Viread 204 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Viread 123 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 123 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 82 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Bílé trojúhelníkové potahované tablety o průměru 8,5 mm, na jedné straně je vyraženo „GSI“ a na druhé straně „150“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Potahované tablety Viread 123 mg jsou indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 17 kg do méně než 22 kg.

Rozhodnutí o použití Vireadu k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených antiretrovirotiky je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Doporučená dávka pro pediatrické pacienty infikované HIV-1, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 17 kg do 22 kg, kteří jsou schopni spolknout potahované tablety, je jedna 123 mg tableta, užívaná jednou denně perorálně spolu s jídlem.

Informace o použití přípravků Viread 163 mg a 204 mg potahované tablety k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 22 kg do < 28 kg a od 28 kg do < 35 kg, naleznete v příslušných Souhrnech údajů o přípravku.

Přípravek Viread je rovněž dostupný jako granule 33 mg/g k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let, o tělesné hmotnosti < 17 kg nebo pediatrických pacientů, kteří nejsou schopni spolknout potahované tablety. Další informace naleznete v Souhrnu údajů o přípravku pro Viread 33 mg/g granule.

Vynechaná dávka

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Viread, má užít další tabletu. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Viread, nemusí užít další dávku.

Zvláštní populace pacientů Porucha funkce ledvin

Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Jestliže se přeruší léčba potahovanými tabletami Viread 123 mg u pacientů současně infikovaných HIV a virem hepatitidy B (HBV), je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dětí infikovaných HIV-1 ve věku méně než 2 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dětí s chronickou hepatitidou B ve věku 2 až < 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žá dné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety Viread 123 mg se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

- Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.

- Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxylem.

- Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, které může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených

s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce.

Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů

Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV pacientů, když byl tenofovir-disoproxyl-fumarát podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace

Účinky na ledviny

Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním tenofovir-disoproxyl-fumarátu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost použití tenofoviru z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.

Účinky na kosti

U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxyl-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles kostní hustoty (bone minerál density, BMD) v proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve 144. týdnu. Pokles BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 120. týdnu. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů neprojevily.

V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor proteázy. U pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, mají být zváženy jiné dostupné dávkovací režimy.

Kostní abnormality (občas přispívající ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8).

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace

V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují nejistoty. Kromě toho není možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro vhodné sledování během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.

Účinky na ledviny

V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8

a 5.1).

Sledovánífunkce ledvin

Před začátkem léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem se doporučuje vyhodnotit funkci ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.

Postup při renálních abnormalitách

Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát potvrzeny sérové fosfáty < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální abnormality, má být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-

Současné podávání a riziko renální toxicity

Tenofovir-disoproxyl-fumarát by se neměl užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) nebo kombinací více NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxyl-fumarát podáván s NSAIDs, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem potencovanými („boosted") inhibitory proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s renálními rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s potencovaným inhibitorem proteázy pečlivě vyhodnoceno.

Tenofovir-disoproxyl-fumarát nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů (human organic anion transportér, hOATl) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin

Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxyl-fumarátem se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Účinky na kosti

Přípravek Viread může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním tenofovir-disoproxyl-fumarátu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti nejsou v současné době známy (viz bod 5.1).

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Pacienti se současnou infekcí HIV a virem hepatitidy B nebo C

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně smrtelných jaterních nežádoucích účinků.

Pro stanovení optimální léčby infekce HIV u pacientů se současnou infekcí virem hepatitidy B (HBV) se mají lékaři řídit aktuálními pokyny k léčbě infekce HIV.

V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C si přečtěte také příslušný Souhrn údajů o přípravku k těmto léčivým přípravkům.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C

Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a ledipasviru/sofosbuviru má za následek zvýšení plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby HIV obsahující tenofovir-disoproxyl-fumarát a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním ledipasviru/sofosbuviru s tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy (např. atazanavirem nebo darunavirem), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruch ledvin. Pacienti užívající ledipasvir/sofosbuvir současně s tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Onemocnění jater

Tenofovir a tenofovir-disoproxyl-fumarát nejsou metabolizovány jaterními enzymy. Farmakokinetická studie byla provedena u dospělých pacientů, neinfikovaných HIV, s různým stupněm poruchy funkce jater. U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické změny (viz bod 5.2).

U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin._Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chovám). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby musí být zahájena příslušná léčba.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Potahované tablety Viread 123 mg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají proto tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Inte rakce s jinými lé čivými přípravky a jiné formy inte rakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné používání se nedoporučuje

Přípravek Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Viread se nemá podávat současně s adefovir dipivoxylem.

Didanosin

Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).

Léčivé přípravky eliminované ledvinami

Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir), může proto zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Tenofovir-disoproxyl-fumarát se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky (viz bod 4.4).

Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při jeho současném podávání s tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Další interakce

Interakce mezi tenofovir-disoproxyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže (nárůst je označen „f“, snížení „(“, beze změny „^“, dvakrát denně „b.i.d.“ a jednou denně „q.d.“).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C ^Cmax, ^Cmin	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteáz
Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Atazanavir: AUC: \| 25% Cmax: 4 28% Cmin: 4 26% Tenofovir: AUC: t 37% Cmax: t 34% Cmin: t 29%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Lopinavir/ritonavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry lopinaviru/ritonaviru. AUC: t 32% ^Cmax: Cmin: t 51%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	Darunavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry darunaviru/ritonaviru. Tenofovir: AUC: t 22% Cmin: t 37%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
NRTI
Didanosin	Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně b yly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce.	Současné podávání tenofovir-dis oproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Adefovir-dipivoxyl	AUC: ~ ^Cmax:	T enofovir-dis oproxy l-fumarát se nemá podávat současně s adefovir dipivoxylem (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Zvý šené koncentrace
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: t 96%	tenofoviru vyplývající ze
atazanavir/ritonavir	Cmax: t 68%	současného podání
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin: t 118%	tenofovir-dis oproxyl-
emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-		fumarátu,
fumarát (200 mg/300 mg q.d.)¹	Sofosbuvir:	ledipasviru/sofosbuviru
	AUC: ~	a atazanaviru/ritonaviru
	^Cmax:	mohou potencovat nežádoucí účinky spojené
	GS-331007²:	s tenofovir-disoproxyl-
	AUC: ~	fumarátem, včetně poruch
	^Cmax:	funkce ledvin. Bezpečnost
	Cmin: t 42%	tenofovir-dis oproxyl-fumarátu při použití
	Atazanavir:	s ledipasvirem/sofosbuvirem
	AUC: ~	a přípravkem
	Cmax:	optimalizujícím
	Cmin: t 63%	farmakokinetiku (např ritonavirem nebo
	Ritonavir:	kobicistatem) nebyla
	AUC: ^ r • ^ ^Cmax: ^	stanovena.
	Cmin: t 45%	Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, má být tato
	Emtricitabin:	kombinace podávána
	AUC: ~	s opatrností a s častým
	Cmax:	sledováním funkce ledvin
	^Cmin: Tenofovir: AUC: ~ Cmax: t 47% Cmin: t 47%	(viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Zvý šené koncentrace
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ~	tenofoviru vyplývající ze
darunavir/ritonavir	Cmax:	současného podání
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin:	tenofovir-dis oproxyl-
emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-		fumarátu,
fumarát	Sofosbuvir:	ledipasviru/sofosbuviru
(200 mg/300 mg q.d.)¹	AUC: \| 27%	a darunaviru/ritonaviru
	Cmax: i 37%	můžou potencovat nežádoucí účinky spojené
	GS-331007²:	s tenofovirem, včetně
	AUC: ~	poruch funkce ledvin.
	Cmax:	Bezpečnost tenofovir-
	Cmin:	disoproxyl-fumarátu při použití
	Darunavir:	s ledipasvirem/sofosbuvirem
	AUC: ~	a přípravkem
	Cmax:	optimalizujícím
	Cmin:	farmakokinetiku (např ritonavirem nebo
	Ritonavir:	kobicistatem) nebyla
	AUC: ^ r • ^ ^Cmax: ^	stanovena.
	Cmin: t 48%	Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, může tato

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
	Emtricitabin:	kombinace být podávána
	AUC: ~	s opatrností a s častým
	Cmax:	sledováním funkce ledvin
	^Cmin: Tenofovir: AUC: t 50% Cmax: t 64% Cmin: t 59%	(viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Není doporučena žádná
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: \| 34%	úprava dávkování. Zvýšená
efavirenz/ emtricitabin/tenofovir-	Cmax: 4 34%	expozice tenofoviru může
disoproxy l-fumarát	Cmin: 4 34%	umocnit nežádoucí účinky
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)		spojené s tenofovirem,
	Sofosbuvir:	včetně poruch funkce
	AUC: ~	ledvin. Je třeba pozorně
	^Cmax: GS-331007²: AUC: ~ ^Cmax: ^Cmin: Efavirenz: AUC: ~ r ■ ^Cmax: ^ ^Cmin: Emtricitabin: AUC: ~ r ■ ^Cmax: ^ ^Cmin^: ^ Tenofovir: AUC: t 98% Cmax: t 79% Cmin: t 163%	sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Není doporučena žádná
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ~	úprava dávkování. Zvýšená
emtricitabin/rilpivirine/tenofovir-	Cmax:	expozice tenofoviru může
disoproxy l-fumarát	Cmin:	umocnit nežádoucí účinky
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)		spojené s tenofovirem,
	Sofosbuvir:	včetně poruch funkce
	AUC: ~	ledvin. Je třeba pozorně
	^Cmax: GS-331007²: AUC: ~ ^Cmax: ^Cmin: Emtricitabin: AUC: ~ r ■ ^Cmax: ^ ^Cmin^: ^ Rilpivirin: AUC: ~	sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle	Účinky na lékové hladiny	Doporučení zahrnující
terapeutické oblasti	Průměrná procentuální změna AUC,	současné podávání s 245 mg
(dávka v mg)	C C ^Cmax, ^Cmin	tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
	Cmax- Cmin-
	Tenofovir: AUC: T 40% Cmax- Cmin- T 91%
Sofosbuvir	Sofosbuvir:	Není nutná žádná úprava
(400 mg q.d.) +	AUC: ~	dávkování.
efavirenz/ emtricitabin/tenofovir-	Cmax- I 19%
disoproxy l-fumarát (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	GS-331007²: AUC: ~ Cmax- I 23%
	Efavirenz: AUC- ~ ^Cmax-^Cmin^- ^
	Emtricitabin: AUC- ~ r ■ ^Cmax- ^ ^Cmin^- ^
	Tenofovir: AUC- ~ Cmax- T 25% ^Cmin-

¹ Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (po 12 hodinách) poskytlo podobné vý sledky.

² Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

Při současném podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem, efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem (potencovaného ritonavirem, „boosted“), methadonem, ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí

norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.

Tenofovir-disoproxyl-fumarát se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost tenofoviru (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxyl-fumarátem Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu v těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

Kojení

Bylo prokázáno, že se tenofovir vylučuje do lidského mateřského mléka. Informace o účincích tenofoviru na novorozence/děti jsou nedostatečné. Proto se přípravek Viread během kojení nemá podávat.

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV na kojence.

Fertilita

Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxyl-fumarátem byly zaznamenány stavy závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

U pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát byly hlášeny vzácné případy poruch funkce ledvin, selhání ledvin a proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám). U pacientů užívajících přípravek Viread se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Současné podávání přípravku Viread a didanosinu se nedoporučuje, protože může mít za následek zvýšené riziko nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné (viz bod 4.4).

Ukončení léčby přípravkem Viread u pacientů se současnou infekcí HIV a HBV může být spojeno s těžkými akutními exacerbacemi hepatitidy (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxyl fumarátuje založeno na údajích o bezpečnosti z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 2.

Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými dospělými pacienty, kteří užívali tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených dospělých pacientů dostávalo tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po 144 týdnů.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou, jsou uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxyl-fumaráte m na základě zkuš e ností z klinických studií a po uve dení na trh

Četnost	Tenofovir-dis oproxyl-iumarát
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté:	hypofosfatemie¹
Méně časté:	hypokalémie¹
Vzácné:	laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté:	průjem, zvracení, nauzea
Časté:	flatulence
Méně časté:	pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté:	zvýšen aminotransferáz
Vzácné:	jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté:	vyrážka
Vzácné:	angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté:	rabdomyolýza¹, svalová slabost¹
Vzácné:	osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)^{1, 2}, myopatie¹
Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté:	zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu)
Vzácné:	akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)², nefrogenní diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie

¹ T ento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

² Tento než ádoucí účinek by l identifikovánp o uvedení na trh, avšak v randomiz ovaný ch kontrolovaný ch klinický ch studiích nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxy l-fumarát

v randomiz ovaných kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha funkce ledvin

Protože přípravek Viread může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem (viz bod 4.4).

Interakce s didanosinem

Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje, protože má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n = 93) nebo placebo/srovnávací účinný přípravek (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxyl-fumarátem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo BMD Z-skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem nižší než u pacientů dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo BMD Z-skóre pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na tenofovir-disoproxyl-fumarát nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).

Čtyři z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve studii GS-US-104-0352 (střední expozice tenofovir-disoproxyl-fumarátu 312 týdnů) ukončili studii kvůli nežádoucím účinkům odpovídající proximální renální tubulopatií. Sedm pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m². Dva z těchto pacientů měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Další zvláštní populace pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

U pacientů infikovaných HIV se současnou infekcí HBV se po přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem objevily klinické a laboratorní důkazy hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba

Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je 134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Tenofovir-disoproxyl-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxylu. Tenofovir-disoproxyl je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým (nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů. Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových periferních krevních mononukleárech (peripheral bloodmononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce. Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy a, P a y. Při pokusech in vitro neprokázal tenofovir při koncentracích do 300 pmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV

HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC₅₀) divokého typu laboratorního kmene HFV-1_mB je 1-6 pmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 pmol/l proti

izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in vitro proti HIV-2, s EC₅₀ 4,9 pmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-disoproxyl-fumarát nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz bod 4.4). Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) proti kmenům HIV-1 s rezistencí vůči nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associatedmutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu).

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm³, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log_J0 kopii/ml (78% pacientů mělo virovou nálož < 5 000 kopii/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log₁₀ plasmatické HIV-1 RNA (DAVG₂₄) -0,03 log₁₀ kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log₁₀ kopií/ml pro příjemce tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG₂₄) počtu CD4 (+13 buněk/mm³ u tenofovir-disoproylu 245 mg (ve formě fumarátu) oproti -11 buněk/mm³ u placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxyl-fumarát byla stálá během 48 týdnů (DAVG₄₈ byl -0,57 log₁₀ kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41%, resp. 18%). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2%), léčených tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu).

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm³, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 4,91 log_J0 kopií/ml, 19% pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18% mělo AIDS. Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

80% ve skupině stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp. 68% ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log_J0 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm³ ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log_J0 kopií/ml; +263 a +283 buněk/mm³ ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.

Mutace K65R se objevila v trochu vyšším procentu u pacientů ve skupině tenofovir-disoproxyl-fumarátu než v aktivní kontrolní skupině (2,7% oproti 0,7%). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV

Antivirová aktivita tenofovir-disoproxyl-fumarátu proti viru hepatitidy B (HBV) byla prokázána in vitro a klinicky u dospělých a dospívajících. Další informace naleznete v Souhrnech údajů o přípravku Viread 245 mg potahované tablety a Viread 33 mg/g ranule.

Pediatrická populace

V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným základním režimem (optimised backgroundregimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV -1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-disoproxyl-fumarátu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

Ve 48. týdnu vykazovalo šest dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a jeden dospívající pacient ve skupině užívající placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem pokleslo BMD Z-skóre bederní páteře o -0,341 a BMD Z-skóre celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu (n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83% pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí BMD Z-skóre bederní páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,471 a -0,386.

Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byli 0,032 a 0,087 pro BMD Z-skóre bederní páteře a -0,184 a -0,027 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát oproti skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4%) BMD bederní páteře byl ve 48. týdnu pozorván u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxyl-fumaráemt a nebyl pozorován u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. BMD Z-skóre pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem po dobu 96 týdnů. Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve studii GS-US-104-0352 (střední expozice 104 týdnů) ukončili 4 pacienti studii kvůli nežádoucím účinkům odpovídajících proximální renální tubulopatií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Viread u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxyl-fumarát je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát. Absorpce

3 324 (41,2%) ngh/ml, resp. 64,4 (39,4%) ng/ml. Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně 40% a C_max přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu pacientům po jídle se střední C_max v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce

Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání tenofovir-disoproxyl-fumarátu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba proteinu tenofoviru k proteinu plasmy nebo séra bylo in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 gg/ml.

Biotransformace

Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxyl-fumarát, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných) než byly ty, které byly pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxyl-fumarát v koncentraci 100 gmol/l neměl žádný účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%), ale statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a léčivých přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace

Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80% dávky v nezměněném stavu. Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně 300 ml/min). Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje multirezistentní protein 4 (MultidrugResistantProtein 4, MRP 4).

Linearita/nelinearita

V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Pohlaví

Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum

Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností > 35 kg a u 23 dětí infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz tabulka 3 níže). Expozice tenofoviru u těchto pediatrických pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) nebo 6,5 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)/kg tělesné hmotnosti až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) jednou denně.

Tabulka 3: Průměrné (± SD) hodnoty farmakokinetických parametrů tenofoviru podle věkových skupin u pediatrických pacientů

Dávka a léková forma	245 mg potahované tablety 12 až < 18 let (n = 8)	6.5 mg/kg granule 2 až < 12 let (n = 23)
Cmax Org/ml)	0,38 ± 0,13	0,24 ± 0,13
AUCtau (rgh/ml)	3,39 ± 1,22	2,59 ± 1,06

Farmakokinetické studie nebyly prováděny u dětí mladších 2 let.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruch funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) (normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 185 (12%) ngh/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30%) ngh/ml, 6 009 (42%) ngh/ml, resp. 15 985 (45%) ngh/ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u dospělých pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Dospělým pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxylu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatně změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné (koeficient odchylky v %) hodnoty C_max a AUC_0-„ tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8%) ng/ml, resp.

2 050 (50,8%) ngh/ml v porovnání s 289 (46,0%) ng/ml a 2 310 (43,5%) ngh/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8%) ng/ml a 2 740 (44,0%) ngh/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.

Nitrobuněčná farmakokinetika

Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních mononukleárech (PBMC) je přibližně 50 hodin, zatímco poločas v buňkách PBMC stimulovaných fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahujíc í se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické expozici, které jsou významné pro klinické použití,zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácie (opice) a snížená kostní hustota (BMD) (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při > 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání (> 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu neplánované syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárními potkaními hepatocyty. Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné pro člověka.

Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na fertilitu, březost nebo na parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxyl-fumarát snížil index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.

Léčivá látka tenofovir-disoproxyl-fumarát a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Sodná sůl kroskarmelosy Monohydrát laktosy Magnesium-stearát (E572)

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Předbobtnalý škrob

Potahová vrstva tablety Triacetin (E1518)

Hypromelosa (E464)

Monohydrát laktosy Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, která obsahuje 30 potahovaných tablet a silikagelový vysoušeč.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami a krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/01/200/004

EU/1/01/200/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. února 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Viread 163 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 163 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 109 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Bílé kulaté potahované tablety o průměru 10,7 mm, na jedné straně je vyraženo „GSI“ a na druhé straně „200“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Potahované tablety Viread 163 mg jsou indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 22 kg do méně než 28 kg.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Doporučená dávka pro pediatrické pacienty infikované HIV-1, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 22 kg do 28 kg, kteří jsou schopni spolknout potahované tablety, je jedna 163 mg tableta, užívaná jednou denně perorálně spolu s jídlem.

Informace o použití přípravků Viread 123 mg a 204 mg potahované tablety k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 17 kg do < 22 kg a od 28 kg do < 35 kg, naleznete v příslušných Souhrnech údajů o přípravku.

Vynechaná dávka

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Viread s jídlem a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Viread a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Zvláštní populace pacientů Porucha funkce ledvin

Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Jestliže se přeruší léčba potahovanými tabletami Viread 163 mg u pacientů současně infikovaných HIV a virem hepatitidy B (HBV), je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dětí infikovaných HIV-1 ve věku méně než 2 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety Viread 163 mg se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

- Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.

- Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxylem.

Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace

Účinky na ledviny

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost použití tenofoviru z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.

Účinky na kosti

U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxyl-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles kostní hustoty (bone minerál density, BMD) v proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve 144. týdnu. Pokles BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdnu. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů neprojevily.

Kostní abnormality (občas přispívající ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8).

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace

Účinky na ledviny

a 5.1).

Sledovánífunkce ledvin

Postup při renálních abnormalitách

Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát potvrzeny sérové fosfáty < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/1), měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální abnormality, má být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity

Porucha funkce ledvin

Účinky na kosti

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Pacienti se současnou infekcí HIV a virem hepatitidy B nebo C

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně smrtelných jaterních nežádoucích účinků.

Pro stanovení optimální léčby infekce HIV u pacientů se současnou infekcí virem hepatitidy B (HBV) se mají lékaři řídit aktuálními pokyny k léčbě infekce HIV.

V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C si přečtěte také příslušný Souhrn údajů o přípravku k těmto léčivým přípravkům.

Ukončení léčby přípravkem Viread u pacientů se současnou infekcí HIV a HBV může být spojeno s těžkými akutními exacerbacemi hepatitidy. Pacienti se současnou infekcí HIV a HBV, u kterých byla ukončena léčba přípravkem Viread, musí být pečlivě klinicky i laboratorně sledováni po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C

Onemocnění jater

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin._Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Potahované tablety Viread 163 mg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají proto tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Inte rakce s jinými lé čivými přípravky a jiné formy inte rakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné používání se nedoporučuje

Přípravek Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Viread se nemá podávat současně s adefovir dipivoxylem.

Didanosin

Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).

