika omalizumabu je lineární v dávkách vyšších než 0,5 mg/kg. Po opakovaných dávkách omalizumabu byly plochy pod křivkou sérové koncentrace v čase ode dne 0 až po den 14 v rovnovážném stavu až 6x větší oproti těm po první dávce.

Podání Xolairu vyrobeného ve formě lyofilizátu nebo roztoku vedlo k podobným profilům sérové koncentrace omalizumabu v čase.

Distribuce

In vitro omalizumab tvoří s IgE komplexy omezené velikosti. Precipitující komplexy a komplexy s molekulovou hmotností větší než jeden milion daltonů nejsou pozorovány in vitro anebo in vivo. Zdánlivý distribuční objem u pacientů po subkutánním podání byl 78 ± 32 ml/kg.

Eliminace

Vlastnosti pacientské populace

Věk,rasa/etnikum, pohlaví, BMI (Body Mass Index)

Populační farmakokinetika Xolairu byla analyzována, aby se zhodnotily účinky demografických charakteristik. Analýzy těchto omezených údajů naznačují, že není nutná žádná úprava dávky pro věk (6-76 let), rasu/etnickou příslušnost, pohlaví nebo BMI (viz bod 4.2).

Zhoršená funkce ledvin a jater

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nejsou žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické údaje (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnost omalizumabu byla studována u opic makaka jávského, jelikož omalizumab se váže na jejich i lidský IgE s podobnou afinitou. U některých opic byly zjištěny protilátky proti omalizumabu po opakovaném subkutánním nebo intravenózním podání. Nicméně nebyla pozorována žádná toxicita jako například onemocnění zprostředkované imunokomplexy nebo cytotoxicita podmíněná komplementem. Nevyskytl se žádný důkaz anafylaktické odpovědi následkem degranulace žírných buněk u těchto opic.

Dlouhodobé podávání omalizumabu v dávkách až 250 mg/kg (alespoň 14krát nejvyšší doporučená klinická dávka v mg/kg podle doporučené dávkovači tabulky) nehumánním primátům (dospělým i dospívajícím jedincům) bylo dobře tolerováno s výjimkou snížení počtu krevních destiček, které souviselo s dávkou a bylo závislé na věku, s větší citlivostí u nedospělých zvířat. Hladina koncentrace v séru potřebná k dosažení poklesu trombocytů o 50 % oproti výchozí hodnotě u dospělých opic makaka jávského byla zhruba 4 až 20krát vyšší než očekávané maximální klinické sérové koncentrace. Navíc u makaka jávského bylo pozorováno akutní krvácení a zánět v místě aplikace injekce.

Formální studie kancerogenity nebyly s omalizumabem provedeny.

V reprodukčních studiích u makaka jávského subkutánně podané dávky až do 75 mg/kg týdně (alespoň 8krát nejvyšší doporučená klinická dávka v mg/kg po dobu delší než 4 týdny) nevyvolaly mateřskou toxicitu, embryotoxicitu nebo teratogenní účinky, když byly podávané během organogeneze, a neměly nežádoucí účinky na fetální nebo novorozenecký růst, pokud byly podávané během těhotenství, porodu nebo kojení.

Omalizumab se vylučuje do mateřského mléka makaka jávského. Hladiny omalizumabu v mléce byly 0,15 % koncentrace v séru matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek

Sacharosa

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 20

Rozpouštědlo Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky.

Po rozpuštění

Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného léčivého přípravku byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C a 4 hodiny při teplotě 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě po rozpuštění. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 8 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C nebo 2 hodiny při teplotě 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem: průhledná, bezbarvá injekční lahvička ze skla typu I s pryžovou zátkou a šedou pertlí.

Ampulka s rozpouštědlem: průhledná, bezbarvá ampulka ze skla typu I obsahující 2 ml vody na injekci.

Balení obsahující jednu injekční lahvičku prášku pro přípravu injekčního roztoku a jednu ampulku vody na injekci.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rozpuštění lyofilizovaného léčivého přípravku trvá 15-20 minut, ačkoliv v některých případech to může trvat déle. Zcela rekonstituovaný léčivý přípravek se jeví jako čirý až mírně opalescentní, bezbarvý až světle hnědavě-žlutý a může v něm být několik malých bublinek nebo pěna okolo okraje injekční lahvičky. Vzhledem k viskozitě rekonstituovaného léčivého přípravku se musí věnovat péče tomu, aby se odebral celý obsah léčivého přípravku z injekční lahvičky za účelem získání 0,6 ml před tím, než je vytlačen vzduch nebo přebytečné množství roztoku ze stříkačky.

Pro přípravu Xolairu 75 mg v injekční lahvičce pro subkutánní podání se prosím řiďte následujícími instrukcemi:

1. Odeberte z ampulky 0,9 ml vody na injekci do injekční stříkačky opatřené jehlou o velikosti průměru 18.

2. Za použití standardních aseptických postupů zasuňte jehlu do injekční lahvičky umístěné kolmo na rovný povrch, přidejte vodu na injekci do lahvičky obsahující lyofilizovaný prášek tak, aby voda na injekci směřovala přímo na prášek.

3. Držte lahvičku ve svislé poloze a intenzivně s ní kružte (netřepejte) po dobu přibližně 1 minuty, aby se prášek rovnoměrně namočil.

