Votubia 2 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Votubia 2,5 mg tablety Votubia 5 mg tablety Votubia 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Votubia 2,5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 74 mg laktosy.

Votubia 5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 149 mg laktosy.

Votubia 10 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 297 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Votubia 2,5 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “LCL” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Votubia 5 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Votubia 10 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy s vyrytým “UHE” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Renální angiomyolipom spojený s komplexem tuberózní sklerózy (TSC)

Přípravek Votubia je indikován k léčbě dospělých pacientů s renálním angiomyolipomem spojeným s komplexem tuberózní sklerózy (TSC), u nichž hrozí riziko komplikací (na základě faktorů, jako je velikost tumoru nebo výskyt aneurysmat nebo výskyt vícečetných nebo bilaterálních tumorů), ale kteří nevyžadují bezprostřední chirurgický zákrok.

Důkaz účinnosti je založen na vyhodnocení změny celkového objemu angiomyolipomu.

Subependymální obrovskobuněčný astrocytom (SEGA) spojený s komplexem tuberózní sklerózy (TSC)

Přípravek Votubia je indikován k léčbě pacientů se subependymálním obrovskobuněčným astrocytomem (SEGA) spojeným s komplexem tuberózní sklerózy (TSC), kteří vyžadují terapeutický zásah, ale nejsou vhodní k chirurgickému zákroku.

Důkaz účinnosti je založený na analýze změny objemu SEGA. Další klinický benefit, jako je zlepšení příznaků spojených s onemocněním, nebyl prokázán.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Votubia má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s TSC a sledováním terapeutických hladin léčivého přípravku.

Dávkování

Renální angiomyolipom spojený s TSC

Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba by měla probíhat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo dokud nenastane neakceptovatelná toxicita.

V případě vynechání dávky pacient nemá užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít až příští předepsanou dávku v obvyklou dobu.

SEGA spojená s TSC

K dosažení optimálního terapeutického účinku je potřebná pečlivá titrace. Tolerované a účinné dávky mohou být u jednotlivých pacientů různé. Souběžná antiepileptická terapie může ovlivnit metabolismus everolimu a může přispět k této rozdílnosti (viz bod 4.5).

Dávkování je individuální na základě výpočtu povrchu těla (BSA) za použití Duboisova vzorce, kdy tělesná hmotnost (W) je v kilogramech a výška (H) je v centimetrech:

BSA = (W^0,425 x H^0,725) x 0,007184

Doporučená počáteční dávka přípravku Votubia k léčbě pacientů se SEGA je 4,5 mg/m². Vyšší počáteční dávka 7 mg/m² se doporučuje u pacientů od 1 roku (mladších 3 let) a to na základě farmakokinetických vlastností (viz bod 5.2). K dosažení požadované dávky mohou být kombinovány různé síly tablet přípravku Votubia.

Minimální koncentrace everolimu v plné krvi mají být stanoveny alespoň 1 týden po zahájení léčby u pacientů mladších 3 let a přibližně 2 týdny po zahájení léčby u pacientů starších 3 let. Dávka má být titrována tak, aby bylo dosaženo minimálních koncentrací 5 až 15 ng/ml. K docílení optimální účinnosti může být dávka zvýšena pro dosažení vyšší minimální koncentrace v cílovém rozmezí, podmínkou je snášenlivost.

Doporučená dávkování pro pediatrické pacienty se SEGA jsou shodná s dávkami pro dospělou populaci se SEGA s výjimkou pacientů v rozmezí od 1 roku do méně než 3 let a pacientů s poruchou funkce jater (viz “Porucha funkce jater” níže a bod 5.2).

Objem SEGA má být stanoven přibližně 3 měsíce po zahájení léčby přípravkem Votubia s následnou úpravou dávky po posouzení změn objemu SEGA, odpovídajících minimálních koncentrací a snášenlivosti.

Po dosažení stabilní dávky musí být minimální koncentrace sledovány během celé doby trvání léčby po 3 až 6 měsících u pacientů s měnícím se povrchem těla a u pacientů se stabilním povrchem těla po 6 až 12 měsících.

Léčba by měla probíhat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo dokud nenastane neakceptovatelná toxicita.

V případě vynechání dávky pacient nemá užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít až příští předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úpravy dávky při výskytu nežádoucích účinků

Zvládnutí závažných nebo nesnesitelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné snížení dávky a/nebo přerušení léčby přípravkem Votubia. U nežádoucích účinků stupně 1 není obvykle vyžadovaná úprava dávky. Pokud je vyžadováno snížení dávky, doporučená dávka je přibližně o 50 % nižší než denní dávka podávaná dříve. Pro snížení dávky pod nejnižší dostupnou sílu přípravku musí být zváženo dávkování obden.

Tabulka 1 shrnuje doporučení pro úpravy dávky pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Tabulka 1 Doporučení pro úpravy dávky přípravku Votubia

Nežádoucí účinek	Závažnost¹	Úprava dávky přípravku Votubia
Neinfekční	Stupeň 2	Zvážit přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na
pneumonitida		stupeň <1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Ukončit léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů.
	Stupeň 3	Přerušit léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň <1. Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Pokud se znovu objeví toxicita na stupni 3, zvážit ukončení léčby.
	Stupeň 4	Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Stomatitida	Stupeň 2	Dočasné přerušení podávání až do zotavení na stupeň < 1. Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia. Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušit podávání do zotavení na stupeň <1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou o přibližně 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
	Stupeň 3	Dočasné přerušení do zlepšení na stupeň <1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou o přibližně 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
	Stupeň 4	Ukončit léčbu přípravkem Votubia

Jiné nehematologické toxicity	Stupeň 2	Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadována úprava dávky. Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušit dočasně léčbu do
(s výjimkou metabolických příhod)	Stupeň 3	zlepšení na stupeň <1. Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušit léčbu přípravkem Votubia do zlepšení na stupeň <1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Dočasné přerušení léčby až do zotavení na stupeň < 1. Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 3, zvážit
	Stupeň 4	ukončení léčby. Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Metabolické příhody (např. hyperglykemie, dyslipidemie)	Stupeň 2 Stupeň 3 Stupeň 4	Není vyžadovaná úprava dávky. Dočasné přerušení dávky. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Trombocytopenie	Stupeň 2 (<75, >50x10⁹/l)	Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň <1 (>75x10⁹/l). Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia.
	Stupeň 3 & 4 (<50x10⁹/l)	Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň <1 (>75x10⁹/l). Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Neutropenie	Stupeň 2 (>1x10⁹/l) Stupeň 3 (<1, >0,5x10⁹/l)	Není vyžadovaná úprava dávky. Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň <2 (>1x10⁹/l). Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia.
	Stupeň 4 (<0,5x10⁹/l)	Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň <2 (>1x10⁹/l). Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50% nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Febrilní neutropenie	Stupeň 3 Stupeň 4	Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň <2 (>1,25x10⁹/l) a vymizení horečky. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Ukončit léčbu přípravkem Votubia
¹ Odstupňování založené na National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Sledování terapeutických hladin léku

U pacientů se SEGA je vyžadováno sledování hladin léku pomocí vyšetření koncentrací everolimu v krvi validovanou metodou. Minimální koncentrace mají být stanoveny přibližně 2 týdny po zahajovací dávce, po jakékoli změně v dávkování nebo lékové formy, po zahájení či změně souběžného podávání CYP3A4 induktorů nebo inhibitorů (viz bod 4.4 a 4.5) nebo po jakékoli změně stavu funkce jater (Child-Pugh) (viz bod „Pacienti se zhoršenou funkcí jater“ níže a bod 5.2).

U pacientů mladších 3 let by měly být sledovány minimální koncentrace alespoň 1 týden po zahájení léčby nebo po jakékoli změně dávky nebo lékové formy (viz bod 5.2).

Sledování hladin léku pomocí vyšetření koncentrací everolimu v krvi validovanou metodou může být zvažováno jako možnost pro pacienty léčené pro renální angiomyolipom spojený s TSC (viz bod 5.1) po zahájení nebo změně souběžného podávání CYP3A4 induktorů nebo inhibitorů (viz body 4.4 a 4.5) nebo po jakékoli změně stavu funkce jater (Child-Pugh) (viz Porucha funkce jater níže a bod 5.2).

Pokud je to možné, mají být při sledování hladin léku během léčby použita stejná laboratorní vyšetření a laboratoř.

Zvláštní populace Starší pacienti (>65 let)

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Pacienti s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC:

• Mírné zhoršení funkce jater (Child-Pugh A): doporučená dávka je 7,5 mg denně.

• Středně těžké zhoršení funkce jater (Child-Pugh B): doporučená dávka je 5 mg denně.

• Těžké zhoršení funkce jater (Child-Pugh C): Votubia je doporučena pouze pokud požadovaný zisk převyšuje riziko. V tomto případě nesmí být překročena dávka 2,5 mg denně (viz body 4.4 a 5.2).

Úpravy dávky mají být odvozeny od změn funkce jater (Child-Pugh) pacienta během léčby.