Léčivé přípravky eliminované ledvinami

Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při jeho současném podávání s tenofovir-disoproxyl-fumarátem

Další interakce

Léčivý přípravek podle	Účinky na lékové hladiny	Doporučení zahrnující
terapeutické oblasti	Průměrná procentuální změna AUC,	současné podávání s 245 mg
(dávka v mg)	C C ^Cmax, ^Cmin	tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteáz
Atazanavir/ritonavir	Atazanavir:	Není doporučena žádná
(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	AUC: \| 25%	úprava dávkování. Zvýšená
	Cmax: 4 28%	expozice tenofoviru může
	Cmn: 4 26%	potencovat nežádoucí účinky
	Tenofovir:	spojené s tenofovirem, včetně
	AUC: t 37%	poruch funkce ledvin. Je třeba
	Cmax: t 34%	pozorně sledovat funkci
	Cmn: t 29%	ledvin (viz bod 4.4).
Lopinavir/ritonavir	Lopinavir/ritonavir:	Není doporučena žádná
(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Žádné významné účinky na	úprava dávkování. Zvýšená
	farmakokinetické parametry	expozice tenofoviru může
	lopinaviru/ritonaviru.	potencovat nežádoucí účinky
	AUC: t 32%	spojené s tenofovirem, včetně
	Cmax:	poruch funkce ledvin. Je třeba
	Cmn: t 51%	pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Darunavir/ritonavir	Darunavir:	Není doporučena žádná
(300/100 b.i.d./300 q.d.)	Žádné významné účinky na	úprava dávkování. Zvýšená
	farmakokinetické parametry	expozice může potencovat
	darunaviru/ritonaviru.	nežádoucí účinky spojené s
	Tenofovir:	tenofovirem, včetně poruch
	AUC: t 22%	funkce ledvin. Je třeba
	Cmn: t 37%	pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
NRTI
Didanosin	Současné podávání tenofovir-disoproxyl-	Současné podávání tenofovir-
	fumarátu a didanosinu má za následek	disoproxyl-fumarátu a
	40-60% zvýšení systémové expozice	didanosinu se nedoporučuje
	didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné. Současné podávání tenofovir-dis oproxy l-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladin u fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce.	(viz bod 4.4).
Adefovir dipivoxyl	AUC: ~	T enofovir-dis oproxy l-fumarát
	Cmax:	se nemá podávat současně s adefovir dipivoxylem (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	výšené koncentrace tenofoviru
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: t 96%	vyplývající ze současného
atazanavir/ritonavir	Cmax: t 68%	podání tenofovir-disoproxyl-
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin: t 118%	fumarátu,
emtricitabin/tenofovir-		ledipasviru/sofosbuviru
disoproxy l-fumarát	Sofosbuvir:	a atazanaviru/ritonaviru
(200 mg/300 mg q.d.)¹¹	AUC: ~	mohou potencovat nežádoucí
	^Cmax:	účinky spojené s tenofovir-disoproxyl-fumarátem, včetně
	GS-331007²:	poruch funkce ledvin.
	AUC: ~	Bezpečnost tenofovir-
	^Cmax:	disoproxyl-fumarátu
	Cmin: t 42%	při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem
	Atazanavir:	a přípravkem optimalizujícím
	AUC: ~	farmakokinetiku (např
	Cmax:	ritonavirem nebo
	Cmin: t 63% Ritonavir:	kobicistatem) nebyla stanovena.
	AUC: ~	Jestliže nejsou k dispozici jiné
	r • ^ ^Cmax: ^	alternativy, má být tato
	Cmin: t 45%	kombinace podávána s opatrností a s častým
	Emtricitabin:	sledováním funkce ledvin (viz
	AUC: ~ ^Cmax: ^Cmin: Tenofovir: AUC: ~ Cmax: t 47% Cmin: t 47%	bod 4.4).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Zvýšené koncentrace
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ~	tenofoviru vyplývající ze
darunavir/ritonavir	Cmax-	současného podání tenofovir-
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin:	disoproxyl-fumarátu,
emtricitabin/tenofovir-		ledipasviru/sofosbuviru
disoproxy l-fumarát	Sofosbuvir:	a darunaviru/ritonaviru můžou
(200 mg/300 mg q.d.)¹	AUC: \| 27%	potencovat nežádoucí účinky
	Cmax- 4 37%	spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin.
	GS-331007²:	Bezpečnost tenofovir-
	AUC: ~	disoproxyl-fumarátu
	Cmax-	při použití
	Cmin:	s ledipasvirem/sofosbuvirem a přípravkem optimalizujícím
	Darunavir:	farmakokinetiku (např
	AUC: ~	ritonavirem nebo
	^Cmax:	kobicistatem) nebyla
	^Cmin^: ^	stanovena.
	Ritonavir:	Jestliže nejsou k dispozici jiné
	AUC: ~	alternativy, může tato
	r • ^ ^Cmax: ^	kombinace být podávána
	Cmin: t 48%	s opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz
	Emtricitabin: AUC: ~ ^Cmax: ^Cmin: Tenofovir: AUC: t 50% Cmax: t 64% Cmin: t 59%	bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Není doporučena žádná
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: 4 34%	úprava dávkování. Zvýšená
efavirenz/ emtricitabin/tenofovir-	Cmax: 4 34%	expozice tenofoviru může
disoproxy l-fumarát	Cmin: 4 34%	umocnit nežádoucí účinky
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)		spojené s tenofovirem, včetně
	Sofosbuvir:	poruch funkce ledvin. Je třeba
	AUC: ~	pozorně sledovat funkci
	r • ^ ^Cmax: ^ GS-331007²: AUC: ~ r • ^ ^Cmax: ^ ^Cmin^: ^ Efavirenz: AUC: ~ Cmax: Cmin: Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: Cmin: Tenofovir:	ledvin (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle	Účinky na lékové hladiny	Doporučení zahrnující
terapeutické oblasti	Průměrná procentuální změna AUC,	současné podávání s 245 mg
(dávka v mg)	C C	tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
	AUC: T 98% Cmax: T 79% Cmin: T 163%
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Není doporučena žádná
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ~	úprava dávkování. Zvýšená
emtricitabin/rilpivirine/tenofovir-	^Cmax:	expozice tenofoviru může
disoproxy l-fumarát	^Cmin:	umocnit nežádoucí účinky
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir:	spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba
	AUC: ~	pozorně sledovat funkci
	^Cmax:	ledvin (viz bod 4.4).
	GS-331007²: AUC: ^ ^Cmax: ^Cmin:
	Emtricitabin: AUC: ~ ^Cmax: ^Cmin^: ^
	Rilpivirin: AUC: ^ Cmax: Cmin:
	Tenofovir: AUC: T 40% ^Cmax: Cmin: T 91%
Sofosbuvir	Sofosbuvir:	Není nutná žádná úprava
(400 mg q.d.) +	AUC: ~	dávkování.
Efavirenz/Emtric itabin/T enofovir	Cmax: 4 19%
-dis oproxy l-fumarát (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	GS-331007²: AUC: ~ Cmax: 4 23%
	Efavirenz: AUC: ^ Cmax: Cmin:
	Emtricitabin: AUC: ~ r ■ ^Cmax: ^ ^Cmin^: ^
	Tenofovir: AUC: ~ Cmax: T 25% Cmin:

¹ Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (po 12 hodinách) poskytlo p odobné vý sledky.

² Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.

Tenofovir-disoproxyl-fumarát se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost tenofoviru (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV na kojence.

Fertilita

Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Ukončení léčby přípravkem Viread u pacientů se současnou infekcí HIV a HBV může být spojeno s těžkými akutními exacerbacemi hepatitidy (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými dospělými pacienty, kteří dostávali tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených dospělých pacientů dostávalo tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po 144 týdnů.

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxyl-fumaráte m na základě zkuš e ností z klinických studií a po uve dení na trh

Četnost Tenofovir-disoproxyl-fumarát
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté:	hypofosfatemie¹
Méně časté:	hypokalémie¹
Vzácné:	laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté:	závratě
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté:	průjem, zvracení, nauzea
Časté:	flatulence
Méně časté:	pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté:	zvýšen aminotransferáz
Vzácné:	jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté:	vyrážka
Vzácné:	angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté:	rabdomyolýza¹, svalová slabost¹
Vzácné:	osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)^{1, 2}, myopatie¹
Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté:	zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu)
Vzácné:	akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)², nefrogenní diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie

² Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxyl-fumarát

v randomiz ovaný ch kontrolovaný ch klinický ch studiích a programu s roz šířeným přístup em k tenofovir-disoproxy l-fumarátu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha funkce ledvin

Interakce s didanosinem

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

Osteonekróza

Pediatrická populace

Další zvláštní populace pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

U pacientů infikovaných HIV se současnou infekcí HBV se po přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem objevily klinické a laboratorní důkazy hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Příznaky

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba

Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je 134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Údaje vztahující se k HIV

HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC₅₀) divokého typu laboratorního kmene HrV-1_IIIB je 1-6 pmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 pmol/l proti

K65R (viz bod 4.4). Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm³, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log₁₀ kopii/ml (78% pacientů mělo virovou nálož < 5 000 kopii/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log₁₀ plasmatické HIV-1 RNA (DAVG₂₄) -0,03 log₁₀ kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log₁₀ kopií/ml pro příjemce tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG₂₄) počtu CD4 (+13 buněk/mm³ u tenofovir-disoproylu 245 mg (ve formě fumarátu) oproti -11 buněk/mm³ u placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxyl-fumarát byla stálá během 48 týdnů (DAVG₄₈ byl -0,57 logi₀ kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41%, resp. 18%). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2%), léčených tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu).

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm³, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 4,91 log₁₀ kopií/ml, 19% pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18% mělo AIDS. Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80%, resp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) ve srovnání s 84%, resp. 80% ve skupině stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp. 68% ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log₁₀ kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm³ ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log₁₀ kopií/ml; +263 a +283 buněk/mm³ ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.

Mutace K65R se objevila v trochu vyšším procentu pacientů ve skupině tenofovir-disoproxyl-fumarátu než v aktivní kontrolní skupině (2,7% oproti 0,7%). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV

Pediatrická populace

V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci

s optimalizovaným základním režimem (optimised backgroundregimen, OBR) po dobu 48 týdnů.

V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-disoproxyl-fumarátu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxyl-fumarát je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát. Absorpce

3 324 (41,2%) ngh/ml, resp. 64,4 (39,4%) ng/ml. Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně 40% a Cmax přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu pacientům po jídle se střední C^ v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce

Biotransformace

Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxyl-fumarát, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných) než byly ty, které byly pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxyl-fumarát v koncentraci 100 pmol/l neměl žádný účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%), ale statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a léčivých přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace

Studie odhalily dráhu aktivní tubulámí sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje multirezistentní protein 4 (MultidrugResistantProtein 4, MRP 4).

Linearita/nelinearita

V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Pohlaví

Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum

Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

Tabulka 3: Průměrné (± SD) hodnoty farmakokinetických parametrů tenofoviru podle věkových skupin u pediatrických pacientů

Dávka a léková forma	245 mg potahované tablety 12 až < 18 let (n = 8)	6.5 mg/kg granule 2 až < 12 let (n = 23)
Cmax (Pg/ml)	0,38 ± 0,13	0,24 ± 0,13
AUQ-.au (pg h/ml)	3,39 ± 1,22	2,59 ± 1,06

Farmakokinetické studie nebyly prováděny u dětí mladších 2 let.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u dospělých pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Porucha funkce jater

Nitrobuněčná farmakokinetika

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické expozici, které jsou významné pro klinické použití, zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácie (opice) a snížená kostní hustota (BMD) (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při > 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání (> 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Léčivá látka tenofovir-disoproxyl-fumarát a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Sodná sůl kroskarmelosy Monohydrát laktosy Magnesium-stearát (E572) Mikrokrystalická celulosa (E460) Předbobtnalý škrob

Potahová vrstva tablety Triacetin (E1518)

Hypromelosa (E464)

Monohydrát laktosy Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, která obsahuje 30 potahovaných tablet a silikagelový vysoušeč.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/01/200/006

EU/1/01/200/007

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. února 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Viread 204 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 204 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 137 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Bílé potahované tablety tvaru tobolky o rozměrech 15,4 mm x 7,3 mm, na jedné straně je vyraženo „GSI“ a na druhé straně „250“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Potahované tablety Viread 204 mg jsou indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 28 kg do méně než 35 kg.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Doporučená dávka pro pediatrické pacienty infikované HIV-1, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 28 kg do 35 kg, kteří jsou schopni spolknout potahované tablety, je jedna 204 mg tableta, užívaná jednou denně perorálně spolu s jídlem.

Informace o použití přípravků Viread 123 mg a 163 mg potahované tablety k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti od 17 kg do < 22 kg a od 22 kg do < 28 kg, naleznete v příslušných Souhrnech údajů o přípravku.

Vynechaná dávka

Zvláštní populace pacientů Porucha funkce ledvin

Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Jestliže se přeruší léčba potahovanými tabletami Viread 204 mg u pacientů současně infikovaných HIV a virem hepatitidy B (HBV), je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dětí infikovaných HIV-1 ve věku méně než 2 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety Viread 204 mg se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

- Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.

- Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxylem.

Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace

Účinky na ledviny

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost použití tenofoviru z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.

Účinky na kosti

U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxyl-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles kostní hustoty (bone minerál density, BMD) v proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve 144. týdnu. Pokles BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdnu. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů neprojevily.

Kostní abnormality (občas přispívající ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8).

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace

Účinky na ledviny

Sledovánífunkce ledvin

Postup při renálních abnormalitách

Současné podávání a riziko renální toxicity

Porucha funkce ledvin

Účinky na kosti

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Pacienti se současnou infekcí HIV a virem hepatitidy B nebo C

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně smrtelných jaterních nežádoucích účinků.

Pro stanovení optimální léčby infekce HIV u pacientů se současnou infekcí virem hepatitidy B (HBV) se mají lékaři řídit aktuálními pokyny k léčbě infekce HIV.

V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C si přečtěte také příslušný Souhrn údajů o přípravku k těmto léčivým přípravkům.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C

Onemocnění jater

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin._Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

Osteonekróza

Potahované tablety Viread 204 mg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají proto tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Inte rakce s jinými lé čivými přípravky a jiné formy inte rakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné používání se nedoporučuje

Přípravek Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Viread se nemá podávat současně s adefovir dipivoxylem.

Didanosin

Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).

Léčivé přípravky eliminované ledvinami

Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při jeho současném podávání s tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Další interakce

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C ^Cmax, ^Cmin	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteáz
Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Atazanavir: AUC: \| 25% Cmax: 4 28% Cmin: 4 26% Tenofovir: AUC: t 37% Cmax: t 34% Cmin: t 29%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně s ledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Lopinavir/ritonavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry lopinaviru/ritonaviru. AUC: t 32% ^Cmax: Cmin: t 51%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	Darunavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry darunaviru/ritonaviru. Tenofovir: AUC: t 22% Cmin: t 37%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně s ledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
NRTI
Didanosin	Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyš ující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce.	Současné podávání tenofovir-dis oproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Adefovir dipivoxyl	AUC: ~ ^Cmax:	T enofovir-dis oproxy l-fumarát se nemá podávat současně s adefovir dipivoxylem (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Zvý šené koncentrace
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: t 96%	tenofoviru vyplývající ze
atazanavir/ritonavir	Cmax: t 68%	současného podání
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin: t 118%	tenofovir-dis oproxy l-
emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-		fumarátu,
fumarát (200 mg/300 mg q.d.)¹	Sofosbuvir:	ledipasviru/sofosbuviru
	AUC: ~	a atazanaviru/ritonaviru
	^Cmax:	mohou potencovat nežádoucí účinky spojené
	GS-331007²:	s tenofovir-disoproxyl-
	AUC: ~	fumarátem, včetně poruch
	^Cmax:	funkce ledvin. Bezpečnost
	Cmin: t 42%	tenofovir-dis oproxyl-fumarátu při použití
	Atazanavir:	s ledipasvirem/sofosbuvirem
	AUC: ~	a přípravkem
	Cmax:	optimalizujícím
	Cmin: t 63%	farmakokinetiku (např ritonavirem nebo
	Ritonavir:	kobicistatem) nebyla
	AUC: ^ r • ^ ^Cmax: ^	stanovena.
	Cmin: t 45%	Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, má být tato
	Emtricitabin:	kombinace podávána
	AUC: ~	s opatrností a s častým
	Cmax:	sledováním funkce ledvin
	^Cmin: Tenofovir: AUC: ~ Cmax: t 47% Cmin: t 47%	(viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Zvý šené koncentrace
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ~	tenofoviru vyplývající ze
darunavir/ritonavir	Cmax:	současného podání
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin:	tenofovir-dis oproxyl-
emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-		fumarátu,
fumarát	Sofosbuvir:	ledipasviru/sofosbuviru
(200 mg/300 mg q.d.)¹	AUC: \| 27%	a darunaviru/ritonaviru
	Cmax: i 37%	můžou potencovat nežádoucí účinky spojené
	GS-331007²:	s tenofovirem, včetně
	AUC: ~	poruch funkce ledvin.
	Cmax:	Bezpečnost tenofovir-
	Cmin:	disoproxyl-fumarátu při použití
	Darunavir:	s ledipasvirem/sofosbuvirem
	AUC: ~	a přípravkem
	Cmax:	optimalizujícím
	Cmin:	farmakokinetiku (např ritonavirem nebo
	Ritonavir:	kobicistatem) nebyla
	AUC: ^ r • ^ ^Cmax: ^	stanovena.
	Cmin: t 48%	Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, může tato

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
	Emtricitabin:	kombinace být podávána
	AUC: ~	s opatrností a s častým
	Cmax:	sledováním funkce ledvin
	^Cmin: Tenofovir: AUC: t 50% Cmax: t 64% Cmin: t 59%	(viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Není doporučena žádná
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: \| 34%	úprava dávkování. Zvýšená
efavirenz/ emtricitabin/tenofovir-	Cmax: 4 34%	expozice tenofoviru může
disoproxy l-fumarát	Cmin: 4 34%	umocnit nežádoucí účinky
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)		spojené s tenofovirem,
	Sofosbuvir:	včetně poruch funkce
	AUC: ~	ledvin. Je třeba pozorně
	^Cmax: GS-331007²: AUC: ~ ^Cmax: ^Cmin: Efavirenz: AUC: ~ r ■ ^Cmax: ^ ^Cmin: Emtricitabin: AUC: ~ r ■ ^Cmax: ^ ^Cmin^: ^ Tenofovir: AUC: t 98% Cmax: t 79% Cmin: t 163%	sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Není doporučena žádná
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ~	úprava dávkování. Zvýšená
emtricitabin/rilpivirine/tenofovir-	Cmax:	expozice tenofoviru může
disoproxy l-fumarát	Cmin:	umocnit nežádoucí účinky
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)		spojené s tenofovirem,
	Sofosbuvir:	včetně poruch funkce
	AUC: ~	ledvin. Je třeba pozorně
	^Cmax: GS-331007²: AUC: ~ ^Cmax: ^Cmin: Emtricitabin: AUC: ~ r ■ ^Cmax: ^ ^Cmin^: ^ Rilpivirin: AUC: ~	sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle	Účinky na lékové hladiny	Doporučení zahrnující
terapeutické oblasti	Průměrná procentuální změna AUC,	současné podávání s 245 mg
(dávka v mg)	C C ^Cmax, ^Cmin	tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
	Cmax- Cmin-
	Tenofovir: AUC: T 40% Cmax- Cmin- T 91%
Sofosbuvir	Sofosbuvir:	Není nutná žádná úprava
(400 mg q.d.) +	AUC: ~	dávkování.
efavirenz/ emtricitabin/tenofovir-	Cmax- I 19%
disoproxy l-fumarát (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	GS-331007²: AUC: ~ Cmax- I 23%
	Efavirenz: AUC- ~ ^Cmax-^Cmin^- ^
	Emtricitabin: AUC- ~ r ■ ^Cmax- ^ ^Cmin^- ^
	Tenofovir: AUC- ~ Cmax- T 25% ^Cmin-

¹ Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (po 12 hodinách) poskytlo podobné vý sledky.

² Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.

Tenofovir-disoproxyl-fumarát se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost tenofoviru (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV na kojence.

Fertilita

Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Ukončení léčby přípravkem Viread u pacientů se současnou infekcí HIV a HBV může být spojeno s těžkými akutními exacerbacemi hepatitidy (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxyl-fumaráte m na základě zkuš e ností z klinických studií a po uve dení na trh

Četnost	Tenofovir-dis oproxyl-iumarát
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté:	hypofosfatémie¹
Méně časté:	hypokalémie¹
Vzácné:	laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté:	průjem, zvracení, nauzea
Časté:	flatulence
Méně časté:	pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté:	zvýšen aminotransferáz
Vzácné:	jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté:	vyrážka
Vzácné:	angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté:	rabdomyolýza¹, svalová slabost¹
Vzácné:	osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)^{1, 2}, myopatie¹
Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté:	zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu)
Vzácné:	akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)², nefrogenní diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie

² Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxy l-fumarát

v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha funkce ledvin

Protože přípravek Viread může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem (viz bod 4.4).

Interakce s didanosinem

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

Osteonekróza

Pediatrická populace

Další zvláštní populace pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

U pacientů infikovaných HIV se současnou infekcí HBV se po přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem objevily klinické a laboratorní důkazy hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Příznaky

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba

Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je 134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Údaje vztahující se k HIV

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm³, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log_J0 kopií/ml (78% pacientů mělo virovou nálož < 5 000 kopii/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Údaje vztahující se k HBV

Pediatrická populace

U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem nebo placebo, bylo průměrné výchozí BMD Z-skóre bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,866 a -0,584. Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro BMD Z-skóre bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a jeden dospívající pacient ve skupině užívající placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem pokleslo BMD Z-skóre bederní páteře o -0,341 a BMD Z-skóre celého těla o -0,458.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxyl-fumarát je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát. Absorpce

Distribuce

Biotransformace

Eliminace

Linearita/nelinearita

V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Pohlaví

Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum

Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

Tabulka 3: Průměrné (± SD) hodnoty farmakokinetických parametrů tenofoviru podle věkových skupin u pediatrických pacientů

Dávka a léková forma	245 mg potahované tablety 12 až < 18 let (n = 8)	6.5 mg/kg granule 2 až < 12 let (n = 23)
Cmax Org/ml)	0,38 ± 0,13	0,24 ± 0,13
AUCtau (rgh/ml)	3,39 ± 1,22	2,59 ± 1,06

Farmakokinetické studie nebyly prováděny u dětí mladších 2 let.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u dospělých pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Porucha funkce jater

Nitrobuněčná farmakokinetika

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické expozici, které jsou významné pro klinické použití, zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácie (opice) a snížená kostní hustota (BMD) (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při > 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání (> 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Léčivá látka tenofovir-disoproxyl-fumarát a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Sodná sůl kroskarmelosy Monohydrát laktosy Magnesium-stearát (E572)

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Předbobtnalý škrob

Potahová vrstva tablety Triacetin (E1518)

Hypromelosa (E464)

Monohydrát laktosy Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, která obsahuje 30 potahovaných tablet a silikagelový vysoušeč.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/01/200/008

EU/1/01/200/009

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. února 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Viread 245 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 164 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Světle modré, potahované tablety tvaru mandle o rozměrech 16,8 mm x 10,3 mm, na jedné straně je vyraženo „GILEAD“ a „4331“ a na druhé straně „300“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

HIV-1 infekce

Potahované tablety Viread 245 mg jsou indikovány, v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, k léčbě dospělých, infikovaných HIV-1.

Přínos přípravku Viread k léčbě HIV-1 infekce u dospělých je založen na výsledcích jedné studie s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou náloží (> 100 000 kopií/ml) a studiích, kde byl přípravek Viread přidáván ke stabilní původní terapii (hlavně triterapii) u pacientů již antiretrovirově léčených, u kterých došlo k časnému virologickému selhání (< 10 000 kopií/ml, s většinou pacientů, kteří měli < 5 000 kopií/ml).

