SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Xiliarx 50 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 50 mg vildagliptinum.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 47,82 mg laktosy (bezvodá).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílá až lehce nažloutlá, kulatá (průměr 8 mm), plochá tableta se zkosenými okraji. Na jedné straně s vytlačeným „NVR“ a s „FB“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vildagliptin je indikován k léčbě diabetes mellitus typu 2 u dospělých:

Jako monoterapie

-    u pacientů, u kterých není onemocnění dostatečně kontrolováno samotnou dietou a cvičením a pro které není metformin vhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.

Jako léčba dvěma perorálními přípravky v kombinaci s

-    metforminem, u pacientů s nedostatečně upravenou glykemií, navzdory maximální tolerované dávce při monoterapii metforminem,

-    derivátem sulfonylurey, u pacientů s nedostatečně upravenou glykemií, i při maximální tolerované dávce derivátu sulfonylurey a u kterých je metformin nevhodný z důvodu kontraindikace nebo nesnášenlivosti,

-    thiazolidindionem, u pacientů s nedostatečně upravenou glykemií a u kterých je vhodné užívání thiazolidindionu.

Jako léčba třemi perorálními přípravky v kombinaci se

-    sulfonylureou a metforminem u pacientů, u kterých není glykemie dostatečně kontrolována dietou a cvičením plus léčbou těmito dvěma léčivými přípravky.

Vildagliptin je také indikován k užití v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez metforminu)

u pacientů, u kterých není glykemie dostatečně kontrolována dietou a cvičením plus stabilní dávkou

inzulinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Při podávání jako monoterapie, v kombinaci s metforminem,v kombinaci s thiazolidindionem, v kombinaci s metforminem a sulfonylureou nebo v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez metforminu) se doporučuje denní dávka vildagliptinu 100 mg, podávaná jako jedna dávka 50 mg ráno a jedna dávka 50 mg večer.

Při podávání v dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey se doporučuje dávka vildagliptinu 50 mg, podávaná jednou denně ráno. U této skupiny pacientů nebyla dávka 100 mg vildagliptinu podávaná jednou denně účinnější než dávka 50 mg vildagliptinu.

Pokud se přípravek užívá v kombinaci se sulfonylureou, měla by být zvážena nižší dávka sulfonylurey ke snížení rizika hypoglykemie.

Dávky vyšší než 100 mg se nedoporučují.

Pokud se dávka přípravku Xiliarx vynechá, má být užita, jakmile si pacient vzpomene. Dvojitá dávka nemá být užita ve stejný den.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu jako trojité perorální léčby v kombinaci s metforminem a thiazolidindionem nebyla stanovena.

Další informace týkající se zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti (> 65 roků)

U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (clearance kreatininu > 50 ml/min). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) je doporučená dávka přípravku Jalra 50 mg jednou denně (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).

Zhoršená funkce jater

U pacientů se zhoršením funkce jater nesmí být přípravek Xiliarx podáván, včetně pacientů, kteří mají zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 3x nad horní hranicí normálu (ULN) před zahájením léčby (viz také body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Xiliarx dětem a dospívajícím (< 18 let se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost Xiliarx u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz také bod 5.1).

Způsob podání Perorální podání

Přípravek Xiliarx může být podáván s jídlem nebo na lačno (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Přípravek Xiliarx není substituentem inzulínu u pacientů, kteří vyžadují inzulín. Přípravek Xiliarx by neměl být užíván u pacientů s diabetem typu 1 nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k omezeným zkušenostem u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou na hemodialýze, by měl být přípravek Xiliarx těmto pacientům podáván s opatrností (viz také body 4.2, 5.1 a 5.2).

Zhoršená funkce jater

Přípravek Xiliarx nesmí být podáván pacientům se zhoršenou funkcí jater, včetně pacientů, kteří mají zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 3x nad horní hranicí normálu (ULN) před zahájením léčby (viz také body 4.2 a 5.2).

Monitorování jaterních enzymů

Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky funkčních jaterních testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy by měly být provedeny před zahájením léčby přípravkem Xiliarx, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy musí být během prvního roku léčby přípravkem Xiliarx monitorovány v tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se zjistí zvýšení hladin transamináz, by mělo být pro potvrzení nálezů provedeno další vyšetření funkce jater. U těchto pacientů by mělo být prováděno i nadále vyšetření jaterních funkcí, a to až do doby, než se změna(y) vrátí k normálním hodnotám. Pokud by zvýšení AST nebo ALT bylo 3x vyšší než horní hranice normálu (ULN) nebo zvýšení přetrvávalo, doporučuje se léčbu přípravkem Xiliarx ukončit.

U pacientů, u kterých se objeví žloutenka nebo jiné příznaky naznačující poškození funkce jater, musí být léčba přípravkem Xiliarx ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem Xiliarx a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí být léčba přípravkem Xiliarx znovu zahájena.

