Viread 245 Mg
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Viread 123 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 123 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 82 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Bílé trojúhelníkové potahované tablety o průměru 8,5 mm, na jedné straně je vyraženo „GSI“ a na druhé straně „150“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Potahované tablety Viread 123 mg jsou indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 17 kg do méně než 22 kg.
Rozhodnutí o použití Vireadu k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených antiretrovirotiky je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.
Dávkování
Doporučená dávka pro pediatrické pacienty infikované HIV-1, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 17 kg do 22 kg, kteří jsou schopni spolknout potahované tablety, je jedna 123 mg tableta, užívaná jednou denně perorálně spolu s jídlem.
Informace o použití přípravků Viread 163 mg a 204 mg potahované tablety k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 22 kg do < 28 kg a od 28 kg do < 35 kg, naleznete v příslušných Souhrnech údajů o přípravku.
Přípravek Viread je rovněž dostupný jako granule 33 mg/g k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let, o tělesné hmotnosti < 17 kg nebo pediatrických pacientů, kteří nejsou schopni spolknout potahované tablety. Další informace naleznete v Souhrnu údajů o přípravku pro Viread 33 mg/g granule.
Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Viread s jídlem a vrátit se k normálnímu
Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Viread, má užít další tabletu. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Viread, nemusí užít další dávku.
Zvláštní populace pacientů Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).
Jestliže se přeruší léčba potahovanými tabletami Viread 123 mg u pacientů současně infikovaných HIV a virem hepatitidy B (HBV), je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dětí infikovaných HIV-1 ve věku méně než 2 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dětí s chronickou hepatitidou B ve věku 2 až < 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žá dné údaje.
Způsob podání
Potahované tablety Viread 123 mg se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všeobecně
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.
- Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxylem.
- Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, které může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených
s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce.
Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV pacientů, když byl tenofovir-disoproxyl-fumarát podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.
Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním tenofovir-disoproxyl-fumarátu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost použití tenofoviru z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.
Účinky na kosti
U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxyl-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles kostní hustoty (bone minerál density, BMD) v proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve 144. týdnu. Pokles BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 120. týdnu. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů neprojevily.
V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor proteázy. U pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, mají být zváženy jiné dostupné dávkovací režimy.
Kostní abnormality (občas přispívající ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8).
Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují nejistoty. Kromě toho není možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro vhodné sledování během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.
Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8
a 5.1).
Sledovánífunkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem se doporučuje vyhodnotit funkci ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.
Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát potvrzeny sérové fosfáty < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální abnormality, má být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-
Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxyl-fumarát by se neměl užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.
U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) nebo kombinací více NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxyl-fumarát podáván s NSAIDs, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.
U pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem potencovanými („boosted") inhibitory proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s renálními rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s potencovaným inhibitorem proteázy pečlivě vyhodnoceno.
Tenofovir-disoproxyl-fumarát nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů (human organic anion transportér, hOATl) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxyl-fumarátem se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.
Účinky na kosti
Přípravek Viread může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním tenofovir-disoproxyl-fumarátu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti nejsou v současné době známy (viz bod 5.1).
Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.
Pacienti se současnou infekcí HIV a virem hepatitidy B nebo C
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně smrtelných jaterních nežádoucích účinků.
Pro stanovení optimální léčby infekce HIV u pacientů se současnou infekcí virem hepatitidy B (HBV) se mají lékaři řídit aktuálními pokyny k léčbě infekce HIV.
V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C si přečtěte také příslušný Souhrn údajů o přípravku k těmto léčivým přípravkům.
Ukončení léčby přípravkem Viread u pacientů se současnou infekcí HIV a HBV může být spojeno s těžkými akutními exacerbacemi hepatitidy. Pacienti se současnou infekcí HIV a HBV, u kterých byla
Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a ledipasviru/sofosbuviru má za následek zvýšení plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby HIV obsahující tenofovir-disoproxyl-fumarát a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním ledipasviru/sofosbuviru s tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy (např. atazanavirem nebo darunavirem), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruch ledvin. Pacienti užívající ledipasvir/sofosbuvir současně s tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxyl-fumarátem.
Onemocnění jater
Tenofovir a tenofovir-disoproxyl-fumarát nejsou metabolizovány jaterními enzymy. Farmakokinetická studie byla provedena u dospělých pacientů, neinfikovaných HIV, s různým stupněm poruchy funkce jater. U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické změny (viz bod 5.2).
U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin._Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chovám). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby musí být zahájena příslušná léčba.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Potahované tablety Viread 123 mg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají proto tento léčivý přípravek užívat.
4.5 Inte rakce s jinými lé čivými přípravky a jiné formy inte rakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.
Současné používání se nedoporučuje
Přípravek Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.
Přípravek Viread se nemá podávat současně s adefovir dipivoxylem.
Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).
Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir), může proto zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.
Tenofovir-disoproxyl-fumarát se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky (viz bod 4.4).
Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při jeho současném podávání s tenofovir-disoproxyl-fumarátem.
Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže (nárůst je označen „f“, snížení „(“, beze změny „^“, dvakrát denně „b.i.d.“ a jednou denně „q.d.“).
|
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) |
Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C Cmax, Cmin |
Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) |
|
ANTIINFEKTIVA | ||
|
Antiretrovirotika | ||
|
Inhibitory proteáz | ||
|
Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) |
Atazanavir: AUC: | 25% Cmax: 4 28% Cmin: 4 26% Tenofovir: AUC: t 37% Cmax: t 34% Cmin: t 29% |
Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
|
Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) |
Lopinavir/ritonavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry lopinaviru/ritonaviru. AUC: t 32% Cmax: Cmin: t 51% |
Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
|
Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.) |
Darunavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry darunaviru/ritonaviru. Tenofovir: AUC: t 22% Cmin: t 37% |
Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
|
NRTI | ||
|
Didanosin |
Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně b yly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce. |
Současné podávání tenofovir-dis oproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4). |
|
Adefovir-dipivoxyl |
AUC: ~ Cmax: |
T enofovir-dis oproxy l-fumarát se nemá podávat současně s adefovir dipivoxylem (viz bod 4.4). |
|
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) |
Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C |
Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) |
|
Antivirotika k léčbě hepatitidy C | ||
|
Ledipasvir/sofosbuvir |
Ledipasvir: |
Zvý šené koncentrace |
|
(90 mg/400 mg q.d.) + |
AUC: t 96% |
tenofoviru vyplývající ze |
|
atazanavir/ritonavir |
Cmax: t 68% |
současného podání |
|
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + |
Cmin: t 118% |
tenofovir-dis oproxyl- |
|
emtricitabin/tenofovir-disoproxyl- |
fumarátu, | |
|
fumarát (200 mg/300 mg q.d.)1 |
Sofosbuvir: |
ledipasviru/sofosbuviru |
|
AUC: ~ |
a atazanaviru/ritonaviru | |
|
Cmax: |
mohou potencovat nežádoucí účinky spojené | |
|
GS-3310072: |
s tenofovir-disoproxyl- | |
|
AUC: ~ |
fumarátem, včetně poruch | |
|
Cmax: |
funkce ledvin. Bezpečnost | |
|
Cmin: t 42% |
tenofovir-dis oproxyl-fumarátu při použití | |
|
Atazanavir: |
s ledipasvirem/sofosbuvirem | |
|
AUC: ~ |
a přípravkem | |
|
Cmax: |
optimalizujícím | |
|
Cmin: t 63% |
farmakokinetiku (např ritonavirem nebo | |
|
Ritonavir: |
kobicistatem) nebyla | |
|
AUC: ^ r • ^ Cmax: ^ |
stanovena. | |
|
Cmin: t 45% |
Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, má být tato | |
|
Emtricitabin: |
kombinace podávána | |
|
AUC: ~ |
s opatrností a s častým | |
|
Cmax: |
sledováním funkce ledvin | |
|
Cmin: Tenofovir: AUC: ~ Cmax: t 47% Cmin: t 47% |
(viz bod 4.4). | |
|
Ledipasvir/sofosbuvir |
Ledipasvir: |
Zvý šené koncentrace |
|
(90 mg/400 mg q.d.) + |
AUC: ~ |
tenofoviru vyplývající ze |
|
darunavir/ritonavir |
Cmax: |
současného podání |
|
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + |
Cmin: |
tenofovir-dis oproxyl- |
|
emtricitabin/tenofovir-disoproxyl- |
fumarátu, | |
|
fumarát |
Sofosbuvir: |
ledipasviru/sofosbuviru |
|
(200 mg/300 mg q.d.)1 |
AUC: | 27% |
a darunaviru/ritonaviru |
|
Cmax: i 37% |
můžou potencovat nežádoucí účinky spojené | |
|
GS-3310072: |
s tenofovirem, včetně | |
|
AUC: ~ |
poruch funkce ledvin. | |
|
Cmax: |
Bezpečnost tenofovir- | |
|
Cmin: |
disoproxyl-fumarátu při použití | |
|
Darunavir: |
s ledipasvirem/sofosbuvirem | |
|
AUC: ~ |
a přípravkem | |
|
Cmax: |
optimalizujícím | |
|
Cmin: |
farmakokinetiku (např ritonavirem nebo | |
|
Ritonavir: |
kobicistatem) nebyla | |
|
AUC: ^ r • ^ Cmax: ^ |
stanovena. | |
|
Cmin: t 48% |
Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, může tato |
|
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) |
Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C |
Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) |
|
Emtricitabin: |
kombinace být podávána | |
|
AUC: ~ |
s opatrností a s častým | |
|
Cmax: |
sledováním funkce ledvin | |
|
Cmin: Tenofovir: AUC: t 50% Cmax: t 64% Cmin: t 59% |
(viz bod 4.4). | |
|
Ledipasvir/sofosbuvir |
Ledipasvir: |
Není doporučena žádná |
|
(90 mg/400 mg q.d.) + |
AUC: | 34% |
úprava dávkování. Zvýšená |
|
efavirenz/ emtricitabin/tenofovir- |
Cmax: 4 34% |
expozice tenofoviru může |
|
disoproxy l-fumarát |
Cmin: 4 34% |
umocnit nežádoucí účinky |
|
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.) |
spojené s tenofovirem, | |
|
Sofosbuvir: |
včetně poruch funkce | |
|
AUC: ~ |
ledvin. Je třeba pozorně | |
|
Cmax: GS-3310072: AUC: ~ Cmax: Cmin: Efavirenz: AUC: ~ r ■ Cmax: ^ Cmin: Emtricitabin: AUC: ~ r ■ Cmax: ^ Cmin: ^ Tenofovir: AUC: t 98% Cmax: t 79% Cmin: t 163% |
sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). | |
|
Ledipasvir/sofosbuvir |
Ledipasvir: |
Není doporučena žádná |
|
(90 mg/400 mg q.d.) + |
AUC: ~ |
úprava dávkování. Zvýšená |
|
emtricitabin/rilpivirine/tenofovir- |
Cmax: |
expozice tenofoviru může |
|
disoproxy l-fumarát |
Cmin: |
umocnit nežádoucí účinky |
|
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.) |
spojené s tenofovirem, | |
|
Sofosbuvir: |
včetně poruch funkce | |
|
AUC: ~ |
ledvin. Je třeba pozorně | |
|
Cmax: GS-3310072: AUC: ~ Cmax: Cmin: Emtricitabin: AUC: ~ r ■ Cmax: ^ Cmin: ^ Rilpivirin: AUC: ~ |
sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
|
Léčivý přípravek podle |
Účinky na lékové hladiny |
Doporučení zahrnující |
|
terapeutické oblasti |
Průměrná procentuální změna AUC, |
současné podávání s 245 mg |
|
(dávka v mg) |
C C Cmax, Cmin |
tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) |
|
Cmax- Cmin- | ||
|
Tenofovir: AUC: T 40% Cmax- Cmin- T 91% | ||
|
Sofosbuvir |
Sofosbuvir: |
Není nutná žádná úprava |
|
(400 mg q.d.) + |
AUC: ~ |
dávkování. |
|
efavirenz/ emtricitabin/tenofovir- |
Cmax- I 19% | |
|
disoproxy l-fumarát (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) |
GS-3310072: AUC: ~ Cmax- I 23% | |
|
Efavirenz: AUC- ~ Cmax-Cmin- ^ | ||
|
Emtricitabin: AUC- ~ r ■ Cmax- ^ Cmin- ^ | ||
|
Tenofovir: AUC- ~ Cmax- T 25% Cmin- |
1 Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (po 12 hodinách) poskytlo podobné vý sledky.