Potahované tablety Viread 245 mg jsou také indikovány k léčbě dospívajících infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 12 až < 18 let.

Hepatitida B

Potahované tablety Viread 245 mg jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých:

• s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými hladinami sérové alanin aminotransferázy (ALT) a s histologicky prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou (viz bod 5.1).

• s prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin (viz body 4.8 a 5.1),

• s jaterní dekompenzací (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Potahované tablety Viread 245 mg jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u dospívajících ve věku 12 až < 18 let:

• s kompenzovaným onemocněním jater a prokázaným aktivním onemocněním imunitního systému, tj. aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými sérovými hladinami ALT a histologickým průkazem aktivního zánětu a/nebo fibrózy (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce a/nebo s léčbou chronické hepatitidy B.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka přípravku Viread k léčbě HIV nebo k léčbě chronické hepatitidy B je 245 mg (jedna tableta) jednou denně, užívaná perorálně spolu s jídlem.

Chronická hepatitida B

Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v nasledujících případech:

- U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně 6-12 měsíců po potvrzení HBe sérokonverze (ztráta HBeAg a HBV DNA s detekcí protilátek proti HBe), nebo do HBs sérokonverze, nebo do ztráty účinnosti (viz bod 4.4). Po přerušení léčby se mají sledovat sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistila jakákoliv pozdější virologická recidiva.

- U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do

HBs sérokonverze, nebo do ztráty účinnosti. V případě prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta ještě vhodné.

Přípravek Viread je rovněž dostupný jako granule 33 mg/g k léčbě HIV-1 infekce a chronické hepatitidy B u dospělých, u kterých není vhodné podávání pevné lékové formy.

Pediatrická populace

HIV-1: U dospívajících ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností > 35 kg je doporučená dávka přípravku Viread 245 mg (jedna tableta) jednou denně, užívaná perorálně spolu s jíd lem (viz body 4.8 a 5.1).

Přípravek Viread je rovněž dostupný jako granule k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1, ve věku 2 až < 12 let a jako tablety se slabší sílou k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1, ve věku 6 až < 12 let (viz bod 5.1). Další informace naleznete v Souhrnech údajů o přípravku pro Viread 33 mg/g granule a Viread 123 mg, 163 mg a 204 mg potahované tablety.

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dětí infikovaných HIV-1 ve věku méně než 2 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Chronická hepatitida B: U dospívajících ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností > 35 kg je doporučená dávka přípravku Viread 245 mg (jedna tableta) jednou denně, užívaná perorálně spolu s jídlem (viz body 4.8 a 5.1). Optimální trvání léčby není v současnosti známé.

Přípravek Viread je rovněž dostupný jako granule 33 mg/g k léčbě HIV-1 infekce a chronické hepatitidy B u dospívajících ve věku 12 až < 18 let, u kterých není vhodné podávání pevné lékové formy.

Vynechaná dávka

Zvláštní populace pacientů Starší pacienti

Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů starších 65 let (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s renální dysfunkcí. Dospělí

O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dospělých pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) jsou k dispozici jen omezené údaje a údaje o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min). Tenofovir-disoproxyl-fumarát se proto má používat u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko. U dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů, se doporučuje podávání přípravku Viread 33 mg/g granule, aby se dosáhlo snížení denní dávky tenofovir-disoproxyl-fumarátu. Další informace naleznete v Souhrnu údajů o přípravku pro Viread 33 mg/g granule.

Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min)

Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.

Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min)

U pacientů, kteří nemohou užívat tenofovir-disoproxyl-fumarát ve formě granulí, je možné použít přípravek Viread 245 mg potahované tablety v prodloužených intervalech mezi dávkami. Na základě modelů farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin, včetně terminálniho stádia onemocnění ledvin vyžadujícího hemodialýzu, se může použít podávání 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) každých 48 hodin, které však nebylo v klinických studiích potvrzeno. Proto je nutné u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti U pacientů, kteří nemohou užívat tenofovir-disoproxyl-fumarát ve formě granulí a pro které není k dispozici jiná dostupná léčba, je možné použít přípravek Viread 245 mg potahované tablety v následujících prodloužených intervalech mezi dávkami:

Těžká porucha funkce ledvin: 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) se může podávat každých 72-96 hodin (dávkování dvakrát týdně).

Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) se může podávat každých 7 dní po ukončení cyklu hemodialýzy*

Tyto úpravy intervalů mezi dávkami nebyly potvrzeny v klinických studiích. Simulace naznačují, že prodloužený interval mezi dávkami při použití přípravku Viread 245 mg potahované tablety není optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou nedostatečnou odpověď. Proto je nutné pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

* Obecně předpokládá týdenní dávkování tři hemodialýzy týdně, každá v trvání přibližně čtyři hodiny nebo kumulativní hemodialýza po 12 hodinách.

Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu < 10 ml/min.

Pediatrická populace

Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Poruchy funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Jestliže se přeruší léčba přípravkem Viread u pacientů s chronickou hepatitidou B současně infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Způsob podání

Tablety přípravku Viread se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

Tenofovir-disoproxyl-fumarát je dostupný rovněž jako granule pro pacienty s obtížemi při polykání potahovaných tablet. Vyjímečně však můžou být potahované tablety Viread 245 mg podávány po rozpuštění tablety v nejméně 100 ml vody, pomerančového džusu nebo hroznové šťávy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Před zahájením léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout testování HIV protilátek (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).

HIV-1

Chronická hepatitida B

Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxyl-fumarát zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krví. I nadále musí být dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

- Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.

- Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxylem.

s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a

laktátové acidózy, někdy smrtelné. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce.

Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace

Účinky na ledviny

Sledovánífunkce ledvin

Před začátkem léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.

Postup při renálních abnormalitách

Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát sérové fosfáty < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U dospělých pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla pod 50 ml/min nebo sérové fosfáty klesly pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), by se mělo také zvážit přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity

Tenofovir-disoproxyl-fumarát nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů (human organic anion transporter, hOATl) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost použití tenofovir-disoproxyl-fumarátu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.

Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxyl-fumarát se proto má používat pouze v případě, že potenciální přínos léčby převažuje její možné riziko. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, se použití tenofovir-disoproxyl-fumarátu nedoporučuje. Pokud není k dispozici jiná dostupná léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti

U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxyl-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles kostní hustoty (bone mineral density, BMD) v proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve 144. týdnu. Pokles BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdnu. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů neprojevily.

Kostní abnormality (občas přispívající ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8).

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace

Účinky na ledviny

a 5.1).

Sledování funkce ledvin

Funkce ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) by měly být vyhodnoceny před léčbou a sledovány během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).

Postup při renálních abnormalitách

Současné podávání a riziko renální toxicity Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).

Porucha funkce ledvin

Účinky na kosti

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater

Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů infikovaných HBV s jaterní dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace > 9 jsou omezené. U těchto pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této populace pacientů nutné pozorně sledovat jaterní, žlučové a ledvinové parametry.

Exacerbace hepatitidy

Vzplanutí během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých pacientů vzrůst sérová hladina ALT (viz bod 4.8). U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater zpravidla nejsou tyto nárůsty sérové hladiny ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi vyšším rizikem dekompenzace jater po exacerbaci hepatitidy, a proto by měli být během léčby pečlivě sledováni.

Vzplanutí po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně smrtelných případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.

Vzplanutí jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i smrtelná u pacientů s jaterní dekompenzací.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekceHIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence vůči HIV se má u pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxyl-fumarát pouze jako součást vhodného kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin._Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis _jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

Osteonekróza

Starší pacienti

Tenofovir-disoproxyl-fumarát nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Potahované tablety Viread 245 mg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají proto tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Inte rakce s ji nými lé čivými přípravky a jiné formy inte rakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné používání se nedoporučuje

Přípravek Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Viread se nemá podávat současně s adefovir dipivoxylem.

Didanosin

Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).

Léčivé přípravky eliminované ledvinami

Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při jeho současném podávání s tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Další interakce

Interakce mezi tenofovir-disoproxyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže (nárůst je označen „f“, snížení „j“, beze změny „^“, dvakrát denně „b.i.d.“ a jednou denně „q.d.“).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C ^Cmax, ^Cmin	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteáz
Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Atazanavir: AUC: \| 25% Cmax: 4 28% Cmin: 4 26% Tenofovir: AUC: t 37% Cmax: t 34% Cmin: t 29%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýš ená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Lopinavir/ritonavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry lopinaviru/ritonaviru. AUC: t 32% ^Cmax: Cmin: t 51%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	Darunavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry darunaviru/ritonaviru. Tenofovir: AUC: t 22% Cmin: t 37%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšen á expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
NRTI
Didanosin	Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce.	Současné podávání tenofovir-dis oproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle	Účinky na lékové hladiny	Doporučení zahrnující
terapeutické oblasti	Průměrná procentuální změna AUC,	současné podávání s 245 mg
(dávka v mg)	C C ^Cmax, ^Cmin	tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
Adefovir dipivoxyl	AUC: ~	T enofovir-dis oproxy l-
	Cmax:	fumarát se nemá podávat současně s adefovir
		dipivoxylem (viz bod 4.4).
Entekavir	AUC: ~	Při současnémpodávání
	^Cmax:	tenofovir-dis oproxyl-fumarátu s entekavirem
		nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Zvý šené koncentrace
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: t 96%	tenofoviru vyplývající ze
atazanavir/ritonavir	Cmax: t 68%	současného podání
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin: t 118%	tenofovir-dis oproxyl-
emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-		fumarátu,
fumarát (200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir:	ledipasviru/sofosbuviru
	AUC: ~	a atazanaviru/ritonaviru
	^Cmax: GS-331007²:	mohou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxyl-
	AUC: ~	fumarátem, včetně poruch
	r • ^ ^Cmax: ^	funkce ledvin. Bezpečnost
	Cmin: t 42%	tenofovir-dis oproxyl-fumarátu při použití
	Atazanavir:	s ledipasvirem/sofosbuvirem
	AUC: ~	a přípravkem
	r • ^ ^Cmax: ^	optimalizujícím
	Cmin: t 63%	farmakokinetiku (např ritonavirem nebo
	Ritonavir:	kobicistatem) nebyla
	AUC: ~	stanovena.
	Cmax: Cmm: t 45%	Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, má být tato
	Emtricitabin:	kombinace podávána
	AUC: ~	s opatrností a s častým
	Cmax:	sledováním funkce ledvin
	Cmin:	(viz bod 4.4).
	Tenofovir: AUC: ~ Cmax: t 47% Cmin: t 47%

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Zvý šené koncentrace
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ~	tenofoviru vyplývající ze
darunavir/ritonavir	Cmax:	současného podání
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin:	tenofovir-dis oproxyl-
emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-		fumarátu,
fumarát	Sofosbuvir:	ledipasviru/sofosbuviru
(200 mg/300 mg q.d.)¹	AUC: \| 27%	a darunaviru/ritonaviru
	Cmax: 4 37%	můžou potencovat nežádoucí účinky spojené
	GS-331007²:	s tenofovirem, včetně
	AUC: ~	poruch funkce ledvin.
	Cmax:	Bezpečnost tenofovir-
	Cmin:	disoproxyl-fumarátu při použití
	Darunavir:	s ledipasvirem/sofosbuvirem
	AUC: ~	a přípravkem
	^Cmax:	optimalizujícím
	^Cmin^: ^	farmakokinetiku (např ritonavirem nebo
	Ritonavir:	kobicistatem) nebyla
	AUC: ^ r • ^ ^Cmax: ^	stanovena.
	Cmin: T 48%	Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, může tato
	Emtricitabin:	kombinace být podávána
	AUC: ~	s opatrností a s častým
	Cmax:	sledováním funkce ledvin
	^Cmin: Tenofovir: AUC: T 50% Cmax: T 64% Cmin: T 59%	(viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Není doporučena žádná
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: 4 34%	úprava dávkování. Zvýšená
efavirenz/ emtricitabin/tenofovir-	Cmax: 4 34%	expozice tenofoviru může
disoproxy l-fumarát	Cmin: 4 34%	umocnit nežádoucí účinky
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)		spojené s tenofovirem,
	Sofosbuvir:	včetně poruch funkce
	AUC: ~	ledvin. Je třeba pozorně
	r • ^ ^Cmax: ^ GS-331007²: AUC: ~ r • ^ ^Cmax: ^ ^Cmin^: ^ Efavirenz: AUC: ~ Cmax: Cmin: Emtricitabin: AUC: ~ Cmax: Cmin: Tenofovir:	sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle	Účinky na lékové hladiny	Doporučení zahrnující
terapeutické oblasti	Průměrná procentuální změna AUC,	současné podávání s 245 mg
(dávka v mg)	C C	tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
	AUC: T 98% Cmax: T 79% Cmin: T 163%
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Není doporučena žádná
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ~	úprava dávkování. Zvýšená
emtricitabin/rilpivirine/tenofovir-	^Cmax:	expozice tenofoviru může
disoproxy l-fumarát	^Cmin:	umocnit nežádoucí účinky
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir:	spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce
	AUC: ~	ledvin. Je třeba pozorně
	^Cmax: GS-331007²: AUC: ^ Cmax: Cmin:	sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
	Emtricitabin: AUC: ~ ^Cmax: ^Cmin^: ^
	Rilpivirin: AUC: ^ Cmax: Cmin:
	Tenofovir: AUC: T 40% ^Cmax: Cmin: T 91%
Sofosbuvir	Sofosbuvir:	Není nutná žádná úprava
(400 mg q.d.) +	AUC: ~	dávkování.
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-	Cmax: 4 19%
disoproxy l-fumarát (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	GS-331007²: AUC: ~ Cmax: 4 23%
	Efavirenz: AUC: ^ Cmax: Cmin:
	Emtricitabin: AUC: ~ r ■ ^Cmax: ^ ^Cmin^: ^
	Tenofovir: AUC: ~ Cmax: T 25% Cmin:

¹ Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (po 12 hodinách) poskytlo podobné vý sledky.

² Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.s

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.

Tenofovir-disoproxyl-fumarát se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost tenofoviru (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV a HBV nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV a HBV na kojence.

Fertilita

Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát byly hlášeny vzácné případy poruch funkce ledvin, selhání ledvin a proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám).

U pacientů užívajících přípravek Viread se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxyl-fumarátem nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir -disoproxyl-fumarátu nauzea (5,4%).

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxyl fumarátu je založeno na údajích o bezpečnosti z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 2.

Klinické studie zaměřené naHIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty, kteří užívali tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po 144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) denně (n = 426) nebo adefovir-dipivoxylem 10 mg denně (n = 215). Nežádoucí účinky pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem tenofovir-disoproxyl-fumarátu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) nebo -3,9 ml/min/1,73 m² (podle rovnice stanovené na základě vlivu diety u onemocnění ledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]) po prvních 4 týdnech léčby byl každoroční pokles funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, uváděný pro pacienty léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem, -1,41 ml/min za rok (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m² za rok (podle rovnice MDRD).

Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů s jaterní dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii (GS-US-174-0108), ve které užívali dospělí pacienti tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 45) nebo emtricitabinem s tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 45) nebo entekavirem (n = 22) po dobu 48 týdnů.

Ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem přerušilo 7% pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku; u 9% pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení sérového kreatininu > 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo u 16% (7/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem, 4% (2/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 14% (3/22) ze skupiny s entekavirem selhání snášenlivosti. 13% (6/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem, 13% (6/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 9% (2/22) pacientů ze skupiny s entekavirem mělo potvrzené zvýšení sérového kreatininu > 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu< 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13% (6/45) ve skupině s tenofovir-disoproxyl-fumarátem, 11% (5/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 14% (3/22) ve skupině s entekavirem. Míra výskytu hepatocelulárního karcinomu byla 18% (8/45) ve skupině s tenofovir-disoproxyl-fumarátem, 7%

(3/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 9% (2/22) ve skupině s entekavirem.

Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měly vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní vůči lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121), ve které užívalo 280 pacientů rezistentních vůči lamivudinu tenofovir-disoproxyl-fumarát (n=141) nebo emtricitabinem/tenofovir-disoproxyl-fumarát (n=139) po dobu 240 týdnů, nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxyl-fumaráte m na základě zkuš e ností z klinických studií a po uve dení na trh

Četnost	Tenofovir-dis oproxyl-iumarát
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté:	hypofosfatemie¹
Méně časté:	hypokalémie¹
Vzácné:	laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté:	závratě
Časté:	bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté:	průjem, zvracení, nauzea
Časté:	bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté:	pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté:	zvýšen aminotransferáz
Vzácné:	jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté:	vyrážka
Vzácné:	angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté:	rabdomyolýza¹, svalová slabost¹
Vzácné:	osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)¹’ ², myopatie¹
Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté:	zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu)
Vzácné:	akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)², nefrogenní diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté:	astenie
Časté:	únava

² Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxy l-fumarát

v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků HIV-1 a hepatitida B:

Porucha funkce ledvin

HIV-1:

Interakce s didanosinem

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

Osteonekróza

Hepatitida B:

Exacerbace hepatitidy během léčby

Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT o > 10násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal) a o > 2násobek výchozí hodnoty u 2,6% pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Průměrná doba do začátku zvyšování hladiny ALT byla 8 týdnů, což se ale normalizovalo během lěčby. Ve většině případů to bylo spojeno se snížením virové nálože o > 2 log₁₀ kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po přerušení HBV terapie (viz bod 4.4).

Pediatrická populace HIV-1

Chronická hepatitida B

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na jedné randomizované studii (studie GS-US-174-0115) u 106 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s chronickou hepatitidou B, kteří po dobu 72 týdnů užívali tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 52) nebo placebo (n = 54). Nežádoucí účinky pozorované u dospívajících pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxyl-fumarát byly shodné s účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxyl-fumarátem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U dospívajících infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. BMD Z-skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem bylo nižší než u pacientů dostávajících placebo (viz body 4.4 a 5.1).

Další zvláštní populace pacientů

Starší pacienti

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Protože tenofovir-disoproxyl-fumarát může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin léčených přípravkem Viread se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Příznaky

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba

Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je 134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Údaje vztahující se k HIV

HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC₅₀) divokého typu laboratorního kmene HrV-l_mB je 1-6 pmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 pmol/l proti izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in vitro proti HIV-2, s EC₅₀ 4,9 pmol/l v buňkách MT-4.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm³, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log₁₀ kopii/ml (78% pacientů mělo virovou nálož < 5 000 kopii/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log₁₀ plasmatické HIV-1 RNA (DAVG₂₄) -0,03 log₁₀ kopi/ml pro příjemce placeba a -0,61 log₁₀ kopi/ml pro příjemce tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG₂₄) počtu CD4 (+13 buněk/mm³ u tenofovir-disoproylu 245 mg (ve formě fumarátu) oproti -11 buněk/mm³ u placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxyl-fumarát byla stálá během 48 týdnů (DAVG₄₈ byl -0,57 log₁₀ kopi/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopi/ml byl 41%, resp. 18%). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2%), léčených tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu).

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm³, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 4,91 log₁₀ kopií/ml, 19% pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18% mělo AIDS. Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za selhám) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80%, resp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) ve srovnání s 84%, resp. 80% ve skupině stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp. 68% ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log_J0 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm³ ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a +283 buněk/mm³ ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.

Údaje vztahující se k HBV

HBVantivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC₅₀ pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až

1,5 pmol/l s hodnotami CC₅₀ (50% cytotoxické koncentrace) > 100 pmol/l.

Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí vůči tenofovir-disoproxyl-fumarátu (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV obsahující mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí vůči lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistentcí vůči adefoviru vykazovaly citlivost vůči tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci rtA181T zůstaly citlivé vůči tenofoviru s hodnotami EC₅₀ rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu viru.

Klinická účinnost a bezpečnost

Důkaz přínosu tenofovir-disoproxyl-fumarátu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxylem a pacienty s výchozí mutací spojenou s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxylu. Přínos byl také prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103)

Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících tenofovir-disoproxyl-fumarát s adefovir-dipivoxylem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u 375 (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAb pozitivních pacientů.

V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxyl-fumarát významně účinnější než adefovir-dipivoxyl v případě primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi (definované jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) byla také spojena s významně většími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxylem 10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi (definované jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy) (viz tabulka 3 níže).

Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxyl-fumarátem významně větší podíl pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir-dipivoxylem (viz tabulka 3 níže).

Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve 48. týdnu

	Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)		Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)
Parametr	Tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) n = 250	Adefovir-dipivoxyl 10 mg n = 125	Tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) n = 176	Adefovir-dipivoxyl 10 mg n = 90
Kompletní odpověď (%)^a	71*	49	67*	12
Histologie Histologická odpověď (%)^b	72	69	74	68
Střední snížení HBV DNA oproti výchozí hodnotě^c (logi₀ kopií/ml)	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
HBV DNA (%) < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalizované ALT^d	76	77	68*	54
Sérologie (%) HBeAg Ztráta/ sérokonverze HBsAg Ztráta/ sérokonverze	neuplatňuje se 0/0	neuplatňuje se 0/0	22/21 3*/1	18/18 0/0

* p-hodnota oprot i adefovir-dipivoxylu < 0,05.

^a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.

^b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. ^c Střední změna HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV DNA a mezí detekce (limit ofdetection, LOD) zkoušky.

^d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxyl-fumarát byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) ve srovnání s adefovir-dipivoxylem (studie GS-US-174-0102; 91% pro tenofovir-disoproxyl-fumarát, 56% pro adefovir-dipivoxyl a studie GS-US-174-01103; 69% pro tenofovir-disoproxyl-fumarát, 9% pro adefovir-dipivoxyl).

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy (n = 51) a pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální ALT (n = 21) a abnormální ALT (n = 405) ve výchozím stavu při kombinaci studií GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103. 49 z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. 73% pacientů již léčených nukleosidy a 69% pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90% pacientů již léčených nukleosidy a 88% pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT ve výchozím stavu a 88% pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) nebo adefovir-dipivoxylem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 pokračovalo do 384. týdne 77%, resp. 61% pacientů. V 96.,

144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová suprese, biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxyl-fumarátem (viz tabulky 4 a 5 níže) přetrvávaly.

Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,

192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené léčby

	Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)
Parametr^a	Tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) n = 250						Přechod z adefovir-dipivoxylu 10 mg na tenofovir disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) n = 125
Týden	96^b	144 e	192^g	240ⁱ	288‘	384^o	96^c	144^f	192^h	240	288 m	384^p
HBV DNA (%) < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml)	90	87	84	83	80	74	89	88	87	84	84	76
ALT (%) Normalizované ALT^d	72	73	67	70	68	64	68	70	77	76	74	69
Sérologie (%) HBeAg Ztráta/séro- konverze HBsAg Ztráta/séro- konverze	neu- plat- ňuje se 0/0	neu- plat- ňuje se 0/0	neu-plat-ňuje se 0/0	neu- plat- ňuje se 0/0	neu-plat-ňuje se 0/0	neu- plat- ňuje se 1/1ⁿ	neu-plat-ňuje se 0/0	neu- plat- ňuje se 0/0	neu-plat-ňuje s e 0/0	neu-plat-ňuje se 0/0^k	neu- plat- ňuje se 1/1ⁿ	neu- plat- ňuje se 1/1ⁿ

^a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE - Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.

^b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.

^c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-

fumarátem.

^d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu. ^e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby. ^f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

^g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby. ^h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxy l-fumarátem.

¹ 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby. ^j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxy l-fumarátem.

^k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.

^l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby. ^m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

ⁿ Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem (KM-TDF).

^o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby. ^p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,

192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené léčby

Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)

Parametr^a

Tenofovir-disoproxyl 245 mg

Přechod z adefovir-dipivoxylu 10 mg na

(ve formě fumarátu) n = 176

tenofovir disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) n = 90

Týden

96^b

144

192

240¹

288

96^c

144¹

192ⁱ

240

288ⁿ

384^p

HBV DNA (%)

< 400 kopií/ml (< 69 IU/ml)

ALT (%)

Normalizované

ALT^d

Sérologie (%)

HBeAg

26/

29/

34/

38/

37/

30/

24/

33/

36/

38/

40/

35/

Ztráta/séro-

konverze

HBsAg

11/

12/

15/

10/

11/

13/

Ztráta/séro-

konverze

6^g

8^g

8^[

12'

7^g

10^l

10‘

1ť

^b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.

^c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-

fumarátem.

^g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem (KM-ITT).

^h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby. ⁱ 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

^j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby. ^k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

^l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem (KM-TDF).

^m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby. ⁿ 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 6 níže). 95% (225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99% (93/94) pacientů s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy: 5 - 6) nezaznamenalo 26% (24) žádnou změnu Ishakova skóre fibrózy a 72% (68) zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

	Studie 174-0102		Studie 174-0103
	(HBeAg negativní pacienti)		(HBeAg pozitivní pacienti)
	T enofovir-disoproxy l	Přechod z adefovir-	T enofovir-disop roxy l	Přechod z adefovir-
	245 mg (ve formě	dipivoxylu 10 mg na	245 mg (ve formě	dipivoxylu 10 mg na
	fumarátu)	tenofovir disoproxyl	fumarátu)	tenofovir disoproxyl
	n = 250^c	245 mg (ve formě fumarátu) n = 125^d	n = 176^c	245 mg (ve formě fumarátu) n = 90^d
Histologická	88	85	90	92
odpověď^a,^b (%)	[130/1481	[63/741	[63/701	[36/391

^a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých by ly k dispozici údaje z biopsie jater (chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání emtricitabinu byla vyloučena (celkem 17 jedinců v obou studiích).

^b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. ^c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby. ^d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxy l-fumarátem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log_J0 kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log_J0 kopií/ml (n = 18) vůči výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje. Navíc mělo 61% pacientů normální ALT ve 48.týdnu.

Zkušenosti upacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)

Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) nebo tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) s 200 mg emtricitabinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s trvalou viremií (HBV DNA > 1 000 kopií/ml), když užívali adefovir-dipivoxyl 10 mg po déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu bylo 57% pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxyl-fumarátu oproti 60% pacientů randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem dříve léčeno lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve 24. týdnu u 66% (35/53) pacientů k poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69% (36/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem (p = 0,672). Navíc mělo 55% (29/53) pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) oproti 60% (31/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem (p = 0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou trvající déle než 24 týdnů je obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti upacientů s jaternídekompenzacípo 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)

Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientů s jatemí dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet HBV DNA 5,8 log₁₀ kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42% (19/45) pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20% (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno adefovir-dipivoxyl a 9 ze 45 pacientů (20%) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxylu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérového kreatininu > 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT < 9 dosáhlo 74% (29/39) pacientů z léčené skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 94% (33/35) s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem hodnotu HBV DNA < 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem se samotným tenofovir-disoproxyl-fumarátem, (viz tabulka 7 níže).

Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

	Studie 174-0108
Parametr	T enofovir-disoproxy l 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 45)	Emtricitabin 200 mg/ tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 45)	Entekavir (0,5 mg nebo 1 mg) n = 22
Selhání snášenlivosti (trvalé přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku který se objevil během léčby) n (%)^a	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
Potvrzené zvýšení sérového kreatininu > 0,5 mg/dl oproti výchozímu stavu nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl n (%)^b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
HBV DNA n (% ) < 400 kopií/ml n (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
ALT n (% ) Normální hladina ALT	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)
> 2-bodové s nížení v s kóre CPT oproti výchozímu stavu n (%)	7/27 (26%)	12/25 (48%)	5/12 (42%)
Průměrná změna v skóre CPT oproti výchozímu stavu	-0,8	-0,9	-1,3
Průměrná změna ve skóre MELD (Model for End-Stage Liver Disease, Model pro terminální s tadium onemocnění jater) oproti výchozímu stavu	-1,8	-2,3	-2,6

^a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622, ^b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-0108 Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50% (21/42) pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem, 76% (28/37) pacientů léčených emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 52% (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml ve 168. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s HBVrezistentní vůči lamivudinu v 240. týdnu (studie GS-US-174-0121) Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280) s kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA > 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy rezistence vůči lamivudinu (rtM204I/V +/-rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí vůči adefoviru.

141 dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5% pacientů HBeAg negativních, 47,5% bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log_J0 kopii/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů (83%) randomizovaných do skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů (65%) mělo normalizované hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo 115 ze 139 pacientů (83%) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 59 z 83 pacientů (71%) mělo normalizované hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem došlo u 16 z 65 pacientů (25%) ke ztrátě HBeAg a u 8 ze 65 pacientů (12%) došlo k anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem došlo u 13 z 68 pacientů (19%) ke ztrátě HbeAg a u 7 z 68 pacientů (10%) došlo k anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. U dvou pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k anti-HBs sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBe sérokonverzi.

Klinická rezistence

426 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n = 176) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou tenofovir-disoproxyl-fumarátem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem, bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6),

192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxyl-fumarátem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxyl-fumarát.

215 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n = 90) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou adefovir-dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem, bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxyl-fumarátem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxyl-fumarát.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxylu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxyl-fumarát po dobu až 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV na začátku a během léčby byly k dispozici pro 6 z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxyl-fumarátu. Po 48. týdnu byla pro 5 pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxyl-fumarátem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí vůči lamivudinu ve výchozím stavu tenofovir-disoproxyl-fumarát po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml) na konci jejich léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Z toho byly k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV na začátku a během léčby pro 2 ze 4 pacientů. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0115) nejprve dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí vůči lamivudinu na začátku studie) zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem (skupina TDF-TDF). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6), v 72. týdnu (n = 5), v 96. týdnu (n = 4), ve 144. týdnu (n = 2) a ve 192. týdnu (n = 3). Padesát čtyři pacientů (včetně 2 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie) dostávalo nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou tenofovir-disoproxyl-fumarátem (skupina PLB-TDF). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopii/ml v 96. týdnu (n = 17), ve 144. týdnu (n = 7) a ve 192. týdnu (n = 8). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

Pediatrická populace

HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným základním režimem (optimised backgroundregimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV -1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-disoproxyl-fumarátu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byli 0,032 a 0,087 pro BMD Z-skóre bederní páteře a -0,184 a -0,027 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát oproti skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4%) BMD bederní páteře byl ve 48. týdnu pozorván u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxyl-fumarátem a nebyl pozorován u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. BMD Z-skóre pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem po dobu 96 týdnů. Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA >10⁵ kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT (> 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 52) nebo placebo (n = 54) po dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxyl-fumarátem, ale mohli být již léčeni režimy na základě interferonu (> 6 měsíců před skríninkem) nebo jakoukoli jinou perorální anti-HBV nukleozidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxyl-fumarát (> 16 týdnů před skríninkem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem celkem 88% (46/52) pacientů a 0% (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo hBv DNA < 400 kopii/ml. 74% pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31% (13/42) ve skupině užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy (n = 20) a u pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy (n = 32), včetně pacientů rezistentních na lamivudin (n = 6). 95% pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy, 84% pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83% pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96% (27/28) imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA >10⁵ kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 0% (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml. 75% (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34% (11/32) pacientů ve skupině užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u pacientů, kteří dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem a následně otevřenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem (skupina TDF-TDF): 86,5% (45/52) pacientů ve skupině TDF-TDF mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu TDF (skupina PLB-TDF): 74,1% (40/54) pacientů ve skupině PLB-TDF mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině tDf-TDF byl 75,8% (25/33) mezi těmi, kteří byli HBeAg pozitivní na začátku studie, a 100,0% (2 ze 2 pacientů) mezi těmi, kteří byli na začátku studie HBeAg negativní. Podobné zastoupení pacientů ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF (37,5%, resp. 41,7%) zaznamenalo do 192. týdne sérokonverzi k anti-HBs.

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 uvádí tabulka 8:

Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu

Začátek studie

72. týden

192. týden

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

Průměrné Z-skóre BMD bederní páteře (SD)^a

-0,42

(0,762)

-0,26

(0,806)

-0,49

(0,852)

-0,23

(0,893)

-0,37

(0,946)

-0,44

(0,920)

Změna oproti průměrnému Z-skóre BMD bederní páteře (SD) na začátku studie³

Neuplatňuje

-0,06

(0,320)

0,10

(0,378)

0,02

(0,548)

-0,10

(0,543)

Průměrné Z-skóre BMD celého těla (SD)^a

-0,19

(1,110)

-0,23

(0,859)

-0,36

(1,077)

-0,12

(0,916)

-0,38

(0,934)

-0,42

(0,942)

Změna oproti průměrnému Z-skóre BMD celého těla (SD) na začátku studie^a

Neuplatňuje

-0,16

(0,355)

0,09

(0,349)

-0,16

(0,521)

-0,19

(0,504)

Alespoň 6% pokles BMD bederní páteře^b

Neuplatňuje

1,9%

(1 pacient)

3,8%

(2 pacienti)

3,7%

(2 pacienti)

Alespoň 6% pokles BMD celého těla^b

Neuplatňuje

1,9%

(1 pacient)

Průměrný nárůst BMD bederní páteře v %

Neuplatňuje

5,14%

8,08%

10,05%

11,21%

Průměrný nárůst BMD celého těla v %

Neuplatňuje

3,07%

5,39%

6,09%

7,22%

^a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti ^b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxyl-fumarát je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát. Absorpce

3 324 (41,2%) ngh/ml, resp. 64,4 (39,4%) ng/ml. Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně 40% a Cmax přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu pacientům po jídle se střední C^ v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce

Biotransformace

Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxyl-fumarát, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných) než byly ty, které byly pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxyl-fumarát v koncentraci 100 pmol/l neměl žádný účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%), ale statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a léčivých přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace

Linearita/nelinearita

V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk

Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let).

Pohlaví

Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum

Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností > 35 kg. Průměrné hodnoty (± SD) Cmax a AUC_tau jsou 0,38 ± 0,13 pg/ml a 3,39 ± 1,22 pgh/ml. Expozice tenofoviru u dospívajících pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) jednou denně.

Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HBV užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) jednou denně.

Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) nebyly prováděny u dětí mladších 12 let nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) (normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 185 (12%) ngh/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30%) ngh/ml, 6 009 (42%) ngh/ml, resp. 15 985 (45%) ngh/ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Doporučená dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin, se zvětšeným intervalem mezi dávkami, by měla vést k vyšší vrcholové koncentraci plazmy a nižší hodnoty C_min u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD)

(CrCl < 10 ml/min), kteří potřebují hemodialýzu, podstatně stoupla koncentrace tenofoviru mezi dialýzou, kdy po 48 hodinách dosáhla střední hodnoty C_max 1 032 ng/ml a střední hodnoty AUC_0-48h42 857 ngh/ml.

Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) modifikoval u dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u pacientů, kteří již mají ESRD a potřebují dialýzu (viz bod 4.2).

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Porucha funkce jater

Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxylu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatně změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné (koeficient odchylky v %) hodnoty C_max a AUC_0-„ tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8%) ng/ml, resp. 2 050 (50,8%) ng h/ml v porovnání s 289 (46,0%) ng/ml a 2 310 (43,5%) ngh/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8%) ng/ml a 2 740 (44,0%) ngh/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.

Nitrobuněčná farmakokinetika

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické expozici, které jsou významné pro klinické použití, zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácie (opice) a snížená kostní hustota (BMD) (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při > 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání (> 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Léčivá látka tenofovir-disoproxyl-fumarát a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Sodná sůl kroskarmelosy Monohydrát laktosy Magnesium-stearát (E572) Mikrokrystalická celulosa (E460) Předbobtnalý škrob

Potahová vrstva tablety Triacetin (E1518)

Hypromelosa (E464)

Hlinitý lak indigokarmínu (E132) Monohydrát laktosy Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, která obsahuje 30 potahovaných tablet a silikagelový vysoušeč.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/01/200/001

EU/1/01/200/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. února 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Viread 33 mg/g granule

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna odměrka má obsah jednoho gramu granulí, který obsahuje tenofovirum disoproxilum 33 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

Pomocná látka se známým účinkem

Jeden gram granulí obsahuje 622 mg mannitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Granule.

Bílé chuťově maskované obalené granule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

HIV-1 infekce

Granule Viread 33 mg/g jsou indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 2 až < 6 let a ve věku nad 6 let, u kterých není vhodné podávání pevné lékové formy.

Granule Viread 33 mg/g jsou také indikovány v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě dospělých, infikovaných HIV-1, u kterých není vhodné podávání pevné lékové formy.

Hepatitida B

Granule Viread 33 mg/g jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých, u kterých není vhodné podávání pevné lékové formy: ¹

Granule Viread 33 mg/g jsou také indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u dospívajících ve věku 12 až < 18 let, u kterých není vhodné podávání pevné lékové formy:

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce a/nebo s léčbou chronické hepatitidy B.

Dávkování

HIV-1: Doporučená dávka je 6,5 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) na kilogram tělesné hmotnosti jednou denně, užívaných spolu s jídlem. Viz Tabulka 1.

Pro dávku granulí 6,5 mg/kg jsou k dispozici jen omezené údaje. Proto je potřebné pozorné sledování účinnosti a bezpečnosti.

Tabulka 1: Dávkování u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let

Tělesná hmotnost (kg)	Jednou denně Počet odměrek granulí	Celková dávka (mg) tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
10 až < 12	2	65
12 až < 14	2,5	82
14 až < 17	3	98
17 až < 19	3,5	114
19 až < 22	4	131
22 až < 24	4,5	147
24 až < 27	5	163
27 až < 29	5,5	180
29 až < 32	6	196
32 až < 34	6,5	212
34 až < 35	7	229
> 35	7,5	245

Přípravek Viread je rovněž dostupný jako 123 mg, 163 mg, 204 mg potahované tablety k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1, ve věku 6 až < 12 let, o tělesné hmotnosti > 17 až < 35 kg, u kterých je vhodné podávání pevné lékové formy. Další informace naleznete v Souhrnech údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.

Přípravek Viread je rovněž dostupný jako 245 mg potahované tablety k léčbě HIV-1 infekce a chronické hepatitidy B u dospívajících ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností > 35 kg.

Dospělí a dospívající ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností > 35 kg: Doporučená dávka přípravku Viread k léčbě HIV nebo k léčbě chronické hepatitidy B je 245 mg, což odpovídá

7,5 odměrkám granulí jednou denně, užívaným perorálně spolu s jídlem.

Přípravek Viread je rovněž dostupný jako 245 mg potahované tablety k léčbě HIV-1 infekce a chronické hepatitidy B u dospělých.

Chronická hepatitida B: Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v nasledujících případech:

- U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do

Vynechaná dávka

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Viread, má užít další dávku. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Viread, nemusí užít další dávku.

Zvláštní populace pacientů Starší pacienti

Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů starších 65 let (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s renální dysfunkcí. Dospělí

O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dospělých pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) jsou k dispozici jen omezené údaje a údaje o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min). Tenofovir-disoproxyl-fumarát se proto má používat u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko. U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min se doporučuje upravit dávku použitím tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) ve formě granulí 33 mg/g.

Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min)

Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu), což odpovídá 7,5 odměrkám granulí jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.

Na základě modelů farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění ledvin vyžadujícího hemodialýzu, se u pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin doporučují úpravy denní dávky tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) ve formě granulí 33 mg/g. Údaje z těchto farmakokinetických modelůy nebyly v klinických studiích potvrzeny. Proto je nutné u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min)

Doporučuje se podávat 132 mg (4 odměrky) tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) ve formě granulí 33 mg/g jednou denně.

Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti U pacientů s clearance kreatininu 20-29 ml/min: Doporučuje se podávat 65 mg (2 odměrky) tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) ve formě granulí 33 mg/g jednou denně.

U pacientů s clearance kreatininu 10-19 ml/min: Doporučuje se podávat 33 mg (1 odměrka) tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) ve formě granulí 33 mg/g jednou denně.

Hemodialyzovaní pacienti: 16,5 mg (0,5 odměrky) tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) ve formě granulí 33 mg/g se může podávat po ukončení každého 4hodinového cyklu hemodialýzy.

Tyto úpravy dávkování nebyly potvrzeny v klinických studiích. Proto je nutné pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu < 10 ml/min.

Pediatričtí pacienti

Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dětí infikovaných HIV-1 ve věku méně než 2 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Granule Viread se odměřují pomocí dodané dávkovací odměrky. Jedna zarovnaná odměrka obsahuje 1 g granulí, který obsahuje 33 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu). Granule Viread je třeba smíchat v nádobce s měkkou potravou, kterou není třeba žvýkat, jako je například jogurt, jablečný protlak nebo kojenecká výživa. Na jednu zarovnanou odměrku granulí se požaduje jedna polévková lžíce (15 ml) měkké potravy. Celou směs je třeba ihned požít. Přípravek Viread granule se nesmí míchat s tekutinami.

Přípravek Viread se má užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Před zahájením léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout testování HIV protilátek (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).

HIV-1

Chronická hepatitida B

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

- Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.

- Viread se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxylem.

Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace

Účinky na ledviny

Sledovánífunkce ledvin

Postup při renálních abnormalitách

Současné podávání a riziko renální toxicity

Porucha funkce ledvin

Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxyl-fumarát se proto má používat pouze v případě, že potenciální přínos léčby převažuje její možné riziko. U pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) se musí upravit denní dávka a je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti

U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxyl-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles kostní hustoty (bone mineral density, BMD) v proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve 144. týdnu. Pokles BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdnu. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů neprojevily.

Kostní abnormality (občas přispívající ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8).

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace

Účinky na ledviny

a 5.1).

Sledovánífunkce ledvin

Funkce ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) by měly být vyhodnoceny před léčbou a sledovány během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).

Postup při renálních abnormalitách

Současnépodávání a riziko renální toxicity Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).

Porucha funkce ledvin

Účinky na kosti

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater

Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Exacerbace hepatitidy:

Vzplanutí jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i smrtelná u pacientů s jaterní dekompenzací.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence vůči HIV se má u pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxyl-fumarát pouze jako součást vhodného kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin._Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis_jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

Osteonekróza

Starší pacienti

Granule Viread obsahují mannitol, který může mít mírný projímavý účinek.

4.5 Inte rakce s jinými lé čivými přípravky a jiné formy inte rakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné používání se nedoporučuje

Přípravek Viread se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Viread se nemá podávat současně s adefovir dipivoxylem.

Didanosin

Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 2).

Léčivé přípravky eliminované ledvinami

Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při jeho současném podávání s tenofovir-disoproxyl-fumarátem

Další interakce

Interakce mezi tenofovir-disoproxyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 2 níže (nárůst je označen „T“, snížení „i“, beze změny „^“, dvakrát denně „b.i.d.“ a jednou denně „q.d.“).

