PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xadago 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje safinamidi mesilas odpovídající safinamidum 50 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Oranžová až červenohnědá kovově lesklá kulatá bikonkávní potahovaná tableta o průměru 7 mm s vyraženou silou „50“ na jedné straně tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Xadago je indikován k léčbě dospělých pacientů s idiopatickou Parkinsonovou nemocí (PN) jako přídatná léčba k léčbě stabilní dávkou levodopy (L-dopa) v monoterapii nebo kombinované terapii s jiným antiparkinsonikem u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu s fluktuacemi.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčbu přípravkem Xadago je třeba zahájit v dávce 50 mg denně. Tuto denní dávku lze zvýšit na 100 mg/den podle individuální klinické potřeby.

Pokud dojde k vynechání dávky, má se následující dávka užít v obvyklou dobu následující den.

Starší pacienti

Starší pacienti nevyžadují žádnou úpravu dávkování.

Zkušenosti s použitím safinamidu u pacientů starších 75 let jsou omezené.

Porucha funkce jater

Použití přípravku Xadago u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pacienti s mírnou poruchou funkce jater nevyžadují žádnou úpravu dávkování. Nižší dávka o síle 50 mg/den se doporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou jater. Pokud u pacientů dojde k progresi poruchy funkce jater ze středně těžké na těžkou, přípravek Xadago je třeba vysadit (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují žádnou úpravu dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost safinamidu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání

Přípravek Xadago se užívá s vodou.

Přípravek Xadago lze užít s jídlem nebo bez něj.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžná léčba jinými inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (viz body 4.4 a 4.5).

Souběžná léčba pethidinem (viz body 4.4 a 4.5).

Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Použití u pacientů s albinismem, degenerací sítnice, uveitidou, vrozenou retinopatií nebo závažnou progresivní diabetickou retinopatií (viz body 4.4 a 5.3).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné upozornění

Obecně lze přípravek Xadago užívat se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin re-uptake inhibitor, SSRI) při nejnižší účinné dávce, je však třeba postupovat opatrně z hlediska serotoninergních příznaků. Je nutné vyhnout se především souběžnému užívání přípravku Xadago s fluoxetinem nebo fluvoxaminem, nebo pokud je nezbytná souběžná léčba, je třeba tyto přípravky užívat v nízké dávce (viz bod 4.5). Před zahájením léčby přípravkem Xadago je třeba zvážit eliminační období odpovídající 5 poločasům dříve používaného SSRI.

Mezi přerušením léčby přípravkem Xadago a zahájením léčby inhibitory MAO nebo pethidinem musí uplynout nejméně 7 dnů (viz body 4.3 a 4.5).

Porucha funkce jater

Při zahájení léčby přípravkem Xadago u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je třeba postupovat opatrně. Pokud u pacientů dojde k progresi poruchy jater ze středně těžké na těžkou, přípravek Xadago je třeba vysadit (viz bod 4.2, 4.3 a 5.2).

Potenciál degenerace sítnice u pacientů se současnou/předchozí anamnézou onemocnění sítnice

Přípravek Xadago nesmí užívat pacienti s anamnézou oftalmologického onemocnění, které by je vystavilo vyššímu riziku vzniku možných nežádoucích účinků na sítnici (např. pacienti s albinismem, rodinná anamnéza dědičného onemocnění sítnice, retinitis pigmentosa, jakákoliv aktivní retinopatie nebo uveitida), viz bod 4.3 a 5.3.

Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD)

Impulzivní poruchy se mohou objevit u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními léčivy. Některé zprávy o ICD byly hlášeny také u jiných inhibitorů MAO. Léčba safinamidem nebyla spojena s žádným zvýšením výskytu ICD.

Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být poučeni o behaviorálních příznacích ICD, které byly pozorovány u pacientů léčených inhibitory MAO a které zahrnují případy kompulzí, obsesivních myšlenek, patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzivního chování a nutkavého utrácení a nakupování.

Dopaminergní nežádoucí účinky

Safinamid použitý jako doplněk k levodopě může potencovat nežádoucí účinky levodopy a mohou se zhoršit preexistující dyskinesie a vyžádat si snížení dávky levodopy. Tento účinek nebyl pozorován, pokud se safinamid používal jako doplněk k agonistům dopaminu u pacientů s časným stadiem PN.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické lékové interakce in vivo a in vitro

Inhibitory MAO a pethidin

Přípravek Xadago nesmí být podáván s jinými inhibitory MAO (včetně moklobemidu), neboť může hrozit riziko neselektivní inhibice MAO, která může vést k hypertenzní krizi (viz bod 4.3).

V    souvislosti se souběžným užíváním pethidinu a inhibitorů MAO byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. Jelikož se může jednat o skupinový efekt, souběžné podávání přípravku Xadago s pethidinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

V    souvislosti se souběžným užíváním inhibitorů MAO a sympatomimetik byly hlášeny lékové interakce. Vzhledem k inhibiční aktivitě safinamidu je třeba postupovat opatrně při souběžném podávání přípravku Xadago a sympatomimetik, jako jsou ta, které jsou obsažena v nosních

a perorálních dekongestivních přípravcích nebo přípravcích proti nachlazení obsahujících efedrin nebo pseudoefedrin (viz bod 4.4).

Dextromethorfan

V    souvislosti se souběžným užíváním dextromethorfanu a neselektivních inhibitorů MAO byly hlášeny lékové interakce. Vzhledem k inhibiční aktivitě safinamidu na MAO se souběžné podávání přípravku Xadago a dextromethorfanu nedoporučuje, nebo pokud je nezbytná souběžná léčba, je třeba postupovat opatrně (viz bod 4.4).

Antidepresiva

Souběžné užívání přípravku Xadago s fluoxetinem nebo fluvoxaminem se nedoporučuje (viz bod 4.4); toto opatření je nutné z důvodu výskytu závažných nežádoucích účinků (např. serotoninový syndrom), i když vzácných, které nastaly při podání SSRI a dextromethorfanu s inhibitory MAO. Je-li to nutné, souběžné užívání těchto léčivých přípravků je možné při nejnižší účinné dávce. Před zahájením léčby přípravkem Xadago je nutné zvážit eliminační období odpovídající 5 poločasům dříve užitých SSRI.

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny při souběžném používání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), tricyklických/tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO (viz bod 4.4). Vzhledem k selektivní a reverzibilní aktivitě safinamidu na MAO-B mohou být antidepresiva užívána pouze v nejnižší nutné dávce.

Interakce tyraminu/safinamidu

Výsledky jedné intravenózní a dvou krátkodobých perorálních expozičních studií s tyraminem a také výsledky domácího monitorování krevního tlaku po jídle během chronického dávkování ve dvou terapeutických hodnoceních u pacientů s PN nezjistily žádné klinicky významné zvýšení krevního tlaku. Tři terapeutické studie provedené u pacientů s PN bez jakéhokoliv omezení tyraminu také nezjistily žádné známky potenciace tyraminu. Přípravek Xadago se proto může bezpečně použít bez jakýchkoliv dietních omezení týkajících se tyraminu.

Farmakokinetické lékové interakce in vivo a in vitro

Nebyl pozorován žádný účinek na clearanci safinamidu u pacientů s PN užívajících safinamid jako doplňkovou léčbu k chronickému užívání L-dopy a/nebo DA-agonistů a léčba safinamidem nevedla ke změně farmakokinetického profilu současně podávané L-dopy.

Ve studii lékové interakce in vivo prováděné s ketokonazolem se neobjevil žádný klinicky významný účinek na hladinu safinamidu. Studie na člověku hodnotící interakce safinamidu se substráty CYP1A2 a CYP3A4 (kofein a midazolam) neprokázaly žádné klinicky významné účinky na farmakokinetický profil safinamidu. Toto zjištění je v souladu s výsledky testů in vitro, ve kterých nebyla pozorována žádná významná indukce nebo inhibice enzymů CYP safinamidem a ukázalo se, že enzymy CYP hrají v biotransformaci safinamidu podružnou roli (viz bod 5.2).

Safinamid může přechodně inhibovat BCRP in vitro. Ve studii lékové interakce u lidí prováděné s diklofenakem však nebyly pozorovány žádné významné interakce. Z tohoto důvodu nejsou nutná žádná opatření, pokud je safinamid podán s léčivými přípravky, které jsou substráty BCRP (např. pitavastatin, pravastatin, ciprofloxacin, methotrexát, topotekan, diklofenak nebo glyburid).

Safinamid se téměř exkluzivně vylučuje metabolismem, převážně amidázami o vysoké kapacitě, které dosud nebyly charakterizovány. Safinamid se eliminuje zejména v moči. U mikrosomů jater u člověka (HLM) se N-dealkylační krok zdá být katalyzován CYP3A4, protože clearance safinamidu u HLM byla inhibována ketokonazolem o 90 %. V současnosti nejsou na trhu žádné léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují klinicky významné lékové interakce prostřednictvím inhibice nebo indukce amidáz.

Safinamid inhibuje OCT1 in vitro v klinicky relevantních koncentracích v portální žíle. Proto je nutné zachovávat opatrnost, pokud je safinamid podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty OCT1 a mají T_max podobné safinamidu (2 hodiny) (např. metformin, aciklovir, ganciklovir), protože expozice těmto substrátům by mohla být v důsledku toho zvýšena.

Metabolit NW-1153 je substrátem OAT3 při klinicky významných koncentracích.

Léčivé přípravky, které jsou inhibitory QAT3, mohou při souběžném podávání se safinamidem snížit clearanci NW-1153, a zvýšit tak systémovou expozici tomuto metabolitu. Systémová expozice NW-1153 je nízká (1/10 mateřské látky safinamidu). Toto potenciální zvýšení s největší pravděpodobností nemá žádný klinický význam, neboť NW-1153, první produkt metabolické dráhy, se dále přetváří na sekundární a terciární metabolity.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Přípravek Xadago nesmí užívat ženy ve fertilním věku, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci. Těhotenství

Klinické údaje o podávání safinamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinky užívání safinamidu v těhotenství nebo během kojení (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku je třeba upozornit na to, že během léčby safinamidem nemají otěhotnět. Přípravek Xadago se nemá užívat během těhotenství.

