Sp. zn. sukls23233/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voriconazole Richter 50 mg potahované tablety Voriconazole Richter 200 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Voriconazole Richter 50 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje voriconazolum 50 mg.

Voriconazole Richter 200 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje voriconazolum 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta přípravku Voriconazole Richter 50 mg potahované tablety obsahuje maximálně 59,525 mg laktosy (jako 62,665 mg monohydrátu laktosy).

Jedna tableta přípravku Voriconazole Richter 200 mg potahované tablety obsahuje maximálně 238,128 mg laktosy (jako 250,650 mg monohydrátu laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Voriconazole Richter 50 mg potahované tablety:

Bílá až téměř bílá kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 7,0 mm, na jedné straně vyraženo 'V50' druhá strana hladká.

Voriconazole Richter 200 mg potahované tablety:

Bílá až téměř bílá oválná potahovaná tableta, délka přibližně 15,6 mm a šířka 7,8 mm, na jedné straně vyraženo 'V200' druhá strana hladká.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 2 let a více v následujících případech:

-    Léčba invazivní aspergilózy.

-    Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.

-    Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentními na flukonazol.

Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium.

Přípravek Voriconazole Richter má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Přípravek Voriconazole Richter je k dispozici ve formě 50mg potahovaných tablet a 200mg potahovaných tablet.

Na trhu jsou také jiné lékové formy obsahující vorikonazol, jako je 200 mg prášku pro infuzní roztok a 40 mg/ml prášku pro perorální suspenzi.

Léčba

Dospělí

Terapii je třeba zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky vorikonazolu buď intravenózně, nebo perorálně s cílem dosáhnout 1. den plasmatických koncentrací blížících se ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz bod 5.2) je přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, vhodné.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:

	Intravenózní	Perorální
		Pacienti o tělesné hmotnosti 40 kg a vyšší*	Pacienti o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg*
Režim nasycovací dávky (prvních 24 hodin)	6 mg/kg každých 12 hodin	400 mg každých 12 hodin	200 mg každých 12 hodin
Udržovací dávka (po prvních 24 hodinách)	4 mg/kg 2x denně	200 mg 2x denně	100 mg 2x denně

* To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více.

Délka léčby

Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta. Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Úprava dávky (dospělí)

Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podávání zvýšit na 300 mg 2x denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na 150 mg 2x denně.

Pokud pacient nesnáší léčbu vyšší dávkou, snižujte perorální dávku po 50 mg na udržovací dávku 200 mg 2x denně (nebo 100 mg 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Děti (2 až <12 let) a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a < 50 kg)

Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.

17 let.

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném klinickém zlepšení. Je třeba poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vzhledem k tomu, že dávkovací režim vorikonazolu začíná v této podskupině pediatrické populace intravenózním nasycovacím režimem, není možné při léčbě této populace použít jen přípravek Voriconazole Richter potahované tablety samotný a je třeba použít vhodný intravenózní léčivý přípravek obsahující vorikonazol.

Tato doporučení perorální dávky u dětí vycházejí ze studií, ve kterých byl vorikonazol podáván ve formě perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v pediatrické populaci studována. Vzhledem k předpokládané krátké době průchodu mezi žaludkem a střevem u pediatrických pacientů, může být u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými absorpce tablet rozdílná. Proto je doporučeno dětem ve věku 2 až < 12 let podávat lék ve formě perorální suspenze.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a > 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost) Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.

Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a

Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je třeba snižovat dávku postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg).

Užití u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let s poruchou funkce jater nebo ledvin nebylo studováno (viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých a dětí

Profylaxe má být zahájena v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, GvHD) (viz bod 5.1).

Dávkování

Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě. Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe

Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována v klinických studiích.

Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování

Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či výskytu nežádoucích příhod souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v _ případě souběžného _podávání

Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší z 200 mg na 400 mg per os 2x denně (a ze 100 mg na 200 mg per os, 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.

Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je-li však podání kombinace naprosto nezbytné, lze zvýšit udržovací dávku vorikonazolu z 200 mg na 350 mg per os 2x denně (a ze 100 mg na 200 mg per os 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

U starších pacientů není třeba dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto není třeba perorální dávku u pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin nijak upravovat (viz bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo třeba dávku upravit.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nezkoušel.

Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů (aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza (ALP) nebo celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami poškození jater, jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty se závažnou poruchou funkce jater je třeba pečlivě monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Děti (2 až <12 let) a mladší dospívající (12 až 14 let a < 50 kg)

Vzhledem k tomu, že dávkovací režim vorikonazolu začíná v této podskupině pediatrické populace intravenózním nasycovacím režimem, není možné při léčbě této populace použít jen přípravek Voriconazole Richter potahované tablety samotný a je třeba použít vhodný intravenózní léčivý přípravek obsahující vorikonazol.

Děti do 2 let věku

Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být učiněno.

Způsob podání

Přípravek Voriconazole Richter je třeba užívat minimálně jednu hodinu před jídlem nebo jednu hodinu po jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu nebo chinidinu, protože zvýšené plasmatické koncentrace uvedených léků mohou vést k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsade de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protože je pravděpodobné, že tyto léky významně snižují plasmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje koncentraci vorikonazolu v plasmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje koncentrace efavirenzu v plasmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir významně snižuje plasmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty CYP3A4, protože zvýšené plasmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plasmatické koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a třezalky tečkované (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Předepisování přípravku Voriconazole Richter pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly vyžaduje opatrnost (viz též bod 4.8).

Kardiovaskulární

Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsade de pointes byly zaznamenány u pacientů užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie, a souběžně užívali léčivé přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmickými stavy, jako např.:

-    vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu,

-    kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním,

-    sinusová bradykardie,

-    existující symptomatická arytmie,

-    souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Elektrolytové poruchy jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U nikoho z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz bod 5.1).

Jaterní toxicita

V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce

Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby přípravkem Voriconazole Richter a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku Voriconazole Richter přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je třeba provádět u dětí i u dospělých.

Nežádoucí účinky na zrak

Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce

Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin

Pacienty je třeba sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je třeba provádět laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní

Během léčby přípravkem Voriconazole Richter je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště pediatrické, s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk [HSCT]).

V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.

Dermatologické nežádoucí účinky

U pacientů došlo během léčby vorikonazolem k rozvoji exfoliativních kožních reakcí, jako je Stevens-Johnsonův syndrom. Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je třeba ho důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek Voriconazole Richter vysadit.

Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby přípravkem Voriconazole Richter vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).

Dlouhodobá léčba

Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik a lékař má proto vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku Voriconazole Richter (viz body 4.2 a 5.1). Následující závažné nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s dlouhodobou léčbou vorikonazolem:

U pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce, byl hlášen spinocelulární karcinom kůže (squamous cell carcinoma, SCC). Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Richter a užití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odeslán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v užívání přípravku Voriconazole Richter pokračováno i přes přítomnost lézí souvisejících s fototoxicitou tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožní lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je třeba podávání přípravku Voriconazole Richter ukončit.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Richter.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).

Vorikonazol je indikován u pediatrických pacientů od 2 let věku. Přípravek Voriconazole Richter je indikován u pediatrických pacientů od 12 do 14 let věku (a tělesnou hmotností > 50 kg) nebo starších (ve věku 15 - 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost).

V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší četnost zvýšení hladin jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u pediatrických pacientů ve věku 2 až 12 let s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u dermatologa.

Profylaxe

V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicita, závažné kožní reakce včetně fototoxicity a SCC, závažné nebo dlouhodobé poruchy zraku a periostitida) se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)

Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)

Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)

Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)

Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být třeba snížení dávek methadonu (viz bod 4.5).

Krátkodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)

Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC _0-K) fentanylu, může být nezbytné časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování respiračních funkcí).

Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)

Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Může být nezbytné časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)

Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k výraznému zvýšení hodnot C_max a AUC_T vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).

Přípravek Voriconazole Richter obsahuje laktosu. Pacienti trpící vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo při malabsorpci glukosy-galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plasmatické koncentrace vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plasmatické koncentrace léků metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450.