2 Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem, efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem (potencovaného ritonavirem, „boosted“), methadonem, ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí
norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.
Tenofovir-disoproxyl-fumarát se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost tenofoviru (viz bod 5.2).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxyl-fumarátem Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu v těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.
Kojení
Bylo prokázáno, že se tenofovir vylučuje do lidského mateřského mléka. Informace o účincích tenofoviru na novorozence/děti jsou nedostatečné. Proto se přípravek Viread během kojení nemá podávat.
Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV na kojence.
Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxyl-fumarátem byly zaznamenány stavy závratí.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
U pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát byly hlášeny vzácné případy poruch funkce ledvin, selhání ledvin a proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám). U pacientů užívajících přípravek Viread se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).
U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.
Současné podávání přípravku Viread a didanosinu se nedoporučuje, protože může mít za následek zvýšené riziko nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné (viz bod 4.4).
Ukončení léčby přípravkem Viread u pacientů se současnou infekcí HIV a HBV může být spojeno s těžkými akutními exacerbacemi hepatitidy (viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxyl fumarátuje založeno na údajích o bezpečnosti z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 2.
Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými dospělými pacienty, kteří užívali tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených dospělých pacientů dostávalo tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po 144 týdnů.
Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou, jsou uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000).
Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxyl-fumaráte m na základě zkuš e ností z klinických studií a po uve dení na trh
|
Četnost |
Tenofovir-dis oproxyl-iumarát |
|
Poruchy metabolismu a výživy: | |
|
Velmi časté: |
hypofosfatemie1 |
|
Méně časté: |
hypokalémie1 |
|
Vzácné: |
laktátová acidóza |
|
Poruchy nervového systému: | |
|
Velmi časté: závratě | |
|
Gastrointestinální poruchy: | |
|
Velmi časté: | |
|
Časté: |
flatulence |
|
Méně časté: |
pankreatitida |
|
Poruchy jater a žlučových cest: | |
|
Časté: |
zvýšen aminotransferáz |
|
Vzácné: |
jaterní steatóza, hepatitida |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně: | |
|
Velmi časté: | |
|
Vzácné: |
angioedém |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: | |
|
Méně časté: |
rabdomyolýza1, svalová slabost1 |
|
Vzácné: |
osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)1, 2, myopatie1 |
|
Poruchy ledvin a močových cest: | |
|
Méně časté: |
zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) |
|
Vzácné: |
akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)2, nefrogenní diabetes insipidus |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: | |
|
Velmi časté: astenie | |
1 T ento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxyl-fumarátu.
2 Tento než ádoucí účinek by l identifikovánp o uvedení na trh, avšak v randomiz ovaný ch kontrolovaný ch klinický ch studiích nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxy l-fumarát
v randomiz ovaných kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu (n = 7 319).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Viread může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem (viz bod 4.4).
Interakce s didanosinem
Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje, protože má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné.
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n = 93) nebo placebo/srovnávací účinný přípravek (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxyl-fumarátem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo BMD Z-skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem nižší než u pacientů dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo BMD Z-skóre pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na tenofovir-disoproxyl-fumarát nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).
Čtyři z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve studii GS-US-104-0352 (střední expozice tenofovir-disoproxyl-fumarátu 312 týdnů) ukončili studii kvůli nežádoucím účinkům odpovídající proximální renální tubulopatií. Sedm pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. Dva z těchto pacientů měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.
Další zvláštní populace pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HIV se současnou infekcí HBV se po přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem objevily klinické a laboratorní důkazy hepatitidy (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.
Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je 134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF07
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxyl-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxylu. Tenofovir-disoproxyl je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým (nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů. Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových periferních krevních mononukleárech (peripheral bloodmononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce. Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy a, P a y. Při pokusech in vitro neprokázal tenofovir při koncentracích do 300 pmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci kyseliny mléčné.
Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého typu laboratorního kmene HFV-1mB je 1-6 pmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 pmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 pmol/l v buňkách MT-4.
Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-disoproxyl-fumarát nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz bod 4.4). Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na tenofovir.
Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) proti kmenům HIV-1 s rezistencí vůči nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associatedmutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu).
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.
Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 logJ0 kopii/ml (78% pacientů mělo virovou nálož < 5 000 kopii/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.
Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-1 RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG24) počtu CD4 (+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproylu 245 mg (ve formě fumarátu) oproti -11 buněk/mm3 u placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxyl-fumarát byla stálá během 48 týdnů (DAVG48 byl -0,57 log10 kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41%, resp. 18%). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2%), léčených tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu).
Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 4,91 logJ0 kopií/ml, 19% pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18% mělo AIDS. Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.
U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80%, resp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) ve srovnání s 84%, resp.
80% ve skupině stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp. 68% ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.
Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 logJ0 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 logJ0 kopií/ml; +263 a +283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.
Mutace K65R se objevila v trochu vyšším procentu u pacientů ve skupině tenofovir-disoproxyl-fumarátu než v aktivní kontrolní skupině (2,7% oproti 0,7%). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.
Údaje vztahující se k HBV
Antivirová aktivita tenofovir-disoproxyl-fumarátu proti viru hepatitidy B (HBV) byla prokázána in vitro a klinicky u dospělých a dospívajících. Další informace naleznete v Souhrnech údajů o přípravku Viread 245 mg potahované tablety a Viread 33 mg/g ranule.
Pediatrická populace
V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným základním režimem (optimised backgroundregimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV -1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-disoproxyl-fumarátu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem nebo placebo, bylo průměrné výchozí BMD Z-skóre bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,866 a -0,584. Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro BMD Z-skóre bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát v porovnání se skupinou užívající placebo.
Ve 48. týdnu vykazovalo šest dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a jeden dospívající pacient ve skupině užívající placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem pokleslo BMD Z-skóre bederní páteře o -0,341 a BMD Z-skóre celého těla o -0,458.
Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu (n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83% pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí BMD Z-skóre bederní páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,471 a -0,386.
Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byli 0,032 a 0,087 pro BMD Z-skóre bederní páteře a -0,184 a -0,027 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát oproti skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4%) BMD bederní páteře byl ve 48. týdnu pozorván u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxyl-fumaráemt a nebyl pozorován u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. BMD Z-skóre pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem po dobu 96 týdnů. Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.
Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve studii GS-US-104-0352 (střední expozice 104 týdnů) ukončili 4 pacienti studii kvůli nežádoucím účinkům odpovídajících proximální renální tubulopatií.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Viread u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tenofovir-disoproxyl-fumarát je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na tenofovir a formaldehyd.
Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát. Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxyl-fumarátu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxyl-fumarát rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxyl-fumarátu s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průměrné (koeficient odchylky v %) výsledné hodnoty Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 (36,6%) ng/ml,
3 324 (41,2%) ngh/ml, resp. 64,4 (39,4%) ng/ml. Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně 40% a Cmax přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu pacientům po jídle se střední Cmax v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.
Distribuce
Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání tenofovir-disoproxyl-fumarátu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba proteinu tenofoviru k proteinu plasmy nebo séra bylo in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 gg/ml.
Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxyl-fumarát, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných) než byly ty, které byly pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxyl-fumarát v koncentraci 100 gmol/l neměl žádný účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%), ale statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a léčivých přípravků metabolizovaných CYP450.
Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80% dávky v nezměněném stavu. Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně 300 ml/min). Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.
Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje multirezistentní protein 4 (MultidrugResistantProtein 4, MRP 4).
Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.
Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.
Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.
Pediatrická populace
Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností > 35 kg a u 23 dětí infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz tabulka 3 níže). Expozice tenofoviru u těchto pediatrických pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) nebo 6,5 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)/kg tělesné hmotnosti až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) jednou denně.
Tabulka 3: Průměrné (± SD) hodnoty farmakokinetických parametrů tenofoviru podle věkových skupin u pediatrických pacientů
|
Dávka a léková forma |
245 mg potahované tablety 12 až < 18 let (n = 8) |
6.5 mg/kg granule 2 až < 12 let (n = 23) |
|
Cmax Org/ml) |
0,38 ± 0,13 |
0,24 ± 0,13 |
|
AUCtau (rgh/ml) |
3,39 ± 1,22 |
2,59 ± 1,06 |
Farmakokinetické studie nebyly prováděny u dětí mladších 2 let.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruch funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) (normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 185 (12%) ngh/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30%) ngh/ml, 6 009 (42%) ngh/ml, resp. 15 985 (45%) ngh/ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin.
Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u dospělých pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.
Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxylu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatně změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné (koeficient odchylky v %) hodnoty Cmax a AUC0-„ tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8%) ng/ml, resp.
2 050 (50,8%) ngh/ml v porovnání s 289 (46,0%) ng/ml a 2 310 (43,5%) ngh/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8%) ng/ml a 2 740 (44,0%) ngh/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.
Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních mononukleárech (PBMC) je přibližně 50 hodin, zatímco poločas v buňkách PBMC stimulovaných fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.
5.3 Předklinické údaje vztahujíc í se k bezpečnosti
Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické expozici, které jsou významné pro klinické použití,zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácie (opice) a snížená kostní hustota (BMD) (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při > 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání (> 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.
Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu neplánované syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárními potkaními hepatocyty. Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.
Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné pro člověka.
Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na fertilitu, březost nebo na parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxyl-fumarát snížil index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.
Léčivá látka tenofovir-disoproxyl-fumarát a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním prostředí.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety Sodná sůl kroskarmelosy Monohydrát laktosy Magnesium-stearát (E572)
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Předbobtnalý škrob
Potahová vrstva tablety Triacetin (E1518)
Hypromelosa (E464)
Monohydrát laktosy Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, která obsahuje 30 potahovaných tablet a silikagelový vysoušeč.
