Voriconazole Teva 200 Mg
Sp. zn. sukls153114/2016 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Voriconazole Teva 200 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje voriconazolum 200 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 250 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílá, podlouhlá potahovaná tableta (rozměry: přibližně 17,2 mm x 7,2 mm) s vyraženým nápisem „V” na jedné straně a „200” na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 2 roky a více v následujících případech:
Léčba invazivní aspergilózy.
Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.
Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentních vůči flukonazolu.
Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium.
Přípravek Voriconazole Teva 200 mg má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život ohrožujícími infekcemi.
Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování:
Elektrolytové poruchy jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být monitorovány a korigovány, v případě potřeby, před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4). Přípravek Voriconazole Teva 200 mg je k dostupný ve formě 200 mg potahovaných tablet. Dále je vorikonazol dostupný na trhu ve formě prášku pro infuzní roztok a prášku pro perorální suspenzi.
Dávkování
Dospělí
Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně podaného vorikonazolu s cílem dosáhnout 1.den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96 %; viz. bod 5.2) je přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, možné.
Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:
|
Intravenózní |
Perorální | ||
|
Pacienti o tělesné hmotnosti 40 kg a vyšší |
Pacienti o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg* | ||
|
Režim nasycovací dávky (prvních 24 hod) |
6 mg/kg každých 12 hodin |
400 mg každých 12 hodin |
200 mg každých 12 hodin |
|
Udržovací dávka (po prvních 24 hodinách) |
4 mg/kg 2x denně |
200 mg 2x denně |
100 mg 2x denně |
*To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více
Tableta přípravku Voriconazole Teva 200 mg je nedělitelná, v případě nutnosti úpravy dávkování je nutné použít přípravky jiných držitelů rozhodnutí o registraci.
Délka léčby
Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta. Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).
Úprava dávky (dospělí)
Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podávání zvýšit na 300 mg 2x denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na 150 mg 2x denně.
Pokud pacienti nesnášejí léčbu vyšší dávkou, snižujte perorální dávku po 50 mg na
udržovací dávku 200 mg 2x denně (nebo 100 mg 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než
40 kg).
V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.
Použití u dětí (2 až <12 let) a mladých dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a < 50 kg)
Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.
Doporučený dávkovací režim je následující:
|
Intravenózní |
Perorální | |
|
Režim nasycovací dávky (prvních 24 hodin) |
9 mg/kg každých 12 hodin |
Není doporučeno |
|
Udržovací dávka (po prvních 24 hodinách) |
8 mg/kg 2 x denně |
9 mg/kg 2x denně (maximální dávka je 350 mg 2x denně) |
Pozn: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let.
Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Tato doporučení perorální dávky u dětí vycházejí ze studií, ve kterých byl vorikonazol podáván ve formě perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v dětské populaci studována. Vzhledem k předpokládané krátké době průchodu mezi žaludkem a střevem u dětských pacientů může být u dětských pacientů ve srovnání s dospělými absorpce tablet rozdílná. Proto je doporučeno dětem ve věku 2 až < 12 let podávat lék ve formě perorální suspenze.
Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a > 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost) Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.
Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a < 50 kg])
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg (nebo
postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Pokud pacienti nejsou schopni léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg).
Užití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s poruchou funkce jater nebo ledvin nebylo studováno (viz body 4.8 a 5.2).
Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, GvHD) (viz bod 5.1).
Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě. Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.
Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována v klinických studiích.
Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).
Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi
Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či výskytu nežádoucích příhod souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích příhod souvisejících s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz body 4.4 a 4.8).
Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší z 200 mg na 400 mg per os 2x denně (100 mg na 200 mg per os, 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.
Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je-li však podání kombinace naprosto nutné, lze zvýšit udržovací dávku vorikonazolu z 200 mg na 350 mg per os 2x denně (a ze 100 mg na 200 mg per os 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.
Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).
Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto není nutno perorální dávku u pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin nijak upravovat (viz bod 5.2).
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).
Přípravek Vorikonazol nebyl u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace)studován.
Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.
Přípravek Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami poškození jater, jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty se závažnou poruchou funkce jater je nutno pečlivě monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být učiněno.
Způsob podání
Potahované tablety přípravku Voriconazole Teva 200 mg je nutno užívat minimálně jednu hodinu před jídlem nebo jednu hodinu po jídle.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem nebo chinidinem, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést k prodloužení QTc a vzácně k výskytu torsades de pointes (viz bod 4.5).
Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protožetato léčiva pravděpodobně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).
Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).
Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5). Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol může významně zvyšovat plazmatické koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
HypersenzitivitaPřípravek Voriconazol Teva 200 mg je třeba předepisovat pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly s opatrností (viz též bod 4.8).
Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QT intervalu. Vzácné případy torsades depointes byly zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie, a souběžně užívali léčivé přípravky, které se mohly podílet. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmickými předpoklady, jako např.:
• Vrozené nebo získané prodloužení QT intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval Elektrolytové poruchy jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být
v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QT interval. Nikdo z účastníků nezaznamenal interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz bod 5.1).
Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).
Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.
Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání vorikonazolu přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu léčby.
Monitorovat jatemí funkce je třeba u dětí i u dospělých.
Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického nervu a edému papily (viz bod 4.8).
Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem. Pacientům léčeným vorikonazolem j sou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a trpí současně onemocněními, která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).
Monitorování funkce ledvin
Pacienty je třeba sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je třeba provádět laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.
Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.
Dermatologické nežádoucí účinky
U pacientů došlo během léčby vorikonazolem k rozvoji exfoliativních kožních reakcí, jako je Stevens-Johnsonův syndrom. Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutné ho důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek Voriconazole Teva 200 mg vysadit.
Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření av případě potřeby, používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).
Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik a lékař má proto vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku Voriconazole Teva 200 mg (viz body 4.2 a 5.1).
Následující závažné nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s dlouhodobou léčbou vorikonazolem:
U pacientů, z nichž někteří uváděli výskyt fototoxické reakce byl hlášen dlaždicobuněčný karcinom kůže (squamous cell carcinoma, SCC). Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Teva 200 mg a pacient má být odeslán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v užívání vorikonazolu pokračováno i přes přítomnost lézí souvisejících s fototoxicitou, tak aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožní lézí nebo dlaždicobuněčného karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit.
U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Teva 200 mg.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů do dvou let věku nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku a starších. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i dospělých je třeba monitorovat
jatemí funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u dermatologa i po ukončení léčby.
Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.
Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu (viz bod 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).
Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).
Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta (viz body 4.3 a 4.5).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).
Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod 4.5).
Krátkodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě působících opioidů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4
(např. sufentanil), (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu
s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-<» fentanylu, častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidy (včetně delší doby monitorace respiračních funkcí) může být nezbytná.
Dlouhodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě působících opioidů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opioidy může být nezbytné (viz bod 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k významnému zvýšení hodnot Cmax a AUCt vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).
Tablety přípravku Voriconazole Teva 200 mg obsahují laktózu a nemajíse podávat pacientům se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Vorikonazol tedy může zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450.
Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.
Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid), je současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).
Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (^), pod (j) nebo nad (|) 80-125% rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUCt představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC0-<» od času 0 do nekonečna.
Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.
|
Léčivý přípravek [Mechanismus interakce] |
Interakce Změny geometrického průměru (%) |
Doporučení týkající se současného podaní |
|
Astemizol, cisaprid, pimozid, chinidin a terfenadin [substráty CYP3A4] |
I když nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých |
Kontraindikováno (viz bod 4.3) |
|
Léčivý přípravek [Mechanismus interakce] |
Interakce Změny geometrického průměru (%) |
Doporučení týkající se současného podaní |
|
přípravků mohou vést k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes | ||
|
Karbamazepin a dlouho působící barbituráty (např. fenobarbital, mefobarbital) [silné induktory CYP450] |