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plasmatické hladiny látek metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid), je současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí

Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90%ním intervalem spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (^), pod (j) nebo nad (|) 80-125% rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC_T představuje plochu pod křivkou plasmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC_0-<X) od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid, chinidin a terfenadin [substráty CYP3A4]	I když nebylo zkoumáno, zvýšené plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou vést k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsade de pointes.	Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Karbamazepin a dlouho účinkující barbituráty (např. fenobarbital, methylfenobarbital) [silné induktory CYP450]	I když nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že karbamazepin a dlouho účinkující barbituráty významně snižují plasmatické koncentrace vorikonazolu.	Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Efavirenz (nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy) [induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD podávaný souběžně s vorikonazolem 200 mg BID Efavirenz 300 mg QD, podaný současně s vorikonazolem v dávce 400 mg BID	Efavirenz Cmax | 38% Efavirenz AUCT | 44% Vorikonazol Cmax j 61% Vorikonazol AUCT j 77% V porovnání k efavirenzu 600	Podání vorikonazolu v běžných dávkách a efavirenzu v dávkách 400 mg QD nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.3) Vorikonazol lze podávat současně s efavirenzem, pokud je udržovací dávka vorikonazolu zvýšena na 400

	mg QD, Efavirenz Cmax ^ Efavirenz AUCT t 17% V porovnání k vorikonazolu 200 mg BID, Vorikonazol Cmax t 23% Vorikonazol AUCT [ 7%	mg BID a dávka efavirenzu je snížena na 300 mg QD. Po ukončení léčby vorikonazolem je možné pokračovat v původním dávkování efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy (např. ergotamin a dihydroergotamin) [substráty CYP3A4]	I když nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plasmatické koncentrace námelových alkaloidů a vede k ergotismu.	Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Rifabutin [silný induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (současně podávaný s vorikonazolem 350 mg BID)* 300 mg QD (současně podávaný s vorikonazolem 400 mg BID)*	Vorikonazol Cmax j 69% Vorikonazol AUCT [ 78% V    porovnání k vorikonazolu 200 mg BID, Vorikonazol Cmax j 4% Vorikonazol AUCT [ 32% Rifabutin Cmax t 195% Rifabutin AUCT t 331% V    porovnání k vorikonazolu 200 mg BID, Vorikonazol Cmax 1104% Vorikonazol AUCT t 87%	Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a rifabutinu, pokud přínos z léčby nepřeváží její rizika. Udržovací dávka vorikonazolu může být zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID nebo z 200 mg na 350 mg p.o. BID (ze 100 mg na 200 mg p.o. BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2). Při současném podávání rifabutinu s vorikonazolem se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)	Vorikonazol Cmax j 93%	Kontraindikováno
[silný induktor CYP450]		(viz bod 4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4]
Vysoká dávka (400 mg BID)	Ritonavir Cmax a AUCT ^ Vorikonazol Cmax j 66% Vorikonazol AUCT [ 82%	Současné podání vorikonazolu a vysokých dávek ritonaviru (400 mg a vyšších BID) je kontraindikováno (viz bod 4.3)
Nízká dávka (100 mg BID)*	Ritonavir Cmax j 25%	Současného podání vorikonazolu a nízké dávky

	Ritonavir AUCT (13% Vorikonazol Cmax ( 24% Vorikonazol AUCT ( 39%	ritonaviru (100 mg BID) je třeba se vyvarovat, pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná [induktor CYP450; induktor Pgp] 300 mg TID (současné podání s vorikonazolem 400 mg v jednorázové dávce)	V nezávisle publikované studii, vorikonazol AUC0-<X) ( 59%	Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Everolimus [substrát CYP3A4, substrát P-gP]	I když nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plasmatickou koncentraci everolimu.	Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu (viz bod 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4]	Vorikonazol Cmax ( 57% Vorikonazol AUCT ( 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCT ND	Snížení dávky a/nebo frekvence podávání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem.
Fenytoin [substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (podaných současně s vorikonazolem 400 mg BID)*	Vorikonazol Cmax ( 49% Vorikonazol AUCT ( 69% Fenytoin Cmax ( 67% Fenytoin AUCT ( 81% V porovnání k vorikonazolu 200 mg BID, Vorikonazol Cmax 34% Vorikonazol AUCT 39%	Pokud přínos nepřeváží riziko, je třeba se vyvarovat souběžného podání vorikonazolu a fenytoinu. Doporučuje se pečlivé monitorování plasmatických hladin fenytoinu. Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, jestliže se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo z 200 mg na 400 mg per os BID, (ze 100 mg na 200 mg p.o. BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).
Antikoagulancia Warfarin (jednorázová dávka 30 mg podaná souběžně s 300 mg BID vorikonazolu) [substrát CYP2C9]	Maximální prodloužení protrombinového času přibližně o 2násobek.	Doporučuje se pečlivé monitorování protrombinového času nebo provádění jiných vhodných antikoagulačních testů a dávku antikoagulancií