K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami a krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/01/200/004
EU/1/01/200/005
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5. února 2002
Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince 2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Viread 163 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 163 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 109 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Bílé kulaté potahované tablety o průměru 10,7 mm, na jedné straně je vyraženo „GSI“ a na druhé straně „200“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Potahované tablety Viread 163 mg jsou indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 22 kg do méně než 28 kg.
Rozhodnutí o použití Vireadu k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených antiretrovirotiky je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.
Dávkování
Doporučená dávka pro pediatrické pacienty infikované HIV-1, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 22 kg do 28 kg, kteří jsou schopni spolknout potahované tablety, je jedna 163 mg tableta, užívaná jednou denně perorálně spolu s jídlem.
Informace o použití přípravků Viread 123 mg a 204 mg potahované tablety k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 17 kg do < 22 kg a od 28 kg do < 35 kg, naleznete v příslušných Souhrnech údajů o přípravku.
Přípravek Viread je rovněž dostupný jako granule 33 mg/g k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let, o tělesné hmotnosti < 17 kg nebo pediatrických pacientů, kteří nejsou schopni spolknout potahované tablety. Další informace naleznete v Souhrnu údajů o přípravku pro Viread 33 mg/g granule.
Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Viread s jídlem a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.
Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Viread, má užít další tabletu. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Viread, nemusí užít další dávku.
Zvláštní populace pacientů Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).
Jestliže se přeruší léčba potahovanými tabletami Viread 163 mg u pacientů současně infikovaných HIV a virem hepatitidy B (HBV), je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dětí infikovaných HIV-1 ve věku méně než 2 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dětí s chronickou hepatitidou B ve věku 2 až < 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Potahované tablety Viread 163 mg se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všeobecně
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.
- Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxylem.
- Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, které může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených
s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce.
Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV pacientů, když byl tenofovir-disoproxyl-fumarát podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.
Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním tenofovir-disoproxyl-fumarátu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost použití tenofoviru z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.
Účinky na kosti
U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxyl-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles kostní hustoty (bone minerál density, BMD) v proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve 144. týdnu. Pokles BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdnu. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů neprojevily.
V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor proteázy. U pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, mají být zváženy jiné dostupné dávkovací režimy.
Kostní abnormality (občas přispívající ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8).
Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují nejistoty. Kromě toho není možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro vhodné sledování během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.
Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8
a 5.1).
Sledovánífunkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem se doporučuje vyhodnotit funkci ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.
Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát potvrzeny sérové fosfáty < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/1), měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální abnormality, má být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxyl-fumarát by se neměl užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.
U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) nebo kombinací více NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxyl-fumarát podáván s NSAIDs, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.
U pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem potencovanými („boosted") inhibitory proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s renálními rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s potencovaným inhibitorem proteázy pečlivě vyhodnoceno.
Tenofovir-disoproxyl-fumarát nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů (human organic anion transportér, hOATl) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxyl-fumarátem se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.
Účinky na kosti
Přípravek Viread může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním tenofovir-disoproxyl-fumarátu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti nejsou v současné době známy (viz bod 5.1).
Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.
Pacienti se současnou infekcí HIV a virem hepatitidy B nebo C
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně smrtelných jaterních nežádoucích účinků.
Pro stanovení optimální léčby infekce HIV u pacientů se současnou infekcí virem hepatitidy B (HBV) se mají lékaři řídit aktuálními pokyny k léčbě infekce HIV.
V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C si přečtěte také příslušný Souhrn údajů o přípravku k těmto léčivým přípravkům.
Ukončení léčby přípravkem Viread u pacientů se současnou infekcí HIV a HBV může být spojeno s těžkými akutními exacerbacemi hepatitidy. Pacienti se současnou infekcí HIV a HBV, u kterých byla ukončena léčba přípravkem Viread, musí být pečlivě klinicky i laboratorně sledováni po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.
Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a ledipasviru/sofosbuviru má za následek zvýšení plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby HIV obsahující tenofovir-disoproxyl-fumarát a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním ledipasviru/sofosbuviru s tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy (např. atazanavirem nebo darunavirem), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruch ledvin. Pacienti užívající ledipasvir/sofosbuvir současně s tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxyl-fumarátem.
Onemocnění jater
Tenofovir a tenofovir-disoproxyl-fumarát nejsou metabolizovány jaterními enzymy. Farmakokinetická studie byla provedena u dospělých pacientů, neinfikovaných HIV, s různým stupněm poruchy funkce jater. U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické změny (viz bod 5.2).
U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin._Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby musí být zahájena příslušná léčba.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Potahované tablety Viread 163 mg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají proto tento léčivý přípravek užívat.
4.5 Inte rakce s jinými lé čivými přípravky a jiné formy inte rakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.
Současné používání se nedoporučuje
Přípravek Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.
Přípravek Viread se nemá podávat současně s adefovir dipivoxylem.
Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).
Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir), může proto zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.
Tenofovir-disoproxyl-fumarát se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky (viz bod 4.4).
Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při jeho současném podávání s tenofovir-disoproxyl-fumarátem
Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže (nárůst je označen „f“, snížení „(“, beze změny „^“, dvakrát denně „b.i.d.“ a jednou denně „q.d.“).
|
Léčivý přípravek podle |
Účinky na lékové hladiny |
Doporučení zahrnující |
|
terapeutické oblasti |
Průměrná procentuální změna AUC, |
současné podávání s 245 mg |
|
(dávka v mg) |
C C Cmax, Cmin |
tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) |
|
ANTIINFEKTIVA | ||
|
Antiretrovirotika | ||
|
Inhibitory proteáz | ||
|
Atazanavir/ritonavir |
Atazanavir: |
Není doporučena žádná |
|
(300 q.d./100 q.d./300 q.d.) |
AUC: | 25% |
úprava dávkování. Zvýšená |
|
Cmax: 4 28% |
expozice tenofoviru může | |
|
Cmn: 4 26% |
potencovat nežádoucí účinky | |
|
Tenofovir: |
spojené s tenofovirem, včetně | |
|
AUC: t 37% |
poruch funkce ledvin. Je třeba | |
|
Cmax: t 34% |
pozorně sledovat funkci | |
|
Cmn: t 29% |
ledvin (viz bod 4.4). | |
|
Lopinavir/ritonavir |
Lopinavir/ritonavir: |
Není doporučena žádná |
|
(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) |
Žádné významné účinky na |
úprava dávkování. Zvýšená |
|
farmakokinetické parametry |
expozice tenofoviru může | |
|
lopinaviru/ritonaviru. |
potencovat nežádoucí účinky | |
|
AUC: t 32% |
spojené s tenofovirem, včetně | |
|
Cmax: |
poruch funkce ledvin. Je třeba | |
|
Cmn: t 51% |
pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). | |
|
Darunavir/ritonavir |
Darunavir: |
Není doporučena žádná |
|
(300/100 b.i.d./300 q.d.) |
Žádné významné účinky na |
úprava dávkování. Zvýšená |
|
farmakokinetické parametry |
expozice může potencovat | |
|
darunaviru/ritonaviru. |
nežádoucí účinky spojené s | |
|
Tenofovir: |
tenofovirem, včetně poruch | |
|
AUC: t 22% |
funkce ledvin. Je třeba | |
|
Cmn: t 37% |
pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). | |
|
NRTI | ||
|
Didanosin |
Současné podávání tenofovir-disoproxyl- |
Současné podávání tenofovir- |
|
fumarátu a didanosinu má za následek |
disoproxyl-fumarátu a | |
|
40-60% zvýšení systémové expozice |
didanosinu se nedoporučuje | |
|
didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné. Současné podávání tenofovir-dis oproxy l-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladin u fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce. |
(viz bod 4.4). | |
|
Adefovir dipivoxyl |
AUC: ~ |
T enofovir-dis oproxy l-fumarát |
|
Cmax: |
se nemá podávat současně s adefovir dipivoxylem (viz bod 4.4). | |
|
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) |
Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C |
Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) |
|
Antivirotika k léčbě hepatitidy C | ||
|
Ledipasvir/sofosbuvir |
Ledipasvir: |
výšené koncentrace tenofoviru |
|
(90 mg/400 mg q.d.) + |
AUC: t 96% |
vyplývající ze současného |
|
atazanavir/ritonavir |
Cmax: t 68% |
podání tenofovir-disoproxyl- |
|
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + |
Cmin: t 118% |
fumarátu, |
|
emtricitabin/tenofovir- |
ledipasviru/sofosbuviru | |
|
disoproxy l-fumarát |
Sofosbuvir: |
a atazanaviru/ritonaviru |
|
(200 mg/300 mg q.d.)11 |
AUC: ~ |
mohou potencovat nežádoucí |
|
Cmax: |
účinky spojené s tenofovir-disoproxyl-fumarátem, včetně | |
|
GS-3310072: |
poruch funkce ledvin. | |
|
AUC: ~ |
Bezpečnost tenofovir- | |
|
Cmax: |
disoproxyl-fumarátu | |
|
Cmin: t 42% |
při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem | |
|
Atazanavir: |
a přípravkem optimalizujícím | |
|
AUC: ~ |
farmakokinetiku (např | |
|
Cmax: |
ritonavirem nebo | |
|
Cmin: t 63% Ritonavir: |
kobicistatem) nebyla stanovena. | |
|
AUC: ~ |
Jestliže nejsou k dispozici jiné | |
|
r • ^ Cmax: ^ |
alternativy, má být tato | |
|
Cmin: t 45% |
kombinace podávána s opatrností a s častým | |
|
Emtricitabin: |
sledováním funkce ledvin (viz | |
|
AUC: ~ Cmax: Cmin: Tenofovir: AUC: ~ Cmax: t 47% Cmin: t 47% |
bod 4.4). |
|
Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) |
Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C |
Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) |
|
Ledipasvir/sofosbuvir |
Ledipasvir: |
Zvýšené koncentrace |
|
(90 mg/400 mg q.d.) + |
AUC: ~ |
tenofoviru vyplývající ze |
|
darunavir/ritonavir |
Cmax- |
současného podání tenofovir- |
|
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + |
Cmin: |
disoproxyl-fumarátu, |
|
emtricitabin/tenofovir- |
ledipasviru/sofosbuviru | |
|
disoproxy l-fumarát |
Sofosbuvir: |
a darunaviru/ritonaviru můžou |
|
(200 mg/300 mg q.d.)1 |
AUC: | 27% |
potencovat nežádoucí účinky |
|
Cmax- 4 37% |
spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. | |
|
GS-3310072: |
Bezpečnost tenofovir- | |
|
AUC: ~ |
disoproxyl-fumarátu | |
|
Cmax- |
při použití | |
|
Cmin: |
s ledipasvirem/sofosbuvirem a přípravkem optimalizujícím | |
|
Darunavir: |
farmakokinetiku (např | |
|
AUC: ~ |
ritonavirem nebo | |
|
Cmax: |
kobicistatem) nebyla | |
|
Cmin: ^ |
stanovena. | |
|
Ritonavir: |
Jestliže nejsou k dispozici jiné | |
|
AUC: ~ |
alternativy, může tato | |
|
r • ^ Cmax: ^ |
kombinace být podávána | |
|
Cmin: t 48% |
s opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz | |
|
Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: Cmin: Tenofovir: AUC: t 50% Cmax: t 64% Cmin: t 59% |
bod 4.4). | |
|
Ledipasvir/sofosbuvir |
Ledipasvir: |
Není doporučena žádná |
|
(90 mg/400 mg q.d.) + |
AUC: 4 34% |
úprava dávkování. Zvýšená |
|
efavirenz/ emtricitabin/tenofovir- |
Cmax: 4 34% |
expozice tenofoviru může |
|
disoproxy l-fumarát |
Cmin: 4 34% |
umocnit nežádoucí účinky |
|