Kojení

Předpokládá se, že safinamid je vylučován do mléka, neboť byly pozorovány nežádoucí účinky u mláďat potkana, u nichž došlo k expozici přípravku mateřským mlékem (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Přípravek Xadago se nemá podávat kojícím ženám.

Fertilita

Studie na zvířatech naznačují, že léčba safinamidem je spojena s nežádoucími účinky na reprodukci samic potkanů a kvalitu spermií. Fertilita samců potkanů není ovlivněna (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Xadago nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, avšak pacienti musí být opatrní při používání nebezpečných strojů, včetně řízení motorových vozidel, dokud si nejsou dostatečně jisti, že je přípravek Xadago nepříznivě neovlivňuje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Xadago vychází z programu klinického vývoje, který se prováděl u více než 3000 subjektů, z nichž více než 500 bylo léčeno po dobu delší než 2 roky.

Je známo, že při souběžném použití SSRI, SNRI, tricyklických/tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO se objevují závažné nežádoucí účinky, jako je hypertenzní krize (vysoký krevní tlak, kolaps), neuroleptický malignantní syndrom (zmatenost, pocení, svalová rigidita, hypertermie, zvýšení CPK), serotoninový syndrom (zmatenost, hypertenze, svalová ztuhlost, halucinace) a hypotenze. U inhibitorů MAO byly hlášeny lékové interakce při souběžném použití se symptatomimetickými léčivými přípravky.

Impulzivní poruchy: u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergní léčbou se mohou objevit patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení a nakupování, záchvatovité a nutkavé přejídání.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Údaje v níže uvedené tabulce zahrnují všechny nežádoucí účinky v klinických studiích, kde se nežádoucí účinek považoval za související s léčbou.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny na základě následujících konvencí o vyjadřování frekvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Infekce a infestace			Infekce močových cest	Bronchopneumonie, furunkl, nazofaryngitida, pyodermie, rinitida, zubní infekce, virová infekce
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)			Bazocelulární karcinom	Akrochordon, melanocytický névus, seboroická keratóza, kožní papilom

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Poruchy krve a lymfatického systému			Anemie, leukopenie, abnormality červených krvinek	Eozinofilie, lymfopenie
Poruchy metabolismu a výživy			Snížená chuť k jídlu, hypertriglyceridemie, zvýšená chuť k jídlu, hypercholesterolemie, hyperglykemie	Kachexie, hyperkalemie
Psychiatrické poruchy		Insomnie	Halucinace, deprese, abnormální sny, úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, zvýšené libido, psychotická porucha, neklid, porucha spánku	Kompulze, delirium, dezorientace, iluze, impulzivní chování, ztráta libida, obsedantní myšlenky, paranoia, předčasná ejakulace, spánkové ataky, sociální fobie, sebevražedné myšlenky
Poruchy nervového systému		Dyskineze, somnolence, závrať, bolest hlavy, Parkinsonova nemoc	Parestezie, porucha rovnováhy, hypestezie, dystonie, nepříjemné pocity v hlavě, dysartrie, synkopa, kognitivní porucha	Abnormální koordinace, porucha pozornosti, dysgeuzie, hyporeflexie, kořenová bolest, syndrom neklidných nohou, sedace
Poruchy oka		Katarakta	Rozmazané vidění, skotom, diplopie, fotofobie, porucha sítnice, konjunktivitida, glaukom	Amblyopie, chromatopsie, diabetická retinopatie, erytropsie, oční hemoragie, bolest oka, otok očního víčka, hypermetropie, keratitida, zvýšená tvorba slz, noční slepota, edém papily, presbyopie, strabismus
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Srdeční poruchy			Palpitace, tachykardie, sinusová bradykardie, arytmie	Infarkt myokardu
Cévní poruchy		Ortostatická hypotenze	Hypertenze, hypotenze, křečová žíla	Arteriální spasmus, arterioskleróza, hypertenzní krize

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy			Kašel, dyspnoe, rinorea	Bronchospasmus, dysfonie, orofaryngeální bolest, orofaryngeální spasmus
Gastrointestinální poruchy		Nauzea	Zácpa, dyspepsie, zvracení, sucho v ústech, průjem, bolest břicha, gastritida, flatulence, břišní distenze, hypersekrece slin, refluxní choroba jícnu, aftózní stomatitida	Peptický vřed, říhání, krvácení v horní části zažívacího traktu
Poruchy jater a žlučových cest				Hyperbilirubinemie
Poruchy kůže a podkožní tkáně			Hyperhidróza, generalizovaný pruritus, fotosenzitivní reakce, erytém	Alopecie, puchýř, kontaktní dermatitida, dermatóza, ekchymóza, lichenoidní keratóza, noční pocení, bolest kůže, porucha pigmentace, psoriáza, seboroická dermatitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Bolest zad, artralgie, svalové spasmy, svalová rigidita, bolest v končetině, svalová slabost, pocit tíhy	Ankylozující spondylitida, bolest v boku, otok kloubů, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku, osteoartróza, synoviální cysta
Poruchy ledvin a močových cest			Nykturie, dysurie	Urgentní močení, polyurie, pyurie, opožděný začátek močení
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Erektilní dysfunkce	Benigní hyperplazie prostaty, porucha prsu, bolest prsu
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace			Únava, astenie, porucha chůze, periferní edém, bolest, pocit horka	Snížený účinek léku, nesnášenlivost léku, pocit chladu, malátnost, pyrexie, xeróza
Vyšetření			Snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná	Snížený vápník v krvi, snížený draslík v krvi, snížený cholesterol v krvi,

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
			hmotnost, zvýšená kreatinfosfokináza v krvi, zvýšené triglyceridy v krvi, zvýšená glukóza v krvi, zvýšená urea v krvi, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšený bikarbonát v krvi, zvýšený kreatinin v krvi, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, abnormální funkční jaterní testy, abnormální rozbor moči, zvýšený krevní tlak, snížený krevní tlak, abnormální diagnostické metody vyšetření zrakových funkcí	zvýšená tělesná teplota, srdeční šelest, abnormální zátěžový srdeční test, snížený hematokrit, snížený hemoglobin, snížené INR, snížený počet lymfocytů, snížený počet trombocytů, snížené lipoproteiny o velmi nízké hustotě
Poranění, otravy a procedurální komplikace		Pád	Zlomenina nohy	Kontuze, tuková embolie, poranění hlavy, poranění úst, poranění skeletu
Sociální okolnosti				Hráčství

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným u pacientů léčených safinamidem při použití v kombinaci s L-dopou samotnou nebo v kombinaci s jinými antiparkinsoniky byla dyskineze. Dyskineze se při léčbě objevovala brzy, byla hodnocena jako „závažná“, vedla k přerušení léčby u velmi malého počtu pacientů (přibl. 1,5 %) a u žádného pacienta nevyžadovala snížení dávky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

U jednoho pacienta s podezřením na užití vyšší dávky, než je předepsaná denní dávka 100 mg po dobu jednoho měsíce, byly hlášeny příznaky jako zmatenost, ospalost, zapomnětlivost a rozšířené zornice. Tyto příznaky odezněly po vysazení léčivého přípravku bez následků.

Očekávaný sled příhod či příznaků po záměrném nebo náhodném předávkování přípravkem Xadago bude souviset s jeho farmakodynamickým profilem: Inhibice MAO-B s aktivitou závislou na aktivitě

Na+ kanálů. Příznaky nadměrné inhibice MAO-B (zvýšení hladiny dopaminu) by mohly zahrnovat hypertenzi, posturální hypotenzi, halucinace, agitovanost, nauzeu, zvracení a dyskinezi.

Neexistuje žádné antidotum safinamidu ani žádná specifická léčba předávkování safinamidem. Pokud dojde k předávkování, léčbu přípravkem Xadago je třeba přerušit a podat podpůrnou léčbu v závislosti na klinické indikaci.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: {dosud nepřidělena}, ATC kód: {dosud nepřidělen}. Mechanismus účinku

Safinamid působí prostřednictvím dopaminergních a nedopaminergních mechanismů účinku. Safinamid je vysoce selektivní a reverzibilní MAO-B a způsobuje zvýšení extracelulárních hladin dopaminu ve striatu. Safinamid je spojen se stavově závislou inhibicí napěťově řízených sodíkových (Na+) kanálů a modulací stimulovaného uvolňování glutamátu. Do jaké míry nedopaminergní účinky přispívají k celkovému účinku, nebylo stanoveno.

Farmakodynamické účinky

Populační farmakokinetické (FK) modely vytvořené na základě studií u pacientů s Parkinsonovou nemocí ukazují, že farmakokinetické a farmakodynamické účinky safinamidu nebyly závislé na věku, pohlaví, hmotnosti, funkci ledvin a užívání levodopy, což naznačuje, že úprava dávek na základě těchto proměnných nebude nutná.

Sdružené analýzy údajů týkajících se nežádoucích účinků z placebem kontrolovaných studií u pacientů s Parkinsonovou nemocí naznačují, že souběžné podávání safinamidu spolu s širokou řadou léčivých přípravků běžně používaných u této populace pacientů (antihypertenziva, beta-blokátory, léky ke snížení cholesterolu, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky, inhibitory protonové pumpy, antidepresiva apod.) nebylo spojeno se zvýšeným rizikem vzniku nežádoucích účinků. Studie nebyly stratifikovány podle souběžné medikace a u těchto léčivých přípravků nebyly provedeny žádné randomizované studie interakcí.

Klinická, účinnost

Studie u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu PN

Účinnost přípravku Xadago jako přídatné léčby u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu PN (LSPD) s motorickými fluktuacemi, kteří v současnosti dostávají L-dopu samotnou nebo v kombinaci s další léčbou PN, byla hodnocena ve dvou dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích: Studie SETTLE (studie 27919, 50 - 100 mg/den, 24 týdnů) a studie 016/018 (50 a 100 mg/den, 2letá dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie).

Primární parametr účinnosti byla změna od výchozího stavu do cílového bodu v délce trvání fáze „ON bez obtěžující dyskineze“

Sekundární parametry účinnosti zahrnovaly délku trvání fáze OFF, UPDRS II a III (sjednocená stupnice pro hodnocení Parkinsonovy nemoci - části II a III, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) a CGI-C (celkový klinický dojem změny, Clinical Global Impression of Change).