4. Aby se napomohlo rozpouštění po dokončení kroku 3, jemně kružte lahvičkou po dobu 5-10 sekund přibližně každých 5 minut, aby se rozpustil všechen zbývající prášek.

Pamatujte, že v některých případech to může trvat déle než 20 minut, aby se prášek zcela rozpustil. Jestliže jde o tento případ, opakujte krok 4, dokud jsou v roztoku viditelné částečky podobné gelu.

Když je léčivý přípravek zcela rozpuštěný, neměly by být v roztoku viditelné žádné částečky podobné gelu. Malé bublinky nebo pěna okolo okraje lahvičky jsou obvyklé. Rekonstituovaný léčivý přípravek se jeví jako čirý až mírně opalescentní, bezbarvý až světle hnědavě-žlutý. Nepoužívejte jej, jestliže jsou přítomny pevné částečky.

5. Obraťte injekční lahvičku dnem vzhůru na dobu nejméně 15 sekund, aby roztok natekl až k zátce. Použijte novou 3ml stříkačku opatřenou jehlou o velikosti průměru 18, zasuňte jehlu do obrácené injekční lahvičky. Držte injekční lahvičku v obrácené poloze, jehlu postrčte až na samé dno roztoku v injekční lahvičce, když odebíráte roztok do stříkačky. Před vyjmutím jehly z injekční lahvičky táhněte píst zpátky až na konec těla stříkačky, aby se nasál celý obsah roztoku z obrácené lahvičky.

6. Pro subkutánní injekci nahraďte jehlu o velikosti 18 jehlou velikosti 25.

7. Vytlačte vzduch, velké bubliny a přebytečný roztok tak, aby se získala požadovaná dávka

0,6 ml. Nepatrná vrstva malých bublinek může zůstat v horní části roztoku v injekční stříkačce. Protože je roztok mírně viskózní, může aplikace subkutánně podaného roztoku trvat 5-10 sekund.

Z injekční lahvičky se získá 0,6 ml (75 mg) Xolairu.

8. Injekce se podávájí subkutánně do oblasti deltového svalu ramene nebo do stehna.

Xolair 75 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok je dodáván v jednorázové injekční lahvičce.

Z mikrobiologického hlediska by měl být léčivý přípravek použit okamžitě po rozpuštění (viz bod 6.3).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/05/319/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005

Datum posledního prodloužení registrace: 22. června 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xolair 150 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje omalizumabum* 150 mg.

Po rozpuštění obsahuje jedna injekční lahvička omalizumabum 125 mg/ml (150 mg v 1,2 ml).

*Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka vyrobená technologií rekombinantní DNA v linii savčích buněk vaječníků čínských křečků (CHO).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: bílý až téměř bílý lyofilizát Rozpouštědlo: čirý a bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Alergické astma

Xolair je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 6 až <12 let).

Léčbu Xolairem je možno použít pouze u pacientů s astmatem vyvolaným prokazatelně IgE (imunoglobulinem E) (viz bod 4.2).

Dospělí a dospívající (12 let a starší)

Xolair se doporučuje jako doplňková léčba ke zlepšení kontroly astmatu u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a kteří mají sníženou funkci plic (FEVj <80 %), stejně jako časté symptomy během dne nebo probouzení v noci, a kteří mají dokumentované těžké exacerbace astmatu navzdory vysokým denním dávkám inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů.

Děti (6 až <12 let)

Chronická spontánní urtikarie (CSU)

Xolair je indikován jako přídatná terapie k léčbě chronické spontánní urtikarie u dospělých a dospívajících pacientů (ve věku 12 let a více) s nedostatečnou odpovědí na léčbu H1 antihistaminiky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba Xolairem by měla být zahájena lékařem zkušeným v diagnostice a léčbě těžkého perzistujícího astmatu nebo chronické spontánní urtikarie.

Alergické astma

Dávkování

U pacientů s IgE nižším než 76 IU/ml je méně pravděpodobné, že se projeví přínos přípravku (viz bod

Viz Tabulka 1 schéma konverze a Tabulka 2 a 3 schéma stanovení dávky u dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 6 až <12 let).

Pacientům, jejichž výchozí hodnoty hladin IgE nebo tělesná hmotnost v kilogramech jsou mimo limity dávkovací tabulky, by Xolair neměl být podáván.

Maximální doporučená dávka je 600 mg omalizumabu každé dva týdny.

Tabulka 1: Konverze dávky na počet injekčních lahviček, počet injekcí a celkový objem injekcí při každé aplikaci

Dávka (mg)	Počet injekčních lahviček 75 mg ^a 150 mg ^b		Počet injekcí	Celkový objem injekcí (ml)
75	1^c	0	1	0,6
150	0	1	1	1,2
225	₁c	1	2	1,8
300	0	2	2	2,4
375	₁c	2	3	3,0
450	0	3	3	3,6
525	₁c	3	4	4,2
600	0	4	4	4,8

	Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnota IgE (IU/ml)	>20- 25	>25- 30	>30- 40	>40- 50	>50- 60	>60- 70	>70- 80	>80- 90	>90- 125	>125- 150
>30-100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
>100-200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600
>200-300	150	150	225	300	300	450	450	450	600
>300-400	225	225	300	450	450	450	600	600
>400-500	225	300	450	450	600	600
>500-600	300	300	450	600	600
>600-700	300		450	600
>700-800
>800-900					PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 2 TÝDNY
>900- 1000						VIZ TABULKA 3
>1000- 1100

	Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnota IgE	>20-	>25-	>30-	>40-	>50-	>60-	>70-	>80-	>90-	>125-
(IU/ml)	25	30	40	50	60	70	80	90	125	150
>30-100	PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 4 TÝDNY
>100-200		VIZ TABULKA 2
>200-300										375
>300-400									450	525
>400-500							375	375	525	600
>500-600						375	450	450	600
>600-700		225			375	450	450	525
>700-800	225	225	300	375	450	450	525	600
>800-900	225	225	300	375	450	525	600
>900-	225	300	375	450	525	600
1000
>1000- 1100	225	300	375	450	600
>1100- 1200	300	300	450	525	600	NEPODÁVAT - pro doporučení dávkování není dostatek údajů
>1200- 1300	300	375	450	525
>1300- 1500	300	375	525	600

Délka léčby, její sledování a úprava dávky

Dávky by měly být přizpůsobeny významným změnám tělesné hmotnosti (viz Tabulka 2 a 3).

Chronická spontánní urtikarie (CSU)

Dávkování

Doporučená dávka je 300 mg, podávaných subkutánní injekcí každé čtyři týdny.

Předepisujícím lékařům se doporučuje pravidelně přehodnotit potřebu pokračování léčby.

Zkušenosti z klinického hodnocení dlouhodobé léčby trvající déle než 6 měsíců v této indikaci jsou omezené.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (65 let a starší)

Pacienti s poškozením ledvin nebo jater

Nejsou k dispozici žádné studie hodnotící vliv zhoršené funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku omalizumabu. Protože clearance omalizumabu je při klinických dávkách ovlivněna hlavně retikuloendotelovým systémem (RES), je nepravděpodobné, že by byla ovlivněna poškozením ledvin nebo jater. Protože není doporučena žádná zvláštní úprava dávkování pro tyto pacienty, Xolair by měl být podáván s opatrností (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Xolairu v případě alergického astmatu u pediatrických pacientů mladších 6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Bezpečnost a účinnost Xolairu v případě chronické spontánní urtikarie u pediatrických pacientů mladších 12 let nebyla dosud stanovena.

Způsob podání

Pouze pro subkutánní podání. Nepodávejte intravenózně nebo intramuskulárně.

Zkušenosti s aplikací injekce Xolairu samotným pacientem jsou omezené. Z toho důvodu má léčbu podávat pouze zdravotnický personál.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6 a také v bodě Informace pro zdravotnické pracovníky v příbalové informaci.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné

Xolair není určen k léčbě exacerbací akutního astmatu, akutního bronchospasmu nebo status asthmaticus.

Léčba Xolairem nebyla zkoumána u pacientů s autoimunitním onemocněním, s onemocněním zprostředkovaným imunokomplexy, nebo s preexistující zhoršenou funkcí ledvin nebo jater (viz bod

4.2). Pokud je Xolair podáván těmto skupinám pacientů, měla by být zachovávána opatrnost.

Poruchy imunitního systému Alergické reakce typu I

U malého počtu pacientů v klinických studiích byly detekovány protilátky proti omalizumabu (viz bod 4.8). Klinický význam protilátek proti Xolairu není dobře prostudován.

Sérová nemoc

Sérová nemoc a reakce podobné sérové nemoci, které jsou opožděnými alergickými reakcemi typu III, byly pozorovány u pacientů léčených humanizovanými monoklonálními protilátkami včetně omalizumabu. Předpokládaný patofyziologický mechanismus zahrnuje tvorbu a ukládání imunokomplexů v důsledku vzniku protilátek proti omalizumabu. Reakce se obvykle objevila 1-5 dní po podání prvních nebo následujících injekcí, i po dlouhodobé léčbě. Příznaky poukazující na sérovou nemoc zahrnují artritidu/artralgie, vyrážku (kopřivku nebo jiné formy), horečku a lymfadenopatii. K léčbě nebo prevenci této nemoci mohou být vhodná antihistaminika a kortikosteroidy. Pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli podezřelé příznaky.

Syndrom Churga-Straussové a hypereozinofilní syndrom

Ve všech závažných případech výše uvedených poruch imunitního systému by mělo být zváženo vysazení omalizumabu.