Pacienti se SEGA spojeným s TSC:

Pacienti <18 let věku:

Přípravek Votubia se nedoporučuje pacientům mladším 18 let se SEGA a zhoršenou funkcí jater. Pacienti >18 let věku:

• Mírné zhoršení funkce jater (Child-Pugh A): 75 % doporučené počáteční dávky vypočtené na základě BSA (zaokrouhleno k nejbližší síle)

• Středně těžké zhoršení funkce jater (Child-Pugh B): 25 % doporučené počáteční dávky vypočtené na základě BSA (zaokrouhleno k nejbližší síle)

• Těžké zhoršení funkce jater (Child-Pugh C): podávání není doporučeno

Přibližně 2 týdny po zahajovací léčbě nebo po jakékoli změně stavu funkce jater (Child-Pugh) mají být vyhodnoceny minimální koncentrace everolimu v krvi.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Votubia u dětí ve věku 0 až 18 let s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC bez SEGA nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetické vlastnosti přípravku Votubia u dětí mladších 1 roku s TSC spojeným se SEGA nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz body 5.1 a 5.2).

Výsledky klinických studií neprokázaly žádný vliv přípravku Votubia na růst a pubertální vývoj.

Způsob podání

Přípravek Votubia musí být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Tablety Votubia se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit. Pacientům s TSC, kteří mají SEGA a nejsou schopni polykat tablety, lze tabletu(y) přípravku Votubia bezprostředně před užitím zcela rozpustit ve sklenici s přibližně 30 ml vody. Tableta(y) se jemně zamíchá(ají), dokud se zcela rozpadne(ou) (přibližně 7 minut). Po vypití disperze musí být veškeré zbytky znovu dispergovány ve stejném objemu vody a vypity (viz bod 5.2).

Přechod na jinou lékovou formu

Přípravek Votubia je dostupný ve dvou lékových formách: tablety a dispergovatelné tablety. Votubia tablety a Votubia dispergovatelné tablety se nesmí zaměňovat. Tyto dvě lékové formy se nesmí kombinovat za účelem dosažení požadované dávky. Musí být užívána pouze jedna z lékových forem.

Při přechodu na jinou lékovou formu musí být dávka upravena na nejbližší sílu v miligramech nové lékové formy a minimální koncentrace everolimu mají být stanoveny přibližně o 2 týdny později u pacientů starších 3 let a alespoň 1 týden po změně u pacientů mladších 3 let (viz “Sledování terapeutických hladin léku” výše).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida

Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla popisována velmi často u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC - renal cell carcinoma), kteří užívali everolimus (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a projevů, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonidy (viz “Infekce” níže) by měly být vyloučeny oportunní infekce. jako je pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Votubia bez úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně těžké, má se uvažovat o přerušení léčby, a to až do zlepšení příznaků. Může být indikováno použití kortikosteroidů. Podávání přípravku Votubia má být znovu zahájeno denní dávkou přibližně o 50 % nižší než dříve podávaná dávka.

U pacientů se závažnými projevy neinfekční pneumonitidy má být léčba přípravkem Votubia přerušena a může být indikováno podávání kortikosteroidů až do vymizení klinických příznaků. Podávání přípravku Votubia má být znovu zahájeno denní dávkou přibližně o 50 % nižší než dříve podávaná dávka v závislosti na individuálním klinickém stavu.

U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, by měla být zvažována profylaxe pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekce

Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.

Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Votubia. Již dříve existující infekce mají být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby přípravkem Votubia. Během léčby přípravkem Votubia je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce; pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Votubia.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem Votubia okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé s fatálními následky. Výskyt PJP/PCP může být spojen s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při konkomitatním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků by měla být zvažována profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivita

Hypersenzitivita, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich), byla pozorována v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3).

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).

Ulcerace v dutině ústní

U pacientů léčených přípravkem Votubia byly pozorovány ulcerace v ústech, stomatitida a mukozitida v ústech (viz bod 4.8). V těchto případech se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se však nemají používat roztoky obsahující alkohol, peroxid vodíku, deriváty jodu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Antimykotika nemají být použita dříve, než se diagnostikuje plísňová infekce (viz bod 4.5).

Krvácení

U pacientů léčených everolimem v onkologických indikacích byly hlášeny závažné případy krvácení, některé s fatálními následky. V indikaci TSC nebyly hlášené žádné závažné případy renálního krvácení.

U pacientů užívajích přípravek Votubia se doporučuje opatrnost, zejména při souběžné léčbě s léčivou látkou, u níž je známé ovlivnění funkce trombocytů nebo která může zvýšit riziko krvácení, stejně jako u pacientů s poruchami krvácení v anamnéze. Zdravotničtí pracovníci a pacienti mají sledovat případné známky a příznaky krvácení v době léčby, zejména v případech, kdy jsou rizikové faktory pro krvácení sdružené.

Případy selhání ledvin

U pacientů léčených přípravkem Votubia byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin

U pacientů léčených přípravkem Votubia bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle mírné, a proteinurie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Votubia a následně pak během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN- blood urea nitrogen), proteinů v moči nebo sérového kreatininu.

Glukóza v krvi

U pacientů užívajících přípravek Votubia byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby přípravkem Votubia a poté pravidelně v jejím průběhu. Doporučuje se častější sledování, pokud se přípravek Votubia podává spolu s jinými léčivými přípravky, které mohou způsobit hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby přípravkem Votubia u pacienta dosaženo optimální úpravy glykémie.

Lipidy v krvi

U pacientů užívajících přípravek Votubia byla hlášena dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Také se doporučuje se monitorovat hladiny cholesterolu a triglyceridů v krvi před zahájením léčby přípravkem Votubia a poté pravidelně v jejím průběhu spolu s léčbou příslušnými léčivými přípravky.

Hematologické parametry

U pacientů léčených přípravkem Votubia bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Votubia a následně i v jejím průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.

Interakce

Přípravek Votubia se nemá podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, může být vyžadována úprava dávky přípravku Votubia (viz bod 4.5).

Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v krvi (viz bod 4.5). V současně době nejsou dostatečné údaje, které by doporučily dávkování v tomto případě. Z tohoto důvodu není souběžná léčba přípravkem Votubia a silnými inhibitory doporučena.

Opatrnost má být uplatněna při užívání přípravku Votubia v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem z důvodu potenciálních lékových interakcí. Pokud je přípravek Votubia užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), má být pacient sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v souhrnu údajů o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Přípravek Votubia se nedoporučuje pacientům:

• s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC a současným těžkým poškozením funkce jater (Child-Pugh C), pokud potenciální prospěch nepřevyšuje riziko (viz body 4.2 a 5.2)

• >18 let věku se SEGA a současným těžkým poškozením funkce jater (Child-Pugh C) (viz body 4.2 a 5.2).

• <18 let věku se SEGA a současným poškozením funkce jater (Child-Pugh A, B a C) (viz body 4.2 a 5.2).

Očkování

Během léčby přípravkem Votubia se nemají používat k očkování živé vakcíny (viz bod 4.5).

U pediatrických pacientů se SEGA, u nichž není vyžadována okamžitá léčba, se doporučuje dokončit doporučené dětské očkovací serie s živými vakcínami před zahájením léčby podle lokálních léčebných postupů.

Komplikace při hojení ran

Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně přípravku Votubia. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je Votubia užívána v období okolo operace.

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu

Látky, které j sou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktorv CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu

Látky, které j sou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce	Interakce - Změna AUC/C_maxeverolimu Geometrický průměr (sledované rozmezí)	Doporučení k současnému podávání

Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC \|15,3násobná (rozmezí 11,2-22,5) C_max \|4,1násobná (rozmezí 2,6-7,0)	Souběžná léčba přípravkem Votubia se silnými inhibitory není doporučena.
Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol	Nebylo studováno. Lze očekávat výrazné zvýšení koncentrací everolimu.
Telithromycin, klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin	AUC \|4,4násobná (rozmezí 2,0-12,6) C_max \|2,0násobná (rozmezí 0,9-3,5)	Pokud nelze vyloučit souběžnou léčbu se středně silnými inhibitory CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát opatrnosti. Pro pacienty s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC: Pokud je u pacientů potřebné současné podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 nebo PgP, mělo by být zváženo snížení dávky na 5 mg nebo 2,5 mg denně. Nicméně nejsou dostupné klinické údaje pro tuto úpravu dávky. Doporučené úpravy dávky nemusí být optimální pro všechny jedince z důvodu variability mezi jednotlivými pacienty. Proto je doporučeno
Imatinib	AUC t 3,7násobná C_max t 2,2násobná
Verapamil	AUC \|3,5násobná (rozmezí 2,2-6,3) C_max \|2,3násobná (rozmezí 1,3-3,8)
Cyklosporin perorální podání	AUC \|2,7násobná (rozmezí 1,5-4,7) C_max \|1,8násobná (rozmezí 1,3-2,6)
Flukonazol	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici.
Diltiazem	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici.
Dronedaron	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici.