Tabulka 2: Interakce mezi tenofovir-disoproxyl-fumarátem a dalšími léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C ^Cmax, ^Cmin	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteáz
Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Atazanavir: AUC: i 25% Cmax: i 28% Cmin: i 26% Tenofovir: AUC: T 37% Cmax: T 34% Cmin: T 29%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Lopinavir/ritonavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry lopinaviru/ritonaviru. AUC: T 32% ^Cmax: Cmin: T 51%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	Darunavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry darunaviru/ritonaviru. Tenofovir: AUC: T 22% Cmin: T 37%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
NRTI
Didanosin	Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy smrtelné. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu	Současné podávání tenofovir-dis oproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle	Účinky na lékové hladiny	Doporučení zahrnující
terapeutické oblasti	Průměrná procentuální změna AUC,	současné podávání s 245 mg
(dávka v mg)	C C ^Cmax, ^Cmin	tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
	fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce.
Adefovir dipivoxyl	AUC: ~	T enofovir-dis oproxy l-
	Cmax:	fumarát se nemá podávat současně s adefovir
		dipivoxylem (viz bod 4.4).
Entekavir	AUC: ~	Při současnémpodávání
	r • ^ ^Cmax: ^	tenofovir-dis oproxy l-fumarátu s entekavirem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Zvý šené koncentrace
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: T 96%	tenofoviru vyplývající ze
atazanavir/ritonavir	Cmax: T 68%	současného podání
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin: T 118%	tenofovir-dis oproxyl-
emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-		fumarátu,
fumarát (200 mg/300 mg q.d.)¹	Sofosbuvir:	ledipasviru/sofosbuviru
	AUC: ~	a atazanaviru/ritonaviru
	^Cmax: GS-331007²:	mohou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxyl-
	AUC: ~	fumarátem, včetně poruch
	^Cmax:	funkce ledvin. Bezpečnost
	Cmin: T 42%	tenofovir-dis oproxyl-fumarátu při použití
	Atazanavir:	s ledipasvirem/sofosbuvirem
	AUC: ~	a přípravkem
	^Cmax:	optimalizujícím
	Cmin: T 63%	farmakokinetiku (např ritonavirem nebo
	Ritonavir:	kobicistatem) nebyla
	AUC: ~	stanovena.
	r • ^ ^Cmax: ^ Cmin: T 45%	Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, má být tato
	Emtricitabin:	kombinace podávána
	AUC: ~	s opatrností a s častým
	r • ^ ^Cmax: ^	sledováním funkce ledvin
	Cmin:	(viz bod 4.4).
	Tenofovir: AUC: ~ Cmax: T 47% Cmin: T 47%
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Zvý šené koncentrace
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ~	tenofoviru vyplývající ze
darunavir/ritonavir	Cmax:	současného podání
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin:	tenofovir-dis oproxyl-
emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-		fumarátu,
fumarát	Sofosbuvir:	ledipasviru/sofosbuviru

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, C C ^Cmax, ^Cmin	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
(200 mg/300 mg q.d.)¹	AUC: \| 27%	a darunaviru/ritonaviru
	Cmax: 4 37%	můžou potencovat nežádoucí účinky spojené
	GS-331007²:	s tenofovirem, včetně
	AUC: ~	poruch funkce ledvin.
	Cmax:	Bezpečnost tenofovir-
	Cmin:	disoproxyl-fumarátu při použití
	Darunavir:	s ledipasvirem/sofosbuvirem
	AUC: ~	a přípravkem
	Cmax:	optimalizujícím
	Cmin:	farmakokinetiku (např ritonavirem nebo
	Ritonavir:	kobicistatem) nebyla
	AUC: ~ ^Cmax:	stanovena.
	Cmin: T 48%	Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, může tato
	Emtricitabin:	kombinace být podávána
	AUC: ~	s opatrností a s častým
	r • ^ ^Cmax: ^	sledováním funkce ledvin
	^Cmin^: ^ Tenofovir: AUC: T 50% Cmax: T 64% Cmin: T 59%	(viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Není doporučena žádná
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: 4 34%	úprava dávkování. Zvýšená
efavirenz/ emtricitabin/tenofovir-	Cmax: 4 34%	expozice tenofoviru může
disoproxy l-fumarát	Cmin: 4 34%	umocnit nežádoucí účinky
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)		spojené s tenofovirem,
	Sofosbuvir:	včetně poruch funkce
	AUC: ~	ledvin. Je třeba pozorně
	^Cmax: GS-331007²: AUC: ~ ^Cmax: ^Cmin: Efavirenz: AUC: ~ r ■ ^Cmax: ^ ^Cmin^: ^ Emtricitabin: AUC: ~ r ■ ^Cmax: ^ ^Cmin: Tenofovir: AUC: T 98% Cmax: T 79% Cmin: T 163%	sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek podle	Účinky na lékové hladiny	Doporučení zahrnující
terapeutické oblasti	Průměrná procentuální změna AUC,	současné podávání s 245 mg
(dávka v mg)	C C	tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
Ledipasvir/sofosbuvir	Ledipasvir:	Není doporučena žádná
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ~	úprava dávkování. Zvýšená
emtricitabin/rilpivirine/tenofovir-	Cmax:	expozice tenofoviru může
disoproxy l-fumarát	^Cmin:	umocnit nežádoucí účinky
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir:	spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce
	AUC: ~	ledvin. Je třeba pozorně
	^Cmax:	sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
	GS-331007²: AUC: ^ ^Cmax: ^Cmin:
	Emtricitabin: AUC: ~ ^Cmax: ^Cmin^: ^
	Rilpivirin: AUC: ~ r ■ ^Cmax: ^ ^Cmin^: ^
	Tenofovir: AUC: T 40% ^Cmax: Cmin: T 91%
Sofosbuvir	Sofosbuvir:	Není nutná žádná úprava
(400 mg q.d.) +	AUC: ~	dávkování.
efavirenz/ emtricitabin/tenofovir-	Cmax: 4 19%
disoproxy l-fumarát (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	GS-331007²: AUC: ~ Cmax: 4 23%
	Efavirenz: AUC: ^ Cmax: Cmin:
	Emtricitabin: AUC: ~ r ■ ^Cmax: ^ ^Cmin^: ^
	Tenofovir: AUC: ~ Cmax: T 25% Cmin:

¹ Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (po 12 hodinách) poskytlo podobné vý sledky.

² Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

Při současném podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem, efavirenzem, nefinavirem, sachinavirem (potencovaného ritonavirem, „boosted“), methadonem, ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí

norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.

Tenofovir-disoproxyl-fumarát se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost tenofoviru (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV a HBV nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV a HBV na kojence.

Fertilita

Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

U pacientů užívajících přípravek Viread se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Klinické studie zaměřené naHIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými dospělými pacienty, kteří dostávali tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených dospělých pacientů dostávalo tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po 144 týdnů.

(3/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 9% (2/22) ve skupině s entekavirem.

Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měly vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Tabulka 3: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxyl-fumaráte m na základě zkuš e ností z klinických studií a po uve dení na trh

Četnost	Tenofovir-dis oproxyl-iumarát
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté:	hypofosfatemie¹
Méně časté:	hypokalémie¹
Vzácné:	laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté:	Závratě
Časté:	bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté:	průjem, zvracení, nauzea
Časté:	bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté:	pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté:	zvýšen aminotransferáz
Vzácné:	jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté:	Vyrážka
Vzácné:	Angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté:	rabdomyolýza¹, svalová slabost¹
Vzácné:	osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)¹’ ², myopatie¹
Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté:	zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu)
Vzácné:	akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)², nefrogenní diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté:	Astenie
Časté:	Únava

² Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxy l-fumarát

v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků HIV-1 a hepatitida B:

Porucha funkce ledvin

HIV-1:

Interakce s didanosinem

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla ve lmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Hepatitida B:

Exacerbace hepatitidy během léčby

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po přerušení HBV terapie (viz bod 4.4).

Pediatrická populace HIV-1

Chronická hepatitida B

Další zvláštní populace pacientů

Starší pacienti

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Příznaky

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba

Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je 134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Údaje vztahující se k HIV

HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC₅₀) divokého typu laboratorního kmene HrV-l_IIIB je 1-6 pmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 pmol/l proti izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in vitro proti HIV-2, s EC₅₀ 4,9 pmol/l v buňkách MT-4.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm³, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log₁₀ kopii/ml (78% pacientů mělo virovou nálož < 5 000 kopii/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log₁₀ plasmatické HIV-1 RNA (DaVG₂₄) -0,03 log₁₀ kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log₁₀ kopií/ml pro příjemce tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG₂₄) počtu CD4 (+13 buněk/mm³ u tenofovir-

disoproylu 245 mg (ve formě fumarátu) oproti -11 buněk/mm³ u placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxyl-fumarát byla stálá během 48 týdnů (DAVG₄₈ byl -0,57 log₁₀ kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41%, resp. 18%). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2%), léčených tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu).

U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80%, resp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) ve srovnání s 84%, resp. 80% ve skupině stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopii/ml a 50 kopií/ml 71%, resp. 68% ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) ve srovnání s 64%, resp. 63% ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log_J0 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm³ ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a +283 buněk/mm³ ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.

Údaje vztahující se k HBV

HBVantivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC₅₀ pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až

1,5 pmol/l s hodnotami CC₅₀ (50% cytotoxické koncentrace) > 100 pmol/l.

Klinická účinnost a bezpečnost

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103)

Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících tenofovir-disoproxyl-fumarát s adefovir-dipivoxylem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater jsou uvedeny v tabulce 4 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u 375 (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAb pozitivních pacientů.

	Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)		Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)
Parametr	Tenofovir-	Adefovir-dipivoxyl	Tenofovir-	Adefovir-dipivoxyl
	disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) n = 250	10 mg n = 125	disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) n = 176	10 mg n = 90
Kompletní odpověď (%)^a	71*	49	67*	12
Histologie Histologická odpověď (%)^b	72	69	74	68
Střední snížení	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
HBV DNA oproti výchozí hodnotě^c (log₁₀ kopií/ml)
HBV DNA (%) < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalizované ALT^d	76	77	68*	54
Sérologie (%) HBeAg Ztráta/ sérokonverze	neuplatňuje se	neuplatňuje se	22/21	18/18
HBsAg Ztráta/ sérokonverze	0/0	0/0	3*/1	0/0

* p-hodnota oprot i adefovir-dipivoxylu < 0,05.

^a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.

^d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala p ouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.

144., 192., 240., 288. a 384 týdnu virová suprese, biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxyl-fumarátem (viz tabulky 5 a 6 níže) přetrvávaly.

	Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)
Parametr^a	Tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) n = 250						Přechod z adefovir-dipivoxylu 10 mg na tenofovir disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) n = 125
Týden	96^b	144^e	192^g	240¹	288‘	384^o	96^c	144¹	192^h	240¹	288“	384^p
HBV DNA (%) < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml)	90	87	84	83	80	74	89	88	87	84	84	76
ALT (%) Normalizované ALT^d	72	73	67	70	68	64	68	70	77	76	74	69
Sérologie (%) HBeAg Ztráta/séro- konverze HBsAg Ztráta/séro- konverze	neu- plat- ňuje se 0/0	neu- plat- ňuje se 0/0	neu- plat- ňuje se 0/0	neu- plat- ňuje se 0/0	neu- plat- ňuje se 0/0	neu-plat-ňuje se 1/1ⁿ	neu- plat- ňuje se 0/0	neu- plat- ňuje se 0/0	neu-plat-ňuje s e 0/0	neu- plat- ňuje se 0/0^k	neu- plat- ňuje se 1/1ⁿ	neu- plat- ňuje se 1/1ⁿ

“ 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.

^c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-

fumarátem.

ⁱ 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby. ^j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxy l-fumarátem.

Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)

Parametr³

Tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu)

Přechod z adefovir-dipivoxylu 10 mg na tenofovir disoproxyl 245 mg

= 176

(ve formě fumarátu)

n =

= 90

Týden

96^b

144^e

192^h

240¹

288“

384^o

96^c

144^f

192ⁱ

240^k

288"

384^p

HBV DNA (%)

< 400 kopií/ml (< 69 IU/ml)

ALT (%)

Normalizované

ALT^d

Sérologie (%)

HBeAg

26/

29/

34/

38/

37/

30/

24/

33/

36/

38/

40/

35/

Ztráta/séro-

konverze

HBsAg

11/

12/

15/

10/

11/

13/

Ztráta/séro-

konverze

6^g

8^g

8^l

12^l

7^g

10^l

1ť

^b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.

^c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-

fumarátem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 7 níže). 95% (225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99% (93/94) pacientů s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy: 5 - 6) nezaznamenalo 26% (24) žádnou změnu Ishakova skóre fibrózy a 72% (68) zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 7: Histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

	Studie 174-0102		Studie 174-0103
	(HBeAg negativní pacienti)		(HBeAg pozitivní pacienti)
	T enofovir-disoproxy l	Přechod z adefovir-	T enofovir-disoproxyl	Přechod z adefovir-
	245 mg (ve formě	dipivoxy lu 10 mg na	245 mg (ve formě	dipivoxylu 10 mg na
	fumarátu)	tenofovir disoproxyl	fumarátu)	tenofovir disoproxyl
	n = 250^c	245 mg (ve formě fumarátu) n = 125^d	n = 176^c	245 mg (ve formě fumarátu) n = 90^d
Histologická	88	85	90	92
odpověď^a,b (%)	[130/148]	[63/74]	[63/70]	[36/39]

^a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater (chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání emtricitabinu byla vyloučena (celkem 17 jedinců v obou studiích).

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log₁₀ kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log₁₀ kopií/ml (n = 18) vůči výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje. Navíc mělo 61% pacientů normální ALT ve 48.týdnu.

Zkušenosti upacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)

Zkušenosti upacientů s jaternídekompenzacípo 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)

Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientů s jaterní dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42% (19/45) pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20% (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno adefovir-dipivoxyl a 9 ze 45 pacientů (20%) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxylu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérového kreatininu > 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

Tabulka 8: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

	Studie 174-0108
Parametr	T enofovir-dis oproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 45)	Emtricitabin 200 mg/ tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 45)	Entekavir (0,5 mg nebo 1 mg) n = 22
Selhání snášenlivosti (trvalé přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku který se objevil během léčby) n (%)^a	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
Potvrzené zvýšení sérového kreatininu > 0,5 mg/dl oproti výchozímu stavu nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl n (%)^b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
HBV DNA n (% ) < 400 kopií/ml n (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
ALT n (% ) Normální hladina ALT	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)
> 2-bodové s nížení v s kóre CPT oproti výchozímu stavu n (%)	7/27 (26%)	12/25 (48%)	5/12 (42%)
Průměrná změna v skóre CPT oproti výchozímu stavu	-0,8	-0,9	-1,3
Průměrná změna ve skóre MELD (Model for End-Stage Liver Disease, Model pro terminální s tadium onemocnění jater) oproti výchozímu stavu	-1,8	-2,3	-2,6

Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní vůči lamivudinu v 240. Týdnu (studie GS-US-174-0121) Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280) s kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA > 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy rezistence vůči lamivudinu (rtM204I/V +/-rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí vůči adefoviru.

141 dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5% pacientů HBeAg negativních, 47,5% bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log₁₀ kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l.

Klinická rezistence

215 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n = 90) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou adefovir-dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech pacientů s HbV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxyl-fumarátem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxyl-fumarát.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí vůči lamivudinu na začátku studie tenofovir-disoproxyl-fumarát po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml) v na konci jejich léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Z toho byly k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby pro 2 ze 4 pacientů. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0115) nejprve dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí vůči lamivudinu na začátku studie) zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem (skupina TDF-TDF). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6), v 72. týdnu (n = 5), v 96. týdnu (n = 4), ve 144. týdnu (n = 2) a ve 192. týdnu (n = 3). Padesát čtyři pacientů (včetně 2 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie) dostávalo nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou tenofovir-disoproxyl-fumarátem (skupina PLB-TDF). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu (n = 17), ve 144. týdnu (n = 7) a ve 192. týdnu (n = 8). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

Pediatrická populace

Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byli 0,032 a 0,087 pro BMD Z-skóre bederní páteře a -0,184 a -0,027 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát oproti skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4%) bMd bederní páteře byl ve 48. týdnu pozorván u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxyl-fumarátem a nebyl pozorován u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. BMD Z-skóre pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem po dobu 96 týdnů. Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA > 10⁵ kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT (> 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 52) nebo placebo (n = 54) po dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxyl-fumarátem, ale mohli být již léčeni režimy na základě interferonu (> 6 měsíců před skríninkem) nebo jakoukoli jinou perorální anti-HBV nukleozidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxyl-fumarát (> 16 týdnů před skríninkem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem celkem 88% (46/52) pacientů a 0% (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopii/ml. 74% pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31% (13/42) ve skupině užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy (n = 20) a u pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy (n = 32), včetně pacientů rezistentních na lamivudin (n = 6). 95% pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy, 84% pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83% pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96% (27/28) imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA > 10⁵ kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 0% (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml. 75% (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34% (11/32) pacientů ve skupině užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u pacientů, kteří dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem a následně otevřenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem (skupina TDF-TDF): 86,5% (45/52) pacientů ve skupině TDF-TDF mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu TDF (skupina PLB-TDF): 74,1% (40/54) pacientů ve skupině PLB-TDF mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině TDF-TDF byl 75,8% (25/33) mezi těmi, kteří byli HBeAg pozitivní na začátku studie, a 100,0% (2 ze 2 pacientů) mezi těmi, kteří byli na začátku studie HBeAg negativní. Podobné zastoupení pacientů ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF (37,5%, resp. 41,7%) zaznamenalo do 192. týdne sérokonverzi k anti-HBs.

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 uvádí tabulka 8:

Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu

Začátek studie

72. týden

192. týden

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

Průměrné Z-skóre BMD bederní páteře (SD)^a

-0,42

(0,762)

-0,26

(0,806)

-0,49

(0,852)

-0,23

(0,893)

-0,37

(0,946)

-0,44

(0,920)

Změna oproti průměrnému Z-skóre BMD bederní páteře (SD) na začátku studie³

Neuplatňuje

-0,06

(0,320)

0,10

(0,378)

0,02

(0,548)

-0,10

(0,543)

Průměrné Z-skóre BMD celého těla (SD)^a

-0,19

(1,110)

-0,23

(0,859)

-0,36

(1,077)

-0,12

(0,916)

-0,38

(0,934)

-0,42

(0,942)

	Začátek studie		72. týden		192. týden
	TDF-TDF	PLB-TDF	TDF-TDF	PLB-TDF	TDF-TDF	PLB-TDF
Změna oproti průměrnému Z-skóre BMD celého těla (SD) na začátku studie³	Neuplatňuje se	Neuplatňuje se	-0,16 (0,355)	0,09 (0,349)	-0,16 (0,521)	-0,19 (0,504)
Alespoň 6% pokles BMD bederní páteře^b	Neuplatňuje se	Neuplatňuje se	1,9% (1 pacient)	0%	3,8% (2 pacienti)	3,7% (2 pacienti)
Alespoň 6% pokles BMD celého těla^b	Neuplatňuje se	Neuplatňuje se	0%	0%	0%	1,9% (1 pacient)
Průměrný nárůst BMD bederní páteře v %	Neuplatňuje se	Neuplatňuje se	5,14%	8,08%	10,05%	11,21%
Průměrný nárůst BMD celého těla v %	Neuplatňuje se	Neuplatňuje se	3,07%	5,39%	6,09%	7,22%

^a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti ^b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxyl-fumarát je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát. Absorpce

Po perorálním podání tenofovir-disoproxyl-fumarátu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxyl-fumarát rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxyl-fumarátu s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průměrné (koeficient odchylky v %) výsledné hodnoty C_max, AuC a C_min tenofoviru 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ngh/ml, resp. 64,4 (39,4%) ng/ml. Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou hodin, je -li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně 40% a C_max přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu pacientům po jídle se střední C_max v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce

Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg.

Po perorálním podání tenofovir-disoproxyl-fumarátu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba proteinu tenofoviru k proteinu plasmy nebo séra bylo in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 pg/ml.

Biotransformace

Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxyl-fumarát, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných) než byly ty, které byly pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxyl-fumarát v koncentraci 100 pmol/l neměl žádný účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%), ale statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a léčivých přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace

Linearita/nelinearita

V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk

Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let).

Pohlaví

Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum

Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností > 35 kg a u 23 dětí infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz tabulka 10 níže). Expozice tenofoviru u těchto pediatrických pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) nebo 6,5 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)/kg tělesné hmotnosti až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) jednou denně.

Tabulka 10: Průměrné (± SD) hodnoty farmakokinetických parametrů tenofoviru podle věkových skupin u pediatrických pacientů

Dávka a léková forma	245 mg potahované tablety 12 až < 18 let (n = 8)	6.5 mg/kg granule 2 až < 12 let (n = 23)
Cmax (pg/ml)	0,38 ± 0,13	0,24 ± 0,13
AUCtau (pgh/ml)	3,39 ± 1,22	2,59 ± 1,06

Farmakokinetické studie nebyly prováděny u dětí mladších 2 let.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) u dospělých (normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 185 (12%) ngh/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30%) ngh/ml, 6 009 (42%) ngh/ml, resp. 15 985 (45%) ngh/ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin.

Ke stanovení doporučení ohledně dávky a intervalu mezi dávkami pro dospělé pacienty s různými stupněmi poruchy funkce ledvin byly použity modely farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou u dospělých jedinců neinfikovaných HIV ani HBV s různými stupněmi poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

Pro dospělé pacienty s vypočtenou clearance kreatininu (CrCl) 30 až 49 ml/min, 20 až 29 ml/min, resp. 10 až 19 ml/min se doporučují dávky 132 mg, 65 mg a 33 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) ve formě granulí jednou denně. I když se neočekává, že by tyto dávky přesně odrážely farmakokinetický profil tenofoviru u pacientů s normální funkcí ledvin léčených tenofovir-disoproxylem (ve formě fumarátu) ve formě potahovaných tablet 245 mg, považují se za nejlepší poměr přínosu a rizika pro pacienty s poruchou funkce ledvin.

U jedinců v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD)

(CrCl < 10 ml/min), kteří potřebují hemodialýzu, omezuje dávka 16,5 mg tenofovir-disoproxylu po ukončení hemodialýzy předpokladanou systémovou akumulaci tenofoviru na přibližně 2násobek expozice ve srovnání s hodnotami pozorovanými u pacientů s normální renální funkcí užívajících tenofovir-disoproxyl (ve formě fumarátu) ve formě potahovaných tablet 245 mg. Toto doporučené dávkování vyvažuje potřebu omezit akumulaci léku při pokusu udržovat dostatečné koncentrace tenofoviru během intervalu mezi dávkami podobné minimálním koncentracím pozorovaným u pacientů s normální funkcí ledvin léčených tenofovir-disoproxylem (ve formě fumarátu) ve formě potahovaných tablet 245 mg.

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Porucha funkce jater

Nitrobuněčná farmakokinetika

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické expozici, které jsou významné pro klinické použití, zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácie (opice) a snížená kostní hustota (BMD) (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při > 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání (> 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Léčivá látka tenofovir-disoproxyl-fumarát a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ethylcelulosa (E462)

Hyprolosa (E463)

Mannitol (E421)

Oxid křemičitý (E551)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, která obsahuje 60 g granulí a dávkovací odměrku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/01/200/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. února 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

A. VÝROB CE ODPOVĚDNÝ/VÝROB CI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Takeda GmbH Lehnitzstrasse 70-98 D-16515 Oranienburg Německo

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby všichni lékaři, kteří budou předepisovat přípravek Viread dospělým a/nebo pediatrickým pacientům, dostali edukační balíček pro lékaře, který bude obsahovat Souhrn údajů o přípravku a příslušnou edukační brožuru, jak je uvedeno podrobně níže:

• edukační brožuru ohledně funkce ledvin při infekci HIV, včetně posuvného pravítka clearance kreatininu

• edukační brožuru ohledně funkce ledvin při infekci HBV, včetně posuvného pravítka clearance kreatininu

• edukační brožuru o infekci HIV u pediatrických pacientů

• edukační brožuru o infekci HBV u pediatrických pacientů

Edukační brožury ohledně funkce ledvin při infekcích HIV a HBV by měly obsahovat následující klíčová sdělení:

• že existuje zvýšené riziko onemocnění ledvin u pacientů infikovaných HIV a HBV související s přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát, jako je přípravek Viread

• že přípravek Viread se má používat u pacientů s poruchou funkce ledvin pouze v případě, žepotenciální přínosy léčby převažuje její možné riziko

• důležitost úpravy denní dávky přípravku Viread 33 mg/g granule, nebo alternativně intervalu mezi dávkami při použití přípravku Viread 245 mg potahované tablety u dospělých pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min

• úprava denních dávek přípravku Viread 33 mg/g granule se doporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). U pacientů, kteří nemohou užívat granule a pro které není k dispozici jiná dostupná léčba, je možné použít přípravek Viread 245 mg potahované tablety v prodloužených intervalech mezi dávkami

• že by se přípravek Viread neměl užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Pokud se přípravek Viread používá s nefrotoxickými léčivými přípravky, má se pozorně sledovat funkce ledvin podle doporučeného plánu

• že by u pacientů měla být před zahájením léčby přípravkem Viread vyšetřena funkce ledvin

• důležitost pravidelného sledování funkce ledvin během léčby přípravkem Viread

• doporučený plán sledování funkce ledvin s ohledem na přítomnost nebo chybění dalších rizikových faktorů poruchy funkce ledvin

• že jsou-li sérové fosfáty < 1,5 mg/dl nebo je-li clearance kreatininu během léčby snížena na

< 50 ml/min, měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin. Pokud je potvrzena clearance kreatininu < 50 ml/min nebo pokud se sníží sérové fosfáty na < 1,0 mg/dl, mělo by se zvážit přerušení léčby přípravkem Viread. Přerušení léčby přípravkem Viread se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

• návod na použití posuvného pravítka clearance kreatininu

Edukační brožury o infekcích HIV a HBV u pediatrických pacientů by měly obsahovat následující klíčová sdělení: ²

• že jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát potvrzeny sérové fosfáty < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin. Byly-li zjištěny nebo existuje-li podezření na renální abnormality, má být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby přípravkem Viread. Přerušení léčby přípravkem Viread se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

• že přípravek Viread může způsobit sníže ní BMD. Účinky změn BMD souvisejících

s podáváním přípravku Viread na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti nejsou v současné době u pediatrických pacientů známy

• že byly-li zjištěny nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Viread 123 mg potahované tablety Tenofovirum disoproxilum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 123 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.