Parazitární infekce (helmintóza)

IgE může být spojený s imunologickou odpovědí na některé parazitární infekce. V placebem kontrolované studii s alergickými pacienty bylo u pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz prokázáno mírné zvýšení podílu infekcí ve skupině s omalizumabem, ačkoliv průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekce se nezměnily. Četnost výskytu infekce cizopasnými červy v celkovém klinickém programu, který nebyl navržen tak, aby takové infekce prokázal, byla méně než 1 z 1 000 pacientů. Nicméně měla by být zaručena opatrnost u pacientů s vysokým rizikem infekce cizopasnými červy, zejména pokud cestují do oblastí, kde se infekce cizopasnými červy vyskytují endemicky. Pokud pacienti neodpovídají na doporučenou antiparazitární léčbu, mělo by být zváženo přerušení léčby Xolairem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alergické astma

Chronická spontánní urtikarie (CSU)

V klinických studiích týkajících se CSU byl Xolair podáván v kombinaci s antihistaminiky

(H1 antihistaminiky, H2 antihistaminiky) a antagonisty leukotrienových receptorů (LTRA). Nebylo prokázáno, že by bezpečnost omalizumabu byla pozměněna při podávání s těmito léčivými přípravky, vztaženo k jejich známému bezpečnostnímu profilu u alergického astmatu. Navíc farmakokinetická analýza populace neprokázala žádný relevantní účinek H2 antihistaminik a LTRA na farmakokinetiku omalizumabu (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Klinické studie týkající se CSU zahrnovaly některé pacienty ve věku 12 až 17 let, užívající Xolair v kombinaci s antihistaminiky (H1 antihistaminiky, H2 antihistaminiky) a LTRA. U dětí mladších 12 let nebyly provedeny žádné studie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

5.3). Xolair by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Xolair nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Alergické astma

Souhrn bezpečnostního profilu

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 4: Nežádoucí účinky u alergického astmatu

Infekce a infestace
Méně časté	Faryngitida
Vzácné	Parazitární infekce
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo	Idiopatická trombocytopenie, včetně těžkých případů
Poruchy imunitního systému
Vzácné	Anafylaktická reakce, jiné závažné alergické stavy, vývoj
	protilátek proti omalizumabu
Není známo	Sérová nemoc, která může zahrnovat horečku a lymfadenopatii
Poruchy nervového systému
Časté	Bolest hlavy*
Méně časté	Synkopa, parestezie, somnolence, závrať
Cévní poruchy
Méně časté	Posturální hypotenze, zčervenání
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté	Alergický bronchospasmus, kašel
Vzácné	Otok laryngu
Není známo	Alergická granulomatózní vaskulitida (tzv. syndrom Churga-
	Straussové)
Gastrointestinální poruchy
Časté	Bolest v nadbřišku**
Méně časté	Příznaky a projevy dyspepsie, průjem, nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté	Citlivost na světlo, kopřivka, vyrážka, svědění
Vzácné	Angioedém
Není známo	Alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné	Systémový lupus erythematodes (SLE)
Není známo	Artralgie, myalgie, otoky kloubů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté	Pyrexie**
Časté	Reakce v místě aplikace jako zduření, zarudnutí, bolest, svědění
Méně časté	Onemocnění podobné chřipce, otoky paží, zvýšení hmotnosti,
	únava

*: Velmi časté u dětí od 6 do <12 let **: U dětí od 6 do <12 let

Chronická spontánní urtikarie (CSU)

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost a snášenlivost omalizumabu byly studovány podáváním dávek 75 mg, 150 mg a 300 mg každé čtyři týdny u 975 pacientů s CSU, z nichž 242 dostávalo placebo. Celkem 733 pacientů bylo léčeno omalizumabem až 12 týdnů a 490 pacientů až 24 týdnů. Z tohoto množství bylo 412 pacientů léčeno dávkou 300 mg až 12 týdnů a 333 pacientů bylo léčeno dávkou 300 mg až 24 týdnů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Samostatná tabulka (Tabulka 5) ukazuje nežádoucí účinky u CSU indikace, vyplývající z rozdílů v dávkování a v léčených populacích (s významně odlišnými rizikovými faktory, komorbiditami, komedikacemi a věkem [např. studie s astmatem zahrnovaly děti od 6-12 let věku]).

Tabulka 5 zaznamenává nežádoucí účinky (příhody vyskytující se u >1 % pacientů v jakékoli léčebné skupině a > 2 % častěji v jakékoli léčebné skupině s omalizumabem než s placebem (po lékařském zhodnocení)) hlášené při dávkách 300 mg ve třech poolovaných studiích fáze III. Uvedené nežádoucí účinky jsou rozděleny do dvou skupin: na účinky identifikované ve 12týdenním a 24týdenním léčebném období.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle MedDRA orgánové klasifikace. V každé třídě orgánové klasifikace jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti, s nejčastějšími reakcemi uvedenými na prvním místě. Odpovídající kategorie četnosti pro každý nežádoucí účinek je stanovena na základě následující konvence: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 5: Nežádoucí účinky z poolované bezpečnostní databáze s CSU (den 1 až týden 24) při dávce 300 mg omalizumabu

	Studie s omalizumabem č. 1, 2 a 3,		Kategorie četnosti
Týden 12	poolované
Týden 12	Placebo N=242	300 mg N=412
Infekce a infestace
Sinusitida	5 (2,1 %)	20 (4,9 %)	časté
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy	7 (2,9 %)	25 (6,1 %)	časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie	1 (0,4 %)	12 (2,9 %)	časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Reakce v místě podání injekce*	2 (0,8 %)	11 (2,7 %)	časté
Týden 24	Studie s omalizumabem č. 1 a 3, poolované		Kategorie četnosti
Týden 24	Placebo N=163	300 mg N=333
Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích	5 (3,1 %)	19 (5,7 %)	časté

* Přestože se neprokázal 2 % rozdíl oproti placebu, reakce v místě podání injekce byly zařazeny, protože u všech případů byla stanovena příčinná souvislost se zkoumanou léčbou.