Studie SETTLE a 016/018 ukázaly významnou superioritu safinamidu ve srovnání s placebem v cílových dávkách 50 a 100 mg/den pro primární a zvolené sekundární proměnné účinnosti, jak je

uvedeno souhrnně v tabulce níže. Účinek na dobu trvání fáze ON byl udržován do konce 24měsíčního období dvojitě zaslepené léčby pro obě dávky safinamidu ve srovnání s placebem.

Studie		016 24 týdnů)			016/018 2 roky)		27919 (SETTLE) (24 týdnů)
Dávka (mg/den) (a)	Placebo	Safinamid		Placebo	Safinamid		Placebo	Safinamid
		50	100		50	100		50-100 (d)
Randomizováno	222	223	224	222	223	224	275	274
Věk (roky) (b)	59,4 (9,5)	60,1 (9,7)	60,1 (9,2)	59,4 (9,5)	60,1 (9,7)	60,1 (9,2)	62,1 (9,0)	61,7 (9,0)
Trvání PN (roky) (b)	8,4 (3,8)	7,9 (3,9)	8,2 (3,8)	8,4 (3,8)	7,9 (3,9)	8,2 (3,8)	9,0 (4,9)	8,9 (4,4)
Cas fáze ON bez obtěžující dyskineze (hodiny) (c)
Výchozí stav (b)	9,3 (2,2)	9,4 (2,2)	9,6 (2,5)	9,3 (2,2)	9,4 (2,2)	9,6 (2,5)	9,1 (2,5)	9,3 (2,4)
Změna LSM (SE)	0,5 (0,2)	1,0 (0,2)	1,2 (0,2)	0,8 (0,2)	1,4 (0,2)	1,5 (0,2)	0,6 (0,1)	1,4 (0,1)
LS Diff proti placebu		0,5	0,7		0,6	0,7		0,9
95 % IS		[0,1, 0,91	[0,3, 1,01		[0,1, 1,01	[0,2, 1,11		[0,6, 1,21
p-hodnota		0,0054	0,0002		0,0110	0,0028		<0,0001
Čas fáze OFF (hodin) (c)
Výchozí stav (b)	5,3 (2,1)	5,2 (2,0)	5,2 (2,2)	5,3 (2,1)	5,2 (2,2)	5,2 (2,1)	5,4 (2,0)	5,3 (2,0)
Změna LSM (SE)	-0,8 (0,20)	-1,4 (0,20)	-1,5 (0,20)	-1,0 (0,20)	-1,5 (0,19)	-1,6 (0,19)	-0,5 (0,10)	-1,5 (0,10)
LS Diff proti placebu		-0,6	-0,7		-0,5	-0,6		-1,0
95 % IS		[-0,9, -0,31	[-1,0, -0,41		[-0,8, -0,21	[-0,9, -0,31		[-1,3, -0,71
p-hodnota		0,0002	<0,0001		0,0028	0,0003		<0,0001
UPDRS III (c)
Výchozí stav (b)	28,6 (12,0)	27,3 (12,8)	28,4 (13,5)	28,6 (12,0)	27,3 (12,8)	28,4 (13,5)	23,0 (12,8)	22,3 (11,8)
Změna LSM (SE)	-4,5 (0,83)	-6,1 (0,82)	-6,8 (0,82)	-4,4 (0,85)	-5,6 (0,84)	-6,5 (0,84)	-2,6 (0,34)	-3,5 (0,34)
LS Diff proti placebu		-1,6	-2,3		-1,2	-2,1		-0,9
95 % IS		[-3,0, -0,21	[-3,7, -0,91		[-2,6, 0,21	[-3,5, -0,61		[-1,8, 0,01
p-hodnota		0,0207	0,0010		0,0939	0,0047		0,0514
UPDRS II (c)
Výchozí stav (b)	12,2 (5,9)	11,8 (5,7)	12,1 (5,9)	12,2 (5,9)	11,8 (5,7)	12,1 (5,9)	10,4 (6,3)	10,0 (5,6)
Změna LSM (SE)	-1,2 (0,4)	-1,9 (0,4)	-2,3 (0,4)	-1,4 (0,3)	-2,0 (0,3)	-2,5 (0,3)	-0,8 (0,2)	-1,2 (0,2)
LS Diff proti placebu		-0,7	-1,1		-0,6	-1,1		-0,4
95 % IS		[-1,3, -0,01	[-1,7, -0,51		[-1,3, 0,01	[-1,8, -0,41		[-0,9, 0,01
p-hodnota		0,0367	0,0007		0,0676	0,0010		0,0564
Analýza responderů (post-hoc) (e) n(%)

Studie		016 24 týdnů)			116/018 2 roky)		27919 (SETTLE) (24 týdnů)
Dávka (mg/den) (a)	Placebo	Safinamid		Placebo	Safinamid		Placebo	Safinamid
		50	100		50	100		50-100 (d)
Zvýšení času fáze ON >60 minut	93 (43,9)	119 (54,8)	121 (56,0)	100 (47,2)	125 (57,6)	117 (54,2)	116 (42,5)	152 (56,3)
p-hodnota		0,0233	0,0122		0,0308	0,1481		0,0013
>60 minutové zvýšení času fáze ON a pokles času fáze OFF a > 30 % zlepšení UPDRS III	32 (15,1)	52 (24,0)	56 (25,9)	28 (13,2)	43 (19,8)	42 (19,4)	24 (8,8)	49 (18,1)
p-hodnota		0,0216	0,0061		0,0671	0,0827		0,0017
CGI-C: pacienti, kteří se hodně/velmi hodně zlepšili	42 (19,8)	72 (33,2)	78 (36,1)	46 (21,7)	62 (28,6)	64 (29,6)	26 (9,5)	66 (24,4)
p-hodnota (f)		0,0017	0,0002		0,0962	0,0575		< 0,0001
(a) denní cílová dávka, (b) průměr (SD), (c) analyzovaná populace (mITT), model MM změnu od výchozího stavu do cílového bodu zahrnuje léčbu, region, návštěvu jako fixr výchozí hodnotu jako kovariát, (d) cílová dávka 100 mg/den. (e) analyzovaná populace údaje jsou uvedeny jako počet (procento) pacientů v každé skupině splňující definici re (f) chí-kvadrát test odds ratio léčebných skupin v porovnání s placebem za použití moc logistické regrese s fixními účinky pro léčbu a zemi. SE standardní chyba, SD směrodatná odchylka, LSM průměr nejmenších čtverců, LS I nejmenších čtverců proti placebu populace mITT: studie 016/018 - placebo (n=212), safinamid 50 mg/den (n=217) a 10 (n=216) a SETTLE - placebo (n=270), safinamid 50-100 mg/den (n=273).								RM pro í účinky a (mITT), spondera elu )iff. rozdíl 0 mg/den

Pediatrická populace

Farmakodynamické účinky safinamidu u dětí a dospívajících nebyly zkoumány.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Absorpce safinamidu po podání jedné a více perorálních dávek probíhá rychle a dosahuje T_max během 1,8 - 2,8 hodin po podání dávky nalačno. Absolutní biologická dostupnost je vysoká (95 %), což prokazuje, že téměř všechen safinamid se vstřebává po perorálním užití a metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Vysoká absorpce řadí safinamid mezi látky s vysokým průnikem.

Distribuce

Distribuční objem (V_ss) je přibližně 165 l, tedy 2,5násobek tělesného objemu, což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci safinamidu. Celková clearance byla stanovena na 4,6 l/h, což řadí safinamid do skupiny látek s nízkou clearancí.

Vazba safinamidu na plazmatické proteiny je 88 - 90 %.

Biotransformace

U lidí je safinamid téměř výhradně eliminován metabolismem (vylučování safinamidu močí bylo < 10 %) zprostředkovaným principiálně přes vysokokapacitní amidázy, které nebyly dosud charakterizovány. Pokusy in vitro ukázaly, že inhibice amidáz v lidských hepatocytech vede k úplné supresi tvorby NW-1153. Amidáza přítomná v krvi, plazmě, séru, simulované žaludeční šťávě a simulované střevní šťávě a rovněž karboxylesterázy hCE-1 a hCE-2 nejsou zodpovědné za biotransformaci safinamidu na NW-1153. Amidáza FAAH byla schopna katalyzovat tvorbu NW-1153 pouze v malé míře. Proto je pravděpodobné, že se konverze safinamidu na NW-1153 účastní další amidázy. Metabolismus safinamidu není závislý na enzymech cytochromu P450 (CYP).

Objasnění struktury metabolitů zjistilo tři metabolické dráhy safinamidu. Hlavní dráha zahrnuje hydrolytickou oxidaci amidové části vedoucí k primárnímu metabolitu „kyselině safinamidové“ (NW-1153). Další dráha zahrnuje oxidativní štěpení etherové vazby, při němž vzniká „O-debenzylovaný safinamid“ (NW-1199). A konečně „N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) se vytváří za účasti oxidativního štěpení aminové vazby buď safinamidu (vedlejší dráha), nebo metabolitu kyseliny safinamidové (NW-1153) (hlavní dráha). „N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) je konjugována s kyselinou glukuronovou, čímž vzniká acylglukuronid. Ani jeden z těchto metabolitů není farmakologicky aktivní.

Nezdá se, že by safinamid způsoboval indukci nebo inhibici enzymů při klinicky významných systémových koncentracích. In vitro studie metabolismu ukázaly, že při koncentracích, které jsou relevantní (C_max volného safinamidu 0,4 pM při dávce 100 mg/den) u člověka, nedochází k žádné významné indukci či inhibici cytochromu P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A3/5. Studie zaměřené na lékové interakce s ketokonazolem, L-dopou a substráty CYP1A2 a CYP1A4 (kofein a midazolam) nezjistily žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku safinamidu nebo L-dopy, kofeinu a midazolamu.

Studie hmotnostní bilance prokázala, že plazmatická koncentrace AUC₀ _ _{24 hodin} nezměněného ¹⁴C-safinamidu tvořila přibližně 30 % celkové radioaktivity AUC₀ _ _{24 hodin}, což svědčí o rozsáhlém metabolismu.

Transportéry

Předběžné in vitro studie prokázaly, že safinamid není substrátem transportérů P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 či OAT2P1. Metabolit NW-1153 není substrátem OCT2 ani OAT1, ale je substrátem OAT3. Tato interakce může potenciálně snížit clearanci NW-1153 a zvýšit jeho expozici. Systémová expozice NW-1153 však je nízká (1/10 mateřské látky safinamidu) a poněvadž je metabolizován na sekundární a terciární metabolity, je nepravděpodobné, že by měl nějaký klinický význam.