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.) |
spojené s tenofovirem, včetně | |
|
Sofosbuvir: |
poruch funkce ledvin. Je třeba | |
|
AUC: ~ |
pozorně sledovat funkci | |
|
r • ^ Cmax: ^ GS-3310072: AUC: ~ r • ^ Cmax: ^ Cmin: ^ Efavirenz: AUC: ~ Cmax: Cmin: Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: Cmin: Tenofovir: |
ledvin (viz bod 4.4). |
|
Léčivý přípravek podle |
Účinky na lékové hladiny |
Doporučení zahrnující |
|
terapeutické oblasti |
Průměrná procentuální změna AUC, |
současné podávání s 245 mg |
|
(dávka v mg) |
C C |
tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) |
|
AUC: T 98% Cmax: T 79% Cmin: T 163% | ||
|
Ledipasvir/sofosbuvir |
Ledipasvir: |
Není doporučena žádná |
|
(90 mg/400 mg q.d.) + |
AUC: ~ |
úprava dávkování. Zvýšená |
|
emtricitabin/rilpivirine/tenofovir- |
Cmax: |
expozice tenofoviru může |
|
disoproxy l-fumarát |
Cmin: |
umocnit nežádoucí účinky |
|
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.) |
Sofosbuvir: |
spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba |
|
AUC: ~ |
pozorně sledovat funkci | |
|
Cmax: |
ledvin (viz bod 4.4). | |
|
GS-3310072: AUC: ^ Cmax: Cmin: | ||
|
Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: Cmin: ^ | ||
|
Rilpivirin: AUC: ^ Cmax: Cmin: | ||
|
Tenofovir: AUC: T 40% Cmax: Cmin: T 91% | ||
|
Sofosbuvir |
Sofosbuvir: |
Není nutná žádná úprava |
|
(400 mg q.d.) + |
AUC: ~ |
dávkování. |
|
Efavirenz/Emtric itabin/T enofovir |
Cmax: 4 19% | |
|
-dis oproxy l-fumarát (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) |
GS-3310072: AUC: ~ Cmax: 4 23% | |
|
Efavirenz: AUC: ^ Cmax: Cmin: | ||
|
Emtricitabin: AUC: ~ r ■ Cmax: ^ Cmin: ^ | ||
|
Tenofovir: AUC: ~ Cmax: T 25% Cmin: |
1 Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (po 12 hodinách) poskytlo p odobné vý sledky.
2 Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem, efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem (potencovaného ritonavirem, „boosted“), methadonem, ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí
norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.
Tenofovir-disoproxyl-fumarát se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost tenofoviru (viz bod 5.2).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxyl-fumarátem Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu v těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.
Kojení
Bylo prokázáno, že se tenofovir vylučuje do lidského mateřského mléka. Informace o účincích tenofoviru na novorozence/děti jsou nedostatečné. Proto se přípravek Viread během kojení nemá podávat.
Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV na kojence.
Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxyl-fumarátem byly zaznamenány stavy závratí.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
U pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát byly hlášeny vzácné případy poruch funkce ledvin, selhání ledvin a proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám). U pacientů užívajících přípravek Viread se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).
U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.
Současné podávání přípravku Viread a didanosinu se nedoporučuje, protože může mít za následek zvýšené riziko nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné (viz bod 4.4).
Ukončení léčby přípravkem Viread u pacientů se současnou infekcí HIV a HBV může být spojeno s těžkými akutními exacerbacemi hepatitidy (viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxyl fumarátuje založeno na údajích o bezpečnosti z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 2.
Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými dospělými pacienty, kteří dostávali tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených dospělých pacientů dostávalo tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po 144 týdnů.
Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou, jsou uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000).
Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxyl-fumaráte m na základě zkuš e ností z klinických studií a po uve dení na trh
|
Četnost Tenofovir-disoproxyl-fumarát | |
|
Poruchy metabolismu a výživy: | |
|
Velmi časté: |
hypofosfatemie1 |
|
Méně časté: |
hypokalémie1 |
|
Vzácné: |
laktátová acidóza |
|
Poruchy nervového systému: | |
|
Velmi časté: |
závratě |
|
Gastrointestinální poruchy: | |
|
Velmi časté: | |
|
Časté: |
flatulence |
|
Méně časté: |
pankreatitida |
|
Poruchy jater a žlučových cest: | |
|
Časté: |
zvýšen aminotransferáz |
|
Vzácné: |
jaterní steatóza, hepatitida |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně: | |
|
Velmi časté: | |
|
Vzácné: |
angioedém |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: | |
|
Méně časté: |
rabdomyolýza1, svalová slabost1 |
|
Vzácné: |
osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)1, 2, myopatie1 |
|
Poruchy ledvin a močových cest: | |
|
Méně časté: |
zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) |
|
Vzácné: |
akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)2, nefrogenní diabetes insipidus |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: | |
|
Velmi časté: astenie | |
1 T ento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxyl-fumarátu.
2 Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxyl-fumarát
v randomiz ovaný ch kontrolovaný ch klinický ch studiích a programu s roz šířeným přístup em k tenofovir-disoproxy l-fumarátu (n = 7 319).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Viread může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem (viz bod 4.4).