Popis vybraných nežádoucích účinků relevantních pro indikace alergické astma a CSU Z klinických studií s CSU nebyla získána relevantní data, která by vyžadovala úpravu níže uvedených částí textu.

Poruchy imunitního systému Další informace viz bod 4.4.

Anafylaxe

Arteriální tromboembolické příhody (ATE)

Krevní destičky

Parazitární infekce

Placebem kontrolovaná studie u alergických pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz ukázala mírně zvýšenou četnost výskytu infekcí u pacientů užívajících omalizumab ve srovnání s kontrolní skupinou. Toto zvýšení nebylo statisticky signifikantní. Průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekcí se nezměnily (viz bod 4.4).

Systémový lupus erythematodes

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, jiná systémová léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX05

Alergické astma

Mechanismus účinku

Omalizumab se váže na IgE a předchází vazbě IgE k FcsRI (receptorům s vysokou afinitou k IgE) na bazofilech a mastocytech, čímž se redukuje množství volného IgE, který je využitelný ke spuštění alergické kaskády. Léčba Xolairem u atopických pacientů měla za následek nápadný pokles FcsRI receptorů na bazofilech.

Farmakodynamické účinky

Uvolnění histaminu in vitro z bazofilů izolovaných od jedinců léčených Xolairem bylo snížené přibližně o 90 % po stimulaci alergenem oproti hodnotám před léčbou.

V klinických studiích týkajících se alergických pacientů s astmatem byly sérové hladiny volného IgE sníženy v závislosti na dávce během 1 hodiny od první dávky a zůstaly snížené mezi dávkami. Po jednom roce od ukončení léčby Xolairem se hladiny IgE vrátily na úroveň před léčbou, aniž by byl pozorován rebound fenomén v hladinách IgE po vysazení léčivého přípravku.

Chronická spontánní urtikarie (CSU)

Mechanismus účinku

Omalizumab se váže na IgE a snižuje hladiny volného IgE. Následně klesá počet IgE receptorů (FcsRI) na buňkách. Není úplně jasné, jak tento mechanismus vede ke zlepšení příznaků CSU.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích týkajících se pacientů s CSU byla maximální suprese volného IgE pozorována

3 dny po první subkutánní dávce. Po opakovaných dávkách jednou za 4 týdny zůstaly hladiny volného IgE v séru před podáním dávky stabilní mezi 12 a 24 týdny léčby. Po skončení léčby Xolairem se zvýšily hladiny volného IgE na úroveň před léčbou po 16týdenním období dalšího sledování bez léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost u alergického astmatu

Dospělí a dospívající >12 let

Podle analýzy podskupin klinicky významný prospěch léčby Xolairem měli spíše pacienti s celkovou hladinou IgE >76 IU/ml před léčbou. U těchto pacientů ve studii 1 Xolair redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 40 % (p = 0,002). Kromě toho více pacientů mělo klinicky významnou odpověď v populaci s celkovým IgE >76 IU/ml v programu Xolair při těžkém astmatu. Tabulka 6 zahrnuje výsledky u celkové populace ve studii 1.

Tabulka 6: Výsledky studie 1

Populace studie 1 celkem Xolair Placebo

_N=209_N=210

Exacerbace astmatu

Četnost výskytu za 28týdenní 0,74 0,92

období

% redukce, p-hodnota pro poměr 19,4 %, p = 0,153

četnosti

Exacerbace závažného astmatu

Četnost výskytu za 28týdenní 0,24 0,48

období

% redukce, p-hodnota pro poměr 50,1 %, p = 0,002

četnosti

Návštěvy lékaře v naléhavých případech Četnost výskytu za 28týdenní období % redukce, p-hodnota pro poměr četnosti	0,24 43,9 %, p =	0,43 0,038
Celkové zhodnocení lékařem
% reagujících*	60,5 %	42,8 %
Hodnota p **	<0,001
AQL zlepšení
% pacientů se zlepšením >0,5	60,8 %	47,8 %
Hodnota p	0,008
* nápadné zlepšení nebo kompletní kontrola

** p-hodnota pro celkové zhodnocení

Ve studiích 3, 4 a 5 se u pacientů léčených Xolairem snížila četnost výskytu exacerbací astmatu o 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001), respektive o 57,6 % (p<0,001) oproti placebu.

Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem:

Děti 6 až <12 let

Primární doklad bezpečnosti a účinnosti Xolairu u skupiny pacientů od 6 do <12 let vycházel z randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované, multicentrické studie (studie 7).

Klinická účinnost a bezpečnost u chronické spontánní urtikarie

Účinnost a bezpečnost Xolairu byla prokázána ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze III (studie 1 a 2) u pacientů s CSU, kteří zůstali symptomatičtí i přes léčbu H1 antihistaminiky ve schválené dávce. Třetí studie (studie 3) primárně hodnotila bezpečnost Xolairu u pacientů s CSU, kteří zůstali symptomatičtí i přes léčbu H1 antihistaminiky při podání až čtyřnásobku schválené dávky, a při léčbě H2 antihistaminiky a/nebo LTRA. V těchto třech studiích bylo zařazeno 975 pacientů ve věku mezi 12 a 75 lety (průměrný věk 42,3 roků, 39 pacientů ve věku 12-17 let, 54 pacientů >65 let, 259 mužů a 716 žen). U všech pacientů bylo vyžadováno, aby měli nedostačující kontrolu příznaků, což bylo stanoveno pomocí týdenního skóre urtikariální aktivity (UAS7, rozmezí 0-42) > 16, a týdenního skóre závažnosti svědění (což je součást UAS7, rozmezí 0-21) > 8 po dobu 7 dnů před randomizací i přesto, že předtím užívali nějaké antihistaminikum po dobu alespoň 2 týdnů.