Safinamid přechodně inhibuje BCRP v tenkém střevě (viz bod 4.5). Při 50pM koncentraci safinamid inhiboval OATP1A2 a OATP2P1. Relevantní plazmatické koncentrace safinamidu jsou podstatně nižší, a proto je nepravděpodobné, že by při současném podávání substrátů těchto transportérů došlo ke klinicky významné interakci. NW-1153 není inhibitorem OCT2, MATE1 či MATE2-K až do koncentrace 5 pM.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika safinamidu je lineární po jedné a opakovaných dávkách. Nebyla pozorována žádná časová závislost.

Eliminace

Safinamid prochází téměř kompletní metabolickou přeměnou (< 10 % podané dávky bylo obsaženo v moči v nezměněné formě). Radioaktivita spojená s látkou byla z velké části vyloučena močí (76 %) a pouze v malé míře stolicí (1,5 %) během 192 hodin. Konečný poločas eliminace celkové radioaktivity činil přibližně 80 hodin.

Poločas eliminace safinamidu byl v rozmezí 20 - 30 hodin. Ustálený stav je dosažen během jednoho týdne.

Expozice safinamidu u pacientů s mírným onemocněním jater se zvýšila jen nepatrně (30 % nárůst AUC), zatímco u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater se expozice zvýšila přibližně o 80 % (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Středně závažná nebo závažná porucha funkce ledvin neovlivnila expozici safinamidu v porovnání se zdravými subjekty (viz bod 4.2)

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U hlodavců po opakovaném podání safinamidu při systémové expozici nižší než očekávaná systémová expozice u pacientů, kteří dostali maximální léčebnou dávku, byla pozorována degenerace sítnice. Degenerace sítnice nebyla zaznamenána u opic navzdory vyšší systémové expozici než u hlodavců nebo u pacientů, kteří obdrželi maximální dávku pro člověka.

Dlouhodobé studie na zvířatech prokázaly vznik křečí (při systémové expozici 1,6 až 12,8krát vyšší než u člověka na základě plazmatických koncentrací AUC). Při expozicích podobných jako u člověka byly pozorovány hypertrofie jater a tukové změny pouze na játrech hlodavců. Fosfolipidóza byla pozorována hlavně v plicích hlodavců (při expozicích podobných jako u člověka) a opic (při expozicích větších než 12násobek expozice u člověka).

Safinamid nevykazoval genotoxický potenciál in vivo a u několika in vitro systémů používajících bakterie nebo buňky savců.

Výsledky získané ve studiích kancerogenity u myší a potkanů neprokázaly tumorogenní potenciál související se safinamidem při systémových expozicích až do 2,3násobku, respektive 4,0násobku, očekávané systémové expozice u pacientů léčených maximální léčebnou dávkou.

Studie fertility u samic potkanů prokázaly snížený počet implantovaných vajíček a žlutých tělísek při expozicích 3krát vyšších, než je očekávaná expozice u člověka. Samci potkana vykazovali méně závažnou abnormální morfologii a sníženou rychlost pohybu spermií při expozicích 1,4krát vyšších, než je očekávaná expozice u člověka. Fertilita samců potkana nebyla ovlivněna.

Ve studiích embryofetálního vývoje na potkanech a králících došlo k malformacím způsobeným expozicemi safinamidu 2 až 3krát vyšším, než je klinická expozice u člověka. Kombinace safinamidu s levodopou/karbidopou vedla k aditivním účinkům ve studiích embryofetálního vývoje s vyšší incidencí fetálních skeletálních abnormalit, než jaká byla pozorovaná při monoterapii těmito přípravky.

Během studie prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů byla pozorována mortalita mláďat, absence mateřského mléka v žaludku a neonatální hepatoxicita při dávkování podobném jako při očekávané klinické expozici. Toxické účinky na játra a doprovodné příznaky, jako nažloutlá/naoranžovělá kůže a lebka u mláďat, kterým byl podán safinamid během kojení, jsou zprostředkované především expozicí in utero, zatímco přímá expozice v mateřském mléku měla pouze malý vliv.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza

Krospovidon typ A Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah tablety

Hypromelóza Makrogol 6000 Oxid titaničitý

Červený oxid železitý (E172)

Hlinitokřemičitan draselný (E555)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry obsahující 14, 28, 30, 90 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI) - Itálie

Tel.: +39 02 665241

Fax: +39 02 66501492

E-mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. února 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xadago 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje safinamidi mesilas odpovídající safinamidum 100 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Oranžová až červenohnědá kovově lesklá kulatá bikonkávní potahovaná tableta o průměru 9 mm s vyraženou silou „100“ na jedné straně tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Xadago je indikován k léčbě dospělých pacientů s idiopatickou Parkinsonovou nemocí (PN) jako přídatná léčba k léčbě stabilní dávkou levodopy (L-dopa) v monoterapii nebo kombinované terapii s jiným antiparkinsonikem u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu s fluktuacemi.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčbu přípravkem Xadago je třeba zahájit v dávce 50 mg denně. Tuto denní dávku lze zvýšit na 100 mg/den podle individuální klinické potřeby.

Pokud dojde k vynechání dávky, má se následující dávka užít v obvyklou dobu následující den.

Starší pacienti

Starší pacienti nevyžadují žádnou úpravu dávkování.

Zkušenosti s použitím safinamidu u pacientů starších 75 let jsou omezené.

Porucha funkce jater

Použití přípravku Xadago u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pacienti s mírnou poruchou funkce jater nevyžadují žádnou úpravu dávkování. Nižší dávka o síle 50 mg/den se doporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou jater. Pokud u pacientů dojde k progresi poruchy funkce jater ze středně těžké na těžkou, přípravek Xadago je třeba vysadit (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost safinamidu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání

Přípravek Xadago se užívá s vodou.

Přípravek Xadago lze užít s jídlem nebo bez něj.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžná léčba jinými inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (viz body 4.4 a 4.5).

Souběžná léčba pethidinem (viz body 4.4 a 4.5).

Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Použití u pacientů s albinismem, degenerací sítnice, uveitidou, vrozenou retinopatií nebo závažnou progresivní diabetickou retinopatií (viz body 4.4 a 5.3).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné upozornění

Obecně lze přípravek Xadago užívat se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin re-uptake inhibitor, SSRI) při nejnižší účinné dávce, je však třeba postupovat opatrně z hlediska serotoninergních příznaků. Je nutné vyhnout se především souběžnému užívání přípravku Xadago s fluoxetinem nebo fluvoxaminem, nebo pokud je nezbytná souběžná léčba, je třeba tyto přípravky užívat v nízké dávce (viz bod 4.5). Před zahájením léčby přípravkem Xadago je třeba zvážit eliminační období odpovídající 5 poločasům dříve používaného SSRI.

Mezi přerušením léčby přípravkem Xadago a zahájením léčby inhibitory MAO nebo pethidinem musí uplynout nejméně 7 dnů (viz body 4.3 a 4.5).

Porucha funkce jater

Při zahájení léčby přípravkem Xadago u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je třeba postupovat opatrně. Pokud u pacientů dojde k progresi poruchy jater ze středně těžké na těžkou, přípravek Xadago je třeba vysadit (viz bod 4.2, 4.3 a 5.2).

Potenciál degenerace sítnice u pacientů se současnou/předchozí anamnézou onemocnění sítnice

Přípravek Xadago nesmí užívat pacienti s anamnézou oftalmologického onemocnění, které by je vystavilo vyššímu riziku vzniku možných nežádoucích účinků na sítnici (např. pacienti s albinismem, rodinná anamnéza dědičného onemocnění sítnice, retinitis pigmentosa, jakákoliv aktivní retinopatie nebo uveitida), viz bod 4.3 a 5.3.

Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD)

Impulzivní poruchy se mohou objevit u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními léčivy. Některé zprávy o ICD byly hlášeny také u jiných inhibitorů MAO. Léčba safinamidem nebyla spojena s žádným zvýšením výskytu ICD.

Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být poučeni o behaviorálních příznacích ICD, které byly pozorovány u pacientů léčených inhibitory MAO a které zahrnují případy kompulzí, obsesivních

myšlenek, patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzivního chování a nutkavého utrácení a nakupování.

Dopaminergní nežádoucí účinky

Safinamid použitý jako doplněk k levodopě může potencovat nežádoucí účinky levodopy a mohou se zhoršit preexistující dyskinesie a vyžádat si snížení dávky levodopy. Tento účinek nebyl pozorován, pokud se safinamid používal jako doplněk k agonistům dopaminu u pacientů s časným stadiem PN.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické lékové interakce in vivo a in vitro

Inhibitory MAO a pethidin

Přípravek Xadago nesmí být podáván s jinými inhibitory MAO (včetně moklobemidu), neboť může hrozit riziko neselektivní inhibice MAO, která může vést k hypertenzní krizi (viz bod 4.3).

V    souvislosti se souběžným užíváním pethidinu a inhibitorů MAO byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. Jelikož se může jednat o skupinový efekt, souběžné podávání přípravku Xadago s pethidinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

V    souvislosti se souběžným užíváním inhibitorů MAO a sympatomimetik byly hlášeny lékové interakce. Vzhledem k inhibiční aktivitě safinamidu je třeba postupovat opatrně při souběžném podávání přípravku Xadago a sympatomimetik, jako jsou ta, které jsou obsažena v nosních

a perorálních dekongestivních přípravcích nebo přípravcích proti nachlazení obsahujících efedrin nebo pseudoefedrin (viz bod 4.4).

Dextromethorfan

V    souvislosti se souběžným užíváním dextromethorfanu a neselektivních inhibitorů MAO byly hlášeny lékové interakce. Vzhledem k inhibiční aktivitě safinamidu na MAO se souběžné podávání přípravku Xadago a dextromethorfanu nedoporučuje, nebo pokud je nezbytná souběžná léčba, je třeba postupovat opatrně (viz bod 4.4).