Srdeční selhání

Klinická studie s podáváním vildagliptinu u pacientů s funkční klasifikací podle NYHA (New York Heart Association) třídy I-III ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se změnou funkce levé komory nebo se zhoršením předcházejícího městnavého srdečního selhání v porovnání s placebem. Klinická zkušenost u pacientů s funkční třídou NYHA III léčených vildagliptinem je dosud omezená a výsledky jsou nejednoznačné (viz bod 5.1).

Nejsou zkušenosti s podáváním vildagliptinu v klinických studiích pacientům s NYHA funkční třídy IV, a proto se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje.

Poruchy kůže

Ve studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerace na končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšeném výskytu kožní léze, jsou omezené zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními defekty. Po uvedení přípravku na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu je u pacientů s diabetem doporučena pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida

Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti by měli být informováni o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní pankreatitida, léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou v anamnéze je třeba dbát opatrnosti.

Hypoglykemie

Deriváty sulfonylurey jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin v kombinaci se sulfonylureou mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto by měla být zvážena nižší dávka sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Jiné

Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky. Protože vildagliptin není substrát pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo induktory těchto enzymů.

Kombinace s pioglitazonem, metforminem a. glibenklamidem

Výsledky studií provedené s těmito perorálními antidiabetiky neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce.

Digoxin (Pgp substrát), warfarin (CYP2C9 substrát)

Klinické studie provedené u zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce. Avšak tyto studie nebyly provedeny na cílové populaci.

Kombinace s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem nebo simvastatinem Studie interakce lék-lék na zdravých jedincích byly provedeny s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a simvastatinem. V těchto studiích nebyly při souběžném podávání vildagliptinu pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.

Kombinace s ACE inhibitory

U pacientů užívajících současně ACE inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod 4.8).

Stejně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen určitými léčivými látkami, jako jsou thiazidy, kortikosteroidy, thyroidální přípravky a sympatomimetika.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání vildagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Z důvodu nedostatku údajů u lidí by přípravek Xiliarx neměl být během těhotenství podáván.

Kojení

Není známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly, že je vildagliptin vylučován do mléka. Přípravek Xiliarx by neměl být během kojení podáván.

Fertilita

S přípravkem Xiliarx nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých se jako nežádoucí účinek objeví závratě, by neměli řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje o bezpečnosti byly získány z kontrolovaných studií trvajících po dobu nejméně 12 týdnů u celkem 3 784 pacientů léčených vildagliptinem denní dávkou 50 mg (jednou denně) nebo 100 mg (50 mg dvakrát denně nebo 100 mg jednou denně). Z toho 2 264 pacientů dostávalo vildagliptin jako monoterapii a 1 520 pacientů dostávalo vildagliptin v kombinaci s jinými léčivými přípravky.

2 682 pacientů bylo léčeno dávkou 100 mg denně (buď 50 mg dvakrát denně nebo 100 mg jednou denně) a 1 102 pacientů bylo léčeno vildagliptinem dávkou 50 mg jednou denně.

Většina nežádoucích účinků v těchto studiích byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala přerušení léčby. Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, pohlavím, etnikem, délkou léčby nebo denní dávkou.

Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a hodnoty funkčních jaterních testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. V údajích z kontrolovaných studií monoterapie a přídavné terapie, v délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení ALT nebo AST > 3x ULN (hodnoceno jako přítomnost zvýšení nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při poslední návštěvě) 0,2%, pro vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3% pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a 0,2% pro všechny komparátory. Tato zvýšení transamináz byla obvykle asymptomatická, neprogresivního charakteru a nebyla doprovázena cholestázou nebo žloutenkou.

U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou. Větší množství případů bylo zaznamenáno, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory). Většina případů byla mírného charakteru a odezněla v průběhu léčby vildagliptinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali přípravek Xiliarx ve dvojitě slepé studii jako monoterapii a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže pro každou indikaci podle třídy orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali přípravek Xiliarx 100 mg denně v kombinaci s metforminem ve dvojitě slepých studiích (N = 208)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté	Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté	Třes
Časté	Bolest hlavy
Časté	Závratě
Méně časté	Únava
Gastrointestinální poruchy
Časté	Nevolnost

Popis vybraných nežádoucích účinků

V    kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně + metformin nebylo hlášeno přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků, ani ve skupinách léčených kombinací 100 mg vildagliptinu denně + metformin nebo placebo + metformin.

V    klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů užívajích 100 mg vildagliptinu denně s metforminem (1%) a méně častý u pacientů, kteří dostávali placebo + metformin (0,4%). U vildagliptinu nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

V    klinických studiích při denní dávce 100 mg, vildagliptin neovlivnil tělesnou hmotnost, pokud byl podáván s metforminem (resp. +0,2 a -1,0 kg pro vildagliptin a placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná rizika při přidání vildagliptinu k metforminu.