Ve studiích 1 a 2 měli pacienti průměrné týdenní skóre závažnosti svědění mezi 13,7 a 14,5 při počátečním vyšetření a průměrné UAS7 skóre 29,5 a 31,7, v uvedeném pořadí. Pacienti v bezpečnostní studii 3 měli průměrné týdenní skóre závažnosti svědění 13,8 a průměrné UAS7 skóre

31,2 při počátečním vyšetření. Napříč všemi třemi studiemi hlásili pacienti před zařazením do studie užívání v průměru 4 až 6 léků (včetně H1 antihistaminik) pro léčbu CSU příznaků. Pacienti dostávali Xolair v dávkách 75 mg, 150 mg nebo 300 mg nebo placebo subkutánní injekcí každé 4 týdny po dobu 24 týdnů a 12 týdnů ve studiích 1 a 2, v tomto pořadí, a 300 mg nebo placebo subkutánní injekcí každé 4 týdny po dobu 24 týdnů ve studii 3. Všechny studie měly 16týdenní období dalšího sledování bez léčby.

Primárním cílem byla změna v týdenním skóre závažnosti svědění od počátečního vyšetření do týdne 12. Omalizumab v dávce 300 mg snižoval týdenní skóre závažnosti svědění o 8,55 na 9,77 (p <0,0001) v porovnání se snížením o 3,63 na 5,14 u placeba (viz Tabulka 7). Statisticky významné výsledky byly dále pozorovány v podílech respondérů pro UAS7 < 6 (v týdnu 12), které byly vyšší u léčebných skupin užívajících 300 mg, v rozmezí od 52-66 % (p<0,0001) v porovnání s 11-19 % u skupiny s placebem, a kompletní odpověď (UAS7=0) byla dosažena u 34-44 % (p<0,0001) pacientů léčených dávkou 300 mg v porovnání s 5-9 % pacientů ve skupinách s placebem. Pacienti v léčebných skupinách s dávkou 300 mg dosáhli nejvyššího průměrného poměru dnů bez angioedému od týdne 4 do týdne 12, (91,0-96,1 %; p<0,001) v porovnání se skupinami s placebem (88,1-89,2 %). Průměrná změna od základní hodnoty do týdne 12 v celkovém DLQI u léčebných skupin s dávkou 300 mg byla vyšší (p<0,001) než u placeba, což ukazuje zlepšení v rozsahu od 9,7-10,3 bodů v porovnání s 5,1-6,1 body pro odpovídající skupiny s placebem.

	Placebo	Omalizumab 300 mg
Studie 1
N	80	81
Průměr (SD)	-3,63 (5,22)	-9,40 (5,73)
Rozdíl v LS průměrech vs. placebo¹	-	-5,80
95 % CI pro rozdíl	-	-7,49;-4,10
p-hodnota vs. placebo²	-	<0,0001
Studie 2
N	79	79
Průměr (SD)	-5,14 (5,58)	-9,77 (5,95)
Rozdíl v LS průměrech vs. placebo¹	-	-4,81
95 % CI pro rozdíl	-	-6,49;-3,13
p-hodnota vs. placebo²	-	<0,0001
Studie 3
N	83	252
Průměr (SD)	-4,01 (5,87)	-8,55 (6,01)
Rozdíl v LS průměrech vs. placebo¹	-	-4,52
95 % CI pro rozdíl	-	-5,97; -3,08
p-hodnota vs. placebo²	-	<0,0001

*Modifikovaná hodnota „intent-to-treat“ (mITT) populace: zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni a obdrželi alespoň jednu dávku zkoumaného léku.

BOCF (Baseline Observation Carried Forward) bylo použito k připočítání chybějících dat.

¹ LS průměr byl odhadován s použitím modelu ANCOVA. Rozvrstvení (strata) byly základní hodnota týdenního skóre závažnosti svědění (<13 vs. >13) a hmotnost na počátku studie (<80 kg vs. >80 kg).

² p-hodnota je odvozena od ANCOVA t-testu.

Obrázek 1 ukazuje průměrné týdenní skóre závažnosti svědění v průběhu času ve studii 1. Průměrná týdenní skóre závažnosti svědění se významně snížila s maximálním účinkem kolem týdne 12, který se udržel po 24týdenní léčebné období. Ve studii 3 byly výsledky podobné.

Ve všech třech studiích se postupně zvyšovalo průměrné týdenní skóre závažnosti svědění během16týdenního období dalšího sledování bez léčby, v souladu se znovu-objevením se příznaků onemocnění. Průměrné hodnoty na konci období dalšího sledování byly podobné skupině s placebem, ale nižší než příslušné průměrné základní hodnoty.