Antidepresiva

Souběžné užívání přípravku Xadago s fluoxetinem nebo fluvoxaminem se nedoporučuje (viz bod 4.4); toto opatření je nutné z důvodu výskytu závažných nežádoucích účinků (např. serotoninový syndrom), i když vzácných, které nastaly při podání SSRI a dextromethorfanu s inhibitory MAO. Je-li to nutné, souběžné užívání těchto léčivých přípravků je možné při nejnižší účinné dávce. Před zahájením léčby přípravkem Xadago je nutné zvážit eliminační období odpovídající 5 poločasům dříve užitých SSRI.

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny při souběžném používání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), tricyklických/tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO (viz bod 4.4). Vzhledem k selektivní a reverzibilní aktivitě safinamidu na MAO-B mohou být antidepresiva užívána pouze v nejnižší nutné dávce.

Interakce tyraminu/safinamidu

Výsledky jedné intravenózní a dvou krátkodobých perorálních expozičních studií s tyraminem a také výsledky domácího monitorování krevního tlaku po jídle během chronického dávkování ve dvou terapeutických hodnoceních u pacientů s PN nezjistily žádné klinicky významné zvýšení krevního tlaku. Tři terapeutické studie provedené u pacientů s PN bez jakéhokoliv omezení tyraminu také nezjistily žádné známky potenciace tyraminu. Přípravek Xadago se proto může bezpečně použít bez jakýchkoliv dietních omezení týkajících se tyraminu.

Farmakokinetické lékové interakce in vivo a in vitro

Nebyl pozorován žádný účinek na clearanci safinamidu u pacientů s PN užívajících safinamid jako doplňkovou léčbu k chronickému užívání L-dopy a/nebo DA-agonistů a léčba safinamidem nevedla ke změně farmakokinetického profilu současně podávané L-dopy.

Ve studii lékové interakce in vivo prováděné s ketokonazolem se neobjevil žádný klinicky významný účinek na hladinu safinamidu. Studie na člověku hodnotící interakce safinamidu se substráty CYP1A2 a CYP3A4 (kofein a midazolam) neprokázaly žádné klinicky významné účinky na farmakokinetický profil safinamidu. Toto zjištění je v souladu s výsledky testů in vitro, ve kterých nebyla pozorována žádná významná indukce nebo inhibice enzymů CYP safinamidem a ukázalo se, že enzymy CYP hrají v biotransformaci safinamidu podružnou roli (viz bod 5.2).

Safinamid může přechodně inhibovat BCRP in vitro. Ve studii lékové interakce u lidí prováděné s diklofenakem však nebyly pozorovány žádné významné interakce. Z tohoto důvodu nejsou nutná žádná opatření, pokud je safinamid podán s léčivými přípravky, které jsou substráty BCRP (např. pitavastatin, pravastatin, ciprofloxacin, methotrexát, topotekan, diklofenak nebo glyburid).

Safinamid se téměř exkluzivně vylučuje metabolismem, převážně amidázami o vysoké kapacitě, které dosud nebyly charakterizovány. Safinamid se eliminuje zejména v moči. U mikrosomů jater u člověka (HLM) se N-dealkylační krok zdá být katalyzován CYP3A4, protože clearance safinamidu u HLM byla inhibována ketokonazolem o 90 %. V současnosti nejsou na trhu žádné léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují klinicky významné lékové interakce prostřednictvím inhibice nebo indukce amidáz.

Safinamid inhibuje OCT1 in vitro v klinicky relevantních koncentracích v portální žíle. Proto je nutné zachovávat opatrnost, pokud je safinamid podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty OCT1 a mají T_max podobné safinamidu (2 hodiny) (např. metformin, aciklovir, ganciklovir), protože expozice těmto substrátům by mohla být v důsledku toho zvýšena.

Metabolit NW-1153 je substrátem OAT3 při klinicky významných koncentracích.

Léčivé přípravky, které jsou inhibitory QAT3, mohou při souběžném podávání se safinamidem snížit clearanci NW-1153, a zvýšit tak systémovou expozici tomuto metabolitu. Systémová expozice NW-1153 je nízká (1/10 mateřské látky safinamidu). Toto potenciální zvýšení s největší pravděpodobností nemá žádný klinický význam, neboť NW-1153, první produkt metabolické dráhy, se dále přetváří na sekundární a terciární metabolity.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Přípravek Xadago nesmí užívat ženy ve fertilním věku, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci. Těhotenství

Klinické údaje o podávání safinamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinky užívání safinamidu v těhotenství nebo během kojení (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku je třeba upozornit na to, že během léčby safinamidem nemají otěhotnět. Přípravek Xadago se nemá užívat během těhotenství.

Kojení

Předpokládá se, že safinamid je vylučován do mléka, neboť byly pozorovány nežádoucí účinky u mláďat potkana, u nichž došlo k expozici přípravku mateřským mlékem (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Přípravek Xadago se nemá podávat kojícím ženám.

Fertilita

Studie na zvířatech naznačují, že léčba safinamidem je spojena s nežádoucími účinky na reprodukci samic potkanů a kvalitu spermií. Fertilita samců potkanů není ovlivněna (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Xadago nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, avšak pacienti musí být opatrní při používání nebezpečných strojů, včetně řízení motorových vozidel, dokud si nejsou dostatečně jisti, že je přípravek Xadago nepříznivě neovlivňuje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Xadago vychází z programu klinického vývoje, který se prováděl u více než 3000 subjektů, z nichž více než 500 bylo léčeno po dobu delší než 2 roky.

Je známo, že při souběžném použití SSRI, SNRI, tricyklických/tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO se objevují závažné nežádoucí účinky, jako je hypertenzní krize (vysoký krevní tlak, kolaps), neuroleptický malignantní syndrom (zmatenost, pocení, svalová rigidita, hypertermie, zvýšení CPK), serotoninový syndrom (zmatenost, hypertenze, svalová ztuhlost, halucinace) a hypotenze. U inhibitorů MAO byly hlášeny lékové interakce při souběžném použití se symptatomimetickými léčivými přípravky.

Impulzivní poruchy: u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergní léčbou se mohou objevit patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení a nakupování, záchvatovité a nutkavé přejídání.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Údaje v níže uvedené tabulce zahrnují všechny nežádoucí účinky v klinických studiích, kde se nežádoucí účinek považoval za související s léčbou.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny na základě následujících konvencí o vyjadřování frekvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Infekce a infestace			Infekce močových cest	Bronchopneumonie, furunkl, nazofaryngitida, pyodermie, rinitida, zubní infekce, virová infekce
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)			Bazocelulární karcinom	Akrochordon, melanocytický névus, seboroická keratóza, kožní papilom

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Poruchy krve a lymfatického systému			Anemie, leukopenie, abnormality červených krvinek	Eozinofilie, lymfopenie
Poruchy metabolismu a výživy			Snížená chuť k jídlu, hypertriglyceridemie, zvýšená chuť k jídlu, hypercholesterolemie, hyperglykemie	Kachexie, hyperkalemie
Psychiatrické poruchy		Insomnie	Halucinace, deprese, abnormální sny, úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, zvýšené libido, psychotická porucha, neklid, porucha spánku	Kompulze, delirium, dezorientace, iluze, impulzivní chování, ztráta libida, obsedantní myšlenky, paranoia, předčasná ejakulace, spánkové ataky, sociální fobie, sebevražedné myšlenky
Poruchy nervového systému		Dyskineze, somnolence, závrať, bolest hlavy, Parkinsonova nemoc	Parestezie, porucha rovnováhy, hypestezie, dystonie, nepříjemné pocity v hlavě, dysartrie, synkopa, kognitivní porucha	Abnormální koordinace, porucha pozornosti, dysgeuzie, hyporeflexie, kořenová bolest, syndrom neklidných nohou, sedace
Poruchy oka		Katarakta	Rozmazané vidění, skotom, diplopie, fotofobie, porucha sítnice, konjunktivitida, glaukom	Amblyopie, chromatopsie, diabetická retinopatie, erytropsie, oční hemoragie, bolest oka, otok očního víčka, hypermetropie, keratitida, zvýšená tvorba slz, noční slepota, edém papily, presbyopie, strabismus
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Srdeční poruchy			Palpitace, tachykardie, sinusová bradykardie, arytmie	Infarkt myokardu
Cévní poruchy		Ortostatická hypotenze	Hypertenze, hypotenze, křečová žíla	Arteriální spasmus, arterioskleróza, hypertenzní krize

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy			Kašel, dyspnoe, rinorea	Bronchospasmus, dysfonie, orofaryngeální bolest, orofaryngeální spasmus
Gastrointestinální poruchy		Nauzea	Zácpa, dyspepsie, zvracení, sucho v ústech, průjem, bolest břicha, gastritida, flatulence, břišní distenze, hypersekrece slin, refluxní choroba jícnu, aftózní stomatitida	Peptický vřed, říhání, krvácení v horní části zažívacího traktu
Poruchy jater a žlučových cest				Hyperbilirubinemie
Poruchy kůže a podkožní tkáně			Hyperhidróza, generalizovaný pruritus, fotosenzitivní reakce, erytém	Alopecie, puchýř, kontaktní dermatitida, dermatóza, ekchymóza, lichenoidní keratóza, noční pocení, bolest kůže, porucha pigmentace, psoriáza, seboroická dermatitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Bolest zad, artralgie, svalové spasmy, svalová rigidita, bolest v končetině, svalová slabost, pocit tíhy	Ankylozující spondylitida, bolest v boku, otok kloubů, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku, osteoartróza, synoviální cysta
Poruchy ledvin a močových cest			Nykturie, dysurie	Urgentní močení, polyurie, pyurie, opožděný začátek močení
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Erektilní dysfunkce	Benigní hyperplazie prostaty, porucha prsu, bolest prsu
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace			Únava, astenie, porucha chůze, periferní edém, bolest, pocit horka	Snížený účinek léku, nesnášenlivost léku, pocit chladu, malátnost, pyrexie, xeróza
Vyšetření			Snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná	Snížený vápník v krvi, snížený draslík v krvi, snížený cholesterol v krvi,

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
			hmotnost, zvýšená kreatinfosfokináza v krvi, zvýšené triglyceridy v krvi, zvýšená glukóza v krvi, zvýšená urea v krvi, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšený bikarbonát v krvi, zvýšený kreatinin v krvi, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, abnormální funkční jaterní testy, abnormální rozbor moči, zvýšený krevní tlak, snížený krevní tlak, abnormální diagnostické metody vyšetření zrakových funkcí	zvýšená tělesná teplota, srdeční šelest, abnormální zátěžový srdeční test, snížený hematokrit, snížený hemoglobin, snížené INR, snížený počet lymfocytů, snížený počet trombocytů, snížené lipoproteiny o velmi nízké hustotě
Poranění, otravy a procedurální komplikace		Pád	Zlomenina nohy	Kontuze, tuková embolie, poranění hlavy, poranění úst, poranění skeletu
Sociální okolnosti				Hráčství

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným u pacientů léčených safinamidem při použití v kombinaci s L-dopou samotnou nebo v kombinaci s jinými antiparkinsoniky byla dyskineze. Dyskineze se při léčbě objevovala brzy, byla hodnocena jako „závažná“, vedla k přerušení léčby u velmi malého počtu pacientů (přibl. 1,5 %) a u žádného pacienta nevyžadovala snížení dávky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

U jednoho pacienta s podezřením na užití vyšší dávky, než je předepsaná denní dávka 100 mg po dobu jednoho měsíce, byly hlášeny příznaky jako zmatenost, ospalost, zapomnětlivost a rozšířené zornice. Tyto příznaky odezněly po vysazení léčivého přípravku bez následků.