Amprenavir, fosamprenavir	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozice.		bedlivé sledování nežádoucích účinků. Při ukončení podávání středně silného inhibitoru zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 2 až 3 dní (průměrná doba eliminace pro většinu běžně užívaných středně silných inhibitorů) před návratem dávky přípravku Votubia na dávku používanou před zahájením souběžné léčby (viz také Sledování terapeutických hladin léku v bodu 4.2). Pro pacienty se SEGA spojeným s TSC: Pokud je u pacientů potřebné současné podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 nebo PgP, snižte denní dávku o přibližně 50 %. Může být vyžadováno další snížení dávky ke zvládnutí nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 4.4). Minimální koncentrace everolimu mají být vyhodnoceny přibližně 2 týdny po zahájení léčby středně silnými inhibitory CYP3A4 nebo PgP. Pokud je užívání středně silných inhibitorů přerušeno, zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 2 až 3 dní (průměrná doba eliminace pro většinu běžně užívaných středně silných inhibitorů) před návratem dávky přípravku Votubia na dávku používanou před zahájením souběžné léčby. Minimální koncentrace everolimu mají být vyhodnoceny přibližně 2 týdny po jakékoli změně dávkování (viz body 4.2 a 4.4)
Grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici (účinky se mohou výrazně lišit).		Kombinaci je třeba se vyhnout.

Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin		AUC \|63 % (rozmezí 0-80 %) C_max \|58 % (rozmezí 10-70 %)	Vyvarujte se souběžné léčby silnými induktory CYP3A4. Pro pacienty s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC: Pokud je u pacientů potřebné souběžné podávání silných induktorů CYP3A4, mělo by být zváženo zvýšení dávky přípravku Votubia z 10 mg denně až na 20 mg denně postupným zvyšováním dávky po 5 mg nebo méně čtvrtý a
Dexamethason		Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici.
Antiepileptika (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin)		Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin		Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici.

osmý den od počátku podávání induktoru. Tato dávka přípravku Votubia je predikována k vyrovnání AUC na rozmezí pozorované bez induktorů. Nicméně klinická data spojená s touto úpravou dávkování neexistují. Pokud je léčba induktorem přerušena, zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 3 až 5 dní (dostatečná doba pro výraznou enzymovou de-indukci) před návratem dávky přípravku Votubia na dávku používanou před zahájením souběžné léčby (viz také Sledování terapeutických hladin léku v bodu 4.2).

Pro pacienty se SEGA spojeným s TSC:

Pacienti užívající souběžně silné induktory CYP3A4 mohou vyžadovat zvýšenou dávku přípravku Votubia k dosažení stejné expozice jako pacienti, kteří silné induktory neužívají. Dávkování má být titrováno k dosažení minimálních koncentrací 5 až 15 ng/ml. Pokud jsou koncentrace nižší než 5 ng/ml, mají být denní dávky zvýšeny o 2,5 mg každé 2 týdny, zkontrolována minimální hladina a vyhodnocena snášenlivost před zvýšením dávky. Pokud je užívání silného induktoru ukončeno, zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 3 až 5 dní (dostatečná doba pro výraznou enzymovou de-indukci) před návratem dávky přípravku Votubia na dávku užívanou před zahájením souběžného podávání a minimální koncentrace everolimu mají být znovu vyhodnoceny přibližně o 2 týdny po jakékoli změně dávky (viz body 4.2 a 4.4)

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Nebylo studováno. Lze očekávat výrazně sníženou expozici.

Během léčby everolimem nemají být užívány přípravky obsahující třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že by systémové koncentrace dosažené po perorálním podání denní dávky 10 mg inhibovaly PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě nemůže být vyloučena. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke 25% zvýšení C_max midazolamu a 30% zvýšení AUC(_0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může tudíž ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně není očekáván klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby přípravkem Votubia méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Votubia nemají být k očkování použity živé vakcíny. Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální abstinenci, bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD - intrauterine device] a/nebo ženskou/mužskou sterilizaci).

Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat početí.

Těhotenství

Příslušná data o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupná. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda je everolimus vylučován do mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto ženy, které užívají everolimus, nemají kojit.

Fertilita

Potenciál everolimu způsobit infertilitu u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek byla pozorována sekundární amenorea a přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) (viz také bod 5.3 preklinická sledování reprodukčního systému samců a samic). Podle neklinických zjištění může být fertilita u mužů a žen léčbou everolimem oslabena (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti mají být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby přípravkem Votubia objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studie fáze III a studie fáze II přispěly k bezpečnostnímu profilu přípravku Votubia.

• EXIST-2 (CRAD001M2302): Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, kontrolovanou studii fáze III s everolimem (n=79) oproti placebu (n=39) u pacientů s TSC a renálním angiomyolipomem (n=113) anebo pacientů se sporadickou lymfangioleiomyomatózou (LAM) a renálním angiomyolipomem (n=5). Medián trvání zaslepené léčby ve studii byl 48,1 týdne (rozmezí 2 až 115) pro pacienty užívající přípravek Votubia a 45,0 týdne (rozmezí 9 až 115) pro pacienty užívající placebo. Mezi oběma rameny nebyl zjištěn výrazný rozdíl v podílu pacientů, kteří ukončili léčbu z důvodu výskytu nežádoucích účinků (2,5 % s everolimem oproti 2,6 %

s placebem). Kumulativní expozice Votubii (112 pacientů, kteří užili nejméně jednu dávku everolimu) až do mediánu trvání expozice 204,1 týdnů (rozmezí 2 až 278) byla spojena se 7,1 % četností ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků n=8/112).

• EXIST--1 (CRAD001M2301): Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, kontrolovanou studii fáze III s everolimem (n=78) oproti placebu (n=39) u pacientů s TSC, kteří měli SEGA, nezávisle na věku. Medián trvání zaslepené léčby ve studii byl 52,2 týdne (rozmezí 24 až 89) u pacientů užívajících přípravek Votubia a 46,6 týdne (rozmezí 14 až 88) u pacientů užívajících placebo. Žádný pacient neukončil užívání studovaného léku z důvodu výskytu nežádoucích účinků během zaslepené fáze léčby ve studii. Kumulativní expozice Votubii (111 pacientů, kteří užili nejméně jednu dávku everolimu) až do mediánu trvání expozice 204,9 týdnů (rozmezí 8,1 až 253,7) byl spojený s 72 % četností ukončení léčby

z důvodu nežádoucích účinků (n=8/111).

• CRAD001C2485: Jednalo se o prospektivní, otevřenou jednoramennou studii fáze II

s everolimem u pacientů se SEGA (n=28). Medián trvání expozice byl 67,8 měsíců (rozmezí 4,7 až 83,2). Žádný pacient neukončil užívání studovaného léku z důvodu výskytu nežádoucích účinků.

Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt >1/10 a podezření investigátorů na souvislost s léčbou) podle shromážděných bezpečnostních údajů jsou (řazené dle klesající četnosti): stomatitida, infekce horních cest dýchacích, amenorea, hypercholesterolemie, nazofaryngitida, akné, nepravidelná menstruace, sinusitida, zánět středního ucha a pneumonie.

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 (výskyt >1 %) byla stomatitida, amenorea, pneumonie, neutropenie, pyrexie, virová gastroenteritida a celulitida. Stupně odpovídají CTCAE verze 3.0.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce 3 je uveden výskyt nežádoucích účinků založených na shromážděných datech od pacientů užívajících everolimus ze tří TSC studií (včetně obou dvojitě zaslepených a případně otevřené prodloužené fáze). Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA tříd orgánových systémů. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v TSC studiích

Infekce a infestace

Velmi časté Infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, sinusitida, zánět středního ucha, pneumonie ^a

Časté Infekce močových cest, faryngitida, celulitida, streptokoková faryngitida, virová

gastroenteritida, gingivitida, herpes zoster

Méně časté_Virová bronchitida_

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté_Neutropenie, anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie_

Poruchy imunitního systému

Méně časté_Hypersenzitivita_

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté Hypercholesterolemie

Časté Hyperlipidemie, snížená chuť k jídlu, hypertriglyciridemie, hypofosfatemie,

_hyperglykemie_

Psychiatrické poruchy

Časté_Podrážděnost, agresivita_

Méně časté

Insomnie

Poruchy nervového systému

Časté_Bolest hlavy, porucha chuti

Cévní poruchy

Časté_Hypertenze, lymfedém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté_Kašel, epistaxe, pneumonitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté Stomatitida ^b

Časté Průjem, nauzea, zvracení, bolest břicha, bolest úst, flatulence, zácpa, gastritida,

gingivitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté Akné,

Časté Vyrážka ^c, akneiformní dermatitida, suchá kůže, svědění, alopecie

Méně časté_Angioedém_

Poruchy svalové kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté_Rhabdomyolýza_

Poruchy ledvin a močových cest

Časté Proteinurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Velmi časté Amenorea ^d, nepravidelná menstruace ^d

Časté_Vaginální krvácení, menoragie, ovariální cysty, zpoždění menstruace ^d

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté_Únava, pyrexie_

Vyšetření

Časté

Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny luteinizačního hormonu v krvi, pokles tělesné hmotnosti_

Méně časté_Zvýšení hladiny folikuly stimulujícího hormonu v krvi_

^a Zahrnuje pneumonii způsobenou pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) ^b Zahrnuje (velmi časté) stomatitidu, vředy v ústech, aftózní stomatitidu a (méně časté) bolest dásní, glositidu, vředy na rtech, vředy na jazyku

^c Zahrnuje (časté) vyrážku, erytematózní vyrážku, erytém a (méně časté) makulární vyrážku, makulopapulární vyrážku, generalizovanou vyrážku ^d Četnost založena na základě skupiny žen ve věku od 10 do 55 let v průběhu léčby v _poolovaných datech_

Popis vybraných nežádoucích reakcí

V klinických studiích bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních důsledků. Reaktivace infekce je očekávaná reakce během období imunosuprese.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky), proteinurií a zvýšením hladiny kreatininu v séru. Je doporučené sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

V klinických studiích byl everolimus spojován s případy krvácení. Ve vzácných případech byly pozorovány fatální následky v onkologických diagnózách (viz bod 4.4). Při TSC nebyly hlášeny závažné případy renálního krvácení.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován

s případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé měly fatální následky (viz bod 4.4).