30 tablet.

90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet. 90 (3 lahvičky po 30) tablet.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB21 6GT Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/200/004 30 potahovaných tablet.

EU/1/01/200/005 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Viread 123 mg [pouze na vnějším obalu]

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Viread 163 mg potahované tablety Tenofovirum disoproxilum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 163 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.

30 tablet.

90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet. 90 (3 lahvičky po 30) tablet.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB21 6GT Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/200/006 30 potahovaných tablet.

EU/1/01/200/007 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Viread 163 mg [pouze na vnějším obalu]

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Viread 204 mg potahované tablety Tenofovirum disoproxilum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 204 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.

30 tablet.

90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet. 90 (3 lahvičky po 30) tablet.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB21 6GT Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/200/008 30 potahovaných tablet.

EU/1/01/200/009 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Viread 204 mg [pouze na vnějším obalu]

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Viread 245 mg potahované tablety Tenofovirum disoproxilum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.

30 tablet.

90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet. 90 (3 lahvičky po 30) tablet.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB21 6GT Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/200/001 30 potahovaných tablet.

EU/1/01/200/002 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Viread 245 mg [pouze na vnějším obalu]

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Viread 33 mg/g granule Tenofovirum disoproxilum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna odměrka obsahuje jeden gram granulí, který obsahuje tenofovirum disoproxilum 33 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje mannitol.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

60 g granulí.

Používejte s dodávanou dávkovací odměrkou.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB21 6GT Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/200/003

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Viread granule [pouze na vnějším obalu]

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: {číslo} SN: { číslo } NN: { číslo }

Příbalová informace: informace pro uživatele

Viread 123 mg potahované tablety

Tenofovirum disoproxilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vaše dítě začne tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se lékaře nebo lékárníka Vašeho dítěte.

- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vaše dítě.

- Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to jeho lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Viread užívat

3. Jak se přípravek V iread užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Viread uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

Přípravek Viread obsahuje léčivou látku tenofovir-disoproxyl. Tato léčivá látka patří do skupiny antiretrovirových nebo antivirových léčiv, která se používají k léčbě infekce HIV. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně znám jako NRTI (nukleosidový/nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy), a účinkuje zásahem do normální činnosti enzymu (reverzní transkriptázy), který je nezbytný k tomu, aby se virus mohl rozmnožovat. K léčbě HIV má být přípravek Viread vždy užíván s jinými léčivými přípravky. Přípravek Viread má vždy být užíván s jinými léčivými přípravky k léčbě infekce HIV.

Tablety Viread 123 mg se používají k léčbě infekce HIV (virus lidské imunodeficience).

Tablety Viread 123 mg jsou určeny k léčbě dětí. Jsou vhodné pouze pro:

• děti ve věku od 6 do méně než 12 let,

• o tělesné hmotnosti od 17 kg do méně než 22 kg,

• které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Viread se u Vašeho dítěte mohou dále vyvíjet infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV. Vaše dítě může rovněž přenášet HIV na další jedince, proto je důležité dodržovat opatření, aby se předešlo infekci dalších osob.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Viread užívat Nepodávejte přípravek Viread

• Jestliže je Vaše dítě alergické na tenofovir, tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.

Je-li tomu tak v případě Vašeho dítě, ihned informujte jeho lékaře a přípravek Viread nepodávejte.

Upozornění a opatření

• Tablety Viread 123 mg jsou vhodné pouze pro děti, které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

• Zkontrolujte věk a tělesnou hmotnost svého dítěte, abyste zjistil(a), zda jsou pro něj tablety Viread 123 mg vhodné; viz bod Děti a dospívající.

Před podáním přípravku Viread se poraďte s lékařem nebo lékárníkem svého dítěte.

• Dávejte pozor, aby Vaše dítě neinfikovalo ostatní osoby. I když užívá tento léčivý přípravek, stále může Vaše dítě šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo.

Poraďte se s lékařem svého dítěte o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.

• Poraďte se s lékařem ne bo lé kárníkem svého dítěte, pokud má Vaš e dítě onemocnění ledvin nebo zda jeho testy ukazovaly na problémy s ledvinami. Přípravek Viread nesmí být podáván dětem, které mají problémy s ledvinami. Přípravek Viread může při léčbě ovlivňovat ledviny Vašeho dítěte. Před zahájením léčby může lékař Vašeho dítěte nechat udělat krevní testy, aby vyhodnotil funkce jeho ledvin. Lékař může Vašemu dítěti v průběhu léčby rovněž nechat udělat krevní testy na sledování funkce jeho ledvin.

Přípravek Viread obvykle není užíván s jinými léčivy, která mohou poškodit ledviny Vašeho dítěte (viz Další léčivé přípravky a přípravek Viread). Bude-li to nevyhnutné, bude lékař Vašeho dítěte sledovat funkci jeho ledvin jednou týdně.

• Kostní poruchy. U některých dospělých pacientů s HIV se může při užívání kombinované antiretrovirové terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené nedostatečným zásobením kosti krví). Délka kombinované antiretrovirové terapie, používání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění.

Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů (zvláště kyčlí, kolen a ramen) a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom lékaře

svého dítěte.

Kostní poruchy (vedoucí někdy ke zlomeninám) se mohou objevit také z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky).

• Informujte lékaře svého dítěte, prodělalo-li Vaše dítě v minulosti jaterní onemocnění, včetně hepatitidy (zánětu jater). U pacientů s jaterním onemocněním včetně chronické hepatitidy B nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu těžkých a potenciálně smrtelných jaterních komplikací. Jestliže Vaše dítě trpí infekcí hepatitidy B, jeho lékař pečlivě zváží pro něj nejlepší léčbu. Prodělalo-li Vaše dítě v minulosti jaterní onemocnění nebo chronickou infekci hepatitidy B, může jeho lékař provádět krevní testy, aby sledoval funkci jeho jater. ³

Jakmile začne Vaše dítě užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u něj kromě oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když imunitní systém napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud u Vašeho dítěte zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, informujte ihned lékaře svého dítěte a požádejte o nezbytnou léčbu.

Děti a dospívající

Tablety Viread 123 mg jsou vhodné pouze pro:

• děti ve věku od 6 do méně než 12 let,

• o tělesné hmotnosti od 17 kg do méně než 22 kg,

• které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje

rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

Tablety Viread 123 mg nejsou vhodné pro následující skupiny pacientů:

• Nevhodné pro děti o tělesné hmotnosti nižší než 17 kg a vyšší než 22 kg. Kontaktujte lékaře svého dítěte, pokud je tělesná hmotnost Vašeho dítěte jiná, než je povoleno.

• Nevhodné pro děti a dospívající mladší 6 let nebo ve věku 12 let a více.

• Nevhodné pro děti a dospívající infikované HBV (virus hepatitidy B)jakéhokoli věku.

Dávkování viz bod 3, Jak se přípravek Viread užívá.

Další lé čivé přípravky a příprave k Vire ad

Informujte lékaře nebo lékárníka Vašeho dítěte o všech lécích, které užívá, které v nedávné době užívalo nebo které možná bude užívat.

• Viread nepodávejte, jestliže Vaše dítě již užívá jiné přípravky obsahující tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid. Nepodávejte Viread současně s přípravky, které obsahují adefovir-dipivoxyl (přípravek používán k léčbě chronické hepatitidy B).

• Je velmi důležité, abyste informoval(a) lékaře svého dítěte o tom, že Vaše dítě užívá jiná léčiva, která mohou poškodit ledviny.

Ty zahrnují:

• aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin (užívané k léčbě bakteriální infekce),

• amfotericin B (užívaný k léčbě plísňové infekce),

• foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir (užívané k léčbě virové infekce),

• interleukin-2 (užívaný k léčbě nádorů),

• adefovir-dipivoxyl (užívaný k léčbě HBV),

• takrolimus (užívaný k utlumení činnosti imunitního systému),

• nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs, užívané k léčbě bolestí kostí nebo svalů).

• Jiná léčiva obsahující didanosin (užívaný k léčbě HIV infekce): Užívání přípravku Viread

s jinými antivirovými léčivy, která obsahují didanosin, může zvýšit hladinu didanosinu v krvi a snížit počet buněk CD4. Ve vzácných případech byly při současném užívání léčiv obsahujících tenofovir-disoproxyl-fumarát a didanosin hlášeny zánět slinivky břišní a laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi), které někdy vedou k úmrtí. Lékař Vašeho dítěte pečlivě zváží, jestli bude Vaše dítě léčit kombinací tenofoviru a didanosinu. ⁴

Přípravek Viread s jídlem a pitím

Podávejte přípravek Viread spolu s jídlem (například s hlavním jídlem nebo svačinou).

Těhotenství a kojení

Pokud je Vaše dcera těhotná nebo kojí, nebo se domnívá, že může být těhotná, poraďte se s jejím

lékařem nebo lékárníkem dříve, než začne tento přípravek užívat.

• Vaše dcera nesmí přípravek Viread v těhotenství užívat, dokud se o tom nerozhodne její lékař. Ačkoli existují omezené klinické údaje o užívání přípravku Viread těhotnými ženami, není obvykle používán, pokud to není naprosto nezbytné.

• Vaš e dce ra se mus í snažit zabránit tě hotenství během léčby přípravkem V iread. P okud je Vaše dcera sexuálně aktivní, musí používat účinnou antikoncepci, aby nedošlo k otěhotnění.

• Pokud Vaše dcera otěhotní, poraďte se s jejím lékařem o možných přínosech a rizicích antiretrovirové terapie pro ni a pro její dítě.

• Pokud Vaše dcera v průběhu těhotenství užívala přípravek Viread, může její lékař požadovat v zájmu sledování vývoje jejího dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž matky užívaly v průběhu těhotenství léčivé přípravky jako Viread (NRTI), převažuje přínos z ochrany proti viru nad rizikem nežádoucích účinků.

• V průběhu léčby přípravkem Viread Vaše dcera nesmí kojit, protože léčivá látka obsažená v tomto léčivém přípravku je přenášena do mateřského mléka.

• Vaše dcera nesmí kojit, aby nedošlo k přenosu viru mateřským mlékem na kojence.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Viread může být příčinou závratí. Pocítí-li Vaše dítě při užívání přípravku Viread závratě,

ne smí řídit dopravní prostředek, jezdit na kole ani obsluhovat přístroje nebo stroje.

Přípravek Viread obsahuje laktosu

Nesnáší-li Vaše dítě laktosu nebo nesnáší-li jakékoliv jiné cukry, informujte jeho lékaře před tím,

než začne užívat přípravek Viread.

3. Jak se příprave k Vire ad užívá

Vaše dítě musí vždy užívat tento přípravek přesně podle pokynů jeho lékaře nebo lékárníka.

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se s lékařem nebo lékárníkem Vašeho dítěte.

Doporučená dávka přípravku je:

• Děti ve věku od 6 do méně než 12 let s tělesnou hmotností od 17 kg do méně než 22 kg:

1 tableta denně s jídlem (například s hlavním jídlem nebo svačinou).

Lékař Vašeho dítěte bude sledovat jeho tělesnou hmotnost.

Vaše dítě musí vždy užívat dávku doporučenou jeho lékařem. Tím se zajistí plná účinnost přípravku a omezí riziko vzniku odolnosti (rezistence) k léčbě. Neměňte dávkování, pokud tak nenařídí lékař Vašeho dítěte.

Lékař Vašeho dítěte předepíše přípravek Viread spolu s dalšími antiretrovirovými léky.

Informace týkající se pokynů k užívání dalších antiretrovirových léčivých přípravků najdete v příslušných příbalových informacích.

Jestliže Vaše dítě užilo více přípravku Viread, než mělo

Pokud Vaše dítě náhodně požije příliš mnoho tablet přípravku Viread, může být u něj větší riziko výskytu možných nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky. Kontaktujte lékaře svého dítěte nebo nejbližší lékařskou pohotovost a požádejte o radu. Mějte u sebe lahvičku s tabletami, abyste mohl(a) snadno ukázat, co Vaše dítě užilo.

Jestliže Vaše dítě zapomnělo užít přípravek Viread

Je důležité, aby Vaše dítě žádnou dávku přípravku Viread nevynechalo. Pokud Vaše dítě zapomene užít dávku, zjistěte, jaká doba uplynula od doby, kdy ji mělo užít.

• Pokud uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, podejte dávku, jakmile to bude možné a pak podejte následující dávku v běžném čase.

• Pokud již uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy Vaše dítě mělo přípravek užít, zapomenutou dávku nepodávejte. Vyčkejte a podejte následující dávku v běžném čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Zvrací-li Vaše dítě za méně než 1 hodinu po užití přípravku Viread, podejte mu další tabletu.

Není potřeba, aby dítě užívalo další tabletu v případě, že zvracelo za více než 1 hodinu po užití přípravku Viread.

Jestliže Vaše dítě přestalo užívat přípravek Viread

Vaše dítě nesmí přestat užívat přípravek Viread bez porady s lékařem. Ukončení léčby přípravkem Viread může snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař Vašeho dítěte.

Trpí-li Vaše dítě HIV a hepatitidou B, je velmi důležité neukončovat léčbu přípravkem Viread, aniž byste to nejdříve konzultoval(a) s lékařem svého dítěte. U některých pacientů naznačovaly výsledky krevních testů nebo příznaky na to, že po ukončení léčby přípravkem Viread u nich došlo ke zhoršení hepatitidy. V období několika měsíců po ukončení léčby mohou být u Vašeho dítěte nezbytné krevní testy. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se ukončení léčby nedoporučuje, protože by to mohlo vést ke zhoršení hepatitidy.

• Poraďte se s lékařem svého dítěte před tím, než Vaše dítě z jakýchkoliv důvodů přestane přípravek Viread užívat, zejména v případě, jestliže zaznamenalo jakékoliv nežádoucí účinky nebo trpí jiným onemocněním. ⁵

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Lékař u Vašeho dítěte bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte lékaře svého dítěte

• Laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi) je vzácný (může se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů), avšak závažný nežádoucí účinek, který může být smrtelný. Následující nežádoucí účinky mohou být příznaky laktátové acidózy:

• hluboké, rychlé dýchání

• ospalost

• nauzea, zvracení a bolesti břícha

Domníváte-li se, že by Vaše dítě mohlo mít laktátovou acidózu, ihned vyhledejte jeho lékaře.

Další možné závažné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou se vyskytnout až 1 ze 100 pacientů):

• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní

• poškození buněk ledvinných kanálků

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů):

• zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně

• změny moči dítěte a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně selhání ledvin

• měknutí kostí (spojeno s bolestí kostí a někdy vedoucí ke zlomeninám), které se může objevit z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků

• nahromadě ní tuku v jate rních buňkách

Pokud s e domníváte, že Vaš e dítě má ně který z tě chto závažných ne žádoucích účinků, informujte jeho lékaře.

Nejčastější nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 10 ze 100 pacientů):

• průjem, zvracení, nauzea, závratě, vyrážka, pocity slabosti Testy mohou rovněž ukázat:

• snížení hladiny fosfátů v krvi

Následující nežádoucí účinky jsou časté (mohou se vyskytnout až u 10 ze 100 pacientů):

• flatulence

Testy mohou rovněž ukázat:

• problémy s játry

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů):

• rozpad svalové tkáně, bolest svalů či svalová slabost Testy mohou rovněž ukázat:

• sníženou hladinu draslíku v krvi

• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi

• problémy se slinivkou břišní

Rozpad svalové tkáně, měknutí kostí (spojeno s bolestí kostí a někdy vedoucí ke zlomeninám), bolest ve svalech, svalová slabost a snížení hladiny draslíku nebo fosfátů v krvi se mohou objevit z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků.

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů):

• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater

• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to jeho lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Viread uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičče a krabičce za {EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Viread obsahuje

- Lé čivou látkou je tenofovirum.

- Jedna tableta Vireadu obsahuje tenofovirum disoproxilum 123 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

- Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulosa (E460), předbobtnalý škrob, sodná sůl kroskarmelosy, monohydrát laktosy a magnesium-stearát (E572) v jádru tablety a monohydrát laktosy, hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171) a triacetin (E1518 v potahové vrstvě tablety. Viz bod 2 „Přípravek Viread obsahuje laktosu“

Jak přípravek Viread vypadá a co obsahuje toto balení

Viread 123 mg potahované tablety jsou bílé trojúhelníkové potahované tablety o průměru 8,5 mm, které mají na jedné straně vyraženo „GSI“ a na druhé straně „150“. Viread 123 mg potahované tablety se dodávají v lahvičkách obsahujících 30 tablet. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel, které musí být uchováno v lahvičce, protože pomáhá chránit tablety. Vysoušedlo silikagel je obsaženo v samostatném sáčku nebo nádobce a není určeno k užití.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami a krabička obsahující 3 lahvičky s 30 potahovanými tabletami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

Výrobce:

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

B e lgie/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Bt^rapun

Gilead Sciences International Ltd Ten.: + 44 (0) 20 7136 8820

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Lietuva

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Luxe mbourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Magyarország

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Deutschland

Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B. V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Norge

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ek^á8a

Gilead Sciences Ekld^ M.EnE. TpX: + 30 210 8930 100

Osterreich

Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

Espaňa

Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Románia

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ire land

Gilead Sciences Ltd. Tel: + 353 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ís land

Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská re publika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Kúnpo^

Gilead Sciences Ekld^ M.EnE. TpX: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Příbalová informace: informace pro uživatele

Viread 163 mg potahované tablety

Tenofovirum disoproxilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vaše dítě začne tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se lékaře nebo lékárníka Vašeho dítěte.

- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vaše dítě.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Viread užívat

3. Jak se přípravek V iread užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Viread uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

Přípravek Viread obsahuje léčivou látku tenofovir-disoproxyl. Tato léčivá látka patří do skupiny antiretrovirových nebo antivirových léčiv, která se používají k léčbě infekce HIV. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně známjako NRTI (nukleosidový/nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy), a účinkuje zásahem do normální činnosti enzymu (reverzní transkriptázy), který je nezbytný k tomu, aby se virus mohl rozmnožovat. K léčbě HIV má být přípravek Viread vždy užíván s jinými léčivými přípravky. Přípravek Viread má vždy být užíván s jinými léčivými přípravky k léčbě infekce HIV.

Tablety Viread 163 mg se používají k léčbě infekce HIV (virus lidské imunodeficience).

Tablety Viread 163 mg jsou určeny k léčbě dětí. Jsou vhodné pouze pro:

• děti ve věku od 6 do méně než 12 let,

• o tělesné hmotnosti od 22 kg do méně než 28 kg,

• které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Viread užívat Nepodávejte přípravek Viread

• Jestliže je Vaše dítě alergické na tenofovir, tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.

Je-li tomu tak v případě Vašeho dítě, ihned informujte jeho lékaře a přípravek Viread nepodávejte.

Upozornění a opatření

• Tablety Viread 163 mg jsou vhodné pouze pro děti, které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

• Zkontrolujte věk a tělesnou hmotnost svého dítěte, abyste zjistil(a), zda jsou pro něj tablety Viread 163 mg vhodné; viz bod Děti a dospívající.

Před podáním přípravku Viread se poraďte s lékařem nebo lékárníkem svého dítěte.

• Dávejte pozor, aby Vaše dítě neinfikovalo další osoby. I když užívá tento léčivý přípravek, stále může Vaše dítě šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo.

Poraďte se s lékařem svého dítěte o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.

Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů (zvláště kyčlí, kolen a ramen) a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom lékaře

svého dítěte.

Kostní poruchy (vedoucí někdy ke zlomeninám) se mohou objevit také z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky).

• Informujte lékaře svého dítěte, prodělalo-li Vaše dítě v minulosti jaterní onemocnění, včetně hepatitidy (zánětu jater). U pacientů s jaterním onemocněním včetně chronické hepatitidy B nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu těžkých a potenciálně smrtelných jaterních komplikací. Jestliže Vaše dítě trpí infekcí hepatitidy B, jeho lékař pečlivě zváží pro něj nejlepší léčbu. Prodělalo-li Vaše dítě v minulosti jaterní onemocnění nebo chronickou infekcí hepatitidy B, může jeho lékař provádět krevní testy, aby sledoval funkci jeho jater. ⁶

Děti a dospívající

Tablety Viread 163 mg jsou vhodné pouze pro:

• děti ve věku od 6 do méně než 12 let,

• o tělesné hmotnosti od 22 kg do méně než 28 kg,

• které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje

rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

Tablety Viread 163 mg nejsou vhodné pro následující skupiny pacientů:

• Nevhodné pro děti o tělesné hmotnosti nižší než 22 kg a vyšší než 28 kg. Kontaktujte lékaře svého dítěte, pokud je tělesná hmotnost Vašeho dítěte jiná, než je povoleno.

• Nevhodné pro děti a dospívající mladší 6 let nebo ve věku 12 let a více.

• Nevhodné pro děti a dospívající infikované HBV (virus hepatitidy B)jakéhokoli věku.

Dávkování viz bod 3, Jak se přípravek Viread užívá.

Další lé čivé přípravky a příprave k Vire ad

Informujte lékaře nebo lékárníka Vašeho dítěte o všech lécích, které užívá, které v nedávné době užívalo nebo které možná bude užívat.

• Je velmi důležité, abyste informoval(a) lékaře svého dítěte o tom, že Vaše dítě užívá jiná léčiva, která mohou poškodit ledviny.

Ty zahrnují:

• aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin (užívané k léčbě bakteriální infekce),

• amfotericin B (užívaný k léčbě plísňové infekce),

• foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir (užívané k léčbě virové infekce),

• interleukin-2 (užívaný k léčbě nádorů),

• adefovir-dipivoxyl (užívaný k léčbě HBV),

• takrolimus (užívaný k utlumení činnosti imunitního systému),

• nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs, užívané k léčbě bolestí kostí nebo svalů).