Jiné perorální kumariny (např. fenprokumon, acenokumarol) [substráty CYP2C9 a CYP3A4]	I když nebylo zkoumáno, vorikonazol může zvýšit plasmatické koncentrace kumarinů a vést tak k prodloužení protrombinového času.	přiměřeně upravit.
Benzodiazepiny (např. midazolam, triazolam, alprazolam) [substráty CYP3A4]	I když nebylo klinicky zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plasmatické koncentrace benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 a vede k prodloužení sedativního účinku.	Doporučuje se zvážit snížení dávky benzodiazepinů.
Imunosupresiva [substráty CYP3A4] Sirolimus (2 mg v jednorázové dávce)	V nezávisle publikované studii, Sirolimus Cmax t 6,6násobek Sirolimus AUC0-<X) t llnásobek	Současné podání vorikonazolu a sirolimu je kontraindikováno (viz bod 4.3)
Cyklosporin (u stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin užívajících dlouhodobě cyklosporin)	Cyklosporin Cmax t 13% Cyklosporin AUCT t 70%	Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených cyklosporinem se doporučuje snížit dávku cyklosporinu na polovinu a pozorně sledovat jeho koncentraci. Zvýšené koncentrace cyklosporinu jsou dávány do souvislosti s nefrotoxicitou. Při vysazení vorikonazolu je třeba koncentrace cyklosporinu pečlivě sledovat a dávku podle potřeby zvýšit.
Takrolimus (0,1 mg/kg v jednorázové dávce)	Takrolimus Cmax t 117% Takrolimus AUCt t 221%	Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených takrolimem se doporučuje snížit dávku takrolimu na třetinu původní dávky a pozorně jeho koncentraci sledovat. Zvýšené koncentrace takrolimu jsou dávány do souvislosti s nefrotoxicitou. Při vysazení vorikonazolu je třeba koncentrace takrolimu pečlivě sledovat a dávku podle potřeby zvýšit.

Dlouhodobě účinkující opiáty [substráty CYP3A4] Oxykodon (10 mg v jednorázové dávce)	V nezávisle publikované studii, Oxykodon Cmax T t 1,7násobek Oxykodon AUC0-<X) t 3,6násobek	Má být zváženo snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např., hydrokodon). Může být třeba časté monitorování nežádoucích účinků spojených s podáváním opiátů.
Methadon (32-100 mg QD) [substrát CYP3A4]	R-methadon (aktivní) Cmax t 31% R-methadon (aktivní) AUCT t 47% S-methadon Cmax t 65% S-methadon AUCT t 103%	Doporučuje se časté monitorování nežádoucích účinků a toxicity souvisejících s methadonem, včetně prodloužení QTc intervalu. Může být nezbytné snížení dávky methadonu.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva
(NSAID) [substráty CYP2C9] Ibuprofen (400 mg v jednorázové dávce)	S-ibuprofen Cmax t 20% S-ibuprofen AUC0-OT t 100%	Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků a toxicity související s užíváním NSAID.
Diklofenak (50 mg v jednorázové dávce)	Diklofenak Cmax t 114% Diklofenak AUC^ t 78%	Může být třeba úprava dávkování NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrát CYP2C19 a CYP3A4]	Omeprazol Cmax t 116% Omeprazol AUCT t 280% Vorikonazol Cmax t 15% Vorikonazol AUCT t 41% Další inhibitory protonové pumpy, které j sou substráty CYP2C19, mohou být inhibovány vorikonazolem, což může vést ke zvýšeným plasmatickým hladinám těchto léčivých přípravků.	Úprava dávky vorikonazolu se nedoporučuje. Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených omeprazolem v dávce 40 mg nebo vyšší se doporučuje dávku omeprazolu snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva* [substráty CYP3A4; inhibitory CYP2C19] Norethisteron/ethinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Ethinylestradiol Cmax t 36% Ethinylestradiol AUCT t 61% Norethisteron Cmax t 15% Norethisteron AUCT t 53% Vorikonazol Cmax t 14% Vorikonazol AUCT t46%	Kromě sledování nežádoucích účinků vorikonazolu se doporučuje sledování nežádoucích účinků souvisejících s podáváním perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě účinkující opiáty [substráty CYP3A4]		Mělo by být zváženo snížení dávky alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě účinkujících