Další závažné nežádoucí účinky zjištěné v onkologických klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních byly srdeční selhání, plicní embolismus, hluboká žilní trombóza, porucha hojení ran a hyperglykemie.

V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních byl při konkomitantním užívání ACE inhibitorů hlášen angioedém (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

V pivotní studii fáze II bylo 22 z 28 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let a v pivotní studii fáze III bylo 101 ze 117 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let. V obou studiích se četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u dětí a dospívajících obecně shodovaly s těmi pozorovanými u dospělých s výjimkou infekcí, které byly hlášené s vyšší četností, zejména u dětí mladších 3 let.

Starší lidé

Ve shromážděných bezpečnostních údajích onkologických nemocných bylo 37 % pacientů léčených everolimem ve věku 65 let nebo starších. Počet onkologických pacientů s nežádoucí reakcí vedoucí k přerušení podávání everolimu byl vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších (20 % oproti 13 %). Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly pneumonitida (včetně intersticiální plicní nemoci), únava, dušnost a stomatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou.

V případech podezření na předávkování je nezbytné stanovení hladin everolimu v krvi. U všech případů předávkování musí být zahájena všeobecná podpůrná opatření. Everolimus se nepovažuje za dialyzovatelný ve významné míře (méně než 10 % bylo odstraněno během 6 hodin hemodialýzy).

Paediatrická populace

Omezený počet pediatrických pacientů byl vystaven dávkám vyšším než 10 mg/m²/day. V těchto případech nebyly hlášené žádné známky akutní toxicity.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE10

Mechanismus účinku

Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice signální kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. Everolimus může redukovat hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF).

U pacientů s TSC zvyšuje léčba everolimem hladiny VEGF-A a snižuje hladiny VEGF-D. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo.

Dva primární regulátory signalizace mTORC1 jsou tuberin-sklerózní komplexy 1 & 2 (TSC1, TSC2) patřící mezi onkogenní supresory. Ztráta buď TSC1 nebo TSC2 vede ke zvýšení hladiny rheb-GTP, patřící do rodiny ras GTPáz, které interagují s komplexem mTORC1 a způsobují jeho aktivaci. Aktivace mTORC1 vede ke spuštění kinázové signální cesty zahrnující aktivaci S6 kináz. Při onemocnění syndromem tuberózní sklerózy vedou inaktivační mutace v genech TSC1 nebo TSC2 ke vzniku hamartomů kdekoli v lidském těle. Mutace v genu TSC1 představují 20-25 % všech identifikovaných mutací a mutace TSC2 tvoří zbylou část.

V myším neuronálním modelu TSC, ve kterém je TSC1 odstraněn u většiny neuronů během vývoje kůry, zlepšil everolimus medián přežití z 33 dnů na více než 100 dní a chování, fenotyp a přírůstek na váze se také značně zlepšily. Došlo k průniku do mozku s kumulací v průběhu opakované léčby a účinná redukce hladin fosfo-S6 kináz jako markeru mTORC1. Abnormality neurofilament, myelinizace a zvětšení buněk byly zlepšeny léčbou, ačkoli dysplastické rysy neuronů přetrvávaly a byly zde pouze malé změny v hustotě dendritických trnů a jejich délce. Myši léčené everolimem pouze po dobu 23 dnů (postanatální dny 7-30) překvapivě vykazovaly trvalé zlepšení fenotypu s mediánem přežití 78 dní. V souhrnu je everolimus vysoce efektivní léčbou v tomto neuronálním modelu TSC se zřejmým přínosem přičitatelným účinkům na mTORC1 a Akt signalizaci a v důsledku toho na velikost buněk a myelinizaci. Ačkoli je vhodná opatrnost, výsledky naznačují možnost, že everolimus může mít přínos v léčbě TSC onemocnění mozku, včetně infantilních spazmů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Renální angiomyolipom spojený s TSC

EXIST-2 (studie CRAD001M2302), randomizovaná, kontrolovaná studie fáze III byla provedená za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Votubia u pacientů s TSC a renálním angiomyolipomem. Pro vstup do studie bylo vyžadováno zjištění minimálně jednoho angiomyolipomu s průměrem >3 cm v největším průměru užitím CT/MRI (podle lokálního radiologického hodnocení).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost odpovědi angiomyolipomu založená na nezávislém centrálním radiologickém zhodnocení. Analýza byla stratifikována podle použití enzymy indukujících antiepileptik (EIAED) v čase randomizace (ano/ne).

Klíčové sekundární parametry zahrnují dobu do progrese angiomyolipomu a četnost odpovědi kožních lézí.

Bylo randomizováno celkem 118 pacientů, 79 pro přípravekVotubia 10 mg denně a 39 pro placebo. Medián věku byl 31 let (rozmezí: 18 až 61 let; 46,6 % bylo při náboru mladších 30 let), 33,9% pacientů byli muži a 89,0 % pacientů bylo bílé rasy. Ze zařazených pacientů, 83,1 % mělo angiomyolipomy >4 cm (28,8 % >8 cm), 78,0 % mělo bilaterální angiomyolipomy a 39,0 % podstoupilo předchozí renální embolizaci/nefrektomii, 96,6 % pacientů mělo při vstupu do studie kožní léze a 44,1 % pacientů mělo cílové SEGA (minimálně jeden SEGA >1 cm v největším průměru).

Výsledky prokázaly, že primární cíl týkající se nejlepší celkové odpovědi angiolipomu byl dosažen s celkově nejlepší četností odpovědi 41,8 % (95% CI: 30,8; 53,4) pro rameno s přípravkem Votubia oproti 0 % (95% CI: 0,0, 9,0) pro rameno s placebem (p<0,0001) (Tabulka 4).

Pacientům, kteří původně dostávali placebo, bylo umožněno přejít na léčbu everolimem v období progrese angiomyolipomu a po zjištění, že léčba everolimem byla účinnější než užívání placeba.

V době finální analýzy (4 roky po poslední randomizaci pacienta) byl medián trvání expozice

204,1 týdnů (rozmezí: 2 až 278). Nejlepší celková míra odpovědi angiomyolipomu vzrostla na 58,0 % (95 % CI: 48,3, 67,3), s četností stabilního onemocnění 30,4 % (Tabulka 4).

U pacientů léčených everolimem nebyly v průběhu studie hlášeny žádné případy nefrektomie související s angiomyolipomem a pouze v jednom případě byla hlášena embolizace ledvin.

Tabulka 4 EXIST-2 - Odpověď angiomyolipomu

Finální analýza¹

Primární analýza²

Votubia Placebo Hodnota p

Votubia

n=112

	n=79	n=39
Primární analýza
Četnost odpovědí	41,8	0	<0,0001	58,0
angiomyolipomu^1,2 - %				48,3; 67,3
95% CI	30,8; 53,4	0,0; 9,0
Nejlepší celková odpověď angiomyolipomu - %
Odpověď	41,8	0		58,0
Stabilní onemocnění	40,5	79,5		30,4
Progrese	1,3	5,1		0,9
Nevyhodnotitelné	16,5	15,4		10,7

Na základě nezávislého radiologického vyhodnocení Odpovědi angiomyolipomu byly potvrzeny opakovaným vyšetřením. Odpovědi byly definovány jako: >50% snížení celkového objemu angiomyolipomu v porovnání s výchozím stavem, plus absence nového angiomyolipomu >1,0 cm v největším průměru, plus žádné zvětšení objemu ledvin >20 % od výchozího stavu, plus absence krvácení stupně >2 souvisejícího s angiomyolipomem.

Primární analýza dvojitě zaslepené fáze

Finální analýza zahrnující pacienty, kteří přešli z léčby placebem; medián

V období finální analýzy došlo ke zmenšení objemu angiomyolipomu dlouhodobou léčbou přípravkem Votubia. V týdnu 12, 96 a 192 bylo pozorováno >30% zmenšení objemu u 75,0%, 80,6% a 85,2% léčených pacientů. Podobně ve stejném období bylo pozorováno >50% zmenšení objemu u 44,2%, 63,3% a 68,9% léčených pacientů.

Medián doby do progrese renálního angiomyolipomu byl 11,4 měsíce v rameni s placebem, v rameni s everolimem nebyl dosažen (HR 0,08; 95% CI: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progrese byly zjištěny u 3,8 % pacientů v rameni s everolimem oproti 20,5 % v rameni s placebem. Odhadované míry přežití bez progrese v 6 měsících byly 98,4 % pro rameno s everolimem a 83,4 % pro rameno s placebem.