• Jiná léčiva obsahující didanosin (užívaný k léčbě HIV infekce): Užívání přípravku Viread

Přípravek Viread s jídlem a pitím

Podávejte přípravek Viread spolu s jídlem (například s hlavním jídlem nebo svačinou).

Těhotenství a kojení

Pokud je Vaše dcera těhotná nebo kojí, nebo se domnívá, že může být těhotná, poraďte se s jejím

lékařem nebo lékárníkem dříve, než začne tento přípravek užívat.

• Pokud Vaše dcera otěhotní, poraďte se s jejím lékařem o možných přínosech a rizicích antiretrovirové terapie pro ni a pro její dítě.

• V průběhu léčby přípravkem Viread Vaše dcera nesmí kojit, protože léčivá látka obsažená v tomto léčivém přípravku je přenášena do mateřského mléka.

• Vaše dcera nesmí kojit, aby nedošlo k přenosu viru mateřským mlékem na kojence.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Viread může být příčinou závratí. Pocítí-li Vaše dítě při užívání přípravku Viread závratě,

ne smí řídit dopravní prostředek, jezdit na kole ani obsluhovat přístroje nebo stroje.

Přípravek Viread obsahuje laktosu

Nesnáší-li Vaše dítě laktosu nebo nesnáší-li jakékoliv jiné cukry, informujte jeho lékaře před tím,

než začne užívat přípravek Viread.

3. Jak se příprave k Vire ad užívá

Vaše dítě musí vždy užívat tento přípravek přesně podle pokynů jeho lékaře nebo lékárníka.

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se s lékařem nebo lékárníkem Vašeho dítěte.

Doporučená dávka přípravku je:

• Děti ve věku od 6 do méně než 12 let s tělesnou hmotností od 22 kg do méně než 28 kg:

1 tableta denně s jídlem (například s hlavním jídlem nebo svačinou).

Lékař Vašeho dítěte bude sledovat jeho tělesnou hmotnost.

Lékař Vašeho dítěte předepíše přípravek Viread spolu s dalšími antiretrovirovými léky.

Informace týkající se pokynů k užívání dalších antiretrovirových léčivých přípravků najdete v příslušných příbalových informacích.

Jestliže Vaše dítě užilo více přípravku Viread, než mělo

Jestliže Vaše dítě zapomnělo užít přípravek Viread

Je důležité, aby Vaše dítě žádnou dávku přípravku Viread nevynechalo. Pokud Vaše dítě zapomene užít dávku, zjistěte, jaká doba uplynula od doby, kdy ji mělo užít.

• Pokud uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, podejte dávku, jakmile to bude možné a pak podejte následující dávku v běžném čase.

Zvrací-li Vaše dítě za méně než 1 hodinu po užití přípravku Viread, podejte mu další tabletu.

Není potřeba, aby dítě užívalo další tabletu v případě, že zvracelo za více než 1 hodinu po užití přípravku Viread.

Jestliže Vaše dítě přestalo užívat přípravek Viread

Vaše dítě nesmí přestat užívat přípravek Viread bez porady s lékařem. Ukončení léčby přípravkem Viread může snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař Vašeho dítěte.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte lékaře svého dítěte

• hluboké, rychlé dýchání

• ospalost

• nauzea, zvracení a bolesti břicha

Domníváte-li se, že by Vaše dítě mohlo mít laktátovou acidózu, ihned vyhledejte jeho lékaře.

Další možné závažné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů):

• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní

• poškození buněk ledvinných kanálků

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů):

• zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně

• změny moči dítěte a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně selhání ledvin

• měknutí kostí (spojeno s bolestí kostí a někdy vedoucí ke zlomeninám), které se může objevit z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků

• nahromadě ní tuku v jate rních buňkách

Pokud se domníváte, že Vaše dítě má některý z těchto závažných nežádoucích účinků, informujte jeho lékaře.

Nejčastější nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 10 ze 100 pacientů):

• průjem, zvracení, nauzea, závratě, vyrážka, pocity slabosti Testy mohou rovněž ukázat:

• snížení hladiny fosfátů v krvi

Další možné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou časté (mohou se vyskytnout až u 10 ze 100 pacientů):

• flatulence

Testy mohou rovněž ukázat:

• problémy s játry

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů):

• rozpad svalové tkáně, bolest svalů či svalová slabost,

Testy mohou rovněž ukázat:

• sníženou hladinu draslíku v krvi

• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi

• problémy se slinivkou břišní

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů):

• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater

• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla Hlášení nežádoucích účinků

5. Jak přípravek Viread uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičče a krabičce za {EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Viread obsahuje

- Léčivou látkou je tenofovirum. Jedna tableta Vireadu obsahuje tenofovirum disoproxilum 163 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

Jak přípravek Viread vypadá a co obsahuje toto balení

Viread 163 mg potahované tablety jsou bílé kulaté potahované tablety o průměru 10,7 mm, které mají na jedné straně vyraženo „GSI“ a na druhé straně „200“. Viread 163 mg potahované tablety se dodávají v lahvičkách obsahujících 30 tablet. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel, které musí být uchováno v lahvičce, protože pomáhá chránit tablety. Vysoušedlo silikagel je obsaženo v samostatném sáčku nebo nádobce a není určeno k užití.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

Výrobce:

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního

B e lgie/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Bt^rapun

Gilead Sciences International Ltd Ten.: + 44 (0) 20 7136 8820

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

zástupce držitele rozhodnutí o registraci: Lietuva

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Luxe mbourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Magyarország

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Malta

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Nederland

Deutschland

Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Gilead Sciences Netherlands B. V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Norge

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ekká8a

Gilead Sciences Ekká^ M.EnE. T^k: + 30 210 8930 100

Osterreich

Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

Espaňa

Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Románia

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ireland

Gilead Sciences Ltd. Tel: + 353 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ís land

Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská re publika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Kúnpo^

Gilead Sciences Ekká^ M.EnE. Tnk: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Příbalová informace: informace pro uživatele

Viread 204 mg potahované tablety

Tenofovirum disoproxilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vaše dítě začne tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se lékaře nebo lékárníka Vašeho dítěte.

- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vaše dítě.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Viread užívat

3. Jak se přípravek V iread užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Viread uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

Tablety Viread 204 mg se používají k léčbě infekce HIV (virus lidské imunodeficience).

Tablety Viread 204 mg jsou určeny k léčbě dětí. Jsou vhodné pouze pro:

• děti ve věku od 6 do méně než 12 let,

• o tělesné hmotnosti od 28 kg do méně než 35 kg,

• které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Viread užívat Nepodávejte přípravek Viread

• Jestliže je Vaše dítě alergické na tenofovir, tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.

Je-li tomu tak v případě Vašeho dítě, ihned informujte jeho lékaře a přípravek Viread nepodávejte.

Upozornění a opatření

• Tablety Viread 204 mg jsou vhodné pouze pro děti, které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

• Zkontrolujte věk a tělesnou hmotnost svého dítěte, abyste zjistil(a), zda jsou pro něj tablety Viread 204 mg vhodné; viz bod Děti a dospívající.

Před podáním přípravku Viread se poraďte s lékařem nebo lékárníkem svého dítěte.

Poraďte se s lékařem svého dítěte o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.

• Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem svého dítěte, pokud má Vaše dítě onemocnění ledvin nebo zda jeho testy ukazovaly na problémy s ledvinami. Přípravek Viread nesmí být podáván dětem, které mají problémy s ledvinami. Přípravek Viread může při léčbě ovlivňovat ledviny Vašeho dítěte. Před zahájením léčby může lékař Vašeho dítěte nechat udělat krevní testy, aby vyhodnotil funkce jeho ledvin. Lékař může Vašemu dítěti v průběhu léčby rovněž nechat udělat krevní testy na sledování funkce jeho ledvin.

Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů (zvláště kyčlí, kolen a ramen) a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom lékaře

svého dítěte.

Kostní poruchy (vedoucí někdy ke zlomeninám) se mohou objevit také z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky).

• Informujte lékaře svého dítěte, prodělalo-li Vaše dítě v minulosti jaterní onemocnění, včetně hepatitidy (zánětu jater). U pacientů s jaterním onemocněním včetně chronické hepatitidy B nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu těžkých a potenciálně smrtelných jaterních komplikací. Jestliže Vaše dítě trpí infekcí hepatitidy B, jeho lékař pečlivě zváží pro něj nejlepší léčbu. Prodělalo-li Vaše dítě v minulosti jaterní onemocnění nebo chronickou infekcí hepatitidy B, může jeho lékař provádět krevní testy, aby sledoval funkci jeho jater. ⁹

Děti a dospívající

Tablety Viread 204 mg jsou vhodné pouze pro:

• děti ve věku od 6 do méně než 12 let,

• o tělesné hmotnosti od 28 kg do méně než 35 kg,

• které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje

rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

Tablety Viread 204 mg nejsou vhodné pro následující skupiny pacientů:

• Nevhodné pro děti o tělesné hmotnosti nižší než 28 kg a vyšší než 35 kg. Kontaktujte lékaře svého dítěte, pokud je tělesná hmotnost Vašeho dítěte jiná, než je povoleno.

• Nevhodné pro děti a dospívající mladší 6 let nebo ve věku 12 let a více.

• Nevhodné pro děti a dospívající infikované HBV (virus hepatitidy B)jakéhokoli věku.

Dávkování viz bod 3, Jak se přípravek Viread užívá.

Další lé čivé přípravky a příprave k Vire ad

Informujte lékaře nebo lékárníka Vašeho dítěte o všech lécích, které užívá, které v nedávné době užívalo nebo které možná bude užívat.

• Je velmi důležité, abyste informoval(a) lékaře svého dítěte o tom, že Vaše dítě užívá jiná léčiva, která mohou poškodit ledviny.

Ty zahrnují:

• aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin (užívané k léčbě bakteriální infekce),

• amfotericin B (užívaný k léčbě plísňové infekce),

• foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir (užívané k léčbě virové infekce),

• interleukin-2 (užívaný k léčbě nádorů),

• adefovir-dipivoxyl (užívaný k léčbě HBV),

• takrolimus (užívaný k utlumení činnosti imunitního systému),

• nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs, užívané k léčbě bolestí kostí nebo svalů).

• Jiná léčiva obsahující didanosin (užívaný k léčbě HIV infekce): Užívání přípravku Viread

Přípravek Viread s jídlem a pitím

Podávejte přípravek Viread spolu s jídlem (například s hlavním jídlem nebo svačinou).

Těhotenství a kojení

Pokud je Vaše dcera těhotná nebo kojí, nebo se domnívá, že může být těhotná, poraďte se s jejím

lékařem nebo lékárníkem dříve, než začne tento přípravek užívat.

• Pokud Vaše dcera otěhotní, poraďte se s jejím lékařem o možných přínosech a rizicích antiretrovirové terapie pro ni a pro její dítě.

• Pokud Vaše dcera v průběhu těhotenství užívala přípravek Viread, může její lékař požadovat v zájmu sledování vývoje jejího dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické tes ty. U dětí, jejichž matky užívaly v průběhu těhotenství léčivé přípravky jako Viread (NRTI), převažuje přínos z ochrany proti viru nad rizikem nežádoucích účinků.

• V průběhu léčby přípravkem Viread Vaše dcera nesmí kojit, protože léčivá látka obsažená v tomto léčivém přípravku je přenášena do mateřského mléka.

• Vaše dcera nesmí kojit, aby nedošlo k přenosu viru mateřským mlékem na kojence.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Viread může být příčinou závratí. Pocítí-li Vaše dítě při užívání přípravku Viread závratě,

ne smí řídit dopravní prostředek, jezdit na kole ani obsluhovat přístroje nebo stroje.

Přípravek Viread obsahuje laktosu

Nesnáší-li Vaše dítě laktosu nebo nesnáší-li jakékoliv jiné cukry, informujte jeho lékaře před tím,

než začne užívat přípravek Viread.

3. Jak se příprave k Vire ad užívá

Vaše dítě musí vždy užívat tento přípravek přesně podle pokynů jeho lékaře nebo lékárníka.

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se s lékařem nebo lékárníkem Vašeho dítěte.

Doporučená dávka přípravku je:

• Děti ve věku od 6 do méně než 12 let s tělesnou hmotností od 28 kg do méně než 35 kg:

1 tableta denně s jídlem (například s hlavním jídlem nebo svačinou).

Lékař Vašeho dítěte bude sledovat jeho tělesnou hmotnost.

Lékař Vašeho dítěte předepíše přípravek Viread spolu s dalšími antiretrovirovými léky.

Informace týkající se pokynů k užívání dalších antiretrovirových léčivých přípravků najdete v příslušných příbalových informacích.

Jestliže Vaše dítě užilo více přípravku Viread, než mělo

Jestliže Vaše dítě zapomnělo užít přípravek Viread

Je důležité, aby Vaše dítě žádnou dávku přípravku Viread nevynechalo. Pokud Vaše dítě zapomene užít dávku, zjistěte, jaká doba uplynula od doby, kdy ji mělo užít.

• Pokud uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, podejte dávku, jakmile to bude možné a pak podejte následující dávku v běžném čase.

Zvrací-li Vaše dítě za méně než 1 hodinu po užití přípravku Viread, podejte mu další tabletu.

Není potřeba, aby dítě užívalo další tabletu v případě, že zvracelo za více než 1 hodinu po užití přípravku Viread.

Jestliže Vaše dítě přestalo užívat přípravek Viread

Vaše dítě nesmí přestat užívat přípravek Viread bez porady s lékařem. Ukončení léčby přípravkem Viread může snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař Vašeho dítěte.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte lékaře svého dítěte

• hluboké, rychlé dýchání

• ospalost

• nauzea, zvracení a bolesti břicha

Domníváte-li se, že by Vaše dítě mohlo mít laktátovou acidózu, ihned vyhledejte jeho lékaře.

Další možné závažné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou se vyskytnoutaž u 1 ze 100 pacientů):

• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní

• poškození buněk ledvinných kanálků

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů):

• zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně

• změny moči dítěte a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně selhání ledvin

• měknutí kostí (spojeno s bolestí kostí a někdy vedoucí ke zlomeninám), které se může objevit z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků

• nahromadě ní tuku v jate rních buňkách

Pokud se domníváte, že Vaše dítě má některý z těchto závažných nežádoucích účinků, informujte jeho lékaře.

Nejčastější nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté mohou se vyskytnout u více než 10 ze 100 pacientů):

• průjem, zvracení, nauzea, závratě, vyrážka, pocity slabosti Testy mohou rovněž ukázat:

• snížení hladiny fosfátů v krvi

Další možné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou časté (mohou se vyskytnout až u 10 ze 100 pacientů):

• flatulence

Testy mohou rovněž ukázat:

• problémy s játry

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů):

• rozpad svalové tkáně, bolest svalů či svalová slabost Testy mohou rovněž ukázat:

• sníženou hladinu draslíku v krvi

• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi

• problémy se slinivkou břišní

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů):

• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater

• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla Hlášení nežádoucích účinků

5. Jak přípravek Viread uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičče a krabičce za {EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

- Léčivou látkou je tenofovirum. Jedna tableta Vireadu obsahuje tenofovirum disoproxilum 204 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

Jak přípravek Viread vypadá a co obsahuje toto balení

Viread 204 mg potahované tablety jsou bílé potahované tablety tvaru tobolky o rozměrech

15,4 mm x 7,3 mm, které mají na jedné straně vyraženo „GSI“ a na druhé straně „250“. Viread 204 mg potahované tablety se dodávají v lahvičkách obsahujících 30 tablet. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel, které musí být uchováno v lahvičce, protože pomáhá chránit tablety. Vysoušedlo silikagel je obsaženo v samostatném sáčku nebo nádobce a není určeno k užití.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

Výrobce:

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního

B e lgie/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Bt^rapun

Gilead Sciences International Ltd Ten.: + 44 (0) 20 7136 8820

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

zástupce držitele rozhodnutí o registraci: Lietuva

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Luxe mbourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Magyarország

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Malta

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Nederland

Deutschland

Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Gilead Sciences Netherlands B. V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Norge

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ekká8a

Gilead Sciences Ekká^ M.EnE. T^k: + 30 210 8930 100

Osterreich

Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

Espaňa

Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Románia

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ireland

Gilead Sciences Ltd. Tel: + 353 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ís land

Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská re publika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Kúnpo^

Gilead Sciences Ekká^ M.EnE. Tnk: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Příbalová informace: informace pro pacienta

Viread 245 mg potahované tablety

Tenofovirum disoproxilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Viread užívat

3. Jak se přípravek V iread užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Viread uchovávat

6. Obsah balení a další informace

Pokud byl přípravek Viread předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny údaje v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte (v takovém případě prosím čtěte „Vaše dítě “ namísto „Vy“).

1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

Přípravek Viread obsahuje léčivou látku tenofovir-disoproxyl. Tato léčivá látka patří do skupiny antiretrovirových nebo antivirových léčiv, která se používají k léčbě infekce HIV nebo HBV, či obou infekcí. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně známjako NRTI (nukleosidový/nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy), a účinkuje zásahem do normální činnosti enzymů (u HIV reverzní transkriptázy, u hepatitidy Bpolymerázy DNA), které jsou nezbytné k tomu, aby se viry mohly rozmnožovat. K léčbě HIV má být přípravek Viread vždy užíván s jinými léčivými přípravky. Přípravek Viread má vždy být užíván s jinými léčivými přípravky k léčbě infekce HIV.

Tablety Viread 245 mg se používají k léčbě infekce HIV (virus lidské imunodeficience). Tablety jsou vhodné pro:

• Dospělé,

• dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let, kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV, které

již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

Tablety Viread 245 mg se také používají k léčbě chronické hepatitidy B, infekce HBV (virus hepatitidy B). Tablety jsou vhodné pro:

• dospělé,

• dos pívající ve věku od 12 do méně než 18 let.

Můžete být léčeni na HBV přípravkem Viread, aniž byste měli HIV.

Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Viread se mohou dále vyvíjet infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV. Můžete rovněž přenášet HIV nebo HBV na další jedince, proto je důležité dodržovat opatření, aby se předešlo infekci dalších osob.

Neužívejte přípravek Viread

• Jestliže jste alergický(á) na tenofovir, tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.

-> Je-li tomu tak ve Vašem případě, ihned informujte svého lékaře a přípravek Viread neužívejte.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Viread se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Dávejte pozor, abyste neinfikovali další osoby. I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby. Přípravek Viread nesnižuje riziko přenosu HBV pohlavním stykem nebo krevní kontaminací na jiné osoby. Musíte nadále dodržovat bezpečnostní opatření, která tomu zabrání.

• Poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, zda jste měl(a) onemocnění ledvin nebo zda Vaše testy ukazovaly na problémy s ledvinami. Přípravek Viread nesmí být podáván dospívajícím, kteří mají problémy s ledvinami. Před zahájením léčby může lékař nechat udělat krevní testy, aby vyhodnotil funkce ledvin. Přípravek Viread může při léčbě ovlivňovat ledviny. Lékař V ám může v průběhu léčby nechat udělat krevní testy na sledování funkce V ašich ledvin. Jste-li dospělý(á), Váš lékař Vám může doporučit, abyste tablety užíval(a) méně často. Nesnižujte předepsanou dávku, pokud Vám to nenařídil Váš lékař.

Přípravek Viread obvykle není užíván s jinými léčivy, která mohou poškodit ledviny (viz Další léčivé přípravky a přípravek Viread). Bude-li to nevyhnutné, bude lékař sledovat funkci ledvin jednou týdně.

Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů (zvláště kyčlí, kolen a ramen) a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom svého lékaře.

Kostní poruchy (vedoucí někdy ke zlomeninám) se mohou objevit také z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky).

• Informujte svého lékaře, prodělal(a)-li jste v minulosti jaterní onemocnění, včetně hepatitidy (zánětu jater). U pacientů s jaterním onemocněním včetně chronické hepatitidy B nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu těžkých a potenciálně smrtelných jaterních komplikací. Jestliže trpíte hepatitidou B, lékař pečlivě zváží nejlepší léčbu pro Vás. Prodělal(a)-li jste v minulosti jaterní onemocnění nebo chronickou infekcí hepatitidy B, může lékař provádět krevní testy, aby sledoval funkci jater. ¹²

Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když imunitní systém napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, informujte ihned svého lékaře a požádejte o nezbytnou léčbu.

• Informujte svého lékaře nebo lékárníka, jste-li starší než 65 let. Přípravek Viread nebyl studován u pacientů starších než 65 let. Jste-li starší a byl Vám předepsán přípravek Viread, lékař Vás bude pečlivě sledovat.

Děti a dospívající

Tablety Viread 245 mg jsou vhodné pro:

• dospívající infikované HIV-1 ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností alespoň 35 kg, kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné

v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky,

• dos pívající infikované HBV ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností alespoň 35 kg.

Tablety Viread 245 mg nejsou vhodné pro následující skupiny pacientů:

• Nevhodné pro děti infikované HIV-1 mladší 12 let.

• Nevhodné pro děti infikované HBV mladší 12 let.

Dávkování viz bod 3, Jak se přípravek Viread užívá.

Další lé čivé přípravky a příprave k Vire ad

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

• Ne pře stávejte užívat žádné lé čivé přípravky proti HIV, které Vám předepsal lékař, když začnete užívat Viread, jestliže máte HBV i HIV.

• Viread neužívejte, jestliže již užíváte jiné přípravky obsahující tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo tenofovir-alafenamid. Neužívejte Viread současně s přípravky, které obsahují adefovir -dipivoxyl (přípravek používán k léčbě chronické hepatitidy B). ¹³

• Jiná léčiva obsahující didanosin (užívaný k léčbě HIV infekce): Užívání přípravku Viread

s jinými antivirovými léčivy, která obsahují didanosin, může zvýšit hladinu didanosinu v krvi a snížit počet buněk CD4. Ve vzácných případech byly při současném užívání léčiv obsahujících tenofovir-disoproxyl-fumarát a didanosin hlášeny zánět slinivky břišní a laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi), které někdy vedou k úmrtí. Váš lékař pečlivě zváží, jestli Vás bude léčit kombinací tenofoviru a didanosinu.

• Rovněž je důležité informovat svého lékaře, jestliže užíváte ledipasvir/sofosbuvir k léčbě infekce hepatitidy C.

Přípravek Viread s jídlem a pitím

Užívejte přípravek Viread spolu s jídlem (například s hlavním jídlem nebo svačinou).

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

• Nes míte příprave k Vire ad v tě hotenství užívat, dokud o tom nerozhodne V áš lékař. Ačkoli existují omezené klinické údaje o užívání přípravku Viread těhotnými ženami, není obvykle používán, pokud to není naprosto nezbytné.

• Snažte se zabránit těhotenství během léčby přípravkem Viread. Musíte používat účinnou antikoncepci, aby nedošlo k otěhotnění.

• Pokud otěhotníte nebo těhotenství plánujete, poraďte se se svým lékařem o možných přínosech a rizicích antiretrovirové terapie pro Vás a pro Vaše dítě.