Kombinace se sulfonylureou

Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali přípravek Xiliarx 50 mg denně v kombinaci se sulfonylureou ve dvojitě slepých studiích (N = 170)

Infekce a infestace
Velmi vzácné	Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté	Třes
Časté	Bolest hlavy
Časté	Závratě
Časté	Astenie
Gastrointestinální poruchy
Méně časté	Zácpa

Popis vybraných nežádoucích účinků

V    kontrolovaných klinických studiích s kombinací 50 mg vildagliptinu + sulfonylurea byla celková incidence přerušení léčby z důvodů nežádoucích účinků 0,6% pro skupinu léčenou vildagliptinem 50 mg + sulfonylurea oproti 0% ve skupině, které bylo podáváno placebo + sulfonylurea.

V    klinických studiích s přídavnou terapií byla incidence hypoglykemie 1,2% pro 50 mg vildagliptinu denně s glimepiridem proti 0,6% pro placebo + glimepirid. U vildagliptinu nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

V klinických studiích při denní dávce 50 mg, vildagliptin neovlivnil tělesnou hmotnost, pokud byl podáván s glimepiridem (resp. -0,1 a -0,4 kg pro vildagliptin a placebo).

Kombinace s thiazolidindionem

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali přípravek Xiliarx 100 mg denně v kombinaci s thiazolidindionem ve dvojitě slepých studiích (N = 158)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté	Přírůstek hmotnosti
Méně časté	Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Méně časté	Bolest hlavy
Méně časté	Astenie
Cévní poruchy
Časté	Periferní edém

Popis vybraných nežádoucích účinků

V    kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně + thiazolidindion nebylo hlášeno přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků, ani ve skupinách léčených 100 mg vildagliptinu denně + thiazolidindion nebo placebo + thiazolidindion.

V    klinických studiích s přídavnou terapií byla hypoglykemie méně častá u pacientů užívajích vildagliptin + pioglitazon (0,6%), avšak častá u pacientů, kteří dostávali placebo + pioglitazon (1,9%). U vildagliptinu nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

V    dodatkové studii s pioglitazonem došlo ke zvýšení absolutní hmotnosti ve skupině s placebem o 1,4 kg a ve skupině s přípravkem Xiliarx 100 mg denně o 2,7 kg.

Výskyt periferních otoků při dodatečném přidání 100 mg vildagliptinu denně k maximální dávce základního pioglitazonu (45 mg denně) byl 7,0% oproti 2,5% při podání samotného pioglitazonu.

Monoterapie

Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali přípravek Xiliarx 100 mg denně jako monoterapii ve dvojitě slepých studiích (N = 1 855)

Popis vybraných nežádoucích účinků

V    kontrolovaných studiích s monoterapií vildagliptinu nebyl celkový rozsah přerušení léčby v těchto studiích v důsledku nežádoucích účinků větší než u pacientů léčených dávkou 100 mg vildagliptinu denně (0,3%) ve srovnání s placebem (0,6%) nebo komparátory (0,5%).

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykemie méně častá. Byla hlášena u 0,4% (7 z 1 885) pacientů léčených dávkou 100 mg vildagliptinu denně ve srovnání s 0,2% (2 z 1 082) pacientů ve skupině léčené komparátorem nebo placebem. Závažné nebo těžké příhody nebyly hlášeny.

V    klinických studiích při denní dávce 100 mg, vildagliptin neovlivnil tělesnou hmotnost, pokud byl podáván jako monoterapie (resp. -0,3 a -1,3 kg pro vildagliptin a placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná rizika v monoterapii vildagliptinem.

Kombinace s metforminem a sulfonylureou

Tabulka 5 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali přípravek Xiliarx 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem a sulfonylureou (N=157)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Není známo žádné vyřazení z důvodu nežádoucích účinků hlašených v léčebné skupině vildagliptin + metformin + glimepirid oproti 0,6% v placebo + metformin + glimepirid skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1% ve skupině vildagliptin + metformin + glimepirid oproti 1,9% v placebo + metformin + glimepirid skupině). Jedna závažná hypoglykemická událost byla hlášena ve skupině s vildagliptinem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině vildagliptinu a -0,1 kg v placebo skupině).

Kombinace s inzulinem

Tabulka 6 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali přípravek Xiliarx 100 mg denně v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu) ve dvojitě zaslepených studiích (N=371)

Popis vybraných nežádoucích účinků

V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci s inzulinem, s nebo bez metforminu, byl celkový počet vyřazení z důvodu nežádoucích účinků 0,3% ve skupině s vildagliptinem a nebylo hlášeno žádné vyřazení v placebo skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla podobná u obou léčebných skupin (14,0% v léčebné skupině s vildagliptinem oproti 16,4% v placebo skupině). Dva pacienti hlásili závažné hypoglykemické příhody ve skupině s vildagliptinem a 6 pacientů v placebo skupině.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí hmotnosti ve skupině vildagliptinu a žádná hmotnostní změna v placebo skupině).