Alfentanil (20 gg/kg jednorázová dávka, současně podaným s naloxonem) Fentanyl (5 gg/kg jednorázová dávka)	V    nezávisle publikované studii, Alfentanil AUC0-<X) t 6násobek V    nezávisle publikované studii, Fentanyl AUC0-<X) t 1,34násobek	opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. sufentanil). Doporučuje se rozšířené a časté sledování respirační deprese a dalších nežádoucích účinků spojených s podáváním opiátů.
Statiny (např. lovastatin) [substráty CYP3A4]	I když nebylo klinicky zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plasmatické koncentrace statinů metabolizovaných CYP3A4, což může vést k rhabdomyolýze.	Snížení dávky statinů má být zváženo.
Deriváty sulfonylurey (např. tolbutamid, glipizid, glibenklamid) [substráty CYP2C9]	I když nebylo klinicky zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plasmatické koncentrace sulfonylurey a vyvolává hypoglykemii.	Doporučuje se pečlivé sledování glykemie. Má být zváženo snížení dávky derivátů sulfonylurey.
Vinka alkaloidy (např. vinkristin a vinblastin) [substráty CYP3A4]	I když nebylo klinicky zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plasmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vyvolat neurotoxicitu.	Má být zváženo snížení dávky vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy (např. sachinavir, amprenavir a nelfinavir)* [substráty a inhibitory CYP3A4]	Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro studie naznačují, že vorikonazol může inhibovat metabolismus inhibitorů HIV proteázy a naopak, že metabolismus vorikonazolu může být inhibován inhibitory HIV proteázy.	Doporučuje se pečlivé sledování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatku účinku a může být nezbytná úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) (např. delavirdin, nevirapin)* [substráty a inhibitory CYP3A4 nebo induktory CYP450]	Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro studie naznačují, že metabolismus vorikonazolu a metabolismus NNRTI se mohou vzájemně inhibovat. Nálezy účinků efavirenzu na vorikonazol naznačují, že metabolismus vorikonazolu může být indukován NNRTI.	Doporučuje se pečlivé sledování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatku účinku a může být nezbytná úprava dávky.
Cimetidin (400 mg BID) [nespecifický inhibitor CYP450 a zvyšuje hodnotu pH žaludku]	Vorikonazol Cmax t 18% Vorikonazol AUCT t 23%	Žádná úprava dávky.

Digoxin (0,25 mg QD) [substrát P-gp ]	Digoxin Cmax ^ Digoxin AUCt ^	Žádná úprava dávky.
Indinavir (800 mg TID) [inhibitor a substrát CYP3A4]	Indinavir Cmax ^ Indinavir AUCT ^ Vorikonazol Cmax ^ Vorikonazol AUCT ^	Žádná úprava dávky.
Makrolidová antibiotika Erythromycin (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Azithromycin (500 mg QD)	Vorikonazol Cmax a AUCT ^ Vorikonazol Cmax a AUCT ^ Účinek vorikonazolu na erythromycin nebo azithromycin není znám.	Žádná úprava dávky.
Kyselina mykofenolová (1 g jednorázová dávka) [substrát UDP-glukuronyltransferázy]	Kyselina mykofenolová Cmax ^ Kyselina mykofenolová AUCt	Žádná úprava dávky.
Prednisolon (60 mg jednorázová dávka) [substrát CYP3A4]	Prednisolon Cmax t 11% Prednisolon AUC0-<X) 34%	Žádná úprava dávky.
Ranitidin (150 mg BID) [zvyšuje hodnotu pH žaludku]	Vorikonazol Cmax and AUCT ^	Žádná úprava dávky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním_věku musí během léčby vždy používat účinnou kontracepci.

Těhotenství

O použití vorikonazolu u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známé.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek Voriconazole Richter během těhotenství používat.

Kojení

Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby přípravkem Voriconazole Richter je třeba ukončit kojení.

Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Voriconazole Richter má střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo fotofobii. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve studiích profylaxe). To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly postižení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea, průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní testy, respirační tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Protože většina studií byly otevřené studie, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky podle jednotlivých tříd orgánových systémů a kategorie četnosti u 1873 dospělých ze sdružených terapeutických (1603) a profylaktických (270) studií

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinky léku
Infekce a infestace
Časté	Sinusitida
Méně časté	Pseudomembranózní kolitida