I když nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že karbamazepin a dlouho působící barbituráty významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu. |
Kontraindikováno (viz bod 4.3) |
|
Efavirenz (nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy [induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, podávaný společně s vorikonazolem v dávce 200 mg BID* Evafirenz 300 mg QD, podaná současně s vorikonazolem v dávce 400 mg BID* |
Efavirenz Cmax | 38% Efavirenz AUCt | 44% Vorikonazol Cmax j 61% Vorikonazol AUCt j 77% V porovnání k efavirenzu 600 mg QD, Efavirenz Cmax ^ Efavirenz AUCt | 17% V porovnání k vorikonazolu 200 mg BID, Vorikonazol Cmax | 23% Vorikonazol AUCt j 7% |
Podání vorikonazolu v běžných dávkách a efavirenzu v dávkách 400 mg QD nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.3) Vorikonazol lze podávat současně s efavirenzem, pokud je udržovací dávka vorikonazolu zvýšena na 400 mg BID a dávka efavirenzu je snížena na 300 mg QD. Po ukončení léčby vorikonazolem je možné pokračovat v původním dávkování efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4) . |
|
Námelové alkaloidy (např. ergotamin a dihydroergotamin) [substráty CYP3A4] |
I když nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace námelových alkaloidů a vede k ergotismu. |
Kontraindikováno (viz bod 4.3) |
|
Rifabutin [silný induktor CYP450] 300 mg QD |
Vorikonazol Cmax j 69% Vorikonazol AUCt j 78% |
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a rifabutinu, pokud přínos z léčby |
|
Léčivý přípravek [Mechanismus interakce] |
Interakce Změny geometrického průměru (%) |
Doporučení týkající se současného podaní |
|
300 mg QD (současně |
V porovnání k vorikonazolu |
nepřeváží |
|
podávaný s vorikonazolem |
200 mg |
její rizika. Udržovací |
|
350 mg BID)* |
BID, |
dávka |
|
Vorikonazol Cmax j 4% |
vorikonazolu může být | |
|
Vorikonazol AUCt j 32% |
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID | |
|
300 mg QD (současně |
Rifabutin Cmax t 195% |
nebo z 200 mg na 350 mg |
|
podávaný s vorikonazolem |
Rifabutin AUCt t 331% |
p.°. |
|
400 mg BID)* |
V porovnání k vorikonazolu |
BID (ze 100 mg na 200 |
|
200 mg |
mg | |
|
BID, |
p.o. BID u pacientů s | |
|
Vorikonazol Cmax t 104% |
tělesnou | |
|
Vorikonazol AUCt t 87% |
hmotností nižší než 40 kg), (viz bod 4.2). Při současném podávání rifabutinu s vorikonazolem se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). | |
|
Rifampicin (600 mg QD) |
Vorikonazol Cmax j 93% |
Kontraindikováno (viz |
|
[účinný induktor CYP450] |
Vorikonazol AUCt j 96% |
bod 4.3) |
|
Ritonavir (inhibitor proteázy) |
Současné podání | |
|
[silný induktor CYP450; |
vorikonazolu a vysokých | |
|
inhibitor a substrát CYP3A4] |
dávek ritonaviru (400 mg a vyšších BID) je | |
|
Vysoká dávka (400 mg BID) |
Ritonavir Cmax a AUCx^ |
kontraindikováno (viz |
|
Vorikonazol Cmax j 66% |
bod | |
|
Vorikonazol AUCij 82% |
4.3) Současného podání | |
|
Nízká dávka (100 mg BID)* |
Ritonavir Cmax |25% |
vorikonazolu a nízké |
|
Ritonavir AUCt j 13% |
dávky | |
|
Vorikonazol Cmax |24% |
ritonaviru (100 mg BID) je | |
|
Vorikonazol AUCx|39% |
třeba se vyvarovat, pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika. | |
|
Třezalka tečkovaná |
V nezávisle publikované |
Kontraindikováno (viz |
|
[induktor CYP450; induktor Pgp] |
studii, |
bod |
|
300 mg TID (současné podání |
vorikonazol AUC0-w | |
4.3) |
|
s vorikonazolem 400 mg v jednorázové dávce) |
59% | |
|
Everolimus |
I když nebylo zkoumáno, je |
Současné podávání |
|
[substrát CYP3A4, substrát |
pravděpodobné, že |
vorikonazolu s |
|
Léčivý přípravek [Mechanismus interakce] |
Interakce Změny geometrického průměru (%) |
Doporučení týkající se současného podaní |
|
P-gp] |
vorikonazol |
everolimem se |
|
významně zvyšuje |
nedoporučuje, protože se | |
|
plazmatickou |
předpokládá, že | |
|
koncentraci everolimu. |
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu (viz bod 4.4). | |
|
Flukonazol (200 mg QD) |
Vorikonazol Cmax |57% |
Snížení dávky a/nebo |
|
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a |
Vorikonazol AUCx|79% |
frekvence podání |
|
CYP3A4] |
Flukonazol Cmax ND |
vorikonazolu |
|
Flukonazol AUCt ND |
a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem. | |
|
Fenytoin |
Pokud přínos nepřeváží | |
|
[substrát CYP2C9 a silný |
riziko, | |
|
induktor CYP450] |
je nutno se vyvarovat souběžného podání | |
|
300 mg QD |
Vorikonazol Cmax j 49% |
vorikonazolu a fenytoinu. |
|
Vorikonazol AUCt j 69% |
Doporučuje se pečlivé monitorování plazmatických | |
|
300 mg QD (podaných |
Fenytoin Cmax | 67% |
hladin fenytoinu. |
|
současně s vorikonazolem |
Fenytoin AUCt | 81% | |
|
400 mg BID)* |
V porovnání k vorikonazolu |
Fenytoin lze podávat |
|
200 mg |
souběžně | |
|
BID, |
s vorikonazolem, jestliže | |
|
Vorikonazol Cmax |34% |
se | |
|
Vorikonazol AUCt | 39% |
udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo z 200 mg na 400 mg per os BID, (ze 100 mg na 200 mg p.o. BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), (viz bod 4.2). | |
|
Antikoagulancia |
|
Léčivý přípravek [Mechanismus interakce] |
Interakce Změny geometrického průměru (%) |
Doporučení týkající se současného podaní |
|
Warfarin (jednorázová dávka |
Maximální prodloužení |
Doporučuje se pečlivé |
|
30 mg podaná souběžně s |
protrombinového času |
monitorování |
|
300 mg vorikonazolu BID) |
přibližně 2násobek. |
protrombinového času |
|
[substrát CYP2C9] |
nebo provádění jiných vhodných | |
|
Jiné perorální kumariny |
I když nebylo zkoumáno, |
antikoagulačních testů a |
|
(např. fenprokumon |
vorikonazol může zvýšit |
dávku |
|
acenokumarol) |
plazmatické koncentrace |
antikoagulancií přiměřeně |
|
[substráty CYP2C9 a |
kumarinů |
upravit. |
|
CYP3A4] |
a vést tak k prodloužení protrombinového času. | |
|
Benzodiazepiny (např. |
I když nebylo klinicky |
Doporučuje se zvážit |
|
midazolam, triazolam, |
zkoumáno, |
snížení |
|
alprazolam) |
je pravděpodobné, že |
dávky benzodiazepinů |
|
[substráty CYP3A4] |
vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace benzodiazepinů metobolizovaných CYP3A4 a vede k prodloužení sedativního účinku. | |
|
Imunosupresiva [substráty CYP3A4] | ||
|
Sirolimus (2 mg v jednorázové |
V nezávisle publikované |
Současné podání |
|
dávce) |
studii, |
vorikonazolu |
|
Sirolimus Cmax |6,6- |
a sirolimu je | |
|
násobek |
kontraindikováno (viz | |
|
Sirolimus AUC0-w t 11- |
bod | |
|
násobek |
4.3) | |
|
Cyklosporin (u stabilizovaných pacientů po | ||
|
transplantaci ledvin |
Při zahájení léčby | |
|
užívajících dlouhodobě |
Cyklosporin Cmax 113% |
vorikonazolem u pacientů |
|
cyklosporin) |
Cyklosporin AUCxt70% |
již léčených cyklosporinem se doporučuje snížit dávku cyklosporinu na polovinu a pozorně sledovat jeho koncentraci. Zvýšené koncentrace cyklosporinu jsou dávány do souvislosti s nefrotoxicitou. Při vysazení |
|
Takrolimus (0,1 mg/kg v jednorázové dávce) |
|
Léčivý přípravek [Mechanismus interakce] |
Interakce Změny geometrického průměru (%) |
Doporučení týkající se současného podaní |
|
Takrolimus Cmax 1117% Takrolimus AUCt í221% |
vorikonazolu je nutno koncentrace cyklosporinu pečlivě sledovat a dávku podle potřeby zvýšit. Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených takrolimem se doporučuje snížit dávku takrolimu na třetinu původní dávky a pozorně jeho koncentraci sledovat. Zvýšené koncentrace takrolimu jsou dávány do souvislosti s nefrotoxicitou. Při vysazení vorikonazolu je nutno koncentrace takrolimu pečlivě sledovat a dávku podle potřeby zvýšit. | |
|
Dlouhodobě působící opioidy [substráty CYP3A4] Oxykodon (10 mg v jednorázové dávce) |
V nezávisle publikované studii, Oxykodon Cmax í 1,7-násobek Oxykodon AUC0-® í 3,6-násobek |
Je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě působících opioidů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Může být nezbtyná častá monitorace nežádoucích účinků spojených s podáváním opioidů. |
|
Methadon (32-100 mg QD) [substrát CYP3A4] |
R-methadon (aktivní) Cmax í 31% |
Doporučuje se častá monitorace nežádoucích |
|
Léčivý přípravek [Mechanismus interakce] |
Interakce Změny geometrického průměru (%) |
Doporučení týkající se současného podaní |
|
R-methadon (aktivní) AUCt T 47% S-methadon Cmax T 65% S-methadon AUCt T 103% |
účinků a toxicity související s methadonem, včetně prodloužení QT intervalu. Může být nezbytné snížení dávky methadonu. | |
|
Nesteroidní protizánětlivá léčiva a (NSAID) [substráty CYP2C9] Ibuprofen (400 mg v jednorázové dávce) Diklofenak (50 mg v jednorázové dávce) |
S-Ibuprofen Cmax T 20% S-Ibuprofen AUC0-® T 100% Diklofenak Cmax T 114% Diklofenak AUC0-® T 78% |
Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků a toxicity související s užíváním NSAID. Může být nezbytné snížení dávky NSAID. |
|
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrát CYP2C19 a CYP3A4] |
Omeprazol Cmax T 116% Omeprazol AUCt T 280% Vorikonazol Cmax T 15% Vorikonazol AUCt T 41% |
Úprava dávky vorikonazolu se nedoporučuje. |
|
Další inhibitory protonové pumpy, které jsou substráty CYP2C19, mohou být inhibovány vorikonazolem, což může vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám těchto léčivých přípravků. |
Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených omeprazolem v dávce 40 mg nebo vyšší se doporučuje dávku omeprazolu snížit na polovinu. | |
|
Perorální kontraceptiva* [substráty CYP3A4; inhibitory CYP2C19] Norethisteron/ethinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD) |
Ethinylestradiol Cmax T 36% Ethinylestradiol AUCt T 61% Norethisteron Cmax T 15% Norethisteron AUCt T 53% Vorikonazol Cmax T 14% Vorikonazol AUCt T 46% |
Kromě sledování nežádoucích účinků vorikonazolu se doporučuje sledování nežádoucích účinků souvisejících s podáváním perorálních kontraceptiv. |
|