Postmarketingové sledování

Tabulka 7 Postmarketingové nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Symptomy

Informace o možných symptomech předávkování byly převzaty ze studie snášenlivosti se vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván přípravek Xiliarx po dobu 10 dnů. Po dávce 400 mg byly tři případy bolesti svalů a individuální případy mírné a transientní parestezie, horečka, otoky a přechodné zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho jedince objevily otoky nohou a rukou, zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), aspartátaminotransferázy (AST), C-reaktivního proteinu (CRP) a hladiny myoglobinu. U tří dalších jedinců byly zjištěny otoky nohou a ve dvou případech parestezie. Všechny symptomy a laboratorní změny vymizely bez léčby po vysazení studijní medikace.

Léčba

V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčba. Vildagliptin nemůže být odstraněn hemodialýzou. Nicméně hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY 151) může být hemodialýzou odstraněn.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetů, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH02

Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-4 inhibitorem. Mechanismus účinku

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP (glukózo-dependentní insulinotropní polypeptid) na lačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem 50 -100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně HOMA-p (Homeostasis Model Assessment - P), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku, není při léčbě vildagliptinem pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost

Více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě slepých, placebem nebo aktivně kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než dva roky. V těchto studiích byl vildagliptin podáván více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát denně nebo 100 mg jednou denně.. Počet mužů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, byl přes 5 000; počet žen byl přes 4 000. Více než 1 900 pacientů, kteří dostávali vlidagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo starších > 65 roků. V těchto studiích byl vildagliptin podáván jako monoterapie pacientům s diabetem typu 2 bez předchozí léčby nebo v kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně upraven jinými antidiabetiky.

Souhrnně, vildagliptin zlepšuje regulaci glykemie, pokud je podáván formou monoterapie nebo v kombinaci s metforminem, sulfonylureou, a thiazolidindionem. Toto bylo hodnoceno klinicky relevantním snížením HbA_1c od výchozí hodnoty endpointu studie (viz Tabulka 8).

Snížení HbA_1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou HbA_lc.

V 52týdenní dvojitě slepé kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí hodnotu HbA_1c o -1% proti -1,6% metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo dosaženo statisticky významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě slepé kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20% s vildagliptinem a -1,48% pro rosiglitazon u pacientů při výchozí hodnotě HbA_Jc 8,7%. U pacientů, kteří dostávali rosiglitazon, bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,6 kg), zatímco u pacientů, kteří dostávali vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,3 kg). Incidence periferních edémů byla nižší u skupiny s vildagliptinem, než u skupiny s rosiglitazonem (2,1% proti 4,1% vzájemně).

V    klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem (až 320 mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA_JC -0,5% u vildagliptinu a -0,6% u gliklazidu, ze střední výchozí hodnoty HbA_JC 8,6%. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority. Vildagliptin byl asociován s méně hypoglykemickými událostmi (0,7%) než gliklazid (1,7%).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka:

2020 mg). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA_JC 8,4% bylo -0,9% při přidání vildagliptinu k metforminu a -1,0% při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu s metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů, kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V    klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až 6 mg/den - průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka: 1894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA_JC -0,4% při kombinaci vildagliptinu a metforminu a -0,5% při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA_JC 7,3%. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7%) ve srovnání se skupinou glimepiridu (16,2%). V době hodnocení (2 roky) byl HbA_JC v obou léčených skupinách podobný výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V    klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem (průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka metforminu na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA_JC -0,81% při kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA_JC 8,4%) a -0,85% při kombinaci gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA_JC 8,5%); bylo dosaženo statistické non-inferiority (95% CI -0,11 - 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg

v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V    klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin 50 mg/1 000 mg dvakrát denně redukovaly HbA_JC o -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát denně o -1,61%, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36% a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09% ze střední výchozí hodnoty HbA_JC 8,6%. Pokles HbA_JC pozorovaný u pacientů

s výchozí hodnotou >10,0% byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání s placebem u 515 pacientů s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (N = 294) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (N = 221). 68,8% pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 80,5% pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do studie inzulínem (průměrná denní dávka 56 jednotek a 51,6 jednotek, v uvedeném pořadí). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1C, v porovnání s placebem (rozdíl -0,53%) z průměrné výchozí hodnoty 7,9%. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA_1C, v porovnání s placebem (rozdíl -0,56%) z průměrné výchozí hodnoty 7,7%.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v kombinaci s metforminem (>1500 mg denně) a glimepiridem (>4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA_1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem korigované snížení HbA_1c bylo o -0,76% z průměrné výchozí hodnoty 8,8%.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (N=276) nebo bez současného užívání metforminu (N=173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA_1c v porovnání s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72% HbA_1c z průměrné výchozí hodnoty HbA_1c 8,8%. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA_1c o -0,63% a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání metfominu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,84%. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4% ve skupině s vildagliptinem a 7,2% v placebo skupině. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti (-0,7 kg).