Časté	Agranulocytóza1, pancytopenie, trombocytopenie2, leukopenie, anemie
Méně časté	Selhání kostní dřeně, lymfadenopatie, eozinofilie
Vzácné	Diseminovaná intravaskulární koagulace
Poruchy imunitního systému
Méně časté	Hypersenzitivita
Vzácné	Anafylaktoidní reakce
Endokrinní poruchy
Méně časté	Insuficience kůry nadledvin, hypotyreóza
Vzácné	Hypertyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté	Periferní edém
Časté	Hypoglykemie, hypokalemie, hyponatremie
Psychiatrické poruchy
Časté	Deprese, halucinace, úzkost, insomnie, agitovanost, stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté	Bolest hlavy
Časté	Křeče, synkopa, třes, hypertonie3, parestezie, somnolence, závrať
Méně časté	Otok mozku, encefalopatie4, extrapyramidové poruchy5, periferní neuropatie, ataxie, hypestezie, dysgeuzie
Vzácné	Jaterní encefalopatie, Guillain-Barréův syndrom, nystagmus
Poruchy oka
Velmi časté	Postižení zraku6
Časté	Retinální krvácení
Méně časté	Porucha zrakového nervu7, papiloedém8, okulogyrická krize, diplopie, skleritida, blefaritida
Vzácné	Atrofie optického nervu, zákal rohovky
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté	Hypoakuzie, vertigo, tinitus

Srdeční poruchy
Časté	Supraventrikulámí arytmie, tachykardie, bradykardie
Méně časté	Ventrikulámí fibrilace, ventrikulární extrasystoly, ventrikulární tachykardie, prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu, supraventrikulámí tachykardie
Vzácné	Torsade de pointes, úplná AV blokáda, blokáda Tawarova raménka, nodální rytmus
Cévní poruchy
Časté	Hypotenze, flebitida
Méně časté	Tromboflebitida, lymfangitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté	Respirační tíseň9
Časté	Syndrom akutní dechové tísně, otok plic
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Průjem, zvracení, bolest břicha, nauzea
Časté	Cheilitida, dyspepsie, zácpa, gingivitida
Méně časté	Peritonitida, pankreatitida, otok jazyka, duodenitida, gastroenteritida, glositida,
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté	Abnormální funkční jaterní testy
Časté	W 1 Q Žloutenka, cholestatická žloutenka, hepatitida
Méně časté	Selhání jater, hepatomegalie, cholecystitida, cholelitiáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté	Vyrážka
Časté	Exfoliativní dermatitida, alopecie, makulopapulózní vyrážka, pruritus, erytém
Méně časté	Stevens-Johnsonův syndrom, fototoxicita, purpura, kopřivka, alergická dermatitida, papulózní vyrážka, makulózní vyrážka, ekzém
Vzácné	Toxická epidermální nekrolýza, angioedém, aktinická keratóza*, pseudoporfyrie, erythema multiforme, psoriáza, polékový kožní výsev
Není známo	Kožní lupus erythematodes*, ephelides*, lentigo*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté	Bolest zad
Méně časté	Artritida
Není známo	Periostitida*
Poruchy ledvin a močových cest
Časté	Akutní selhání ledvin, hematurie
Méně časté	Renální tubulární nekróza, proteinurie, nefritida,
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté	Horečka
Časté	Bolest na hrudi, otok obličeje11, astenie, zimnice
Méně časté	Onemocnění podobné chřipce
Vyšetření
Časté	Zvýšení hladiny kreatininu v krvi
Méně časté	Zvýšená hladina urey v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi

*Nežádoucí účinek zjištěn po uvedení na trh

¹    Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.

²    Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.

³    Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.

⁴    Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.

⁵    Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.

⁶    Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.

⁷    Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.

⁸    Viz bod 4.4.

⁹    Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.

¹⁰    Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.

¹¹    Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Postižení zraku

V klinických studiích byla postižení zraku (zahrnující rozmazané vidění, fotofobii, chloropsii chromatopsii, barvoslepost, cyanopsii, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsii, fotopsii, scintilující skotom, sníženou zrakovou ostrost, vizuální jasnost, defekt zorného pole, zákalky ve sklivci a xantopsii) při užívání vorikonazolu velmi častá. Tato postižení zraku byla přechodná a plně reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení zraku byla obvykle mírného rázu, vzácně vedla k vysazení přípravku a nebyla spojována s dlouhodobými důsledky. Postižení zraku můžou souviset s vyššími plasmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii u zdravých dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod 4.4).