Krátkodobě působící opioidy [substráty CYP3A4] Alfentanil (20 pg/kg jednorázová dávka, se současně podaným naloxonem) |
V nezávisle publikované studii, Alfentanil AUC0-<» T |
Mělo by být zváženo snížení dávky alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě působícíchopioidů se strukturou podobnou |
|
Léčivý přípravek [Mechanismus interakce] |
Interakce Změny geometrického průměru (%) |
Doporučení týkající se současného podaní |
|
Fentanyl (5 pg/kg jednorázová dávka) |
6násobek V nezávisle publikované studii, Fentanyl AUC0-® f 1,34násobek |
alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. sufentanil). Doporučuje se rozšířené a časté sledování respiračního útlumu a dalších nežádoucích účinků spojených s podáváním opioidů |
|
Statiny (např. lovastatin) [substráty CYP3A4] |
I když nebylo klinicky zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace statinů metabolizovanýchCYP3A4, což může vést k rhabdomyolýze. |
Je třeba zvážit snížení dávky statinů. . |
|
Deriváty sulfonylurey (např. tolbutamid, glipizid, glyburid) [substráty CYP2C9] |
I když nebylo klinicky zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sulfonylurey a může vyvolat hypoglykemii. |
Doporučuje se pečlivé sledování glykemie. Je třeba zvážit snížení dávky derivátů sulfonylurey |
|
Vinka alkaloidy (např., vinkristin a vinblastin) [substráty CYP3A4] |
I když nebylo klinicky zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vyvolat neurotoxicitu. |
Je třeba zvážit snížení dávky vinka alkaloidů. |
|
Další inhibitory HIV proteázy (např. sachinavir, amprenavir a nelfinavir)* [substráty a inhibitory CYP3A4] |
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro studie naznačují, že vorikonazol může inhibovat metabolismus inhibitorů HIV proteázy a naopak, že metabolismus vorikonazolu může být inhibován inhibitory HIV proteázy. |
Doporučuje se pečlivé sledování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatku účinku a může být nezbytná úprava dávky. |
|
Další nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) (např. delavirdin, nevirapin)* [substráty a inhibitory CYP3A4 nebo induktory CYP450] |
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro studie naznačují, že metabolismus vorikonazolu a metabolismus |
Doporučuje se pečlivé sledování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatku účinku a může být nezbytná úprava dávky. |
|
Léčivý přípravek [Mechanismus interakce] |
Interakce Změny geometrického průměru (%) |
Doporučení týkající se současného podaní |
|
NNRTI se mohou vzájemně inhibovat. Nálezy účinků efavirenzu na vorikonazol naznačují, že metabolismus vorikonazolu může být indukován NNRTI. | ||
|
Cimetidin (400 mg BID) [nespecifický inhibitor CYP450 a zvyšuje hodnotu pH žaludku] |
Vorikonazol Cmax 118% Vorikonazol AUC t j23% |
Žádná úprava dávky |
|
Digoxin (0,25 mg QD) [substrát P-gP ] |
Digoxin Cmax ^ Digoxin AUC t ^ |
Žádná úprava dávky |
|
Indinavir (800 mg TID) [inhibitor a substrát CYP3A4] |
Indinavir Cmax ^ Indinavir AUC t ^ Vorikonazol Cmax ^ Vorikonazol AUC t ^ |
Žádná úprava dávky |
|
Makrolidová antibiotika |
Žádná úprava dávky | |
|
Erythromycin (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] |
Vorikonazol Cmax a AUC t ^ | |
|
Azithromycin (500 mg QD) |
Vorikonazol Cmax a AUC t ^ | |
|
Účinek vorikonazolu na erythromycin nebo azithromycin není znám. | ||
|
Kyselina mykofenolová (1 g jednorázová dávka) [substrát UDP-glukuronyl transferázy] |
Kyselina mykofenolová Cmax ( } Kyselina mykofenolová AUC t ^ |
Žádná úprava dávky |
|
Prednisolon (60 mg jednorázová dávka) [substrát CYP3A4] |
Prednisolon Cmax j 11% Prednisolon AUC0-® j 34% |
Žádná úprava dávky |
|
Ranitidin (150 mg BID) [zvyšuje hodnotu pH žaludku] |
Vorikonazol Cmax a AUCt |
Žádná úprava dávky |
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
O použití vorikonazolu u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.
Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek Voriconazole Teva 200 mg během těhotenství používat.
Ženy v reprodukčním věku
Ženy v reprodukčním věku musí během léčby vždy používat účinnou kontracepci.
Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo zkoumáno. Při zahájení léčby přípravkem Voriconazole Teva 200 mg je nutno ukončit kojení.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla prokázána žádná porucha zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Vorikonazol má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo světloplachosti. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení dopravních prostředků a obsluha strojů.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 2000 jedinců (včetně 1 603 dospělých pacientů v terapeutických studiích a 270 dospělých ve studiích profylaxe). To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty
s hematologickými malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea, průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová nedostatečnost a bolest břicha.
Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.
Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky a jejich kategorie četnosti u 1873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických (270) studiích, podle jednotlivých orgánových systémů.
Kategorie četností jsou vyjádřeny jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až
<1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:
|
Systém v organismu |
Velmi časté > 1/10 |
Časté > 1/100 až < 1/10 |
Méně časté > 1/1000 až < 1/100 |
Vzácné > 1/10 000 až < 1/1000 |
Není známo (z dostupných údajů nelze určit) |
|
Infekce a infestace |
sinusitida |
pseudomembranózn í kolitida | |||
|
Novotvary benigní, |
spinocelulární |
|
Systém v organismu |
Velmi časté > 1/10 |
Časté > 1/100 až < 1/10 |
Méně časté > 1/1000 až < 1/100 |
Vzácné > 1/10 000 až < 1/1000 |
Není známo (z dostupných údajů nelze určit) |
|
maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) |
karcinom* | ||||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
agranulocytóz a1, pancytopenie, trombocytope n ie2, leukopenie, |
selhání kostní dřeně, lymfadenopati e, eosinofilie |
diseminovaná intravaskulární koagulace | ||
|
Poruchy imunitního systému |
hypersenzitivit a |
anafylaktoidní reakce | |||
|
Endokrinní poruchy |
insuficience kůry nadledvin, hypotyreóza |
hypertyreóza | |||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
periferní edém |
hypoglykemie, hypokalemie, hyponatremie | |||
|
Psychiatrické poruchy |
insomnie, agitovanost, stav zmatenosti | ||||
|
Poruchy nervového systému |
bolest hlavy |
křeče, synkopa, třes, hypertonie3, parestézie, somnolence, závrať |
otok mozku, encefalopatie4, extrapyramido vá porucha5, periferní neuropatie, ataxie, hypestézie, dysgeuzie |
hepatální encefalopatie, Guillain- Barréův syndrom, nystagmus |
|
Systém v organismu |
Velmi časté > 1/10 |
Časté > 1/100 až < 1/10 |
Méně časté > 1/1000 až < 1/100 |
Vzácné > 1/10 000 až < 1/1000 |
Není známo (z dostupných údajů nelze určit) |
|
Poruchy oka |
zhoršené vidění6 |
retinální krvácení |
porucha optického 7 nervu , papiloedém8, okulogyrická krize, diplopie, skleritida, blefaritida |
atrofie optického nervu, zákal rohovky | |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
hypakuze, vertigo, tinitus | ||||
|
Srdeční poruchy |
supraventrikul ární arytmie, tachykardie, bradykardie |
komorová fibrilace, komorové extrasystoly, komorová prodloužení QT intervalu na elektrokardiog ramu, supraventrikul ární |
torsades de pointes, kompletní atrioventrikulá rní blokáda, blokáda raménka Tawarova, nodální rytmus | ||
|
Cévní poruchy |
flebitida |
tromboflebitid a, lymfangitida | |||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
dechová , ^ 9 tíseň |
syndrom akutní dechové tísně, otok plic | |||
|
Gastrointesti n ální poruchy |
bolest břicha, |
cheilitida, zácpa, gingivitida |
peritonitida, pankreatitida, otok jazyka, duodenitida, gastroenteritid a, glositida | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
abnormáln í funkční jaterní test |
cholestatická hepatitida10 |
selhání jater, hepatomegalie , cholecystitida, cholelitiáza |
|
Systém v organismu |
Velmi časté > 1/10 |
Časté > 1/100 až < 1/10 |
Méně časté > 1/1000 až < 1/100 |
Vzácné > 1/10 000 až < 1/1000 |
Není známo (z dostupných údajů nelze určit) |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
exfoliativní alopecie, makulopapuló zní vyrážka, pruritus, erytém |
Stevens- Johnsonův syndrom, fototoxicita, purpura, kopřivka, alergická papulózní makulózní ekzém |
toxická epidermální nekrolýza, angioedém, aktinická keratóza, pseudoporfyri e , erythema multiforme, psoriáza, polékový kožní výsev |
kožní lupus erythematode s *e phelides1 lentigo1 | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
artritida |
periostitida1 | |||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
akutní selhání ledvin, hematurie |
renální tubulární nekróza, proteinurie, nefritida | |||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
pyrexie |
bolest na hrudi, otok obličeje11, astenie, třesavka |
reakce v místě infuze, onemocnění podobající se chřipce | ||
|
Vyšetření |
zvýšená hladina kreatininu v krvi |
zvýšená hladina urey v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi |
9 Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Postižení zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie, chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie, scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci a xantopsie) v souvislosti s léčbou vorikonazolem velmi častá. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně reverzibilní, přičemž většina případů spontánně odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno
dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení zraku bylo obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno s dlouhodobými následky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.