Očekávaný sled příhod či příznaků po záměrném nebo náhodném předávkování přípravkem Xadago bude souviset s jeho farmakodynamickým profilem: Inhibice MAO-B s aktivitou závislou na aktivitě

Na+ kanálů. Příznaky nadměrné inhibice MAO-B (zvýšení hladiny dopaminu) by mohly zahrnovat hypertenzi, posturální hypotenzi, halucinace, agitovanost, nauzeu, zvracení a dyskinezi.

Neexistuje žádné antidotum safinamidu ani žádná specifická léčba předávkování safinamidem. Pokud dojde k předávkování, léčbu přípravkem Xadago je třeba přerušit a podat podpůrnou léčbu v závislosti na klinické indikaci.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: {dosud nepřidělena}, ATC kód: {dosud nepřidělen}. Mechanismus účinku

Safinamid působí prostřednictvím dopaminergních a nedopaminergních mechanismů účinku. Safinamid je vysoce selektivní a reverzibilní MAO-B a způsobuje zvýšení extracelulárních hladin dopaminu ve striatu. Safinamid je spojen se stavově závislou inhibicí napěťově řízených sodíkových (Na+) kanálů a modulací stimulovaného uvolňování glutamátu. Do jaké míry nedopaminergní účinky přispívají k celkovému účinku, nebylo stanoveno.

Farmakodynamické účinky

Populační farmakokinetické (FK) modely vytvořené na základě studií u pacientů s Parkinsonovou nemocí ukazují, že farmakokinetické a farmakodynamické účinky safinamidu nebyly závislé na věku, pohlaví, hmotnosti, funkci ledvin a užívání levodopy, což naznačuje, že úprava dávek na základě těchto proměnných nebude nutná.

Sdružené analýzy údajů týkajících se nežádoucích účinků z placebem kontrolovaných studií u pacientů s Parkinsonovou nemocí naznačují, že souběžné podávání safinamidu spolu s širokou řadou léčivých přípravků běžně používaných u této populace pacientů (antihypertenziva, beta-blokátory, léky ke snížení cholesterolu, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky, inhibitory protonové pumpy, antidepresiva apod.) nebylo spojeno se zvýšeným rizikem vzniku nežádoucích účinků. Studie nebyly stratifikovány podle souběžné medikace a u těchto léčivých přípravků nebyly provedeny žádné randomizované studie interakcí.

Klinická, účinnost

Studie u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu PN

Účinnost přípravku Xadago jako přídatné léčby u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu PN (LSPD) s motorickými fluktuacemi, kteří v současnosti dostávají L-dopu samotnou nebo v kombinaci s další léčbou PN, byla hodnocena ve dvou dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích: Studie SETTLE (studie 27919, 50 - 100 mg/den, 24 týdnů) a studie 016/018 (50 a 100 mg/den, 2letá dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie).

Primární parametr účinnosti byla změna od výchozího stavu do cílového bodu v délce trvání fáze „ON bez obtěžující dyskineze“.

Sekundární parametry účinnosti zahrnovaly délku trvání fáze OFF, UPDRS II a III (sjednocená stupnice pro hodnocení Parkinsonovy nemoci - části II a III, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) a CGI-C (celkový klinický dojem změny, Clinical Global Impression of Change).

Studie SETTLE a 016/018 ukázaly významnou superioritu safinamidu ve srovnání s placebem v cílových dávkách 50 a 100 mg/den pro primární a zvolené sekundární proměnné účinnosti, jak je

uvedeno souhrnně v tabulce níže. Účinek na dobu trvání fáze ON byl udržován do konce 24měsíčního období dvojitě zaslepené léčby pro obě dávky safinamidu ve srovnání s placebem.

Studie		016 24 týdnů)			016/018 2 roky)		27919 (SETTLE) (24 týdnů)
Dávka (mg/den) (a)	Placebo	Safinamid		Placebo	Safinamid		Placebo	Safinamid
		50	100		50	100		50-100 (d)
Randomizováno	222	223	224	222	223	224	275	274
Věk (roky) (b)	59,4 (9,5)	60,1 (9,7)	60,1 (9,2)	59,4 (9,5)	60,1 (9,7)	60,1 (9,2)	62,1 (9,0)	61,7 (9,0)
Trvání PN (roky) (b)	8,4 (3,8)	7,9 (3,9)	8,2 (3,8)	8,4 (3,8)	7,9 (3,9)	8,2 (3,8)	9,0 (4,9)	8,9 (4,4)
Cas fáze ON bez obtěžující dyskineze (hodiny) (c)
Výchozí stav (b)	9,3 (2,2)	9,4 (2,2)	9,6 (2,5)	9,3 (2,2)	9,4 (2,2)	9,6 (2,5)	9,1 (2,5)	9,3 (2,4)
Změna LSM (SE)	0,5 (0,2)	1,0 (0,2)	1,2 (0,2)	0,8 (0,2)	1,4 (0,2)	1,5 (0,2)	0,6 (0,1)	1,4 (0,1)
LS Diff proti placebu		0,5	0,7		0,6	0,7		0,9
95 % IS		[0,1, 0,91	[0,3, 1,01		[0,1, 1,01	[0,2, 1,11		[0,6, 1,21
p-hodnota		0,0054	0,0002		0,0110	0,0028		<0,0001
Čas fáze OFF (hodin) (c)
Výchozí stav (b)	5,3 (2,1)	5,2 (2,0)	5,2 (2,2)	5,3 (2,1)	5,2 (2,2)	5,2 (2,1)	5,4 (2,0)	5,3 (2,0)
Změna LSM (SE)	-0,8 (0,20)	-1,4 (0,20)	-1,5 (0,20)	-1,0 (0,20)	-1,5 (0,19)	-1,6 (0,19)	-0,5 (0,10)	-1,5 (0,10)
LS Diff proti placebu		-0,6	-0,7		-0,5	-0,6		-1,0
95 % IS		[-0,9, -0,31	[-1,0, -0,41		[-0,8, -0,21	[-0,9, -0,31		[-1,3, -0,71
p-hodnota		0,0002	<0,0001		0,0028	0,0003		<0,0001
UPDRS III (c)
Výchozí stav (b)	28,6 (12,0)	27,3 (12,8)	28,4 (13,5)	28,6 (12,0)	27,3 (12,8)	28,4 (13,5)	23,0 (12,8)	22,3 (11,8)
Změna LSM (SE)	-4,5 (0,83)	-6,1 (0,82)	-6,8 (0,82)	-4,4 (0,85)	-5,6 (0,84)	-6,5 (0,84)	-2,6 (0,34)	-3,5 (0,34)
LS Diff proti placebu		-1,6	-2,3		-1,2	-2,1		-0,9
95 % IS		[-3,0, -0,21	[-3,7, -0,91		[-2,6, 0,21	[-3,5, -0,61		[-1,8, 0,01
p-hodnota		0,0207	0,0010		0,0939	0,0047		0,0514
UPDRS II (c)
Výchozí stav (b)	12,2 (5,9)	11,8 (5,7)	12,1 (5,9)	12,2 (5,9)	11,8 (5,7)	12,1 (5,9)	10,4 (6,3)	10,0 (5,6)
Změna LSM (SE)	-1,2 (0,4)	-1,9 (0,4)	-2,3 (0,4)	-1,4 (0,3)	-2,0 (0,3)	-2,5 (0,3)	-0,8 (0,2)	-1,2 (0,2)
LS Diff proti placebu		-0,7	-1,1		-0,6	-1,1		-0,4
95 % IS		[-1,3, -0,01	[-1,7, -0,51		[-1,3, 0,01	[-1,8, -0,41		[-0,9, 0,01
p-hodnota		0,0367	0,0007		0,0676	0,0010		0,0564
Analýza responderů (post-hoc) (e) n(%)

Studie		016 24 týdnů)			116/018 2 roky)		27919 (SETTLE) (24 týdnů)
Dávka (mg/den) (a)	Placebo	Safinamid		Placebo	Safinamid		Placebo	Safinamid
		50	100		50	100		50-100 (d)
Zvýšení času fáze ON >60 minut	93 (43,9)	119 (54,8)	121 (56,0)	100 (47,2)	125 (57,6)	117 (54,2)	116 (42,5)	152 (56,3)
p-hodnota		0,0233	0,0122		0,0308	0,1481		0,0013
>60 minutové zvýšení času fáze ON a pokles času fáze OFF a > 30 % zlepšení UPDRS III	32 (15,1)	52 (24,0)	56 (25,9)	28 (13,2)	43 (19,8)	42 (19,4)	24 (8,8)	49 (18,1)
p-hodnota		0,0216	0,0061		0,0671	0,0827		0,0017
CGI-C: pacienti, kteří se hodně/velmi hodně zlepšili	42 (19,8)	72 (33,2)	78 (36,1)	46 (21,7)	62 (28,6)	64 (29,6)	26 (9,5)	66 (24,4)
p-hodnota (f)		0,0017	0,0002		0,0962	0,0575		< 0,0001
(a) denní cílová dávka, (b) průměr (SD), (c) analyzovaná populace (mITT), model MM změnu od výchozího stavu do cílového bodu zahrnuje léčbu, region, návštěvu jako fixr výchozí hodnotu jako kovariát, (d) cílová dávka 100 mg/den. (e) analyzovaná populace údaje jsou uvedeny jako počet (procento) pacientů v každé skupině splňující definici re (f) chí-kvadrát test odds ratio léčebných skupin v porovnání s placebem za použití moc logistické regrese s fixními účinky pro léčbu a zemi. SE standardní chyba, SD směrodatná odchylka, LSM průměr nejmenších čtverců, LS I nejmenších čtverců proti placebu populace mITT: studie 016/018 - placebo (n=212), safinamid 50 mg/den (n=217) a 10 (n=216) a SETTLE - placebo (n=270), safinamid 50-100 mg/den (n=273).								RM pro í účinky a (mITT), spondera elu iff. rozdíl 0 mg/den

Pediatrická populace

Farmakodynamické účinky safinamidu u dětí a dospívajících nebyly zkoumány.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Absorpce safinamidu po podání jedné a více perorálních dávek probíhá rychle a dosahuje T_max během

1,8 - 2,8 hodin po podání dávky nalačno. Absolutní biologická dostupnost je vysoká (95 %), což prokazuje, že téměř všechen safinamid se vstřebává po perorálním užití a metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Vysoká absorpce řadí safinamid mezi látky s vysokým průnikem.