V    další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu

80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA_1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5% oproti 0,2%). Četnost výskytu hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině (22,9% oproti 29,6%).

V    52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s diabetem typu 2 a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I-III) se hodnotil účinek vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (N = 128) v porovnání s placebem (N = 126) na ejekční frakci levé komory (LVEF). Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory nebo zhoršením předcházejícího městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkem vyrovnané. U pacientů se srdečním selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo o něco víc srdečních příhod v porovnání s placebem. Při počátečním stanovení kardiovaskulárního rizika však byla porušena rovnováha upřednostňující placebo a počet příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit spolehlivé závěry. Vildagliptin významně snižuje HbA_Jc, v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6%),

z průměrné výchozí hodnoty 7,8% v týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA_Jc ve srovnání s placebem nižší (rozdíl 0,3%), ale tento závěr je omezen malým počtem pacientů (n = 44). Výskyt hypoglykemie v celkové populaci byl 4,7% ve skupině s vildagliptinem a 5,6% ve skupině s placebem.

Kardiovaskulární riziko

Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z 25 klinických studií fáze III, které trvaly více než 2 roky, a tato metaanalýza ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod (CCV) [akutní koronární syndrom (ACS), tranzitomí ischemická ataka (infarkt prokázaný zobrazovací metodou), cévní mozková příhoda nebo úmrtí z důvodu CCV] byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko 0,84 (95% interval spolehlivosti 0,63-1,12)]. Celkem 99 z 8 956 pacientů zaznamenalo příhodu ve skupině s vildagliptinem oproti 91 z 6 061 pacientům ve skupině s komparátorem.

Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie s monoterapií a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)

Studie monoterapie	Průměrná	Průměr změn od	Placebem-
kontrolovaná placebem	výchozí	výchozí hodnoty	korigované
	hodnota u	u HbAxc (%) v	průměrné změny
	HbAxc (%)	týdnu 24	u HbAxc (%) v týdnu 24 (95%CI)
Studie 2301: Vildagliptin 50 mg dvakrát denně (N = 90)	8,6	-0,8	-0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384: Vildagliptin 50 mg dvakrát denně (N = 79) Studie s kombinovanou léčbou	8,4	-0,7 -0,7* (-1,1, -0,4) * p< 0,05 srovnání proti placebu
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně + metformin (N = 143)	8,4	-0,9	-1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg denně + glimepiridin (N = 132)	8,5	-0,6	-0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně + pioglitazon (N = 136)	8,7	-1,0	-0,7* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně + metformin + glimepirid (N = 152)	8,8	-1,0 -0,8* (-1,0, -0,5) * p< 0,05 srovnání proti placebu + komparátor

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem vildagliptin u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání na lačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v plazmě byl pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu koncentrace v plazmě na 2,5 hodiny, ale nemění celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek snížení C_max (19%). Velikost změny však není klinicky významná, takže přípravek Xiliarx může být podáván nalačno nebo s jídlem. Absolutní biologická dostupnost je 85%.

Distribuce v organismu

Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3%) a vildagliptin je rovnoměrně distribuován mezi plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v rovnovážném stavu je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace

Metabolizmus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69% dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové části a odpovídá 57% podané dávky s následnou glukuronidovou (BQS867) a amidovou hydrolýzou (4% dávky). Údaje in vitro u mikrozomů lidských ledvin nasvědčují, že ledviny mohou být hlavním orgánem přispívajícím k hydrolýze vildagliptinu na jeho hlavní inaktivní metabolit LAY 151. Podle in vivo studií u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 částečně k hydrolýze vildagliptinu. Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léky, které jsou CYP 450 inhibitory nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léků metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace z organismu

Po perorálním podání [¹⁴C] vildagliptinu bylo přibližně 85% vyloučeno do moči a 15% dávky bylo nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23% dávky vildagliptinu v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická a renální clearance 41 a 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.

Linearita/nelinearita

V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace za čas (AUC) stoupaly v závislosti na dávce.

Charakteristika u specifických skupin pacientů

Pohlaví

U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu (BMI) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky. DPP-4 inhibice vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.