V období finální analýzy nebyl dosažen medián doby do progrese angiomyolipomu. Progrese angiomyolipomu byla pozorována u 14,3% pacientů. Odhadované míry přežití bez progrese angiomyolipomu ve 24 měsících a ve 48 měsících byly 91,6% a 83,1%.

V primární analýze, pro rameno s přípravkem Votubia byla pozorována četnost odpovědí kožních lézí 26,0 % (95% CI: 16,6, 37,2) a 0% (95% CI: 0,0, 9,5) pro rameno s placebem (p=0,0002).

V období finální analýzy se četnost odpovědí kožních lézí zvýšila na 68,2% (95% CI: 58,5, 76,9), přičemž jeden pacient nahlásil potvrzenou kompletní klinickou odpověď kožních lézí a žádný

z pacientů neměl zkušenost s progresí onemocnění jako nejlepší léčebná odpověď.

V explorativní analýze pacientů s TSC s angiomyolipomem, kteří měli také SEGA, byla míra SEGA odpovědi (podíl pacientů s > 50% snížením objemu cílové léze oproti výchozímu stavu při absenci progrese) 10,3% v rameni s everolimem v primární analýze (oproti žádné odpovědi u 13 pacientů

v rameni s placebem se SEGA lézí na počátku) a zvýšila se na 48,0% ve finální analýze.

Následná analýza podskupin EXIST-2 (studie CRAD001M2302), prováděna v období primární analýzy, prokázala, že četnost odpovědí angiomyolipomu se snižuje pod hranicí 5 ng/ml (Tabulka 5).

Tabulka 5 EXIST-2 - Míra odpovědi angiomyolipomu podle C_min zprůměrované v čase, v období primární analýzy

Časově zprůměrovaná C '-'mm	Počet pacientů	Četnost odpovědí	95% konfidenční interval
<5 ng/ml	20	0,300	0,099, 0,501
>5 ng/ml	42	0,524	0,373, 0,675
Rozdíl¹		-0,224	-0,475, 0,027
¹ Rozdíl je “<5 ng/ml” mínus “>5 ng/ml”

SEGA spojená s TSC

Studie fáze III u pacientů se SEGA

EXIST-1 (studie CRAD001M2301), randomizovaná dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III s přípravkem Votubia porovnávaným s placebem byla provedena u pacientů se SEGA, bez ohledu na věk. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro užívání přípravku Votubia nebo odpovídajícího placeba. Pro zařazení do studie byla požadovaná přítomnost minimálně jedné SEGA léze o velikosti >1,0 cm v nejdelším průměru určená užitím MRI (na základě lokálního radiologického hodnocení). Dále byla pro vstup vyžadovaná sériová radiologická evidence růstu SEGA, výskyt nové léze SEGA >1 cm v nejdelším průměru, nebo nový anebo zhoršující se hydrocefalus.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra SEGA odpovědi založená na nezávislém centrálním radiologickém zhodnocení. Analýza byla stratifikována podle použití enzymy indukujících antiepileptik (EIAED) v čase randomizace (ano/ne).

Klíčové sekundární parametry v hierarchickém pořadí sledování zahrnovaly absolutní změnu četností veškerých epileptických záchvatů během 24hodinového EEG od výchozího stavu do 24. týdne, doby do progrese SEGA a míry odpovědi kožních lézí.

Celkem bylo randomizováno 117 pacientů, 78 pro přípravek Votubia a 39 pro placebo. Obě léčebná ramena byla obecně dobře vyvážená s ohledem na demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu a anamnézu předchozí léčby SEGA. V celkové pacientské populaci tvořili 57,3% muži a 93,2 % běloši. Medián věku pro celkovou populaci byl 9,5 roku (věkové rozmezí pro rameno s přípravkem Votubia: 1,0 až 23,9; věkové rozmezí pro rameno s placebem: 0,8 až 26,6),

69,2 % pacientů bylo ve věku 3 až <18 let a 17,1 % bylo při náboru mladších 3 let.

79.5 % zařazených pacientů mělo bilaterální SEGA léze, 42,7 % pacientů mělo >2 cílové léze SEGA,

25.6 % pacientů mělo spodní růst, 9,4 % pacientů mělo radiologický průkaz hluboké parenchymatózní invaze, 6,8 % pacientů mělo radiologický průkaz hydrocefalu a 6,8 % pacientů podstoupilo předchozí chirurgický zákrok pro SEGA. 94,0 % pacientů mělo kožní léze ve výchozím stavu a 37,6 % pacientů mělo cílové renální léze/angiomyolipomy (nejméně jeden angiomyolipom >1 cm v nejdelším průměru).

Medián trvání léčby v zaslepené fázi studie byl 9,6 měsíce (rozmezí: 5,5 až 18,1) u pacientů užívajících přípravek Votubia a 8,3 měsíců (rozmezí: 3,2 až 18,3) u pacientů užívajících placebo.

Výsledky prokázaly, že přípravek Votubia byl superiorní vůči placebu v primárním cílovém parametru nejlepší celkové odpovědi SEGA (p<0,0001). Míra odpovědi byla 34,6 % (95% CI: 24,2, 46,2) v rameni s Votubií oproti 0 % (95 % CI: 0,0, 9,0) v rameni s placebem (Tabulka 6). Navíc všech 8 pacientů v rameni s Votubií, kteří měli radiologický průkaz hydrocefalu ve výchozím stavu, dosáhlo snížení objemu mozkových komor.

Pacientům, kteří původně dostávali placebo, bylo umožněno přejít na léčbu everolimem v období progrese SEGA a po zjištění, že léčba everolimem byla účinnější než užívání placeba. Všichni pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku everolimu byli sledováni do vysazení léku nebo do ukončení studie. V době finální analýzy byl medián trvání expozice u všech těchto pacientů 204,9 týdnů (rozmezí: 8,1 až 253,7). Nejlepší celková míra odpovědi SEGA vzrostla při finální analýze na 57,7 % (95 % CI: 47,9, 67,0).

U žádného pacienta v průběhu celé studie nebyl potřebný chirurgický zákrok pro SEGA.

Tabulka 6 EXIST-1 - odpověď SEGA

Primární analýza³				Finální analýza⁴
	Votubia	Placebo	p-hodnota	Votubia
	N=78	N=39		N=111
Míra odpovědi SEGA^{1, 2} - (%)	34,6	0	<0,0001	57,7
95% CI	24,2, 46,2	0,0, 9,0		47,9, 67,0
Nejlepší celková odpověď SEGA - (%)
Odpověď	34,6	0		57,7
Stabilní onemocnění	62,8	92,3		39,6
Progrese	0	7,7		0
Nevyhodnotitelné	2,6	0		2,7

¹ podle nezávislého centrálního radiologického hodnocení

² SEGA odpovědi byly potvrzené opakovaným snímkováním. Odpověď byla definovaná jako: >50%

snížení celkového objemu SEGA oproti výchozímu stavu, plus žádné jednoznačné zhoršení necílových SEGA lézí, plus absence nového SEGA >1 cm v nejdelším průměru plus žádný nový nebo zhoršující se hydrocefalus.

³ Primární analýza dvojitě zaslepené faze

⁴ Finální analýza zahrnující pacienty, kteří přešli z léčby placebem; medián trvání expozice everolimu byl 204,9 týdnů

Konzistentní léčebné výsledky byly pozorovány ve všech hodnocených podskupinách (např. použití EIAED oproti nepoužití EIAED, pohlaví a věk) primární analýzy.

Během dvojitě zaslepené fáze bylo patrné zmenšení objemu SEGA během úvodních 12 týdnů léčby přípravkem Votubia: u 29,7 % (22/74) pacientů došlo k >50 % zmenšení objemu a u 73,0 % (54/74) došlo k >30% zmenšení objemu. Trvalé zmenšení bylo patrné: ve 24. týdnu mělo 41,9 % (31/74) pacientů >50 % zmenšení a 78,4 % (58/74) pacientů >30% zmenšení objemu SEGA.

U osob léčených everolimem (N = 111) ve studii, včetně pacientů, kteří přešli ze skupiny s placebem, přetrvávala odpověď nádoru, která byla dosažena již po 12 týdnech léčby everolimem, i v pozdějších časových bodech. Podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 50 % zmenšení objemu SEGA, byl 45,9 % (45/98) a 62,1 % (41/66) v 96. a 192. týdnu od začátku léčby. Obdobně, podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 30 % snížení množství SEGA byl 71,4 % (70/98) a 77,3 % (51/66) v 96. a 192. týdnu od začátku léčby.

Analýza prvního klíčového sekundárního cílového parametru, změny četnosti záchvatů byla neprůkazná; tudíž navzdory skutečnosti, že pozitivní výsledky byly zjištěny ve dvou následujících sekundárních cílových parametrech (doba do progrese SEGA a míra odpovědi kožních lézí), nemohou být formálně uznány jako statisticky signifikantní.

Medián doby do progrese SEGA založený na centrálním radiologickém hodnocení nebyl dosažen v žádném rameni léčby. Progrese byly pozorovány pouze v rameni s placebem (15,4 %; p=0,0002). Odhadovaná míra bez progrese v měsíci 6 byla 100 % v rameni s Votubií a 85,7% v rameni s placebem. Dlouhodobé sledování pacientů randomizovaných do skupiny s everolimem či do skupiny s placebem, kde pacienti později přešli na everolimus, prokázalo přetrvávající odpověď.