Distribuce

Distribuční objem (V_ss) je přibližně 165 l, tedy 2,5násobek tělesného objemu, což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci safinamidu. Celková clearance byla stanovena na 4,6 l/h, což řadí safinamid do skupiny látek s nízkou clearancí.

Vazba safinamidu na plazmatické proteiny je 88 - 90 %.

Biotransformace

U lidí je safinamid téměř výhradně eliminován metabolismem (vylučování safinamidu močí bylo < 10 %) zprostředkovaným principiálně přes vysokokapacitní amidázy, které nebyly dosud charakterizovány. Pokusy in vitro ukázaly, že inhibice amidáz v lidských hepatocytech vede k úplné supresi tvorby NW-1153. Amidáza přítomná v krvi, plazmě, séru, simulované žaludeční šťávě a simulované střevní šťávě a rovněž karboxylesterázy hCE-1 a hCE-2 nejsou zodpovědné za biotransformaci safinamidu na NW-1153. Amidáza FAAH byla schopna katalyzovat tvorbu NW-1153 pouze v malé míře. Proto je pravděpodobné, že se konverze safinamidu na NW-1153 účastní další amidázy. Metabolismus safinamidu není závislý na enzymech cytochromu P450 (CYP).

Objasnění struktury metabolitů zjistilo tři metabolické dráhy safinamidu. Hlavní dráha zahrnuje hydrolytickou oxidaci amidové části vedoucí k primárnímu metabolitu „kyselině safinamidové“ (NW-1153). Další dráha zahrnuje oxidativní štěpení etherové vazby, při němž vzniká „O-debenzylovaný safinamid“ (NW-1199). A konečně ,,N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) se vytváří za účasti oxidativního štěpení aminové vazby buď safinamidu (vedlejší dráha), nebo metabolitu kyseliny safinamidové (NW-1153) (hlavní dráha). „N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) je konjugována s kyselinou glukuronovou, čímž vzniká acylglukuronid. Ani jeden z těchto metabolitů není farmakologicky aktivní.

Nezdá se, že by safinamid způsoboval indukci nebo inhibici enzymů při klinicky významných systémových koncentracích. In vitro studie metabolismu ukázaly, že při koncentracích, které jsou relevantní (C_max volného safinamidu 0,4 pM při dávce 100 mg/den) u člověka, nedochází k žádné významné indukci či inhibici cytochromu P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A3/5. Studie zaměřené na lékové interakce s ketokonazolem, L-dopou a substráty CYP1A2 a CYP1A4 (kofein a midazolam) nezjistily žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku safinamidu nebo L-dopy, kofeinu a midazolamu.

Studie hmotnostní bilance prokázala, že plazmatická koncentrace AUC₀ _ _{24 hodin} nezměněného ¹⁴C-safinamidu tvořila přibližně 30 % celkové radioaktivity AUC₀ _ _{24 hodin}, což svědčí o rozsáhlém metabolismu.

Transportéry

Předběžné in vitro studie prokázaly, že safinamid není substrátem transportérů P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 či OAT2P1. Metabolit NW-1153 není substrátem OCT2 ani OAT1, ale je substrátem OAT3. Tato interakce může potenciálně snížit clearanci NW-1153 a zvýšit jeho expozici. Systémová expozice NW-1153 však je nízká (1/10 mateřské látky safinamidu) a poněvadž je metabolizován na sekundární a terciární metabolity, je nepravděpodobné, že by měl nějaký klinický význam.

Safinamid přechodně inhibuje BCRP v tenkém střevě (viz bod 4.5). Při 50pM koncentraci safinamid inhiboval OATP1A2 a OATP2P1. Relevantní plazmatické koncentrace safinamidu jsou podstatně nižší, a proto je nepravděpodobné, že by při současném podávání substrátů těchto transportérů došlo ke klinicky významné interakci. NW-1153 není inhibitorem OCT2, MATE1 či MATE2-K až do koncentrace 5 pM.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika safinamidu je lineární po jedné a opakovaných dávkách. Nebyla pozorována žádná časová závislost.

Eliminace

Safinamid prochází téměř kompletní metabolickou přeměnou (< 10 % podané dávky bylo obsaženo v moči v nezměněné formě). Radioaktivita spojená s látkou byla z velké části vyloučena močí (76 %) a pouze v malé míře stolicí (1,5 %) během 192 hodin. Konečný poločas eliminace celkové radioaktivity činil přibližně 80 hodin.

Poločas eliminace safinamidu byl v rozmezí 20 - 30 hodin. Ustálený stav je dosažen během jednoho týdne.

Pacienti s poruchou funkce jater

Expozice safinamidu u pacientů s mírným onemocněním jater se zvýšila jen nepatrně (30 % nárůst AUC), zatímco u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater se expozice zvýšila přibližně o 80 % (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Středně závažná nebo závažná porucha funkce ledvin neovlivnila expozici safinamidu v porovnání se zdravými subjekty (viz bod 4.2)

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U hlodavců po opakovaném podání safinamidu při systémové expozici nižší než očekávaná systémová expozice u pacientů, kteří dostali maximální léčebnou dávku, byla pozorována degenerace sítnice. Degenerace sítnice nebyla zaznamenána u opic navzdory vyšší systémové expozici než u hlodavců nebo u pacientů, kteří obdrželi maximální dávku pro člověka.

Dlouhodobé studie na zvířatech prokázaly vznik křečí (při systémové expozici 1,6 až 12,8krát vyšší než u člověka na základě plazmatických koncentrací AUC). Při expozicích podobných jako u člověka byly pozorovány hypertrofie jater a tukové změny pouze na játrech hlodavců. Fosfolipidóza byla pozorována hlavně v plicích hlodavců (při expozicích podobných jako u člověka) a opic (při expozicích větších než 12násobek expozice u člověka).

Safinamid nevykazoval genotoxický potenciál in vivo a u několika in vitro systémů používajících bakterie nebo buňky savců.

Výsledky získané ve studiích kancerogenity u myší a potkanů neprokázaly tumorogenní potenciál související se safinamidem při systémových expozicích až do 2,3násobku, respektive 4,0násobku, očekávané systémové expozice u pacientů léčených maximální léčebnou dávkou.

Studie fertility u samic potkanů prokázaly snížený počet implantovaných vajíček a žlutých tělísek při expozicích 3krát vyšších, než je očekávaná expozice u člověka. Samci potkana vykazovali méně závažnou abnormální morfologii a sníženou rychlost pohybu spermií při expozicích 1,4krát vyšších, než je očekávaná expozice u člověka. Fertilita samců potkana nebyla ovlivněna.

Ve studiích embryofetálního vývoje na potkanech a králících došlo k malformacím způsobeným expozicemi safinamidu 2 až 3krát vyšším, než je klinická expozice u člověka. Kombinace safinamidu s levodopou/karbidopou vedla k aditivním účinkům ve studiích embryofetálního vývoje s vyšší incidencí fetálních skeletálních abnormalit, než jaká byla pozorovaná při monoterapii těmito přípravky.

Během studie prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů byla pozorována mortalita mláďat, absence mateřského mléka v žaludku a neonatální hepatoxicita při dávkování podobném jako při očekávané klinické expozici. Toxické účinky na játra a doprovodné příznaky, jako nažloutlá/naoranžovělá kůže a lebka u mláďat, kterým byl podán safinamid během kojení, jsou zprostředkované především expozicí in utero, zatímco přímá expozice v mateřském mléku měla pouze malý vliv.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza Krospovidon typ A

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah tablety

Hypromelóza Makrogol 6000 Oxid titaničitý

Červený oxid železitý (E172)

Hlinitokřemičitan draselný (E555)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry obsahující 14, 28, 30, 90 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI) - Itálie

Tel.: +39 02 665241

Fax: +39 02 66501492

E-mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. února 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Xadago 50 mg potahované tablety Xadago 100 mg potahované tablety safinamidum

^^Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Xadago a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xadago užívat

3.    Jak se přípravek Xadago užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Xadago uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Xadago a k čemu se používá

Přípravek Xadago je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku safinamid. Ta způsobuje zvýšení hladiny látky zvané dopamin v mozku, která je zapojena v kontrole pohybu a jejíž množství v mozku je pacientů s Parkinsonovou nemocí snížené. Přípravek Xadago se používá k léčbě Parkinsonovy nemoci u dospělých.

U pacientů v středně pokročilém až pokročilém stádiu nemoci, u nichž dochází k náhlému přechodu mezi fází „ON“, kdy se mohou hýbat, a fází „OFF“, kdy mají potíže s pohybem, se přípravek Xadago přidává ke stabilní dávce léku označovaného jako levodopa buď samotný, nebo v kombinaci s dalšími léky na Parkinsonovu nemoc.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xadago užívat

Neužívejte přípravek Xadago:

-    jestliže j ste alergický(á) na safinamid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-    jestliže užíváte následující léky:

-    inhibitory monoaminooxidázy (MAO), jako je selegilin, rasagilin, moklobemid, fenelzin, isokarboxazid, tranylcypromin (používané např. k léčbě Parkinsonovy nemoci nebo deprese nebo k léčbě jakéhokoli jiného onemocnění).