Dermatologické reakce

V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků. Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby vorikonazolem k těžkým kožním reakcím, včetně Stevens-Johnsonova syndromu (méně často), toxické epidermální nekrolýzy (vzácně) a erythema multiforme (vzácně).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba ho důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek Voriconazole Richter vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity jako ephelides, lentigo a aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).

U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu kůže; mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4)

Jaterní testy

Celková incidence zvýšení hladin aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) u dospělých a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plasmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4).

Profylaxe

V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé přerušení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky související s léčbou vedly k trvalému přerušení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 pediatrických pacientů od 2 do < 12 let věku (169) a 12 do < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž studována u dalších 158 pediatrických pacientů od 2 do < 12 let věku sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u pediatrických pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí účinky v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % pediatrických pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení na trh naznačují, že u pediatrických pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U pediatrických pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http: //www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u pediatrických pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut.

Není známé žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování vorikonazolu z organismu.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémové použití - triazolové deriváty. ATC kód: J02A C03

Mechanismus účinku

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické 14-alfa-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-alfa-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plasmatických koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí). Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plasmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti mezi plasmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost

In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C. inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 pg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy

Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty

Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická) je třeba získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzální mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty

Candida species	Hraniční hodnoty MIC (mg/l)
	<S (citlivé)	>R (rezistentní)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	nejsou stanoveny
Candida krusei3	nejsou stanoveny
Další Candida spp.4	nejsou stanoveny

Klinické zkušenosti

Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou

Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2- 85 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů, známek, radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53% pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31% pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS.

Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie

Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro vyhodnocení údajů (DRC - Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání 12 týdnů po ukončení léčby (EOT - End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT -ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65% u vorikonazolu a 71% v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu. Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.

Časový okamžik	Vorikonazol	Amfotericin B ^ flukonazol
	(N=248)	(N=122)
EOT - ukončení léčby	178 (72%)	88 (72%)
2 týdny po EOT	125 (50%)	62 (51%)
6 týdnů po EOT	104 (42%)	55 (45%)
12 týdnů po EOT	104 (42%)	51 (42%)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida

Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u 24 pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U flukonazol rezistentních druhů non albicans byl pozorován úspěšný výsledek 3/3 C.krusei (úplná odpověď) a 6/8 C. glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium

Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, 10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď pozorována u jednoho ze 3 pacientů s infekcí způsobenou více než jedním mikroorganismem včetně druhů Scedosporium.

Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, jeden infekci vedlejších nosních dutin a 3 měli diseminované infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí - účinnost u příjemců HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI

Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI.

Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané nebo pravděpodobné IMI

po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíle studie	Vorikonazol N=224	Itrakonazol N=241	Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)	P- hodnota
Úspěch ke dni 180*	109 (48,7%)	80 (33,2%)	16,4% (7,7%; 25,1%)**	0,0002**
Úspěch ke dni 100	121 (54,0%)	96 (39,8%)	15,4% (6,6%; 24,2%)**	0,0006**
Dokončilo alespoň 100 dnů profylaxe hodnoceným lékem	120 (53,6%)	94 (39,0%)	14,6% (5,6%; 23,5%)	0,0015
Přežilo do dne 180	184 (82,1%)	197 (81,7%)	0,4% (-6,6%; 7,4%)	0,9107
Rozvinula se prokázaná nebo pravděpodobná IMI do dne 180	3 (1,3%)	5 (2,1%)	-0,7% (-3,1%; 1,6%)	0,5390
Rozvinula se prokázaná nebo pravděpodobná IMI do dne 100	2 (0,9%)	4 (1,7%)	-0,8% (-2,8%; 1,3%)	0,4589
Rozvinula se prokázaná nebo pravděpodobná IMI během užívání hodnoceného léku	0	3 (1,2%)	-1,2% (-2,6%; 0,2%)	0,0813

* Primární cíl studie

**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cíle studie	Vorikonazol (N=98)	Itrakonazol (N=109)	Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180	1 (1,0%)	2 (1,8%)	-0,8% (-4,0%; 2,4%) **
Úspěch ke dni 180*	55 (56,1%)	45 (41,3%)	14,7% (1,7%; 27,7%)***

* Primární cíl studie

** Non-inferiorita je prokázána při použití hladin 5%

***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie	Vorikonazol	Itrakonazol	Rozdíl	v procentuálních
			podílech	a 95% interval

	(N=125)	(N=143)	spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180	2 (1,6%)	3 (2,1%)	-0,5% (-3,7%; 2,7%) **
Úspěch ke dni 180*	70 (56,0%)	53 (37,1%)	20,1% (8,5%; 31,7%)***

* Primární cíl studie

** Non-inferiorita je prokázána při použití hladin 5%

***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% získaný po úpravě pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI - účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI

Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů. Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby

V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických studiích bylo vorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů od 2 do < 18 let věku. Jedna studie zahrnovala 31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala 22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí od 2 do < 12 let věku činila 40 % (2/5) a u dětí od 12 do < 18 let věku 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí od 2 do < 12 let věku a 62,5 % (5/8) u dětí od 12 do < 18 let věku.