V době primární analýzy Votubia prokázala klinicky významné zlepšení odpovědi kožních lézí (p=0,0004), s mírami odpovědi 41,7 % (95 % CI: 30,2, 53,9) v rameni s Votubií a 10,5 % (95 % CI: 2,9, 24,8) v rameni s placebem. V době finální analýzy se míra odpovědi kožních lézí zvýšila na

58,1 % (95 % CI: 48,1, 67,7).

Studie fáze II u pacientů se SEGA

Byla provedena prospektivní, otevřená jednoramenná studie fáze II (studie CRAD001C2485) za účelem vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Votubia u pacientů se SEGA. Pro vstup do studie byl vyžadován opakovaný radiologický průkaz růstu SEGA.

Primárním cílovým parametrem účinnosti během základní 6měsíční fáze léčby byly změny v objemu SEGA stanovené nezávislým centrálním radiologickým hodnocením. Po základní fázi léčby mohl být pacient převeden do prodloužené fáze, kde byly objemy SEGA hodnoceny každých 6 měsíců.

Přípravek Votubia užívalo celkem 28 pacientů; průměrný věky byl 11 let (rozmezí 3 až 34), 61 % mužů, 86 % bělochů. Třináct pacientů (46%) mělo sekundární menší SEGA, včetně 12 v protilehlé komoře.

Objem primárního SEGA se snížil v měsíci 6 oproti výchozímu stavu (p<0,001[viz tabulka 7]).

U žádného pacienta se nevyvinuly nové léze, zhoršení hydrocefalu nebo zvýšený intrakraniální tlak a žádný nevyžadoval chirurgickou resekci nebo jinou léčbu SEGA.

Tabulka 7 Změna objemu primárního SEGA v průběhu času

Objem SEGA (cm³)	Nezávislé centrální hodnocení Výchozí Měsíc 6 Měsíc 12 stav n=27 n=26 n=28			Měsíc 24 n=24	Měsíc 36 n=23	Měsíc 48 n=24	Měsíc 60 n=23
Objem primárního tumoru
Průměr	2,45	1,33	1,26	1,19	1,26	1,16	1,24
(standardní	(2,813)	(1,497)	(1,526)	(1,042)	(1,298)	(0,961)	(0,959)
odchylka)
Medián	1,74	0,93	0,84	0,94	1,12	1,02	1,17
Rozmezí	0,49 -	0,31 -	0,29 -	0,20 -	0,22 -	0,18 -	0,21 -
	14,23	7,98	8,18	4,63	6,52	4,19	4,39
Snížení od výchozího stavu
Průměr		1,19	1,07	1,25	1,41	1,43	1,44
(standardní		(1,433)	(1,276)	(1,994)	(1,814)	(2,267)	(2,230)
odchylka)
Medián		0,83	0,85	0,71	0,71	0,83	0,50
Rozmezí		0,06 -	0,02 -	-0,55 -	0,15 -	0,00 -	-0,74 -
		6,25	6,05	9,60	7,71	10,96	9,84
Procentuální snížení od výchozího stavu, n (%)
>50 %		9 (33,3)	9 (34,6)	12 (50,0)	10 (43,5)	14 (58,3)	12 (52,2)
>30 %		21 (77,8)	20 (76,9)	19 (79,2)	18 (78,3)	19 (79,2)	14 (60,9)
>0 %		27	26	23	23	23	21
		(100,0)	(100,0)	(95,8)	(100,0)	(95,8)	(91,3)
Žádná		0	0	0	0	1 (4,2)	0
změna
Zvýšení		0	0	1 (4,2)	0	0	2 (8,7)

Robustnost a konzistence primární analýzy byla podložena:

- změnou v objemu primárního SEGA podle hodnocení v místě investigátora (p<0,001), 75,0 % pacientů se snížením o >30 % a 39,3 % pacientů se snížením o >50 %

- změnou v objemu celkového SEGA podle hodnocení v nezávislém centru (p<0,001) nebo podle hodnocení v místě investigátora (p<0,001).

Jeden pacient splnil pre-specifikovaná kriteria pro úspěch léčby (>75% snížení objemu SEGA) a byl dočasně vyřazen z terapie ve studii, nicméně nový růst SEGA byl zřejmý při dalším hodnocení po 4,5 měsíce a léčba byla znovu zahájena.

Dlouhodobé sledování s mediánem trvání 67,8 měsíců (rozmezí: 4,7 až 83,2) prokázalo trvalou účinnost.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Votubia u všech podskupin pediatrické populace s angiomyolipomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků dosaženo maximální koncentrace (C_max) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a 10 mg everolimu. C_max je v rozmezí 5 a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy

U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici přípravku Votubia 10 mg tablety (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální koncentraci v krvi C_maxo 54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a C_max o 42 %.

U zdravých jedinců užívajících jednorázovou dávku 9 mg (3 x 3 mg) suspenze přípravku Votubia rozpustné tablety snížila potrava s vysokým obsahem tuků AUC o 11,7 % a maximální koncentraci v krvi C_max o 59,8 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 29,5 % a C_max o 50,2 %.

Potrava však neměla zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze 24 hodin po podání jakékoli lékové formy.

Relativní biologická dostupnost/bioekvivalence

Ve studii relativní biologické dostupnosti byla AUC0-inf pro 5 x 1 mg tablet everolimu podávaných jako suspenze ve vodě ekvivalentní 5 x 1 mg tablet everolimu podávaných jako neporušené tablety a Cmax pro 5 x 1 mg tablet everolimu v suspenzi byl 72 % pro 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu.

V bioekvivalenční studii byla AUC0-inf 5 mg dispergovatelných tablet podaných jako suspenze ve vodě ekvivalentní k 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu a Cmax 5 mg dispergovatelných tablet v suspenzi byla 64 % 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu.

Distribuce

Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících přípravek Votubia v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.

U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem V_d 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment.

Preklinické studie u potkanů prokazují:

• Rychlé vychytávání everolimu v mozku následované pomalým vyplavováním

• Radioaktivní metabolity [3H]everolimu nepřekračují významnou měrou hematoencefalickou bariéru

• Na dávce závislou penetraci everolimu do mozku, která je v souladu s hypotézou saturace efluxní pumpy přítomné v kapilárních endoteliálních buňkách v mozku

• Souběžné podávání PgP inhibitoru cyklosporinu zvyšuje expozici everolimu v kůže mozkové, která je shodná s inhibicí PgP v hematoencefalické bariéře.

O distribuci everolimu v lidském mozku nejsou dostupná žádná klinická data. Preklinické studie u potkanů prokázaly distribuci do mozku po podání intravenózní i perorální cestou.

Biotransformace

Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity.

Eliminace

Průměr CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí. Původní léčivá látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu

Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC_0-T v rovnovážnem stavu v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během dvou týdnů. C_max je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. t_max je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC_0-T a nejnižší koncentrací po předchozí dávce.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika přípravku Votubia byly hodnoceny ve dvou studiích s jednorázovým perorálním podáním tablet Votubia u 8 a 34 dospělých subjektů s poškozenou funkcí jater oproti subjektům s normální funkcí jater.

V první studii byla u 8 subjektů se středním poškozením jater (Child-Pugh B) průměrná hodnota AUC everolimu dvakrát vyšší oproti hodnotě zjištěné u 8 subjektů s normální funkcí jater.

Ve druhé studii s 34 subjekty s různým poškozením funkce jater porovnávanými se zdravými dobrovolníky došlo u subjektů s mírným poškozením funkce jater (Child-Pugh A) k 1,6násobnému zvýšení expozice (tj. AUC_0-inf), u subjektů se středním poškozením funkce jater (Child-Pugh B) k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů se závažným poškozením funkce jater (Child-Pugh C) k 3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů s poškozením funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků dvou studií je u pacientů s poškozením funkce jater doporučená úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin

V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Poškození funkce ledvin po transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnilo farmakokinetiku everolimu u transplantovaných pacientů.

Pediatrická populace

U pacientů se SEGA, byla C_min everolimu v rozmezí dávek od 1,35 mg/m² do 14,4 mg/m² přibližně přiměřená dávce.

U pacientů se SEGA byl geometrický průměr hodnot C_min normalizovaný na mg/m² dávku u pacientů mladších 10 let a a u pacientů ve věku 10-18 let nižší o 54 % respektive o 40 % než tyto hodnoty zjištěné u dospělých pacientů (>18 let věku), což naznačuje, že clearance everolimu byla vyšší u mladších pacientů. Omezené množství údajů u pacientů mladších 3 let (n=13) naznačuje, že clearance vztažená k tělesnému povrchu (BSA - Body Surface Area) je přibližně 2krát vyšší u pacientů s malým tělesným (BSA 0,556 m²) než u dospělých. Proto se předpokládá, že by ustáleného stavu mohlo být u pacientů mladších 3 let dosaženo dříve (viz bod 4.2 doporučená dávkování).