-    pethidin (silný lék proti bolesti). Je nutné, abyste počkal(a) nejméně 7 dní po ukončení léčby přípravkem Xadago, než budete moci zahájit léčbu inhibitory MAO nebo pethidinem.

-    jestliže Vám bylo sděleno, že máte vážné problémy s játry

-    jestliže trpíte onemocněním očí, které by Vás vystavilo riziku možného poškození sítnice (vrstva v zadní části oka, která je citlivá na světlo), jako je např. albinismus (nedostatek pigmentu v kůži a očích), degenerace sítnice (úbytek buněk z vrstvičky citlivé na světlo v zadní části oka) nebo uveitida (zánět uvnitř oka), dědičná retinopatie (dědičná porucha zraku) nebo závažná progresivní diabetická retinopatie (postupující zhoršování zraku

v důsledku cukrovky).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Xadago se poraďte se svým lékařem

-    pokud Vám Váš lékař řekl, že máte mírně nebo středně sníženou funkci jater.

-    Pacienti a jejich ošetřovatelé musí být poučeni o tom, že u jiných léků k léčbě Parkinsonovy nemoci byly hlášeny případy určitého nutkavého chování, jako jsou nutkání, utkvělé myšlenky, patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, impulzivní chování a nutkavé utrácení nebo nakupování.

-    Mohou se objevit nebo zhoršit nekontrolovatelné škubavé pohyby, pokud se přípravek Xadago užívá společně s levodopou.

Děti a dospívající

Přípravek Xadago není vhodný pro použití u dětí a dospívajících mladších 18 let, jelikož u této populace není dostatek údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Další léčivé přípravky a přípravek Xadago

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Poraďte se se svým lékařem, než začnete užívat kterýkoli z následujících léků spolu s přípravkem Xadago:

-    jiné inhibitory monoamidoxidázy (MAO) (včetně léčivých nebo přírodních přípravků) (viz bod „Neužívejte přípravek Xadago“),

-    pethidin (viz bod „Neužívejte přípravek Xadago“),

-    přípravky proti nachlazení nebo kašli obsahující dextromethorfan, efedrin nebo pseudoefedrin,

-    léky označované jako selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) užívané k léčbě úzkostných poruch a některých poruch osobnosti (např. fluoxetin nebo fluvoxamin),

-    léky označované jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), používané k léčbě těžké deprese a jiných poruch nálady, jako je například venlafaxin.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Těhotenství

Nejsou k dispozici informace o použití přípravku Xadago u těhotných žen, ale studie na zvířatech ukázaly škodlivé účinky na plod po podání během březosti. Z tohoto důvodu se přípravek Xadago nemá užívat během těhotenství ani u žen v plodném věku, které nepoužívají adekvátní antikoncepci.

Kojení

Přípravek Xadago se pravděpodobně vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že byly u mláďat potkanů hlášeny nežádoucí účinky, riziko pro kojené dítě není možné vyloučit. Proto se přípravek Xadago nemá používat během kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Xadago nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, avšak j e nutné, abyste byl(a) opatrný(á) při obsluze nebezpečných strojů nebo řízení motorových vozidel, dokud si nejste dostatečně jistý(á), že na Vás přípravek Xadago nemá žádný nepříznivý vliv.

Před řízením nebo obsluhou strojů se poraďte se svým lékařem.

3. Jak se přípravek Xadago užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Doporučená zahajovací dávka přípravku Xadago je jedna 50mg tableta, kterou lze zvýšit na jednu 100mg tabletu, užitá jednou denně s vodou. Přípravek Xadago lze užít s jídlem nebo bez něj.

Jestliže trpíte středně sníženou poruchou funkce jater, nesmíte užívat více než 50 mg/den; Váš lékař Vám sdělí, zda se tento pokyn na Vás vztahuje.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Xadago, než jste měl(a)

Jestliže užijete větší množství tablet přípravku Xadago, může se u Vás objevit vysoký krevní tlak, úzkost, zmatenost, zapomnětlivost, ospalost, točení hlavy, pocit nevolnosti či zvracení nebo se u Vás objeví mimovolní trhavé pohyby. Vyhledejte ihned svého lékaře a vezměte balení přípravku Xadago s sebou.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Xadago

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Přeskočte vynechanou dávku a užijte další dávku v obvyklém čase.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Xadago

Nepřerušujte užívání přípravku Xadago bez porady se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů v středně pokročilém až pokročilém stádiu Parkinsonovy nemoci (pacientů užívajících safinamid jako přídatnou léčbu k samotné levodopě nebo v kombinaci s jinými léky na Parkinsonovu nemoc):

Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10): nespavost, potíže s prováděním volních pohybů, ospalost, závrať, bolest hlavy, zhoršení Parkinsonovy nemoci, zákal oční čočky, pokles krevního tlaku při vstávání, pocit na zvracení, pád.

Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100): močová infekce, rakovina kůže, nízký obsah železa v krvi, nízký počet bílých krvinek, abnormality červených krvinek, snížená chuť k jídlu, vysoký obsah tuku v krvi, zvýšená chuť k jídlu, vysoký krevní cukr, vidění věcí, které neexistují, pocit smutku, abnormální sny, strach a starosti, stav zmatenosti, výkyvy nálady, zvýšený zájem o sex, poruchy myšlení a vnímání, neklid, porucha spánku, necitlivost, porucha rovnováhy, ztráta citlivosti, trvalé abnormální stažení (kontrakce) svalů, nepříjemný pocit v hlavě, potíže s mluvením, mdloby, porucha paměti, rozmazané vidění, výpadek zorného pole, dvojité vidění, nesnášenlivost světla, porucha vrstvičky citlivé na světlo v zadní části oka, zarudnutí očí, zvýšený tlak v oku, pocit točení hlavy, pocit bušení srdce, rychlý srdeční tep, nepravidelný srdeční tep, zpomalený srdeční tep, vysoký krevní tlak, nízký krevní tlak, zvětšené a zkroucené žíly, kašel, dechové potíže, rýma, zácpa, pálení žáhy, zvracení, sucho v ústech, průjem, bolest břicha, pálení v žaludku, plynatost, pocit plnosti, slinění, vřed v ústech, pocení, svědění, citlivost na světlo, zrudnutí pokožky, bolest zad, bolest kloubů, křeče, ztuhlost, bolest v nohách nebo pažích, svalová slabost, pocit tíhy, zvýšené močení v noci, bolest při močení, potíže s pohlavním stykem u mužů, únava, pocit slabosti, nestabilní chůze, otok nohou, bolest, pocit horka, ztráta tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy, vysoký obsah tuku v krvi, zvýšený cukr v krvi, abnormální EKG, abnormální funkční jaterní test, abnormální vyšetření moči, snížený krevní tlak, zvýšený krevní tlak, abnormální vyšetření očí, zlomenina nohy.

Vzácné (mohou postihnout až 1 osobu z 1000): zápal plic, kožní infekce, bolest v krku, alergická rýma, zubní infekce, virová infekce, nerakovinné kožní projevy/výrůstky, abnormality bílých krvinek, závažný úbytek tělesné hmotnosti a slabost, zvýšený draslík v krvi, nekontrolovatelná nutkání, zastřené vědomí, dezorientace, nesprávné vnímání obrazů, snížený zájem o sex, myšlenky, kterých se nelze zbavit, pocit, že po Vás někdo jde, předčasná ejakulace, nekontrolovatelná potřeba spát, strach ze sociálních situací, myšlenky na sebevraždu, neobratnost, snadné odvedení pozornosti, ztráta chuti, slabé/pomalé reflexy, bolest vyzařující do nohou, neustálá touha hýbat nohama, pocit ospalosti, oční abnormality, postupující zhoršování zraku v důsledku cukrovky, zvýšené slzení, noční slepota, šilhání, srdeční záchvat, stažení/zúžení krevní cévy, závažně vysoký krevní tlak, sevření na hrudi, potíže s mluvením, potíže s polykáním / bolestivé polykání, peptický vřed, říhání, krvácení do žaludku, žloutenka, vypadávání vlasů, puchýř, kožní alergie, kožní onemocnění, tvorba modřin, šupinatá kůže, noční pocení, bolest kůže, změna zabarvení kůže, lupénka, šupinatá kožní vyrážka, zánět páteřních kloubů v důsledku autoimunitní poruchy, bolest v bocích, otok kloubů, bolest kostí a svalů, svalová bolest, bolest krku, bolest kloubů, cysta v kloubu, nekontrolovatelná potřeba močit, časté močení, hnisavé buňky v moči, opožděný začátek močení, problémy s prostatou, bolest prsu, snížený účinek léku, nesnášenlivost léku, pocit chladu, pocit nemoci, horečka, suchost kůže, očí a úst, abnormální krevní testy, srdeční šelest, abnormální srdeční testy, tvorba modřin/otok po poranění, ucpání krevní cévy tukem, poranění hlavy, poranění úst, kosterní poranění, hráčství.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Xadago uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „Použitelné do:“.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.    Obsah balení a další informace

Co přípravek Xadago obsahuje

-    Léčivou látkou je safinamidum. Jedna tableta obsahuje safinamidum 50 mg nebo 100 mg (ve formě safinamidi mesilas).

-    Dalšími složkami jsou:

-    Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza, krospovidon typ A, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý

-    Obal tablety: hypromelóza, makrogol 6000, oxid titaničitý (E171), oxid železitý (E172), hlinitokřemičitan draselný (E555).

Jak přípravek Xadago vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Xadago 50 mg jsou oranžové až červenohnědé kovově lesklé kulaté bikonkávní potahované tablety o průměru 7 mm s vyraženým označením „50“ na jedné straně tablety.

Přípravek Xadago 100 mg jsou oranžové až červenohnědé kovově lesklé kulaté bikonkávní potahované tablety o průměru 9 mm s vyraženým označením „100“ na jedné straně tablety.

Přípravek Xadago je k dispozici v blistrovém balení obsahujícím 14, 28, 30, 90 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI)

Itálie

Tel.: +39 02665241

Fax: +39 02 66501492

E-mail: info.zambonspa@zambongroup.com

Výrobce

Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D- 73614 Schorndorf,

Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci

Espaňa

Zambon, S.A.U.

Tel: + 34 93 544 64 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována <{měsíc RRRR}>. Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

48