Podávaný omalizumab nebo placebo

BOCF=baseline observation carried forward; mITT=modified intention-to-treat population

Účinnost _po 24 týdnech léčby

Amplituda výsledků účinnosti pozorovaná ve 24. týdnu léčby byla srovnatelná s pozorováním ve 12. týdnu:

Ve studiích 1 a 3 bylo průměrné snížení týdenního skóre závažnosti svědění od počátečního vyšetření u dávky 300 mg 9,8 a 8,6, podíl pacientů s UAS7<6 byl 61,7 % a 55,6 %, a podíl pacientů s kompletní odpovědí (UAS7=0) byl 48,1 % a 42,5 %, v uvedeném pořadí, (všechna p<0,0001, při porovnání s placebem).

S opakovanou léčbou pacientů omalizumabem jsou k dispozici omezené klinické zkušenosti.

Data z klinických studií u dospívajících (12 až 17 let) zahrnovala celkem 39 pacientů, z nichž 11 dostávalo dávku 300 mg. Výsledky pro dávku 300 mg jsou k dispozici u 9 pacientů po týdnu 12 a u 6 pacientů po týdnu 24 a ukazují podobný rozsah odpovědi na léčbu omalizumabem v porovnání s dospělou populací. Průměrná změna od základní hodnoty v týdenním skóre závažnosti svědění ukázala snížení o 8,25 v týdnu 12 a o 8,95 v týdnu 24. Poměry respondérů byly: 33 % v týdnu 12 a 67 % v týdnu 24 pro UAS7=0, a 56 % v týdnu 12 a 67 % v týdnu 24 pro UAS7 <6.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika omalizumabu byla studována u dospělých a dospívajících pacientů s alergickým astmatem, stejně jako u dospělých a dospívajících pacientů s CSU. Obecné farmakokinetické charakteristiky omalizumabu jsou u těchto populací podobné.

Absorpce

Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti omalizumabu je 62 % po subkutánním podání. Po jednorázové subkutánní dávce dospělým a dospívajícím pacientům s astmatem nebo CSU se omalizumab absorboval pomalu a dosáhl maximální koncentrace v séru průměrně po 6-8 dnech.

U pacientů s astmatem byly po opakovaných dávkách omalizumabu plochy pod křivkou sérové koncentrace v čase ode dne 0 až po den 14 v rovnovážném stavu až 6x větší oproti těm po první dávce.

Farmakokinetika omalizumabu je lineární v dávkách vyšších než 0,5 mg/kg. Po podání dávek 75 mg, 150 mg nebo 300 mg každé 4 týdny u pacientů s CSU se údolní (trough) sérové koncentrace omalizumabu zvýšily úměrně s velikostí dávek.

Podání Xolairu vyrobeného ve formě lyofilizátu nebo roztoku vedlo k podobným profilům sérové koncentrace omalizumabu v čase.

Distribuce

Na základě populační farmakokinetiky byla distribuce omalizumabu u pacientů s alergickým astmatem a pacientů s CSU podobná. Zdánlivý distribuční objem u pacientů s astmatem byl po subkutánním podání 78 ± 32 ml/kg.

Eliminace

Clearance omalizumabu zahrnuje průběh clearance IgG stejně tak jako clearance prostřednictvím specifické vazby a tvorby komplexů s cílovým ligandem IgE. Vylučování IgG v játrech zahrnuje odbourávání v retikuloendotelovém systému a endotelových buňkách. Intaktní IgG je také vylučován žlučí. U pacientů s astmatem činil průměrný poločas eliminace omalizumabu ze séra 26 dní, s clearance v průměru 2,4 ± 1,1 ml/kg/den. Zdvojnásobení tělesné hmotnosti přibližně zdvojnásobuje danou clearance. U pacientů s CSU na základě populačních farmakokinetických simulací dosáhl poločas eliminace omalizumabu ze séra v rovnovážném stavu v průměru 24 dnů a skutečná clearance v rovnovážném stavu u pacienta o hmotnosti 80 kg byla 3,0 ml/kg/den.

Vlastnosti pacientské populace

Pacienti s astmatem: Populační farmakokinetika omalizumabu byla analyzována, aby se zhodnotily účinky demografických charakteristik. Analýzy těchto omezených údajů naznačují, že není nutná žádná úprava dávky u pacientů s astmatem pro věk (6-76 let), rasu/etnickou příslušnost, pohlaví nebo index tělesné hmotnosti (viz bod 4.2).

Pacienti s CSU: Účinky demografických charakteristik a ostatních faktorů na expozici omalizumabu byly hodnoceny na základě populační farmakokinetiky. Kromě toho byly kovarianční účinky hodnoceny analýzou vztahu mezi koncentracemi omalizumabu a klinickými odpověďmi. Tyto analýzy naznačují, že u pacientů s CSU z hlediska věku (12-75 let), rasy/etnika, pohlaví, tělesné hmotnosti, BMI, základní hodnoty IgE, autoprotilátek proti FcsRI nebo z hlediska současného užívání H2 antihistaminik nebo LTRA nejsou nutné žádné úpravy dávkování.