Farmakokinetika everolimu nebyla studována u pacientů mladších než 1 rok. Uvádí se však, že aktivita CYP3A4 je při narození snížena a zvyšuje se během prvního roku života, což by mohlo ovlivňovat clearance u této skupiny pacientů.

Populační farmakokinetická analýza zahrnující 111 pacientů v rozmezí od 1,0 do 27,4 let (včetně 18 pacientů ve věku od 1 do méně než 3 let s BSA 0,42 m² až 0,74 m²), ukázala, že clearance vztažená k tělesnému povrchu je obecně vyšší u mladších pacientů. Populační farmakokinetické modelové studie ukázaly, že u pacientů mladších 3 let je nutná počáteční dávka 7 mg/m² k dosažení Cmin v rozmezí 5 až 15 ng/ml. Z toho důvodu se u skupiny pacientů ve věku od 1 do méně než 3 let doporučuje vyšší počáteční dávka 7 mg/m² (viz bod 4.2).

Starší pacienti

V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn významný vliv věku (27-85 roků) na clearance everolimu.

Etnická příslušnost

U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) u japonské i bělošské populace podobná. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných pacientů černošské populace po perorálním podání clearance (CL/F) v průměru o 20 % vyšší.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; slinivka (degranulace exokrinních buněk u opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic), a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg, která je v rozmezí terapeutické expozice a která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně perorální dávky everolimu u samic potkanů v dávkách > 0,1 mg/kg (přibližně 4% AUC_0-24h u pacientů léčených denní dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtím plodů a poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.

Ve studiích toxicity u juvenilních potkanů zahrnovala systémová toxicita snížení přírůstků tělesné hmotnosti, spotřeby potravy a zpožděné dosažení některých vývojových parametrů s úplnou nebo částečnou úpravou po ukončení podávání. Zdá se, že nejsou signifikantní rozdíly ve vnímavosti juvenilních zvířat k nežádoucím účinkům everolimu v porovnání s dospělými jedinci s možnou výjimkou nálezů na čočkách specifických pro potkany (kdy se zdají být mladá zvířata vnímavější). Studie toxicity u juvenilních opic neprokázala významnou toxicitu.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 4,3 a 0,2násobku očekávané klinické expozice. ³

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PA/Al/PVC blistr obsahující 10 tablet

Votubia 2,5 mg tablety

Balení obsahují 10, 30 nebo 100 tablet.

Votubia 5 mg tablety

Balení obsahují 30 nebo 100 tablet.

Votubia 10 mg tablety

Balení obsahují 10, 30 nebo 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Objem topické absorpce everolimu není známý. Proto se ošetřovatelům doporučuje vyhnout se kontaktu se suspenzí. Před a po přípravě suspenze je nutné pečlivě umýt ruce.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Votubia 2,5 mg tablety EU/1/11/710/001-003

Votubia 5 mg tablety EU/1/11/710/004-005

Votubia 10 mg tablety EU/1/11/710/006-008

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. září 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 28. července 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Votubia 2 mg dispergovatelné tablety Votubia 3 mg dispergovatelné tablety Votubia 5 mg dispergovatelné tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Votubia 2 mg dispergovatelné tablety

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 2 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 1,96 mg laktosy.

Votubia 3 mg dispergovatelné tablety

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 3 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 2,94 mg laktosy.

Votubia 5 mg dispergovatelné tablety

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje everolimusum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 4,90 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Dispergovatelná tableta.

Votubia 2 mg dispergovatelné tablety

Bílé až slaběji nažloutlé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy, s vyrytým “D2” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Votubia 3 mg dispergovatelné tablety

Bílé až slaběji nažloutlé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy, s vyrytým “D3” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Votubia 5 mg dispergovatelné tablety

Bílé až slaběji nažloutlé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy, s vyrytým “D5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Důkaz účinnosti je založený na analýze změny objemu SEGA. Další klinický benefit, jako je zlepšení příznaků spojených s onemocněním, nebyl prokázán.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Votubia má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s TSC a sledováním terapeutických hladin léčivého přípravku.

Dávkování

Dávkování je individuální na základě výpočtu povrchu těla (BSA) za použití Duboisova vzorce, kdy tělesná hmotnost (W) je v kilogramech a výška (H) je v centimetrech:

BSA = (W^0,425 x H^0,725) x 0,007184

Doporučená počáteční dávka přípravku Votubia je 4,5 mg/m². Vyšší počáteční dávka 7 mg/m² se doporučuje u pacientů od 1 roku (mladších 3 let) a to na základě farmakokinetických vlastností (viz bod 5.2). K dosažení požadované dávky mohou být kombinovány různé síly přípravku Votubia dispergovatelné tablety.

Doporučená dávkování pro pediatrické pacienty jsou shodná s dávkami pro dospělou populaci se SEGA s výjimkou pacientů v rozmezí od 1 roku do méně než 3 let a pacientů s poruchou funkce jater (viz “Porucha funkce jater” níže a bod 5.2).

Léčba by měla probíhat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo dokud nenastane neakceptovatelná toxicita.

V případě vynechání dávky pacient nemá užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít až příští předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úpravy dávky při výskytu nežádoucích účinků

Tabulka 1 shrnuje doporučení pro úpravy dávky pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Tabulka 1 Doporučení pro úpravy dávky přípravku Votubia

Nežádoucí účinek	Závažnost¹	Úprava dávky přípravku Votubia
Neinfekční	Stupeň 2	Zvážit přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na
pneumonitida		stupeň <1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Ukončit léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů.
	Stupeň 3	Přerušit léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň <1. Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Pokud se znovu objeví toxicita na stupni 3, zvážit ukončení léčby.
	Stupeň 4	Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Stomatitida	Stupeň 2	Dočasné přerušení podávání až do zotavení na stupeň < 1. Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia. Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušit podávání do zotavení na stupeň <1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou o přibližně 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
	Stupeň 3	Dočasné přerušení do zlepšení na stupeň <1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou o přibližně 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
	Stupeň 4	Ukončit léčbu přípravkem Votubia
Jiné	Stupeň 2	Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadována úprava
nehematologické		dávky.
toxicity		Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušit dočasně léčbu do
(s výjimkou		zlepšení na stupeň <1. Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou
metabolických		přípravku Votubia.
příhod)		Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušit léčbu přípravkem Votubia do zlepšení na stupeň <1. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
	Stupeň 3	Dočasné přerušení léčby až do zotavení na stupeň <1. Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 3, zvážit ukončení léčby.
	Stupeň 4	Ukončit léčbu přípravkem Votubia.

Metabolické příhody (např. hyperglykemie, dyslipidemie)	Stupeň 2 Stupeň 3 Stupeň 4	Není vyžadovaná úprava dávky. Dočasné přerušení dávky. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Trombocytopenie	Stupeň 2 (<75, >50x10⁹/l)	Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň <1 (>75x10⁹/l). Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia.
	Stupeň 3 & 4 (<50x10⁹/l)	Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň <1 (>75x10⁹/l). Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Neutropenie	Stupeň 2 (>1x10⁹/l)	Není vyžadovaná úprava dávky.
	Stupeň 3 (<1, >0,5x10⁹/l)	Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň <2 (>1x10⁹/l). Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia.
	Stupeň 4 (<0,5x10⁹/l)	Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň <2 (>1x10⁹/l). Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50% nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Febrilní neutropenie	Stupeň 3 Stupeň 4	Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň <2 (>1,25x10⁹/l) a vymizení horečky. Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka. Ukončit léčbu přípravkem Votubia
¹ Odstupňování založené na National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Sledování terapeutických hladin léku

Je vyžadováno sledování hladin léku pomocí vyšetření koncentrací everolimu v krvi validovanou metodou. Minimální koncentrace mají být stanoveny přibližně 2 týdny po zahajovací dávce, po jakékoli změně v dávkování nebo lékové formy, po zahájení či změně souběžného podávání CYP3A4 induktorů nebo inhibitorů (viz bod 4.4 a 4.5) nebo po jakékoli změně stavu funkce jater (Child-Pugh) (viz bod “Porucha funkce jater” níže a bod 5.2). U pacientů mladších 3 let by měly být sledovány minimální koncentrace alespoň 1 týden po zahájení léčby nebo po jakékoli změně dávky nebo lékové formy (viz bod 5.2). Pokud je to možné, mají být při sledování hladin léku během léčby použita stejná laboratorní vyšetření a laboratoř.

Zvláštní populace Starší pacienti (>65 let)

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater Pacienti <18 let věku:

Přípravek Votubia se nedoporučuje pacientům mladším 18 let se SEGA a zhoršenou funkcí jater.

Pacienti >18 let věku:

• Mírné zhoršení funkce jater (Child-Pugh A): 75 % doporučené počáteční dávky vypočtené na základě BSA (zaokrouhleno k nejbližší síle)

• Středně těžké zhoršení funkce jater (Child-Pugh B): 25 % doporučené počáteční dávky vypočtené na základě BSA (zaokrouhleno k nejbližší síle)

• Těžké zhoršení funkce jater (Child-Pugh C): podávání není doporučeno

Přibližně 2 týdny po jakékoli změně stavu funkce jater (Child-Pugh) mají být vyhodnoceny minimální koncentrace everolimu v krvi.