Starší jedinci

U zdravých starších jedinců (> 70 roků) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně) zvýšena o 32%, s 18% zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě, ve srovnání s mladými zdravými jedinci (18 - 40 roků). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP-4 vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Zhoršená funkce jater

Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku vildagliptinu byl studován u pacientů s mírným, středně závažným a závažným zhoršením funkce jater, podle Child-Pugh skóre (rozmezí od 6 pro mírné do 12 pro závažné) ve srovnání se zdravými jedinci. Po jedné dávce pacientům s mírným až středně závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu snížena (20% a 8%), zatímco u pacientů se závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu zvýšena o 22%. Maximální změna (zvýšení nebo snížení) v expozici vildagliptinu je ~ 30%, která není považována za klinicky relevantní. Není korelace mezi závažností onemocnění jater a změnami expozice vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s různými stupni chronické poruchy funkce ledvin, definovanými pomocí clearance kreatininu (mírný: 50 až < 80 ml/min, středně těžký: 30 až < 50 ml/min a těžký: < 30 ml/min), byla provedena otevřená studie opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky nižší terapeutické dávky vildagliptinu (50 mg jednou denně), v porovnání s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků.

AUC vildagliptinu se zvýšila v průměru 1,4krát u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin, 1,7krát u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 2krát u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, v porovnání s normálními zdravými jedinci. AUC metabolitů LAY151 a BQS867 se zvýšila v průměru o 1,5násobek u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin, o 3násobek u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 7násobek u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Omezené údaje u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) ukazují, že expozice vildagliptinu je podobná expozici vildagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Koncentrace LAY151 byly přibližně 2-3násobně vyšší než u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Vildagliptin byl v omezeném množství eliminován hemodialýzou (3% po 3-4hodinové hemodialýze, iniciované 4 hodiny po podání dávky).

Etnická skupina

Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno zpomalení přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do dávky 25 mg/kg (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek expozice u lidí) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při závažné toxicitě pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný účinek. Studie pre a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce > 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a pokles motorické aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg (přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1 000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Zvýšená incidence těchto nádorů u myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi založené na chybění genotoxicity vildagliptinu a jeho základních metabolitů, výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a vysokém stupni systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce > 5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze. Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den (přibližně ekvivalent lidské AUC expozici při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze puchýře, které byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami nebyly zaznamenány při dávkách > 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek lidské AUC expozice při dávce 100 mg). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce > 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Laktosa

Mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al) blistr

Velikost balení: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 nebo 336 tablet. Vícečetné balení obsahuje 336 (3 balení po 112) tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/486/001-011

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 28. listopadu 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberk Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•    Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Perioda předkládání PSUR pro přípravek Xiliarx se bude řídit podmínkami uvedenými u referenčního přípravku Galvus, pokud nebude uvedeno jinak.

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

Aktualizovaný RMP se předkládá každé tři roky.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Xiliarx 50 mg tablety

Vildagliptinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo diabetologické sestry.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je Xiliarx a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xiliarx užívat

3.    Jak se Xiliarx užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Xiliarx uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je Xiliarx a k čemu se používá

Léčivá látka přípravku Xiliarx, vildagliptin, patří do skupiny léků nazývaných „perorální antidiabetika“.

Přípravek Xiliarx je užíván k léčbě dospělých pacientů s diabetem (cukrovkou) typu 2. Je užíván v případech, kdy diabetes nemůže být upraven pouze dietou a cvičením. To pomáhá udržovat hladinu cukru v krvi. Váš lékař Vám předepíše přípravek Xiliarx buď samotný nebo společně s některými léky ke kontrole (regulování) diabetu, které již užíváte, ale které samotné nejsou dostatečně účinné v kontrole diabetu.

Diabetes typu 2 se projeví, pokud organismus neprodukuje dostatek inzulinu nebo pokud inzulin neúčinkuje tak, jak by měl. Může se také objevit, pokud organismus produkuje příliš mnoho glukagonu.

Inzulin je látka, která pomáhá snižovat hladinu cukru v krvi především po jídle. Glukagon je látka, která spouští produkci cukru v játrech a působí tak zvýšení hladiny krevního cukru. Slinivka břišní (pankreas) produkuje obě tyto látky.

Jak Xiliarx působí

Přípravek Xiliarx účinkuje tak, že slinivka břišní produkuje více inzulinu a méně glukagonu. Toto pomáhá regulovat hladinu krevního cukru. Ukázalo se, že tento lék snižuje krevní cukr, což může pomoci předcházet komplikacím diabetu. Přestože nyní začnete užívat lék na Váš diabetes, je velmi důležité, abyste pokračoval v dodržování diety a/nebo cvičení tak, jak Vám bylo doporučeno.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xiliarx užívat Neužívejte přípravek Xiliarx:

•    jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na léčivou látku vildagliptin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud si myslíte, že můžete být alergický(á) na vildagliptin nebo na kteroukoli látku přípravku Xiliarx, neužívejte tento lék a řekněte to svému lékaři.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Xiliarx se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo diabetologickou sestrou

•    jestliže máte diabetes typu 1 (tj. Vaše tělo neprodukuje inzulin) nebo jestliže máte stav zvaný diabetická ketoacidóza.