• Pokud jste v průběhu těhotenství užívala přípravek Viread, může lékař požadovat v zájmu sledování vývoje dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž matky užívaly v průběhu těhotenství NRTI, převažuje přínos z ochrany proti HIV nad rizikem nežádoucích účinků.

• V průběhu léčby přípravkem Viread nekojte, protože léčivá látka obsažená v tomto léčivém přípravku je přenášena do mateřského mléka.

• Jste-li žena infikovaná HIV nebo HBV nekojte, aby nedošlo k přenosu viru mateřským mlékem na kojence.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Viread může být příčinou závratí. Pocítíte -li při užívání přípravku Viread závratě, neřiďte

dopravní prostředek, nejezděte na kole a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Přípravek Viread obsahuje laktosu

Nesnášíte-li laktosu nebo nesnášíte-li jakékoliv jiné cukry, informujte svého lékaře před tím, než

začnete užívat přípravek Viread.

3. Jak se příprave k Vire ad užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku je:

• Dospělí: 1 tableta denně s jídlem (například s hlavním jídlem nebo svačinou).

• Dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností alespoň 35 kg: 1 tableta denně s jídlem (například s hlavním jídlem nebo svačinou).

Pokud máte zvláště obtíže při polykání, můžete tabletu pomocí lžičky rozdrtit. Poté prášek rozmíchejte v přibližně 100 ml (polovině skleničky) vody, pomerančového nebo hroznového džusu a ihned vypijte.

• Vždy užívejte dávku doporučenou svým lékařem. Tím zajistíte plnou účinnost přípravku a omezíte riziko vzniku odolnosti (rezistence) k léčbě. Neměňte dávkování, pokud tak nenařídí lékař.

• Pokud jste dospělý(á) a máte problémy s ledvinami, může Vám lékař doporučit, abyste užíval(a) přípravek Viread méně často.

• Jestliže trpíte HBV, lékař Vám může nabídnout test na HIV, aby se zjistilo, zda-li nemáte HBV i HIV.

Informace týkající se pokynů k užívání dalších antiretrovirových léčivých přípravků najdete v příslušných příbalových informacích.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Viread, než jste měl(a)

Pokud náhodně požijete příliš mnoho tablet přípravku Viread, může být u Vás větší riziko výskytu možných nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky. Kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost a požádejte o radu. Mějte u sebe lahvičku s tabletami, abyste mohl(a) snadno ukázat, co jste užil(a).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Viread

Je důležité, abyste žádnou dávku přípravku Viread nevynechal(a). Pokud jste zapomněl(a) užít dávku, zjistěte, jaká doba uplynula od doby, kdy jste ji měl(a) užít.

• Pokud uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, vezměte si ji, jakmile to bude možné a pak užijte následující dávku v běžném čase.

• Pokud uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy jste měl(a) přípravek užít, zapomenutou dávku neberte. Vyčkejte a vezměte následující dávku v běžném čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Zvracíte-li za méně než 1 hodinu po užití přípravku Viread, užijte jinou tabletu. Není potřeba užívat další tabletu v případě, že jste zvracel(a) za více než 1 hodinu po užití přípravku Viread.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Viread

Nepřestávejte užívat přípravek Viread bez porady s lékařem. Ukončení léčby přípravkem Viread může snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař.

Trpíte-li hepatitidou B nebo HIV a hepatitidou B (současná infekce), je velmi důležité neukončovat léčbu přípravkem Viread, aniž byste to nejdříve konzultoval(a) se svým lékařem.

U některých pacientů naznačovaly výsledky krevních testů nebo příznaky na to, že po ukončení léčby přípravkem Viread u nich došlo ke zhoršení hepatitidy. V období několika měsíců po ukončení léčby mohou být nezbytné krevní testy. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se ukončení léčby nedoporučuje, protože by to mohlo u některých pacientů vést ke zhoršení jejich hepatitidy.

• Poraďte se se svým lékařem před tím, než z jakýchkoliv důvodů přestanete přípravek Viread užívat, zejména v případě, jestliže jste zaznamenal(a) jakékoliv nežádoucí účinky nebo trpíte jiným onemocněním.

• Ihned informujte svého lékaře o nových nebo neobvyklých příznacích, které zaznamenáte po ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojoval(a) s infekcí virem hepatitidy B.

• Poraďte se svým lékařem dříve, než začnete znovu užívat tablety Viread.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte svého lékaře

• hluboké, rychlé dýchání

• ospalost

• nauzea, zvracení a bolesti břicha

-> Domníváte-li se, že byste mohl(a) mít laktátovou acidózu, ihned vyhledejte svého lékaře.

Další možné závažné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů):

• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní

• poškození buněk ledvinných kanálků

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů):

• zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně

• změny moči a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně selhání ledvin

• měknutí kostí (spojeno s bolestí kostí a někdy vedoucí ke zlomeninám), které se může objevit z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků ¹⁴

Pokud se domníváte, že máte některý z těchto závažných nežádoucích účinků, informujte svého lékaře.

Nejčastější nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 10 ze 100 pacientů):

• průjem, zvracení, nauzea, závratě, vyrážka, pocity slabosti Testy mohou rovněž ukázat:

• snížení hladiny fosfátů v krvi

Další možné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou časté (mohou se vyskytnout až u 10 ze 100 pacientů):

• bolest hlavy, bolesti břicha, pocit slabosti, nadýmání, flatulence

Testy mohou rovněž ukázat:

• problémy s játry

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů):

• rozpad svalové tkáně, bolest svalů či svalová slabost Testy mohou rovněž ukázat:

• sníženou hladinu draslíku v krvi

• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi

• problémy se slinivkou břišní

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů):

• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater

• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za {EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Viread obsahuje

- Léčivou látkou je tenofovirum. Jedna tableta Vireadu obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

- Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulosa (E460), předbobtnalý škrob, sodná sůl kroskarmelosy, monohydrát laktosy a magnesium-stearát (E572) v jádru tablety a monohydrát laktosy, hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171), triacetin (E1518) a hlinitý lak indigokarmínu (E132) v potahové vrstvě tablety. Viz bod 2 „Přípravek Viread obsahuje laktosu“.

Jak přípravek Viread vypadá a co obsahuje toto balení

Viread 245 mg potahované tablety jsou světle modré, potahované tablety tvaru mandle o rozměrech

16,8 mm x 10,3 mm, které mají na jedné straně vyraženo „GILEAD“ a „4331“ a na druhé straně „300“. Viread 245 mg potahované tablety se dodávají v lahvičkách obsahujících 30 tablet. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel, které musí být uchováno v lahvičce, protože pomáhá chránit tablety. Vysoušedlo silikagel je obsaženo v samostatném sáčku nebo nádobce a není určeno k užití.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

Výrobce:

Takeda GmbH Lehnitzstrasse 70-98 D-16515 Oranienburg Německo

nebo

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

B e lgie/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Gilead Sciences International Ltd Ten.: + 44 (0) 20 7136 8820

Luxe mbourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Deutschland

Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Norge

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ek^á8a

Gilead Sciences Ekld^ M.EnE. TqX: + 30 210 8930 100

Osterreich

Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

Espaňa

Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Románia

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ireland

Gilead Sciences Ltd. Tel: + 353 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Kúnpo^

Gilead Sciences EXkáq M.EnE. Tt]X: + 30 210 8930 100

Latvija

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská re publika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Příbalová informace: informace pro pacienta

Viread 33 mg/g granule

Tenofovirum disoproxilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Viread užívat

3. Jak se přípravek V iread užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Viread uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Viread a k čemu se používá

Přípravek Viread obsahuje léčivou látku tenofovir-disoproxyl. Tato léčivá látka patří do skupiny antiretrovirových nebo antivirových léčiv, která se používají k léčbě infekce HIV nebo HBV, či obou infekcí. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně známjako NRTI (nukleosidový/nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy), a účinkuje zásahem do normální činnosti enzymů (u HIV reverzní transkriptázy, u hepatitidy Bpolymerázy DNA), které jsou nezbytné k tomu, aby se viry mohly rozmnožovat. K léčbě HIV má být přípravek Viread vždy užíván s jinými léčivými přípravky. Přípravek Viread má vždy být užíván s jinými léčivými přípravky k léčbě infekce HIV.

Granule Viread 33 mg/g se používají k léčbě infekce HIV (virus lidské imunodeficience). Jsou vhodnépro:

• dospělé

• děti a dospívající ve věku od 2 do méně než 18 let, kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV,

které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.

Granule Viread 33 mg/g se také používají k léčbě chronické hepatitidy B, infekce HBV (virus hepatitidy B)Jsou vhodné pro:

• dospělé

• dos pívající ve věku od 12 do méně než 18 let.

Můžete být léčeni na HBV přípravkem Viread, aniž byste měli HIV.

Neužívejte přípravek Viread

• Jestliže jste alergický(á) na tenofovir, tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.

-> Je-li tomu tak ve Vašem případě, ihned informujte svého lékaře a přípravek Viread neužívejte.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Viread se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, zda jste měl(a) onemocnění ledvin nebo zda Vaše testy ukazovaly na problémy s ledvinami. Přípravek Viread nesmí být podáván dětem, které mají problémy s ledvinami. Před zahájením léčby může lékař nechat udělat krevní testy, aby vyhodnotil funkce ledvin. Přípravek Viread může při léčbě ovlivňovat ledviny. Lékař Vám může v průběhu léčby nechat udělat krevní testy na sledování funkce Vašich ledvin. Jste-li dospělý(á), lékař Vám může doporučit, abyste snížil(a) svou denní dávku granulí. Nesnižujte předepsanou dávku, pokud Vám to nenařídil Váš lékař.

Kostní poruchy (vedoucí někdy ke zlomeninám) se mohou objevit také z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky).

nebo infekce brzy poté, co začnete přípravek Viread užívat. Všimnete-li si známky zánětu nebo infekce, informujte ihned svého lékaře.

Děti a dospívající

Granule Viread 33 mg jsou vhodné pouze pro:

• děti a dospívající infikované HIV-1 ve věku od 2 do méně než 18 let, kteří již byli léčeni

jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky

• dos pívající infikované HBV ve věku od 12 do méně než 18 let.

Granule Viread 33 mg nejsou vhodné pro následující skupiny pacientů:

• Nevhodné pro děti infikované HIV-1 mladší 2 let.

• Nevhodné pro děti a infikované HBV (virus hepatitidy B) mladší 12 let.

Dávkování viz bod 3, Jak se přípravek Viread užívá.

Další lé čivé přípravky a příprave k Vire ad

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

• Ne pře stávejte užívat žádné lé čivé přípravky proti HIV, které Vám předepsal lékař, když začnete užívat Viread, jestliže máte HBV i HIV.

• Jiná léčiva obsahující didanosin (užívaný k léčbě HIV infekce): Užívání přípravku Viread

s jinými antivirovými léčivy, která obsahují didanosin, může zvýšit hladinu didanosinu v krvi a snížit počet buněk CD4. Ve vzácných případech byly při současném užívání léčiv obsahujících tenofovir-disoproxyl-fumarát a didanosin hlášeny zánět slinivky břišní a laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi), které někdy vedou k úmrtí. Váš lékař pečlivě zváží, jestli Vás bude léčit kombinací tenofoviru a didanosinu.

• Rovněž je důležité informovat svého lékaře, jestliže užíváte ledipasvir/sofosbuvir k léčbě infekce hepatitidy C.

Přípravek Viread s jídlem a pitím

Granule Viread je třeba smíchat s malým množstvím měkké potravy, kterou není třeba žvýkat,

jako je například jogurt, jablečný protlak nebo kojenecká výživa. Směs s granulemi má při žvýkání

velmi hořkou chuť.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

• Snažte se zabránit těhotenství během léčby přípravkem Viread. Musíte používat účinnou antikoncepci, aby nedošlo k otěhotnění.

• Pokud otěhotníte nebo těhotenství plánujete, poraďte se se svým lékařem o možných přínosech a rizicích antiretrovirové terapie pro Vás a pro Vaše dítě.

• V průběhu léčby přípravkem Viread nekojte, protože léčivá látka obsažená v tomto léčivém přípravku je přenášena do mateřského mléka.

• Jste-li žena infikovaná HIV nebo HBV nekojte, a by nedošlo k přenosu viru mateřským mlékem na kojence.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Viread může být příčinou závratí. Pocítíte -li při užívání přípravku Viread závratě, neřiďte

dopravní prostředek, nejezděte na kole a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Granule Viread obsahují mannitol.

Mannitol může mít mírný projímavý účinek.

3. Jak se příprave k Vire ad užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku je:

• Dos pělí a dos pívající ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností alespoň 35 kg:

245 mg, což odpovídá 7,5 odměrkám granulí, jednou denně.

• Děti ve věku od 2 do méně než 12 let: Denní dávka u dětí závisí na jejich hmotnosti. Lékař dítěte stanoví správnou dávku granulí Viread na základě tělesné hmotnosti dítěte.

Granule Viread mají být odměřovány pomocí přiložené dávkovací odměrky (viz Obrázek A):

Každá zarovnaná odměrka obsahuje 1 g granulí, který obsahuje 33 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu).

Obrázek B

• Odměření 14 odměrky:

• Naplňte dávkovací odměrku po čáru na jejím boku označující „¹⁷ ¹⁸A“ (viz Obrázek C).

Čára označující 14

Obrázek C

• Do nádobky odměřte správný počet zarovnaných odměrek granulí.

• Granule je třeba smíchat s měkkou potravou, kterou není třeba žvýkat, jako je například jogurt, jablečný protlak nebo kojenecká výživa. Na jednu zarovnanou odměrku granulí se požaduje jedna polévková lžíce (15 ml) měkké potravy. Nemíchejte granule s tekutinami.

• Granule smíchané s potravou musíte ihned požít.

• Vždy požijte všechnu připravenou směs najednou.

• Pokud jste dospělý(á) a máte problémy s ledvinami, může Vám lékař doporučit, abyste snížil(a) svou denní dávku granulí.

• Jestliže trpíte HBV, lékař Vám může nabídnout test na HIV, aby se zjistilo, zda-li nemáte HBV i HIV.

Informace týkající se pokynů k užívání dalších antiretrovirových léčivých přípravků najdete v příslušných příbalových informacích.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Viread, než jste měl(a)

Pokud náhodně požijete příliš mnoho přípravku Viread, může být u Vás větší riziko výskytu možných nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky. Kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost a požádejte o radu. Mějte u sebe lahvičku s granulemi, abyste mohl(a) snadno ukázat, co jste užil(a).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Viread

Je důležité, abyste žádnou dávku přípravku Viread nevynechal(a). Pokud jste zapomněl(a) užít dávku, zjistěte, jaká doba uplynula od doby, kdy jste ji měl(a) užít.

• Pokud uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, vezměte si ji, jakmile to bude možné a pak užijte následující dávku v běžném čase.

Zvracíte-li za méně než 1 hodinu po užití přípravku Viread, užijte jinou dávku. Není potřeba užívat další dávku v případě, že jste zvracel(a) za více než 1 hodinu po užití přípravku Viread.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Viread

Nepřestávejte užívat přípravek Viread bez porady s lékařem. Ukončení léčby přípravkem Viread může snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař.

Trpíte-li hepatitidou B nebo HIV a hepatitidou B (současná infekce), je velmi důležité neukončovat léčbu přípravkem Viread, aniž byste to nejdříve konzultoval(a) se svým lékařem.

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte svého lékaře

• hluboké, rychlé dýchání

• ospalost

• nauzea, zvracení a bolesti břicha

Domníváte-li se, že byste mohl(a) mít laktátovou acidózu, ihned vyhledejte svého lékaře.

Další možné závažné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů):

• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní

• poškození buněk ledvinných kanálků

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů):

• zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně

• změny moči a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně selhání ledvin

• měknutí kostí (spojeno s bolestí kostí a někdy vedoucí ke zlomeninám), které se může objevit z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků

• nahromadě ní tuku v jate rních buňkách

Pokud se domníváte, že máte některý z těchto závažných nežádoucích účinků, informujte svého lékaře.

Nejčastější nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 10 ze 100 pacientů):

• průjem, zvracení, nauzea, závratě, vyrážka, pocity slabosti Testy mohou rovněž ukázat:

• snížení hladiny fosfátů v krvi

Následující nežádoucí účinky jsou časté (mohou se vyskytnout až u 10 ze 100 pacientů):

• bolest hlavy, bolesti břicha, pocit slabosti, nadýmání, flatulence

Testy mohou rovněž ukázat:

• problémy s játry

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů):

• rozpad svalové tkáně, bolest svalů či svalová slabost Testy mohou rovněž ukázat:

• sníženou hladinu draslíku v krvi

• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi

• problémy se slinivkou břišní

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů):

• bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater

• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla Hlášení nežádoucích účinků

5. Jak přípravek Viread uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičče a krabičce za {EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Viread obsahuje

- Léčivou látkou je tenofovirum. Jeden gram granulí Viread obsahuje tenofovirum disoproxilum 33 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras).

- Pomocnými látkami jsou ethylcelulosa (E462), hyprolosa (E463), mannitol (E421) a oxid křemičitý (E551) Viz bod 2 „Přípravek Viread granule obsahuje mannitol“.

Jak přípravek Viread vypadá a co o bsahuje toto balení

Tento přípravek se skládá z bílých obalených granulí. Granule se dodávají v lahvičce obsahující 60 g granulí s přibalenou dávkovací odměrkou.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

Výrobce:

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien Lietuva

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Gilead Sciences Sweden AB

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Bt^rapun

Gilead Sciences International Ltd Ten.: + 44 (0) 20 7136 8820

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 910 871 986

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Deutschland

Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Eesti

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Luxe mbourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Magyarország

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Malta

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B. V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Norge

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ekká8a

Osterreich

Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

Gilead Sciences EXkáq M.EnE. T^k: + 30 210 8930 100

Espaňa

Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Románia

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ireland

Gilead Sciences Ltd. Tel: + 353 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Ís land

Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská re publika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Kúnpo^

Gilead Sciences Ekká^ M.EnE. T^k: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

192

s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými hladinami sérové alanin aminotransferázy (ALT) a s histologicky prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou (viz bod 5.1)

• s prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin (viz body 4.8 a 5.1),

• s jaterní dekompenzací (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

že při léčbe pediatrických pacientů je doporučený multidisciplinární přístup

• že existuje zvýšené riziko onemocnění ledvin u pacientů infikovaných HIV a HBV související s přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát, jako je přípravek Viread

• že se použití přípravku Viread nedoporučuje u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin

• že by u pacientů měla být před zahájením léčby přípravkem Viread vyšetřena funkce ledvin

• důležitost pravidelného sledování funkce ledvin během léčby přípravkem Viread

• doporučený plán sledování funkce ledvin s ohledem na přítomnost nebo chybění dalších rizikových faktorů poruchy funkce ledvin

Sledujte příznaky infekcí. Trpí-li Vaše dítě HIV infekcí v pokročilém stádiu (AIDS) a má-li další infekci, mohou se u něj při zahájení léčby přípravkem Viread objevit příznaky infekce a zánětu nebo může dojít ke zhoršení příznaků infekce již existující. Tyto příznaky naznačují, že zlepšující se imunitní systém Vašeho dítěte zdolává infekci. Dávejte pozor, zda se u vašeho dítěte neobjeví známky zánětu nebo infekce brzy poté, co Vaše dítě začne přípravek Viread užívat. Všimnete-li si známky zánětu nebo infekce, informujte ihned lékaře svého dítěte.

Rovněž je důležité informovat lékaře,jestliže vaše díte užívá ledipasvir/sofosbuvir k léčbě infekce hepatitidy C.

Ihned informujte lékaře svého dítěte o nových nebo neobvyklých příznacích, které Vaše dítě zaznamená po ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojoval(a) s infekcí virem hepatitidy B.

• Poraďte se s lékařem svého dítěte dříve, než začne Vaše dítě znovu užívat tablety Viread.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře nebo lékárníka svého dítěte.

Rovněž je důležité informovat lékaře,jestliže vaše díte užívá ledipasvir/sofosbuvir k léčbě infekce hepatitidy C.

• Poraďte se s lékařem svého dítěte dříve, než začne Vaše dítě znovu užívat tablety Viread.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře nebo lékárníka svého dítěte.

Rovněž je důležité informovat lékaře,jestliže vaše díte užívá ledipasvir/sofosbuvir k léčbě infekce hepatitidy C.

• Poraďte se s lékařem svého dítěte dříve, než začne Vaše dítě znovu užívat tablety Viread.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře nebo lékárníka svého dítěte.

Sledujte příznaky infekcí. Trpíte-li HIV infekcí v pokročilém stádiu (AIDS) a máte-li další infekci, mohou se při zahájení léčby přípravkem Viread objevit příznaky infekce a zánětu nebo může dojít ke zhoršení příznaků infekce již existující. Tyto příznaky naznačují, že zlepšující se imunitní systém zdolává infekci. Dávejte pozor, zda se u vašeho dítěte neobjeví známky zánětu nebo infekce brzy poté, co začnete přípravek Viread užívat. Všimnete -li si známky zánětu nebo infekce, informujte ihned svého lékaře.

Je velmi důležité, abyste informoval(a) svého lékaře o tom, že užíváte jiná léčiva, která mohou poš kodit ledviny.

Ty zahrnují:

• aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin (užívané k léčbě bakteriální infekce),

• amfotericin B (užívaný k léčbě plísňové infekce),

• foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir (užívané k léčbě virové infekce),

• interleukin-2 (užívaný k léčbě nádorů),

• adefovir-dipivoxyl (užívaný k léčbě HBV),

• takrolimus (užívaný k utlumení činnosti imunitního systému),

• nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs, užívané k léčbě bolestí kostí nebo svalů).

nahromadě ní tuku v jate rních buňkách

Je velmi důležité, abyste informoval(a) svého lékaře o tom, že užíváte jiná léčiva, která mohou poš kodit ledviny.

Ty zahrnují:

• aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin (užívané k léčbě bakteriální infekce),

• amfotericin B (užívaný k léčbě plísňové infekce),

• foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir (užívané k léčbě virové infekce),

• interleukin-2 (užívaný k léčbě nádorů),

• adefovir-dipivoxyl (užívaný k léčbě HBV),

• takrolimus (užívaný k utlumení činnosti imunitního systému),

• nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs, užívané k léčbě bolestí kostí nebo svalů).

Obrázek A

• Zcela naplňte dávkovací odměrku.

Rovnou hranou čistého nože zarovnejte povrch granulí s horním okrajem odměrky (viz Obrázek B).

Ihned informujte svého lékaře o nových nebo neobvyklých příznacích, které zaznamenáte po ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojoval(a) s infekcí virem hepatitidy B.

• Poraďte se svým lékařem dříve, než začnete znovu užívat granule Viread.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.