Pediatrická populace

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetické vlastnosti přípravku Votubia u dětí mladších 1 roku sTSC spojeným se SEGA nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz body 5.1 a 5.2).

Výsledky klinických studií neprokázaly žádný vliv přípravku Votubia na růst a pubertální vývoj.

Způsob podání

Přípravek Votubia musí být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2).

Votubia dispergovatelné tablety se mají užívat pouze jako suspenze a nesmí být polykány celé, rozkousané nebo rozdrcené. Suspenze může být připravena v perorální stříkačce nebo v malé sklenici. Pozornost musí být věnována tomu, aby byla užita celá dávka.

Suspenze musí být podávána okamžitě po přípravě. Pokud není podána do 60 minut po přípravě, musí být suspenze zlikvidována. Jako rozpouštědlo smí být použita pouze voda.

Další detaily přípravy najdete v bodu 6.6.

Přechod na jinou lékovou formu

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida

Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla popisována velmi často u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC - renal cell carcinoma), kteří užívali everolimus (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a proj evů, j ako j sou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídaj ícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonidy (viz “Infekce” níže) by měly být vyloučeny oportunní infekce. jako je pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.

U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, by měla být zvažována profylaxe pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekce

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem Votubia okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

Hypersenzitivita

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Ulcerace v dutině ústní

Krvácení

Případy selhání ledvin

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin

Glukóza v krvi

Lipidy v krvi

Hematologické parametry

Interakce

Porucha funkce jater

Přípravek Votubia se nedoporučuje pacientům:

• >18 let věku se SEGA a současným těžkým poškozením funkce jater (Child-Pugh C) (viz body 4.2 a 5.2).

• <18 let věku se SEGA a současným poškozením funkce jater (Child-Pugh A, B a C) (viz body 4.2 a 5.2).

Očkování

Během léčby přípravkem Votubia se nemají používat k očkování živé vakcíny (viz bod 4.5).

U pediatrických pacientů, u nichž není vyžadována okamžitá léčba, se doporučuje dokončit doporučené dětské očkovací serie s živými vakcínami před zahájením léčby podle lokálních léčebných postupů.

Komplikace při hojení ran

Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně přípravku Votubia. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je Votubia užívána v období okolo operace.

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými potížemi s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu

Látky, které j sou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktorv CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu

Látky, které j sou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce	Interakce - Změna AUC/C_max everolimu Geometrický průměr (sledované rozmezí)	Doporučení k současnému podávání

Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC \|15,3násobná (rozmezí 11,2-22,5) C_max \|4,1násobná (rozmezí 2,6-7,0)	Souběžná léčba přípravkem Votubia se silnými inhibitory není doporučena.
Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol	Nebylo studováno. Lze očekávat výrazné zvýšení koncentrací everolimu.
Telithromycin, klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin	AUC \|4,4násobná (rozmezí 2,0-12,6) C_max \|2,0násobná (rozmezí 0,9-3,5)	Pokud nelze vyloučit souběžnou léčbu se středně silnými inhibitory CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát opatrnosti. Pokud je u pacientů potřebné současné podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 nebo PgP, snižte denní dávku o přibližně 50 %. Může být vyžadováno další snížení dávky ke zvládnutí nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 4.4). Minimální koncentrace everolimu mají být vyhodnoceny přibližně 2 týdny po zahájení léčby středně silnými inhibitory CYP3A4 nebo PgP. Pokud je užívání středně silných inhibitorů přerušeno, zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 2 až 3 dní (průměrná doba eliminace pro většinu běžně užívaných středně silných inhibitorů) před návratem dávky přípravku Votubia na dávku používanou před zahájením souběžné léčby. Minimální koncentrace everolimu mají být znovu vyhodnoceny přibližně 2 týdny po jakékoli změně dávkování (viz body 4.2 a 4.4)
Imatinib	AUC t 3,7násobná C_max t 2,2násobná
Verapamil	AUC \|3,5násobná (rozmezí 2,2-6,3) C_max \|2,3násobná (rozmezí 1,3-3,8)
Cyklosporin perorální podání	AUC \|2,7násobná (rozmezí 1,5-4,7) C_max \|1,8násobná (rozmezí 1,3-2,6)
Flukonazol	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici.
Diltiazem	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici.
Dronedaron	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici.
Amprenavir, fosamprenavir	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozice.

Grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP	Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici (účinky se mohou výrazně lišit).	Kombinaci je třeba se vyhnout.

Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin	AUC 463 % (rozmezí 0-80 %) Cmax 458 % (rozmezí 10-70 %)	Vyvarujte se souběžné léčby silnými induktory CYP3A4. Pacienti užívající souběžně silné induktory CYP3A4 mohou vyžadovat zvýšenou dávku přípravku Votubia k dosažení stejné expozice jako pacienti, kteří silné induktory neužívají. Dávkování má být titrováno k dosažení minimálních koncentrací 5 až 15 ng/ml. Pokud jsou koncentrace nižší než 5 ng/ml, mají být denní dávky zvýšeny o 2 mg každé 2 týdny, zkontrolována minimální hladina a vyhodnocena snášenlivost před zvýšením dávky. Pokud je užívání silného induktoru ukončeno, zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 3 až 5 dní (dostatečná doba pro výraznou enzymovou de-indukci) před návratem dávky přípravku Votubia na dávku užívanou před zahájením souběžného podávání a minimální koncentrace everolimu mají být vyhodnoceny přibližně o 2 týdny po jakékoli změně dávky (viz body 4.2 a 4.4)
Dexamethason	Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici.
Antiepileptika (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin)	Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin	Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici.
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)	Nebylo studováno. Lze očekávat výrazně sníženou expozici.	Během léčby everolimem nemají být užívány přípravky obsahující třezalku tečkovanou.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Očkování

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat početí.

Těhotenství

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám.a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci.

Kojení

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Souhrn bezpečnostního profilu

Dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studie fáze III a studie fáze II přispěly k bezpečnostnímu profilu přípravku Votubia.

z důvodu nežádoucích účinků (n=8/111).

• CRAD001C2485: Jednalo se o prospektivní, otevřenou jednoramennou studii fáze II

s everolimem u pacientů se SEGA (n=28). Medián trvání expozice byl 67,8 měsíců (rozmezí

4,7 až 83,2). Žádný pacient neukončil užívání studovaného léku z důvodu výskytu nežádoucích účinků.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Infekce a infestace

Velmi časté Infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, sinusitida, zánět středního ucha, pneumonie ^a

Časté Infekce močových cest, faryngitida, celulitida, streptokoková faryngitida, virová

gastroenteritida, gingivitida, herpes zoster

Méně časté_Virová bronchitida_

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté_Neutropenie, anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie_

Poruchy imunitního systému

Méně časté_Hypersenzitivita_

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté Hypercholesterolemie

Časté Hyperlipidemie, snížená chuť k jídlu, hypertriglyciridemie, hypofosfatemie,

_hyperglykemie_

Psychiatrické poruchy

Časté_Podrážděnost, agresivita_

Méně časté

Insomnie

Poruchy nervového systému

Časté_Bolest hlavy, porucha chuti

Cévní poruchy

Časté_Hypertenze, lymfedém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté_Kašel, epistaxe, pneumonitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté Stomatitida ^b

Časté Průjem, nauzea, zvracení, bolest břicha, bolest úst, flatulence, zácpa, gastritida,

gingivitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté Akné,

Časté Vyrážka ^c, akneiformní dermatitida, suchá kůže, svědění, alopecie

Méně časté_Angioedém_

Poruchy svalové kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté_Rhabdomyolýza_

Poruchy ledvin a močových cest

Časté Proteinurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Velmi časté Amenorea ^d, nepravidelná menstruace ^d

Časté_Vaginální krvácení, menoragie, ovariální cysty, zpoždění menstruace ^d

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté_Únava, pyrexie_

Vyšetření

Časté

Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny luteinizačního hormonu v krvi, pokles tělesné hmotnosti_

Méně časté_Zvýšení hladiny folikuly stimulujícího hormonu v krvi_

^c Zahrnuje (časté) vyrážku, erytematózní vyrážku, erytém a (méně časté) makulární vyrážku, makulopapulární vyrážku, generalizovanou vyrážku ^d Četnost založená na základě skupiny žen ve věku od 10 do 55 let v průběhu léčby v _poolovaných datech_

Popis vybraných nežádoucích reakcí

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován

s případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé měly fatální následky (viz bod 4.4).

V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních byl při konkomitantním užívání ACE inhibitorů hlášen angioedém (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Starší lidé

Votubia 2 Mg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

4.2 Dávkování a způsob podání

4.3 Kontraindikace

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Tabulka 4 EXIST-2 - Odpověď angiomyolipomu

Primární analýza2

Tabulka 5 EXIST-2 - Míra odpovědi angiomyolipomu podle Cmin zprůměrované v čase, v období primární analýzy

Tabulka 7 Změna objemu primárního SEGA v průběhu času

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

4.2 Dávkování a způsob podání

4.3 Kontraindikace

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Primární analýza²

Tabulka 5 EXIST-2 - Míra odpovědi angiomyolipomu podle C_min zprůměrované v čase, v období primární analýzy