Zhoršená _ funkce ledvin a _jater

U alergických pacientů s astmatem nebo CSU se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nejsou žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické údaje (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dlouhodobé podávání omalizumabu v dávkách až 250 mg/kg (alespoň 14krát nejvyšší doporučená klinická dávka v mg/kg podle doporučené dávkovací tabulky) nehumánním primátům (dospělým i dospívajícím jedincům) bylo dobře tolerováno s výjimkou snížení počtu krevních destiček, které souviselo s dávkou a bylo závislé na věku, s větší citlivostí u nedospělých zvířat. Hladina koncentrace v séru potřebná k dosažení poklesu trombocytů o 50 % oproti výchozí hodnotě u dospělých opic makaka jávského byla zhruba 4 až 20krát vyšší než očekávané maximální klinické sérové koncentrace. Navíc u makaka jávského bylo pozorováno akutní krvácení a zánět v místě aplikace injekce.

Formální studie kancerogenity nebyly s omalizumabem provedeny.

Omalizumab se vylučuje do mateřského mléka makaka jávského. Hladiny omalizumabu v mléce byly 0,15 % koncentrace v séru matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek

Sacharosa

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 20

Rozpouštědlo Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky.

Po rozpuštění

Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného léčivého přípravku byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C a 4 hodiny při teplotě 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě po rozpuštění. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím j sou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 8 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C nebo 2 hodiny při teplotě 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem: průhledná, bezbarvá injekční lahvička ze skla typu I s pryžovou zátkou a modrou pertlí.

Ampulka s rozpouštědlem: průhledná, bezbarvá ampulka ze skla typu I obsahující 2 ml vody na injekci.

Balení, které obsahuje 1 injekční lahvičku prášku a 1 ampulku vody na injekci a vícečetná balení obsahující 4 (4 balení 1+1) nebo 10 (10 balení 1+1) injekčních lahviček prášku a ampulek vody na injekci.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rozpuštění lyofilizovaného léčivého přípravku trvá 15-20 minut, ačkoliv v některých případech to může trvat déle. Zcela rekonstituovaný léčivý přípravek se jeví jako čirý až mírně opalescentní, bezbarvý až světle hnědavě-žlutý a může v něm být několik malých bublinek nebo pěna okolo okraje injekční lahvičky. Vzhledem k viskozitě rekonstituovaného léčivého přípravku se musí věnovat péče tomu, aby se odebral celý obsah léčivého přípravku z injekční lahvičky za účelem získání 1,2 ml před tím, než je vytlačen vzduch nebo přebytečné množství roztoku ze stříkačky.

Pro přípravu Xolairu 150 mg v injekční lahvičce pro subkutánní podání se prosím řiďte následujícími instrukcemi:

1. Odeberte z ampulky 1,4 ml vody na injekci do injekční stříkačky opatřené jehlou o velikosti průměru 18.

3. Držte lahvičku ve svislé poloze a intenzivně s ní kružte (netřepejte) po dobu přibližně 1 minuty, aby se prášek rovnoměrně namočil.

4. Aby se napomohlo rozpouštění po dokončení kroku 3, jemně kružte lahvičkou po dobu 5-10 sekund přibližně každých 5 minut, aby se rozpustil všechen zbývající prášek.

6. Pro subkutánní injekci nahraďte jehlu o velikosti 18 jehlou velikosti 25.

7. Vytlačte vzduch, velké bubliny a přebytečný roztok tak, aby se získala požadovaná dávka

1,2 ml. Nepatrná vrstva malých bublinek může zůstat v horní části roztoku v injekční stříkačce. Protože je roztok mírně viskózní, může aplikace subkutánně podaného roztoku trvat 5-10 sekund.

Z injekční lahvičky se získá 1,2 ml (150 mg) Xolairu. Pro dávku 75 mg odeberte do injekční stříkačky 0,6 ml a zbylý roztok zlikvidujte.

8. Injekce se podávájí subkutánně do oblasti deltového svalu ramene nebo do stehna.

Xolair 150 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok je dodáván v jednorázové injekční lahvičce.

Z mikrobiologického hlediska by měl být léčivý přípravek použit okamžitě po rozpuštění (viz bod 6.3).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/05/319/002

EU/1/05/319/003

EU/1/05/319/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005

Datum posledního prodloužení registrace: 22. června 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xolair 75 mg injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka s roztokem objemu 0,5 ml obsahuje omalizumabum* 75 mg.

*Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka vyrobená technologií rekombinantní DNA v linii savčích buněk vaječníků čínských křečků (CHO).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý až mírně opalescentní, bezbarvý až světle hnědavě-žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Xolair je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 6 až <12 let).

Léčbu Xolairem je možno použít pouze u pacientů s astmatem vyvolaným prokazatelně IgE (imunoglobulinem E) (viz bod 4.2).

Dospělí a dospívající (12 let a starší)

Xolair se doporučuje jako doplňková léčba ke zlepšení kontroly astmatu pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a kteří mají sníženou funkci plic (FEV₁ <80 %), stejně jako časté symptomy během dne nebo probouzení v noci, a kteří mají dokumentované těžké exacerbace astmatu navzdory vysokým denním dávkám inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů.

Děti (6 až <12 let)

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba Xolairem by měla být zahájena lékařem zkušeným v diagnostice a léčbě těžkého perzistujícího astmatu.

Dá