Mechanismus účinku není znám, ačkoli místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.
Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (bod 4.4).
Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků. Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby vorikonazolem k závažným kožním reakcím, včetně Stevens-Johnsonova syndromu (méně často), toxické epidermální nekrolýzy (vzácně) a erythema multiforme (vzácně).
Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek Voriconazole Teva 200 mg vysadit. Byly hlášeny fotosenzitivní reakce, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická
keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).
U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy dlaždicobuněčného karcinomu kůže; mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4)
Jaterní testy
Celková incidence zvýšení transamináz na více než 3x ULN (jež nebylo nutně spojeno s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18 % (319/1768) u dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jímž byl podáván vorikonazol souhrnně z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterní ch
testů mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.
Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším
závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4).
Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1%) léčených itrakonazolem.
Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých).
Postmarketingová data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytému) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem):
fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a edém papily (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ nežádoucího účinku světloplachosti v délce trvání 10 minut.
Není známo žádné antidotum vorikonazolu.
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování vorikonazolu z organismu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémové použití - Triazolové deriváty ATC kód: J02A C03 Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické 14a-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14a-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než k různým enzymatickým systémům cytochromu P450 u savců.
Farmakokinetickv/farmakodvnamickv vztah
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml), (v uvedeném pořadí). Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán.
Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány
Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným antimykotickým přípravkům omezená.
Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď
byla prokázána pro druhy Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.
Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.
In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 ^g/ml.
Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.
Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická) je třeba získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších laboratorních vyšetření; jakmile j sou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii příslušným způsobem upravit.
Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.
Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).
EUCAST hraniční hodnoty:
|
Candida spp. |
Hraniční hodnoty MIC (mg/l) | |
|
< S (citlivé) |
> R (rezistentní) | |
|
Candida albicans1 |
0,125 |
0,125 |
|
Candida tropicalis1 |
0,125 |
0,125 |
|
Candida parapsilosis1 |
0,125 |
0,125 |
|
Candida glabrata2 |
Nej sou stanoveny | |
|
Candida krusei3 |
Nej sou stanoveny | |
|
Další Candida spp.4 |
Nej sou stanoveny | |
1 Kmeny s hodnotami MIC vyššími než MIC pro citlivé kmeny (S) j sou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční laboratoře.
2 V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u pacientů s infekcemi C. glabrata o 21 % nižší v porovnání s C. albicans, C. parapsilosis and C. tropicalis. Údaje in vitro ukázaly mírné zvýšení rezistence
C. glabrata vůči vorikonazolu. 3 V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u infekcí C.
krusei obdobná jako u C. albicans, C. parapsilosis and C. tropicalis.
Nicméně protože bylo pro EUCAST analýzu dostupných pouze 9 případů, je v současnosti nedostatek důkazů pro stanovení hraničních hodnot pro C.
krusei.
4 EUCAST dosud nestanovil hraniční hodnoty vorikonazolu pro ostatní
druhy kandid._
Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.
Infekce druhy Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně sedmi dnů. Poté by mohla být léčba převedena na perorální formu
v dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 285 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů).
Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.
Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou).
Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS.
Kandidemie u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez neutropenie (starších 12ti let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro vyhodnocení údajů (DRC - Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT - End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.
V sekundární analýze, která vycházela z hodnocení DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT -
ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65 % u vorikonazolu a 71 % v režimu amfotericinu B následovaného flukonazolem.
Hodnocení vyšetřujícího o úspěšném výsledku
v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.
|
Časový okamžik |
Vorikonazol (N=248) |
Amfotericin B^ flukonazol (N=122) |
|
EOT |
178 (72 %) |
88 (72 %) |
|
2 týdny po EOT |
125 (50 %) |
62 (51 %) |
|
6 týdnů po EOT |
104 (42 %) |
55 (45 %) |
|
12 týdnů po EOT |
104 (42 %) |
51 (42 %) |
Těžké refraktemí infekce způsobené druhy Candida
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u 24 pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U flukonazol rezistentních druhů non albicans byl pozorován úspěšný výsledek 3/3 C.krusei (úplná odpověď) a 6/8 C. glabrata (5 úplných,
1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.
Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým patogenům:
Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů Scedosporium.
Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, jeden infekci dutin a 3 měli diseminovanou infekci. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou.
Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refraktemí.
Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí - účinnost u příjemců HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, multicentrické studii s dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat (MITT) populace zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.