•    jestliže užíváte antidiabetikum známé jako sulfonylmočovina (Váš lékař může chtít snížit dávku sulfonylmočoviny, pokud ji užíváte spolu s přípravkem Xiliarx, aby se zabránilo nízké hladině cukru v krvi [hypoglykemie]).

•    jestliže trpíte středně těžkým nebo těžkým onemocněním ledvin (bude třeba, abyste užíval(a) nižší dávku přípravku Xiliarx).

•    j estliže j ste na dialýze.

•    jestliže trpíte onemocněním jater.

•    jestliže trpíte srdečním selháním.

•    pokud máte nebo jste měl(a) onemocnění slinivky břišní.

Jestliže jste již dříve užíval(a) vildagliptin a musel(a) jste ukončit jeho užívání kvůli onemocnění jater, nesmíte tento lék znovu užívat.

Kožní léze jsou častou komplikací u diabetu. Dodržujte rady lékaře nebo zdravotní sestry, týkající se péče o kůži a nohy. Bude Vám doporučeno věnovat zvláštní pozornost nově vzniklým puchýřům nebo vředům během léčby přípravkem Xiliarx. Pokud se tyto potíže objeví, poraďte se neprodleně se svým lékařem.

Jaterní testy Vám budou provedeny před zahájením léčby přípravkem Xiliarx, ve tříměsíčních intervalech během prvního roku a potom opakovaně. Tyto testy budou prováděny, aby případné zvýšení jaterních enzymů bylo zjištěno co nejdříve.

Děti a dospívající

Podávání přípravku Xiliarx dětem a mladistvým do 18 let se nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a Xiliarx

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Je možné, že Vám lékař upraví dávku přípravku Xiliarx, pokud užíváte jiné léky (jako:

-    thiazidy nebo další diuretika (nazývané také tablety na odvodnění)

-    kortikosteroidy (obecně užívané k léčbě zánětu)

-    léky určené k léčbě štítné žlázy určité léky ovlivňující nervovou soustavu).

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Přípravek Xiliarx by neměl být užíván během těhotenství.

Není známo, zda Xiliarx přechází do mateřského mléka. Pokud kojíte nebo plánujete kojit, neměla byste užívat přípravek Xiliarx.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud máte při užívání přípravku Xiliarx závratě, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Xiliarx obsahuje laktózu

Přípravek Xiliarx obsahuje laktózu (mléčný cukr). Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Xiliarx užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik máte přípravku Xiliarx užívat a kdy

Množství přípravku Xiliarx, jaké mají lidé užívat, je různé a záleží na jejich zdravotním stavu. Váš lékař Vám řekne přesně, kolik tablet přípravku Xiliarx máte užívat. Maximální denní dávka je 100 mg.

Obvyklá dávka přípravku Xiliarx je buď:

•    50 mg denně užívaná jako jedna dávka ráno, jestliže užíváte přípravek Xiliarx společně s dalším přípravkem, který obsahuje sulfonylureu.

•    100 mg denně užívaná jako 50 mg ráno a 50 mg večer, pokud užíváte přípravek Xiliarx samotný, společně s jiným přípravkem, který obsahuje metformin nebo glitazon, s kombinací metforminu a sulfonylmočoviny nebo s inzulinem.

•    50 mg denně ráno, j estliže máte středně těžké nebo težké onemocnění ledvin, nebo j estliže j ste na dialýze.

Jak užívat přípravek Xiliarx

•    Tablety polykejte celé a zapíjejte je vodou.

Jak dlouho se Xiliarx užívá

•    Užívejte přípravek Xiliarx každý den tak dlouho, jak Vám řekl lékař. Možná, že budete tento lék užívat dlouhodobě.

•    Váš lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav, aby kontroloval, zda má léčba požadovaný účinek.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Xiliarx, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) příliš mnoho tablet přípravku Xiliarx nebo někdo jiný užil Váš lék, oznamte to okamžitě Vašemu lékaři. Můžete potřebovat lékařskou pomoc. Pokud musíte navštívit lékaře nebo jít do nemocnice, vezměte sebou lék i s krabičkou.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Xiliarx

Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku tohoto léku, vezměte si ji, jakmile si na to vzpomenete. Dále lék užívejte v obvyklém čase. Pokud je to však v době, kdy máte užít další dávku, zapomenutou dávku vynechte. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat Xiliarx

Xiliarx nepřestávejte užívat, aniž by Vám to řekl Váš lékař. Jestliže máte otázku, jak dlouho lék užívat, zeptejte se svého lékaře.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Některé příznaky vyžadují okamžitou lékařskou pozornost:

Musíte přestat užívat přípravek Xiliarx a navštívit neprodleně svého lékaře, jestliže se u Vás vyskytnou následující nežádoucí účinky:

•    Angioedém (vzácně: může se vyskytnout u 1 z 1 000 pacientů): Příznaky zahrnují otok obličeje, jazyka nebo hrdla, potíže s polykáním, potíže s dýcháním, náhlý výskyt vyrážky nebo kopřivky, které mohou naznačovat reakci zvanou „angioedém“

•    Onemocnění jater (hepatitida) (vzácně): Příznaky zahrnují zežloutnutí kůže a očí, žaludeční nevolnost, ztráta chuti k jídlu nebo tmavě zbarvená moč, které mohou být známkou onemocnění jater (hepatitida)

•    Zánět slinivky břišní (pankreatitida) (četnost není známa): příznaky zahrnují silnou

a přetrvávající bolest v břiše (oblast žaludku), která může vystřelovat do zad, stejně jako pocit na zvracení a zvracení.

Jiné nežádoucí účinky

Někteří pacienti měli při užívání přípravku Xiliarx s metforminem následující nežádoucí účinky:

•    Časté (mohou se vyskytnout u 1 z 10 pacientů): Třes, bolesti hlavy, závratě, nevolnost, nízká hladina krevní glukózy

•    Méně časté (mohou se vyskytnout u 1 ze 100 pacientů): Únava

Někteří pacienti měli při užívání přípravku Xiliarx se sulfonylureou následující nežádoucí účinky:

•    Časté: Třes, bolesti hlavy, závratě, slabost, nízká hladina krevní glukózy

•    Méně    časté: Zácpa

•    Velmi    vzácné (mohou    se vyskytnout u    1    z    10000 pacientů): Bolest v krku, rýma

Někteří pacienti měli při užívání přípravku Xiliarx s glitazonem následující nežádoucí účinky:

•    Časté: Zvýšení hmotnosti, otoky (edémy) rukou, kotníků nebo nohou

•    Méně časté: Bolest hlavy, slabost, nízká hladina krevní glukózy

Někteří pacienti měli při užívání samotného přípravku Xiliarx následující nežádoucí účinky:

•    Časté:    Závratě

•    Méně časté: Bolesti hlavy, zácpa, otoky (edémy) rukou, kotníků nebo nohou, bolesti kloubů, nízká hladina krevní glukózy

•    Velmi    vzácné: Bolest v krku, rýma, horečka

U některých pacientů užívajících přípravek Xiliarx, metformin a sulfonylmočovinu se vyskytly následující nežádoucí účinky:

•    Časté : Závratě, třes, slabost, nízká hladina glukózy v krvi, nadměrné pocení

U některých pacientů užívajících přípravek Xiliarx a inzulin (s metforminem nebo bez metforminu) se vyskytly následující nežádoucí účinky:

•    Časté: Bolest hlavy, zimnice, pocit na zvracení (nevolnost), nízká hladina cukru v krvi, pálení žáhy

Méně časté: Průjem, nadýmání

Od doby uvedení přípravku na trh byly pozorovány také následující nežádoucí účinky:

•    Četnost výskytu není známa (z dostupných údajů nelze určit): Svědivá vyrážka, zánět slinivky břišní, lokalizované odlupování kůže nebo puchýře, bolest svalů

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo diabetologické sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.    Jak přípravek Xiliarx uchovávat

•    Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

•    Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za „EXP“/„Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

•    Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

•    Nepoužívejte balení přípravku Xiliarx, pokud si všimnete známek poškození nebo viditelných známek manipulace.

6.    Obsah balení a další informace

Co přípravek Xiliarx obsahuje

•    Léčivou látkou je vildagliptinum.

Jedna tableta obsahuje 50 mg vildagliptinu.

•    Dalšími složkami jsou: laktosa, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), magnesium-stearát.

Jak Xiliarx vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Xiliarx 50 mg tablety jsou kulaté, bílé až slabě nažloutlé a ploché s označením „NVR“ na jedné straně a „FB“na straně druhé.

Přípravek Xiliarx 50 mg tablety jsou dostupné v baleních obsahující 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 nebo 336 tablet. Vícečetné balení zahrnuje 3 krabičky, z nichž každá obsahuje 112 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

Výrobce

Novartis Pharma GmbH RoonstraBe 25 D-90429 Norimberk Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11	Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50
Btarapna Novartis Pharma Services Inc. Ten.: +359 2 489 98 28	Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111	Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00	Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0	Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111
Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810	Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
EXXáSa Novartis (Hellas) A.E.B.E. Tqk: +30 210 281 17 12	Osterreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Espaňa Mylan Pharmaceuticals, S.L. Tel: +34 93 378 64 00	Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00	Portugal Merck, S.A. Tel. +351 21 3613 500
Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220	Románia Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55	Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

37