Interakce s didanosinem
Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje, protože má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné.
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n = 93) nebo placebo/srovnávací účinný přípravek (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxyl-fumarátem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo BMD Z-skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem nižší než u pacientů dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo BMD Z-skóre pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na tenofovir-disoproxyl-fumarát nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).
Čtyři z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve studii GS-US-104-0352 (střední expozice tenofovir-disoproxyl-fumarátu 312 týdnů) ukončili studii kvůli nežádoucím účinkům odpovídající proximální renální tubulopatií. Sedm pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. Dva z těchto pacientů měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.
Další zvláštní populace pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HIV se současnou infekcí HBV se po přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem objevily klinické a laboratorní důkazy hepatitidy (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.
Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je 134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF07
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxyl-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxylu. Tenofovir-disoproxyl je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým (nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů. Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových periferních krevních mononukleárech (peripheral bloodmononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce. Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy a, P a y. Při pokusech in vitro neprokázal tenofovir při koncentracích do 300 pmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci kyseliny mléčné.
Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého typu laboratorního kmene HrV-1IIIB je 1-6 pmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 pmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 pmol/l v buňkách MT-4.
Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-disoproxyl-fumarát nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci
K65R (viz bod 4.4). Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na tenofovir.
Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) proti kmenům HIV-1 s rezistencí vůči nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associatedmutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu).
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.
Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopii/ml (78% pacientů mělo virovou nálož < 5 000 kopii/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.
Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-1 RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG24) počtu CD4 (+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproylu 245 mg (ve formě fumarátu) oproti -11 buněk/mm3 u placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxyl-fumarát byla stálá během 48 týdnů (DAVG48 byl -0,57 logi0 kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41%, resp. 18%). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2%), léčených tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu).
Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 4,91 log10 kopií/ml, 19% pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18% mělo AIDS. Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.
U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80%, resp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) ve srovnání s 84%, resp. 80% ve skupině stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp. 68% ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.
Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log10 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a +283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.
Mutace K65R se objevila v trochu vyšším procentu pacientů ve skupině tenofovir-disoproxyl-fumarátu než v aktivní kontrolní skupině (2,7% oproti 0,7%). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.
Údaje vztahující se k HBV
Antivirová aktivita tenofovir-disoproxyl-fumarátu proti viru hepatitidy B (HBV) byla prokázána in vitro a klinicky u dospělých a dospívajících. Další informace naleznete v Souhrnech údajů o přípravku Viread 245 mg potahované tablety a Viread 33 mg/g granule.
Pediatrická populace
V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci
s optimalizovaným základním režimem (optimised backgroundregimen, OBR) po dobu 48 týdnů.
V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-disoproxyl-fumarátu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem nebo placebo, bylo průměrné výchozí BMD Z-skóre bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,866 a -0,584. Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro BMD Z-skóre bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát v porovnání se skupinou užívající placebo.
Ve 48. týdnu vykazovalo šest dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a jeden dospívající pacient ve skupině užívající placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem pokleslo BMD Z-skóre bederní páteře o -0,341 a BMD Z-skóre celého těla o -0,458.
Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu (n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83% pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí BMD Z-skóre bederní páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,471 a -0,386.
Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byli 0,032 a 0,087 pro BMD Z-skóre bederní páteře a -0,184 a -0,027 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát oproti skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4%) BMD bederní páteře byl ve 48. týdnu pozorván u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxyl-fumaráemt a nebyl pozorován u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. BMD Z-skóre pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem po dobu 96 týdnů. Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.
Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve studii GS-US-104-0352 (střední expozice 104 týdnů) ukončili 4 pacienti studii kvůli nežádoucím účinkům odpovídajících proximální renální tubulopatií.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Viread u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tenofovir-disoproxyl-fumarát je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na tenofovir a formaldehyd.
Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát. Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxyl-fumarátu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxyl-fumarát rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxyl-fumarátu s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průměrné (koeficient odchylky v %) výsledné hodnoty Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 (36,6%) ng/ml,
3 324 (41,2%) ngh/ml, resp. 64,4 (39,4%) ng/ml. Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně 40% a Cmax přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu pacientům po jídle se střední C^ v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.
Distribuce
Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání tenofovir-disoproxyl-fumarátu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba proteinu tenofoviru k proteinu plasmy nebo séra bylo in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 pg/ml.
Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxyl-fumarát, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných) než byly ty, které byly pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxyl-fumarát v koncentraci 100 pmol/l neměl žádný účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%), ale statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a léčivých přípravků metabolizovaných CYP450.
Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80% dávky v nezměněném stavu. Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně 300 ml/min). Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.
Studie odhalily dráhu aktivní tubulámí sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje multirezistentní protein 4 (MultidrugResistantProtein 4, MRP 4).
Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.
Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.
Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.
Pediatrická populace
Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností > 35 kg a u 23 dětí infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz tabulka 3 níže). Expozice tenofoviru u těchto pediatrických pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) nebo 6,5 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)/kg tělesné hmotnosti až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) jednou denně.
Tabulka 3: Průměrné (± SD) hodnoty farmakokinetických parametrů tenofoviru podle věkových skupin u pediatrických pacientů
|
Dávka a léková forma |
245 mg potahované tablety 12 až < 18 let (n = 8) |
6.5 mg/kg granule 2 až < 1 |