Klinické studie zkoumající QTc interval

Ke zhodnocení efektu na QTc interval u zdravých dobrovolníků byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po dávce 800, 1200 a 1600 mg vorikonazolu byly 5,1; 4,8 a 8,2 ms, po dávce 800 mg ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolismu. Se zvyšováním dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že zvyšování perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede v průměru k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUC_T). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plasmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nárazové dávky dochází k hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plasmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.

Absorpce

Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních plasmatických koncentrací (C_max) dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Jsou-li vícenásobné dávky vorikonazolu podávané spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků, sníží se hodnoty C_max o 34% a AUC_T o 24%. Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce

Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plasmě dosahuje 58%. Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace

In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 jaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15-20% asijské populace lze očekávat, že budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým metabolizmem vorikonazolu 3-5%. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že expozice vorikonazolu (AUC_T) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4x vyšší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní extenzivní metabolizátoři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než, jejich homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72% cirkulujících radioaktivně značených metabolitů v plasmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace

Vorikonazol se vylučuje metabolismem v játrech, přičemž méně než 2% dávky se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním podání přibližně 80% radioaktivity a 83% po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94%) celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při (perorální) dávce dosahuje přibližně 6 hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Pohlaví

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota C_max o 83% a AUC_t o 113% vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami (> 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUC_t.

V    klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a plasmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná.

Starší pacienti

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (> 65 let) hodnota C_max o 61% a hodnota AUC_t o 81% vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Žádné významné rozdíly v hodnotách C_max a AUC_t nebyly pozorovány mezi zdravými staršími ženami (> 65 let) a zdravými mladými ženami (18-45 let).

V    terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah mezi plasmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších pacientů byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek.

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Vícenásobné intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U pediatrických pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat pediatrické a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková expozice (AUC_t) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u pediatrických pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu u pediatrických pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická dostupnost může být omezena u pediatrických pacientů s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.

Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12- až 14letí dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s mírnou (clearance kreatininu 41-60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba vorikonazolu na bílkoviny v plasmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233% vyšší než u jedinců s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC_T u jedinců se středně těžkou cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg dvakrát denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná.

Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra. K hepatotoxicitě docházelo při plasmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval minimální změny u nadledvin. Klasické studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo karcinogenního potenciálu neprokázaly zvláštní nebezpečí pro člověka.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je u potkanů teratogenní a embryotoxický u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších, než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku gestace a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:

monohydrát laktosy předbobtnalý kukuřičný škrob sodná sůl kroskarmelosy povidon 25 magnesium-stearát

Potahová vrstva:

hypromelosa 2910/5 monohydrát laktosy triacetin

oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10 nebo 14 tablet přípravku Voriconazole Richter 50 mg potahované tablety je zabaleno v čirých PVC/Al blistrech z čiré průhledné PVC fólie a tvrzené krycí Al fólie. Jeden, dva nebo tři blistry jsou zabaleny v krabičce spolu s příbalovou informací.

10 nebo 14 tablet přípravku Voriconazole Richter 200 mg potahované tablety je zabaleno v čirých PVC/Al blistrech z čiré průhledné PVC fólie a tvrzené krycí Al fólie. Jeden, dva nebo tři blistry jsou zabaleny v krabičce spolu s příbalovou informací.

Velikosti balení:

1x10 potahovaných tablet

1x14 potahovaných tablet 2x10 potahovaných tablet 2x14 potahovaných tablet 3x10 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.

Gyomroi út 19-21 1103 Budapešť,

Maďarsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Voriconazole Richter 50 mg potahované tablety: 26/402/15-C

Voriconazole Richter 200 mg potahované tablety: 26/403/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23.9.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

1.3.2016

Stránka 32 z 32