V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:
|
Cíle studie |
Vorikonazol N = 224 |
Itrakonazol N = 241 |
Rozdíl v procentuálních |
P- hodnota |
|
podílech a 95% interval spolehlivosti (CI) | ||||
|
Úspěch ke dni 180* |
109 (48,7%) |
80 (33,2%) |
16,4% (7,7%, 25,1%)** |
0,0002** |
|
Úspěch ke dni 100 |
121 (54,0%) |
96 (39,8%) |
15,4% (6,6%, 24,2%)** |
0,0006** |
|
Dokončilo alespoň 100 dnů |
120 (53,6%) |
94 (39,0%) |
14,6% (5,6%, 23,5%) |
0,0015 |
|
profylaxe hodnoceným lékem | ||||
|
Přežilo do dne 180 |
184 (82,1%) |
197 (81,7%) |
0,4% (-6,6%, 7,4%) |
0,9107 |
|
Rozvinula se prokázaná nebo pravděpodobná IMI do dne 180 |
3 (1,3%) |
5 (2,1%) |
-0,7% (-3,1%, 1,6%) |
0,5390 |
|
Rozvinula se prokázaná nebo pravděpodobná IMI do dne 100 |
2 (0,9%) |
4 (1,7%) |
-0,8% (-2,8%, 1,3%) |
0,4589 |
|
Rozvinula se prokázaná nebo pravděpodobná IMI během užívání hodnoceného léku |
0 |
3 (1,2%) |
-1,2% (-2,6%, 0,2%) |
0,0813 |
* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:
AML
|
Vorikonazol (N = 98) |
Itrakonazol (N = 109) |
Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI) | |
|
Průlomová IMI - den 180 |
1 (1,0%) |
2 (1,8%) |
-0,8% (-4,0%, 2,4%)** |
|
Úspěch ke dni 180* |
55 (56,1%) |
45 (41,3%) |
14,7% (1,7%, 27,7%)*** |
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci
Myeloablativní přípravné režimy
|
p |
Vorikonazol (N = 125) |
Itrakonazol (N = 143) |
Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI) |
|
Průlomová IMI - den 180 |
2 (1,6%) |
3 (2,1%) |
-0,5% (-3,7%, 2,7%)** |
|
Úspěch ke dni 180* |
70 (56,0%) |
53 (37,1%) |
20,1% (8,5%, 31,7%)*** |
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci
Sekundární profylaxe IMI - účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5
kandidózu a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dne.
Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů, Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidémie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o recidivu předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce činila 70,0 % (28/40).
Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.
Pediatrická populace
Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala 31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala 22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.
Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg dávce vorikonazolu byly 5.1, 4.8 a 8.2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst QTc > 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně) byly pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.
Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUCt). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako při i. v. dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při
podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.
Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34 % a AUCt o 24 %. Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.
Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů.
Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 jaterního cytochromu P450.
Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.
In vivo studie ukázaly, že na metabolizmu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělošské a černošské populace dosahuje prevalence jedinců se slabým
metabolizmem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých jedinců bělošské a japonské populace ukázaly, že
expozice vorikonazolu (AUCt) je u jedinců s jeho slabým metabolizmem průměrně 4krát vyšší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolizmem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než jejich homozygotní protějšky s extenzivním metabolizmem.
Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové účinnosti vorikonazolu nepřispívá.
Eliminace z organismu
Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě močí.
Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %) celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin. Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při (perorální) dávce 200 mg dosahuje přibližně 6 hodin.
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani vylučování vorikonazolu.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 % a AUCt o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45 let). V téže studii nebyly mezi zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami (> 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUCt.
V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná.
Starší jedinci
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (> 65 let) hodnota Cmax o 61 % a hodnota AUCt o 86 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUCt nebyly pozorovány mezi zdravými staršími ženami (> 65 let) a zdravými mladými ženami (18- 45 let).
V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších pacientů byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Opakované intravenózní podání
3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a opakované perorální podání (s použitím prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně bylo hodnoceno ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita mezi subjekty.
Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková expozice (AUCt) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4, respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3, respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.
Systémové expozice vorikonazolu u většiny adolescentních pacientů byly srovnatelné s expozicemi u dospělých užívajících stejný dávkovací režim. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými. Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by adolescenti ve věku 12-14 let, vážící méně
než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s mírnou (clearance kreatininu 41 -60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <
20 ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba vorikonazolu na plazmatické bílkoviny byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná.
(Viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.
Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCt u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x denně, a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra. K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval minimální změny u nadledvin. Konvenční studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo karcinogenního potenciálu neprokázaly zvláštní riziko pro člověka.
V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je u potkanů teratogenní a embryotoxický u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších, než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku gestace a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a snižoval
perinatální přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy
, včetně snížení hladin estradiolu, a jsou ve shodě s účinky
pozorovanými u jiných azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktózy Sodná sůl kroskarmelózy Povidon K25
Předbobtnalý kukuřičný škrob Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety:
Hypromelóza 2910/5 Oxid titaničitý (E 171)
Glycerol 85%
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC / Al blistry: 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 nebo 100 potahovaných tablet.
PVC / Al blistry: 2x1, 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 98x1 nebo 100x1 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Teva Pharmaceuticals CR s.r.o, Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
26/358/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
27.11.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
25.8.2016
Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh
1 Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
2 Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
3 Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
4 Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
5 Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
6 Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
7 Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
8 Viz bod 4.4.